DE69625799T2

DE69625799T2 - Verfahren zur hydrophilisierung von hydrophoben polymeren

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Publication number: DE69625799T2
Application number: DE69625799T
Authority: DE
Inventors: Ding; N. Helmus; Fritz Hostettler
Original assignee: Schneider USA Inc
Current assignee: Schneider USA Inc
Priority date: 1995-02-01
Filing date: 1996-01-15
Publication date: 2003-10-23
Anticipated expiration: 2016-01-16
Also published as: CA2211160C; DE69625799D1; JP3359640B2; MX9705922A; US5849368A; EP0807140B1; EP0807140A1; WO1996023834A1; JPH10502857A; CA2211160A1

Description

Hintergrund der Erfindung

Die Erfindung betrifft generell das Gebiet der Verfahren, welche dazu dienen, Polymermaterialien, die inhärent nicht- polar, oder nur geringfügig polar, und hydrophob sind, polar oder in höherem Maße polar zu machen. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren für die Oberflächenbehandlung von nichtpolaren, oder nur geringfügig polaren, hydrophoben Polymeren, um deren Oberflächen polar, oder in höherem Maße polar, und hydrophil zu machen, so dass Amin enthaltende funktionelle Gruppen und, letztlich, eine dauerhafte, fest haftende, schlüpfrige Polyurethan- oder Polyurethan-/Harnstoff-Hydrogel-Beschichtung anschließend auf die Polymeroberfläche aufgetragen werden kann, insbesondere zur Verwendung in medizinischen Vorrichtungen, die zum Einführen in einen Patienten gedacht sind und die mit unterschiedlichen Körperflüssigkeiten, insbesondere Blut, in Kontakt kommen.
Bei Kathetern und vielen anderen Arten medizinischer Vorrichtungen ist es häufig wünschenswert, unterschiedliche Kunststoff-, Gummi- oder Metallteile dieser Vorrichtungen mit Erzeugnissen aus hydrophilen oder bestimmten anderen Polymeren, welche schmierend wirken und während der Anwendung niedrige Reibungskoeffizienten erzeugen. Jedoch besteht eines der mit der Anwendbarkeit solcher Beschichtungen verbundenen Probleme darin, dass sie während der klinischen Anwendung in Körperflüssigkeiten wie Blut nicht in der Lage sind, intakt und abriebbeständig zu bleiben. Katheter, die in der Angioplastie, der Gastroenterologie und anderen medizinischen Spezialgebieten angewandt werden, bestehen gewöhnlich aus Polymermaterialen, die zumeist relativ hydrophob und nicht inhärent schlüpfrig oder biokompatibel sind. Metallvorrichtungen und -komponenten, wie z. B. Führungsdrähte, bei welchen häufig eine permanente Haftung von Gleitmitteln und/oder hydrophilen Polymeren erwünscht ist, stellen zusätzliche Herausforderungen dar. In jedem Falle erfordern polymere und metallische Substrate generell eine Modifikation der Oberfläche, um die Reibung zwischen dem Katheter und anderen Vorrichtungen, mit denen jene arbeiten, wie Gefäßscheiden, zu vermindern und außerdem die Reibung zwischen dem Gefäßsystem oder anderen anatomischen Passagen und dem Katheter selbst zu reduzieren. Fast alle derzeit verwendeten Katheter weisen irgendeine Art der Oberflächenmodifikation auf oder eine auf sie aufgebrachte Beschichtung. Die Fähigkeit der Beschichtung, den Reibungswiderstand zu reduzieren, ihre Haltbarkeit sowie ihre Biokompatibilität stellen die wichtigsten funktionellen Aspekte einer wirksam beschichteten Oberfläche dar.
Bisher wurden Katheter und andere, synthetische oder natürliche Polymere enthaltende medizinische Vorrichtungen mit nichtpermanenten Zusammensetzungen wie z. B. Silikonen und anderen Gleitmitteln, Fluorkohlenstoffen oder Hydrogelen, beschichtet, die jedoch gewöhnlich nicht kohäsiv an den Substratoberflächen befestigt sind. Zwar können derartige Beschichtungen für einen geringen Reibungskoeffizienten zur Oberfläche einer medizinischen Vorrichtung sorgen, jedoch weisen sie in Bezug auf den Reibungsverschleiß in der Regel keine Beständigkeit auf. Fluorkohlenstoffe können sich darüber hinaus von dem Substrat abschälen oder von diesem abschuppen oder, bei Anwendung auf einem weichen polymeren Substratmaterial, eine Erhöhung der Steifheit des Materials verursachen. Im Falle von nur marginal polaren Substraten, die für die Herstellung von Kathetern und anderen medizinischen Vorrichtungen, wie Kontaktlinsen, Kondomen, Sonden für die gastroenterale Ernährung, Endotrachealtuben und ähnliches verwendet werden, wurde eine Vielfalt von auf Polyurethan basierenden Zusammensetzungen als adhäsive Verbindungs-Beschichtungen zum Aufbringen einer Doppelbeschichtung auf den Substraten vorgeschlagen, jedoch waren die Ergebnisse nicht zufrieden stellend, und zwar aufgrund des Nichtvorhandenseins geeigneter chemischer Bestandteile, die in der Lage sind, schnell genug mit den Isocyanatgruppen der Zwischenverbindungen der Verbindungs- Grundbeschichtung zu reagieren, um kovalente Bindungen zu bilden, welche gute kohäsive Charakteristiken aufweisen, um der Abnutzung bei klinischen Anwendungen, wie z. B. auf in der koronaren Angioplastie verwendeten Kathetern, zu widerstehen. Für solche Anwendungen muss die Beschichtung Abnutzungsbeständigkeit einen niedrigen Reibungskoeffizienten bei Kontakt mit Körperflüssigkeiten, sowie extrem niedrige Giftigkeit und gute Biokompatibilität aufweisen. Während eine Anzahl von Polyurethan-"Verbindungsbeschichtungen" zwar in der Lage sind, die Adhäsion zu Kunststoffen und Gummi zu verbessern, so sind sie doch häufig nicht genügend kompatibel in Bezug auf die Polymeroberflächen der Substrate, um eine Beständigkeit der Bindung für die beabsichtigte medizinische Anwendung zu gewährleisten. Bei medizinischen Vorrichtungen kann das ein kritisches Erfordernis für viele klinische Situationen sein. Bestimmte Felder medizinischer Spezialgebiete, bei denen derartige Faktoren von Bedeutung sind, werden unten aufgeführt.
Bei der perkutanen transluminalen koronaren Angioplastie (PTCA) und der perkutanen transluminalen Angioplastie (PTA), gehören zu den funktionellen Charakteristiken von Ballonkathetern die Verfolgbarkeit durch das Gefäßsystem, Kreuzbarkeit (Passierbarkeit) oder Rückkreuzbarkeit von stenotischen Läsionen und die Retraktionsfähigkait durch den Führungskatheter und die Gefäßscheide. Es handelt sich hier um dynamische Funktionen, die von fundamentaler Bedeutung für ein erfolgreich und wirksam eingreifendes angioplastisches Verfahren sind. Sie tragen zu einem reduzierten Trauma des Gefäßsystems bei. Insbesondere ist das Rückkreuzen stenotischer Läsionen für ein erfolgreiches Ergebnis von entscheidender Bedeutung. Angioplastische Hochdruckballons, typischerweise solche aus Polyethylenterephthalat (PET), können Probleme mit der Rückkreuzbarkeit haben. Der Grund hierfür liegt darin, dass das relativ steife PET-Material beim Luftablassen nach der ersten Dilatation "Flügel" ausbildet. Das geflügelte Profil des Ballons bei abgelassener Luft kann das Rückkreuzen der stenotischen Läsion für eine zweite Dilatation verhindern. Eine haltbare, schlüpfrige Beschichtung kann zum Rückkreuzen der Läsion beitragen. Führungskatheter sind mit Hilfe einer guten, schlüpfrigen Beschichtung besser in der Lage, die Krümmung der femoralen Arterie und der absteigenden Aorta zu durchlaufen.
Stent-Katheter für die Verwendung bei Gefäßerkrankungen profitieren von den durch eine gute schlüpfrige Beschichtung vermittelten Eigenschaften. Stent-Katheter-Abgabesysteme, die in der Gastroenterologie zum Öffnen von Gallengangspassagen verwendet werden, profitieren ebenfalls von einer schlüpfrigen Beschichtung, wenn es um das Durchlaufen von zu der Stelle führenden Passagen geht.
In der Koronarradiographie werden diagnostische Katheter dazu verwendet, radiopaque Flüssigkeiten zur Sichtbarmachung durch Röntgendurchleuchtung an die Koronararterien abzugeben. Diese Katheter profitieren in der gleichen Weise wie Führungskatheter von einer guten schlüpfrigen Beschichtung, die dabei hilft, die Windung in der femoralen Arterie und der absteigenden Aorta zu durchlaufen.
Die US-Patente Nr. 4,100,309 und 4,119,094 offenbaren die Verwendung von hydrophoben Polyurethan-Polymersubstraten mit einer Polyvinylpyrrolidon(PVP)-Beschichtung, um schmierende Polyurethan-Pyrrolidon-Interpolymere zu bilden. Werden diese Materialien als schlüpfrige Materialien für Vorrichtungen wie z. B. Ballonkatheter verwendet, dann zeigen die schlüpfrigen Außenbeschichtungen nur begrenzte Haltbarkeit bei intravenösen Anwendungen, bei welchen sie mit Blut in Kontakt kommen.
US-Patent Nr. 4,118,354 offenbart die Bildung von Polyurethanhydrogelen, die Reaktionsprodukte eines Polyisocyanats sind, welches wenigstens zwei Isocyanatgruppen aufweist, und eines Polyethers, das aus einer Mehrzahl von Alkylenoxiden erzeugt wird, von denen 50 bis 90% Ethylenoxid sind, beliebig einem Polyalkohol zugefügt, der wenigstens zwei endständige Hydroxylgruppen aufweist, durch Dispergieren des Vorpolymerreaktionsproduktes in einer wässrigen Flüssigphase. Es werden weder die Bildung schlüpfriger Hydrogel-Sperrbeschichtungen auf Kunststoff- oder Metallsubstraten noch die Anbringung solcher Beschichtungen auf derartige Substrate mittels kovalenter chemischer Bindungen, um die Haltbarkeit der Beschichtung bei Einwirken von dynamischen Kräften auf diese zu gewährleisten, beschrieben.
US-Patent Nr. 4,373,009 beschreibt ein Verfahren zur Beschichtung unterschiedlicher Polymersubstrate mit Polyurethan-Vorpolymeren, die freie Isocyanatgruppan enthalten, und das Beschichten der so beschichteten Substrate mit einer zweiten Beschichtung wasserlöslicher Copolymere aus ungesättigten Monomeren, welche wenigstens einige isocyanatreaktiven Monomere als Teil ihres Grundgerüstes aufweisen. Es wird behauptet, dass die Isocyanatbehandlung des Substrates zu fest verankerten Verbindungs-Beschichtungen führt, sogar bei Polymeren, die keine isocyanatreaktiven Gruppen enthalten. Es wird kein überzeugender Beleg für die kovalente Bindung der Urethan-Verbindungsbeschichtung zum Substrat geliefert, auch gibt es keinerlei Hinweis, dass das Verfahren für die Anwendung in kritischen medizinischen Vorrichtungen geeignet ist, bei denen Biokompatibilität ein wichtiges Thema ist.
US-Patente Nr. 4,459,317 und 4,487,808 offenbaren ein Verfahren zur Behandlung eines Polymersubstrates mit einer ersten Beschichtung aus einer Isocyanatlösung, welche wenigstens zwei nicht umgesetzte Isocyanatgruppen pro Molekül und, wahlweise, ein Polymer enthält; gefolgt von einer zweiten Beschichtung aus einem Polyethylenoxid mit hohem Molekulargewicht, so dass nach dem Härten des Isocyanats die beiden Beschichtungen ein hydrophiles Polyethylenoxid- Polyharnstoff-Interpolymer mit niedrigem Reibungskoeffizienten bilden. Verfahren für das Anbringen einer Grundbeschichtung aus aromatischen oder aliphatischen Polyisocyanaten mit niedrigem Molekulargewicht, die in geeigneten organischen Lösemitteln gelöst sind, gefolgt von dem Verdampfen des Lösemittels und anschließendes Auftragen einer zweiten Beschichtung aus einem Polyethylenoxidpolymer mit hohem Molekulargewicht, das in einem organischen Lösemittel gelöst ist, werden ebenfalls offenbart. Die zweite Lösung, die auch Aminkatalysatoren enthalten kann, wird dann verdampft und die beiden Beschichtungen werden bei erhöhter Temperatur erhitzt, und zwar unter Vorhandensein von Luft, welche genügend Feuchtigkeit enthalten muss, um mit dem Isocyanat der ersten Beschichtung zu reagieren. Die beschriebenen Verfahren sind relativ zeitaufwendig. Die Isocyanatbeschichtung wird durch Besprühen oder Eintauchen des Substrates angebracht und es wird kein Beleg dafür geliefert, dass die Isocyanatbeschichtung mit der Substratoberfläche reagiert, um die Haftung der Beschichtung auf der Substratoberfläche zu verbessern. Medizinische Vorrichtungen aus Polymersubstrat, auf dem die Beschichtung aufgebracht wurde, für die Verwendung in Körperhöhlen, einschließlich insbesondere der Harnröhre, werden ebenfalls offenbart. Die Anwendung der Beschichtung und beschichteten medizinischen Vorrichtungen in einem Blutmedium ist jedoch nicht spezifisch offenbart, und es wird angenommen, dass bei Fehlen einer Bindung der Isocyanatbeschichtung zum Substrat selbst die Beschichtungen und beschichteten medizinischen Vorrichtungen letztlich nicht den gewünschten Haltbarkeitsgrad, insbesondere in einer Blutumgebung, zeigen.
US-Patent Nr. 4,642,267 offenbart eine hydrophile Polymermischung, welche ein thermoplastisches Polyurethan ohne reaktive Isocyanatgruppen und ein hydrophiles Poly(N- Vinyllactam) enthält. Von der Mischung wird gesagt, dass sie in wässrigen Umgebungen schlüpfrig sei und als eine reibungsarme Beschichtung für unterschiedliche Substrate verwendet wird. Ihr Verwendung und Leistung in Blut ist nicht offenbart.
US-Patente Nr. 4,585,666 und 4,666,437 offenbaren ein Verfahren, bei dem ein Polymersubstrat zuerst mit einem hydrophoben Polyisocyanat mit niedrigem Molekulargewicht beschichtet wird, das wenigstens zwei nichtumgesetzte Isocyanatgruppen pro Molekül enthält, und, wahlweise, einem Polymer, gelöst in organischen Lösemitteln, und das nach Lösemittelverdampfung mit einer Lösung beschichtet wird, die Polyvinylpyrrolidon und einen Aminkatalysator, in organischen Lösemitteln, enthält, so dass nach dem Härten des Isocyanats in Luftfeuchtigkeit und dem Härten bei erhöhter Temperatur, die beiden Beschichtungen ein hydrophiles Polyvinylpyrrolidon-Polyharnstoff-Interpolymer bilden, welches bei Benetzung mit einer Flüssigkeit auf Wasserbasis einen niedrigen Reibungskoeffizienten aufweist. Die Haltbarkeit solcher Beschichtungen, wenn diese auf Substraten für in einem Blutmedium verwendete Katheter oder Ballons angebracht ist, wird jedoch nicht diskutiert. Das Verfahren erscheint zeitaufwendig und nicht kostengünstig.
US-Patent Nr. 4,835,003 offenbart ein Verfahren zur Beschichtung medizinischer Schläuche mit einer Mischung aus einer hydrophilen Polyurethanharzlösung, einer Polyvinylpyrrolidonlösung und einem C&sub1;- bis C&sub3;-Alkohol, um eine wasseraktivierte schmierende Beschichtung auf dem Schlauch zu bilden. Nach Eintauchen in Wasser wird die Beschichtung sehr schlüpfrig. In Bezug auf die Verschleißbeständigkeit der Beschichtung, insbesondere in einer Blut-Umgebung, werden keine Angaben gemacht.
Die veröffentlichte PCT-Patentanmeldung WO 89/09246 beschreibt die Anwendung von geformten Strukturen mit Polymer- oder Metall-Substratoberflächen, die mit vernetzten hydrophilen Polymeren, wie Polyvinylpyrrolidon, beschichtet sind. Von den beschichteten Strukturen wird gesagt, dass sie haltbar sind und einen niedrigen Reibungskoeffizienten aufweisen, wenn sie nass sind. Die Verwendung von Polyethylenterephthalat(PET)-Substraten, welche häufig in Ballons für angioplastische Katheter eingesetzt werden, wird beschrieben. Eine Vernetzung zwischen dem Substrat und der Beschichtung wird dadurch erzielt, dass ein hydrophiles Polymer, welches auf dem Substrat abgelagert ist, thermisch aktivierten Radikal-Initiatoren, UV-Licht-aktivierter Radikal-Initiierung oder E-Beam-Bestrahlung ausgesetzt wird. Es wird angenommen, dass die Haftung des vernetzten hydrophilen Polymers auf der Substratoberfläche eher auf physikalische Kräfte als auf chemischer Bindung beruht. Ein Nachteil des Verfahrens besteht darin, dass weder die thermoaktivierten Radikal-Initiatoren noch die UV-Initiatoren biokompatibel oder für medizinische Anwendungen geeignet sind. Darüber hinaus kann sich E-Beam-Bestrahlung, wenn sie auf bestimmte Materialien angewandt wird, wie z. B. Fluorcarbonpolymere, die häufig in medizinischen Vorrichtungen eingesetzt werden, nachteilig auf diese Materialien auswirken.
US-Patent Nr. 4,990,357 beschreibt Beschichtungszusammensetzungen, die Kombinationen kettenverlängerter hydrophiler thermoplastischer Polyetherurethanpolymere mit verschiedenen hydrophilen Nicht-Urethan-Polymeren mit hohem Molekulargewicht, wie Polyvinylpyrrolidon, enthalten. Die Beschichtungen werden durch Kontakt mit einer wässrigen Flüssigkeit schmierend gemacht. Die Beschichtungen haften auf verschiedenen Polymersubstraten, einschließlich Polyvinylchlorid (PVC) und Polyurethan (PU). Ein Nachteil der Beschichtungszusammensetzungen besteht darin, dass weder das thermoplastische Polyurethanpolymer noch das hydrophile Nicht-Urethan-Polymer miteinander reagieren können. Es wird daher nicht erwartet, dass diese Beschichtungen eine akzeptable Haftung auf den meisten der Kunststoffsubstrate, die bei angioplastischen Vorrichtungen verwendet werden, aufweisen.
US-Patent Nr. 4,906,237 offenbart die Verwendung einer Osmolalitäts-erhöhenden Substanz wie Glukose, Sorbitol, Natriumchlorid, Natriumcitrat und Natriumbenzoat, um die Schlüpfrigkeit und Benetzbarkeit einer Oberflächenbeschichtung für ein polymeres Substratmaterial, das zuerst mit einem nichtreaktiven hydrophilen Polymer beschichtet wurde, zu verbessern. Von den Beschichtungen und den beschichteten Substraten wird gesagt, dass diese für Situationen, in denen sie mit Schleimhäuten in Kontakt kommen, nützlich sind.
US-Patent Nr. 5,026,607 beschreibt die Bildung einer schlüpfrigen Beschichtung aus einem Urethan und einer Silikon- oder Siloxan-Emulsion. Ein Vernetzungsmittel, wie ein polyfunktionelles Aziridin, kann hinzugefügt werden, um funktionelle Carboxylgruppen in der Beschichtung mit funktionellen Carboxylgruppen auf der Substratoberfläche zu vernetzen. Die Verwendung von Grundierungen im Falle einer PET-Substratoberfläche ist ebenfalls offenbart, um eine bessere Adhäsion der Beschichtung auf dem Substrat zu erzielen. Alternative Behandlungsmethoden zur Anwendung von Grundierungen sind, z. B. die Einführung einer Substratoberflächenfunktionalität mittels Plasmabehandlung oder Coronaentladung, um Hydroxyl-, Carboxyl- oder Aminofunktionalität zu erhalten, wird ebenfalls erwähnt.
US-Patente Nr. 5,077,352 und 5,179,174 beschreiben die Bildung von schmierenden Beschichtungen, die auf verschiedenen Substraten, durch Bilden vernetzter Polyurethane in Gegenwart von Polyethylenoxidpolymeren bei hohen Temperaturen, aufgetragen werden. Es wird keine Oberflächenbehandlung der Substratoberflächen beschrieben und die Auswahl der Isocyanatverbindungen schließt insbesondere reaktive aromatische Diisocyanate des Typs ein, von dem nicht anzunehmen ist, dass er biokompatibel ist. Angesichts der bekannten karzinogenen Natur der Amine, die aus dem Abbau solcher Polyurethanpolymere entstehen können, ist es zweifelhaft, ob diese Verfahren für die Anwendung mit intravenösen Kathetervorrichtungen empfohlen werden können. Darüber hinaus können die vorgeschlagenen Hochtemperatur-Polymerisationsverfahren zu nicht akzeptablen physikalischen Veränderungen von einigen der Polymermaterialien, die in Angioplastiekathetern verwendet werden, führen.
Ähnliche Nachteile gelten für die Verfahren und Zusammensetzungen, die in dem US-Patent 5,160,790 beschrieben werden, in dem die Verwendung des gleichen Typs von Polyurethanpolymeren mit verschiedenen PVP-Polymeren als die hydrophile Polymerart beschrieben wird.
US-Patente Nr. 4,801,475 und 4,959,074 beschreiben die Anwendung einer wässrigen Lösung eines Mucopolysaccharids, das Dehydrieren des Filmes zur Trockne durch verschiedene Mittel, und anschließendes Vernetzen des Polysaccharids durch Anwendung einer katalysierten Lösung eines organischlöslichen aliphatischen Polyisocyanats. Die Bildung von kovalenten Bindungen mit den Kunststoffsubstraten wird nicht erwähnt und das vorgeschlagene Verfahren ist arbeits- und zeitaufwendig. Es wird hier kein Beweis für eine dauerhafte kovalente Bindung an nichtpolare Kunststoffsubstrate vorgelegt.
US-Patent Nr. 5,023,114 beschreibt ein Verfahren des interlaminaren Aufpropfens zweier nicht gegenseitig löslicher Polymere, umfassend das Beschichten eines Objektes mit Materialien, die funktionelle Gruppen aufweisen, welche in der Lage sind, mit einem Mucopolysaccharid zu reagieren, und die einen hohen Grad an Haftung zu dem Objekt zeigen, das Entfernen von Lösemittel aus der Lösung, dann das Anbringen einer wässrigen Lösung eines Mucopolysaccharids als eine zweite Beschichtung und das Entfernen von Wasser aus der zweiten Beschichtung, so dass ein kontinuierlicher Film gebildet wird, und dann chemisches Verbinden des ersten und zweiten Films durch Wärmebehandlung. Das Patent lehrt nicht die Behandlung nichtreaktiver Oberflächen vor dem Anbringen der ersten Beschichtung. Weiterhin wird hier nicht die Verschleißbeständigkeit solcher auf nichtreaktiven Oberflächen angebrachten Beschichtungskombinationen gezeigt, auch wird hier nicht die Bildung von "zusammengemischten" Polymerstrukturen mittels wenigstens zweier hydrophiler Polymerarten gelehrt, die kompatibel aber chemisch unähnlich sind. Darüber hinaus erfordert das Verfahren für das Anbringen der Beschichtungszusammensetzungen eine zeitaufwendige und relativ ineffiziente Arbeitstechnik.
US-Patent Nr. 5,132,108 offenbart die Anwendung einer Plasmabehandlung von bestimmten polymeren Substratoberflächen, um Carboxyl- und/oder Hydroxyl-reaktive Gruppen darauf anzubringen, und zwar unter Verwendung von Sauerstoff und Wasser enthaltendem Plasmagas, gefolgt von der Behandlung der resultierenden Polymeroberfläche mit einer Distanz- Komponente, welche Amingruppen aufweist. Der Behandlungsschritt wird in Anwesenheit eines Haftvermittlers durchgeführt, wobei kovalente Bindungen zwischen den Amingruppen der Distanz-Komponente und den reaktiven Stellen einer modifizierten hydrophilen Polymersubstratoberfläche gebildet werden. Schließlich wird ein antithrombogener, fibrinolytischer oder thrombolytischer Wirkstoff, wie Heparin oder andere Polysaccharide, mit der mit der Distanz-Komponente behandelten modifizierten Polymeroberfläche in Kontakt gebracht. Dieses Verfahren benutzt das Anbringen von relativ langsam reagierenden Carboxyl- und/oder Hydroxylgruppen auf der Substratoberfläche und enthält zu viele Verfahrensschritte für eine kosteneffektive Produktion von medizinischen Vorrichtungen. Zwar sind die resultierenden beschichteten Oberflächen biokompatibel, doch sind sie nicht schlüpfrig und weisen keinen niedrigen Reibungskoeffizienten auf.
US-Patent Nr. 5,112,736 beschreibt ein Verfahren für das Anbringen einer Amino-Funktionalität auf verschiedenen polymeren Substratoberflächen, einschließlich Polymere des Polypropylens (PP), Polyethylens (PE), Polyvinylchlorids (PVC) und des Polyvinylidenfluorids (PVDF), durch Plasmabehandlung derselben unter vorhandensein einer Radiofrequenz- Plasmaentladung mittels Ammoniak, organisches Amin enthaltenden Gasen oder Mischungen solcher Plasmagase. Das Verfahren wird für sehr hydrophobe Kohlenwasserstoff-Polymerartikel wie PP-Membranen angewendet. Anscheinend führt es bei PE-Polymeren nicht zu guten Resultaten. PP-Filme, die auf ihren Oberflächen Aminogruppen enthalten, werden für die DNA-Sequenzierung auf den Membranen verwendet. Auf deren Anwendung für das Anbringen von hydrophilen PU-Polymeren auf hoch-hydrophobe Substrate wird in dem Patent nicht Bezug genommen, auch offenbart dieses Dokument keine verlässlichen Verfahren für das Anbringen von Aminooberflächengruppen auf PE-Oberflächen, von welchen zu erwarten wäre, dass sie in den Erzeugnissen und Verfahren, die von der vorliegenden Erfindung in Betracht gezogen werden, funktionieren.
Überraschenderweise ist bisher der drastische Einfluss der chemischen und physikalischen Zusammensetzung von Körperflüssigkeiten auf die Haltbarkeit von reibungsarmen Beschichtungen, wenn diese in solchen Flüssigkeiten dynamischen Kräften ausgesetzt sind, nicht erkannt worden. Während viele schlüpfrige Beschichtungszusätze wie Silikone mit relativ niedrigem Molekulargewicht und eine Vielfalt von hydrophilen Polymeren eine gute Schmierfähigkeit und relativ gute Haltbarkeit in Gegenwart von Wasser oder Salzlösungen aufweisen, verlieren sie schnell ihre Wirksamkeit, wenn sie dynamischen Kräften in Gegenwart von Blut, einer viel komplexeren flüssigen Zusammensetzung, ausgesetzt werden.
Dementsprechend besteht auf dem Gebiet der medizinischen Vorrichtungen ein Bedarf an einem verbesserten schmierenden Beschichtungsmaterial, das Verschleißbeständigkeit, kombiniert mit den Eigenschaften der Biokompatibilität, niedriger Toxizität und niedrigem Reibungskoeffizienten in Kontakt mit Körperflüssigkeiten, insbesondere mit Blut, aufweist.
US-Patent Nr. 4,731,156 offenbart ein Verfahren zur Erhöhung der Oberflächenenergie eines Fluorpolymers, das in Leiterplatten verwendet wird, um das Benetzen der Oberfläche zu ermöglichen, wodurch die Adhäsion von verschiedenen Materialien an der Oberfläche ermöglicht wird. Das Verfahren verwendet ein Plasma und Ammoniak für die Modifikation der Polymeroberfläche, um ein effizienteres Plattieren der Oberfläche durch Anwenden von außenstromlosen Verkupferungsverfahren zu ermöglichen. Das Verfahren wird als nützlich bei der Verbesserung der Haftung von Materialien wie Belägen, Tinten, Klebstoffen, Leimen, Farben oder anderen Beschichtungen beschrieben.
US-Patent Nr. 5,053,246 offenbart ein Verfahren zur Behandlung eines Gummi-Verstärkungsmaterials, wie ein Aramidkabel, mit CF&sub4;/O&sub2;-Plasma, gefolgt entweder von einer Ammoniak-, Stickstoffoxid- oder Luftplasmabehandlung. Das Material wird behandelt, um es für Klebstoffe empfänglicher zu machen. Nach der Behandlung kann ein RFL(Resorcinol- Formaldehyd-Latex)-Klebstoff auf die behandelte Oberfläche aufgebracht werden. Das Verfahren ist unter anderem für die Behandlung von Verstärkungskorden offenbart, um die Adhäsion zwischen den Korden und dem Gummi bei der Herstellung von Reifen zu verbessern.
US-Patent Nr. 5,147,678 beschreibt ein Verfahren für die Modifikation von Polymeroberflächen durch Zwei-Schritt- Reaktionen. Wenigstens einer der Modifikationsschritte ist eine "nachgeordnete" oder gesonderte Plasmabehandlung. Zum Beispiel können Polymer mit unterschiedlichen Kombinationen der folgenden Behandlungen behandelt werden: (1) nachgeordnete Stickstoff-Plasma-Behandlung, (2) Ozon-Behandlung, (3) Coronaentladungsbehandlung, (4) nachgeordnete Sauerstoff- Plasma-Behandlung, oder (5) nachgeordnete Wasserstoff- Plasma-Behandlung.
US-Patent Nr. 4,096,315 offenbart ein Verfahren zur Herstellung einer gut haftenden, haltbaren optischen Beschichtung auf einem optischen Kunsstoffsubstrat, z. B. Polymethylmethacrylat (PPMA), mit einer Einschicht-Beschichtung zum Zwecke der Verbesserung der Haltbarkeit des Kunststoffs, bei der die Beschichtung durch ein Niedrig- Temperatur-Plasma-Polarisationsverfahren abgelagert wird.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung umfasst ein Verfahren, um polymere Materialien, die inhärent nichtpolar und hydrophob sind, polar und hydrophil zu machen. Die vorliegende Erfindung umfasst ein Verfahren für die Oberflächenbehandlung von hydrophoben Polymeren, um deren Oberfläche polarer und hydrophiler zu machen, so dass anschließend eine haltbare, fest anhaftende, schlüpfrige hydrophile Polyurethan-Harnstoff(PU/UR)- oder hoch-hydrophile Polyurethan-Polyharnstoff(PU/PUR)-Hydrogel-Beschichtung auf die Polymeroberfläche aufgebracht werden kann, insbesondere für die Verwendung in medizinischen Vorrichtungen, die für das Einführen in einen Patienten gedacht sind und die demgemäß mit unterschiedlichen Körperflüssigkeiten, insbesondere Blut, in Kontakt kommen. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung umfasst eine Ausführungsform, bei der das nichtpolare hydrophobe Polymersubstratmaterial durch einen ersten oxidativen chemischen Behandlungsschritt, gefolgt von einem Plasmabehandlungsschritt, polar und hydrophil gemacht wird; eine zweite Ausführungsform des Verfahrens, bei dem eine zwei Schritte umfassende Dual-Plasmabehandlung des Substrates durchgeführt wird; und noch eine weitere Ausführungsform des Verfahrens, bei dem auf die anfängliche Plasmabehandlung mit einem oder mehreren Plasmagasen die Anwendung eines Gas-Nachstromes ohne Plasma folgt, welcher auch, abhängig von der Zusammensetzung des Nachstromes, funktionelle Gruppen auf der Substratoberfläche anbringen kann.
Medizinische Vorrichtungen und Komponenten für diese, welche aus polymeren Kunststoffsubstraten hergestellt sind, werden zuerst einer Plasmabehandlung mit Plasmagasen, die Stickstoffatome enthalten, unterzogen, wodurch auf den Kunststoffsubstrat-Oberflächen Aminogruppen gebildet werden. Extrem hydrophobe polymere Kunststoffsubstrate werden durch duale Plasmabehandlung hydrophil gemacht, zunächst mit einem Sauerstoff enthaltenden Plasmagas und dann mit einem Stickstoff enthaltenden Plasmagas. Metallene medizinische Vorrichtungen und Komponenten dafür werden mit Aminosilan-Grundierungen behandelt, um schnell reagierende Aminogruppen auf der metallenen Oberfläche anzubringen. Die resultierenden aktivierten Kunststoff- oder Metallvorrichtungen werden dann mit den biokompatiblen hydrophilen PU- Vorpolymer-Zwischenprodukten dar vorliegenden Erfindung beschichtet, um sofort die dauerhaft gebundenen reaktiven PU/UR-Grundbeschichtungen auf der Substratoberfläche anzubringen. Danach wird wenigstens ein komplementäres wasserlösliches Hydrogelpolymer eines hydrophilen Kohlenwasserstoffpolymers oder ein Salz davon, ein Poly(1,2-oxyethylen)homopolymer, oder ein Poly(N-vinylpyrrolidon)- polymer, als eine verdünnte wässrige Lösung aufgebracht, um das sehr hydrophile PU/UR-Grund ("Verbindungsbeschichtungs") polymer in ein Hydrogelpolymer umzuwandeln, während gleichzeitig die unähnlichen Polymere in einem einzigen Schritt "zusammen gemischt" werden, um kompatible, dauerhaft "verschlungen" Polymernetzwerke (IPN) und/oder Assoziationskomplexe zwischen den Kombinationen der Hydrogelarten zu bilden. Diese Zusammensetzungen können für medizinische Vorrichtungen verwendet werden und erfüllen alle oben genannten Erfordernisse. Zusätzlich zu den schmierenden Beschichtungszusammensetzungen selbst umfasst die vorliegende Erfindung auch schlüpfrige Materialien, die aus polymerem Kunststoff oder Gummi bestehen, oder Metallsubstrate, die mit schlüpfrigen Beschichtungszusammensetzungen beschichtet sind, und Erzeugnisse, die aus den schlüpfrigen Materialien hergestellt sind, einschließlich, insbesondere, schlüpfrig beschichtete medizinische Vorrichtungen wie Katheter, Katheterballons und Stents. Die beschichteten Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung sind besonders gut für die Verwendung als Angioplastie-Vorrichtungen geeignet, weisen Schlüpfrigkeit und eine bemerkenswert feste Haftung auf dem Substrat auf sowie ungewöhnliche Verschleißbeständigkeit während der Anwendung, wenn sie in Gegenwart von Blut gehandhabt werden und dynamisch auf sie eingewirkt wird.
Die vorliegende Erfindung umfasst Verfahren für die Bildung solcher Beschichtungen und für das Anbringen derartiger Beschichtungen auf polymeren Substraten und metallenen Substraten. Im Falle der polymeren Substrate enthält das Verfahren, im Allgemeinen, die Schritte einer ersten Plasmabehandlung von Kunststoffpolymersubstraten und der Anbringung von hoch-reaktiven Aminogruppen auf deren Oberflächen als nächstes wird ein biokompatibles hydrophiles Polyurethan- Vorpolymer-Addukt-Intermediat mit endständigem NCO auf das Substrat aufgebracht, um das resultierende kovalent gebundene hydrophile Pu/UR "Vorpolymer-Intermediat" auf dem Substrat aus organischem Polymer zu bilden und dauerhaft zu befestigen. Die kovalent befestigte PU/UR-Grenzschicht wird als nächstes in eine "zusammengemischte" Hydrogelnetzwerkbeschichtung verwandelt, indem sie einer wässrigen Lösung aus wenigstens einem unähnlichen hydrophilen Polymer, ausgewählt aus der Gruppe der Polysaccharidpolymere und der Salze davon, Poly(1,2-oxyalkylen)homopolymere und poly(N- vinylpyrrolidon)polymere (PVP), ausgesetzt wird, und zwar in Anwesenheit einer katalytischen Mange eines Beschleunigers für die Bildung der "zusammengemischten" Polymerhydrogelnetzwerke, die mindestens zwei chemisch unähnliche Polymere enthalten. Die Bildung der zusammengemischten Hydrogele kann in Gegenwart von schnell reagierenden Polyamin- Kettenverlängerern und/oder Katalysatoren erfolgen.
Die kovalent angebrachte schützende Polyurethan-Polyharnstoff(PU/PUR)-Hydrogelbeschichtung und ihre Kombination mit dem strukturell unähnlichen zweiten Hydrogelpolymer ist schlüpfrig, wenn sie nass ist, und die eng zusammen gemischten Hydrogel-Substratoberfläche weist eine hervorragende Haltbarkeit und hervorragende Verschleißeigenschaften auf, wenn sie in Anwesenheit unterschiedlicher Körperflüssigkeiten, insbesondere von Blut, dynamischen Kräften ausgesetzt wird. Darüber hinaus verbessern diese Beschichtungen, die von Materialien abgeleitet sind, welche in ihrem Hydrogelzustand im Wesentlichen keine toxischen Eigenschaften aufweisen, erheblich die Biokompatibilität der resultierenden medizinischen Vorrichtung während des Gebrauchs und weisen eine hervorragende Haftung auf den Plasmabehandelten Substratoberflächen auf.
Es ist bekannt, dass durch eine Oberflächenbehandlung polymerer Oberflächen mittels Radiofrequenz- Plasmaentladungsbedingungen die polymeren Oberflächen in Bezug auf die physikalischen und chemischen Eigenschaften der Grenzschichten aktiviert werden können. Es wurde auch entdeckt, dass metallene Oberflächen mittels organischer Aminosilane, die NCO-reaktive primäre oder sekundäre Aminbestandteile aufweisen, in effizienter Weise für das Anbringen der hydrophilen PU/UR-Vorpolymer-Addukt- Intermediate grundiert werden können. Es ist weiterhin bekannt, dass verschiedene Oberflächenbeschichtungen medizinischer Vorrichtungen die Schmierfähigkeit und Biokompatibilität des medizinischen Gerätes, wenn dieses mit Körperflüssigkeiten in Kontakt ist, verbessern können. Um eine exzellente Adhäsion, gute Festigkeit, Haltbarkeit und Biokompatibilität der Sperrschichten zu erhalten, sind deren physikalische und chemische Eigenschaften von immenser Bedeutung. Um Sperrschichten auf unterschiedliche Oberflächen zu befestigen wurde häufig die Anwendung von Polyurethanpolymeren und/oder reaktiven Isocyanat-Intermediaten vorgeschlagen. Es ist bekannt, dass die Isocyanat-Derivate von aromatischen Polyisocyanaten eine viel höhere Reaktivität oder andere Wechselwirkungen mit Substrat-Grenzschichten zeigen - z. B. aufgrund von Oberflächenfeuchtigkeit oder Substratpolarität - als die langsamer reagierenden aliphatischen, araliphatischen, cycloaliphatischen und heterocyclischen Isocanate, welche NCO-Gruppen enthalten, die häufig nicht nur eine merklich geringere Reaktionsgeschwindigkeit sondern oft auch eine bedeutende sterische Behinderung im Hinblick auf die chemische Wechselwirkung mit aktiven Wasserstoffverbindungen aufweisen. Es gibt Hinweise darauf, dass Polyurethane auf aromatischer Basis hydrolysiert oder biologisch abgebaut werden können, wobei aromatische Amin- Verunreinigungsstoffe entstehen, von denen viele karzinogen sind oder in Verdacht stehen, karzinogen zu sein. Daher ist es wohl nicht ratsam, es sei denn diese Situation kann vermieden werden, die aromatischen Isocyanate in schlüpfrigen Sperrbeschichtungen für den nachfolgenden Gebrauch im Blutstrom zu verwenden, da die auf das medizinische Gerät einwirkende mechanische Aktion dazu führen kann, dass unabsichtlich ein Teil der Beschichtung während der Handhabung innerhalb der Blutgefässe weggebrochen wird. Die aus Isocyanat derivatisierten Hydrogele der vorliegenden Erfindung schließen solche Hydrogele ein, die aus aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen, aromatischen und heterozyklischen Arten von Polyisocyanat-Vorpolymer-Addukt- Intermediaten derivatisiert werden. Zu den bevorzugten Isocyanathydrogelen gehören alle oben genannten mit Ausnahme derjenigen, die aus aromatischen Polyisocyanat-Vorpolymer- Intermediaten abgeleitet sind, aufgrund der potentiellen toxischen Wirkung letzterer. Bei den meisten der bevorzugten Isocyanathydrogelen ist es bekannt, dass diese hydrophile Urethan/Harnstoff-Polymere und Abbauprodukte ergeben, die eine gute Biokompatibilität und sehr geringe Toxizität aufweisen. Die überwiegende Anzahl dar bevorzugten Polyisocyanate enthält jedoch NCO-Gruppen, welche eine viel geringere Aktivität zeigen als die aromatischen Isocyanate. Folglich ist es erforderlich, die chemische Natur der Substratoberflächen so zu verändern, dass eine praktisch sofortige kohäsive Bindung der Grenzbeschichtungen an die Polymersubstrate erzielt wird, um geeignete Herstellungsverfahren für solche medizinische Geräte zu erhalten.
Es wurde gezeigt, dass das Anbringen von Aminogruppen an dem Substrat durch Plasmabehandlung der medizinischen Vorrichtung mittels Ammoniak, organischen Ammen, wahlweise Stickstoffoxid (Amino- plus Hydroxylgruppen), oder Stickstoff als die Plasmagase, oder Mischungen dieser Gase erfolgen kann. Aminogruppen können eine sofortige Reaktion der Substratoberfläche mit jedem der Isocyanatderivate, die in der vorliegenden Erfindung in Betracht gezogen werden, bewirken. Die Aminogruppen sind jedoch besonders nützlich in Bezug auf die ziemlich trägen Isocyanat-Arten, die an sekundären oder tertiären Kohlenstoffatomen vieler Polyisocyanate angeordnet sind, die für die Herstellung der in der Erfindung verwendeten hydrophilen PU/UR-Vorpolymer- Addukt-Intermediate in Betracht kommen. Wir haben entdeckt, dass es im Falle von sehr hydrophoben Kunststoffsubstraten, z. B. verschiedene Polyethylene, extrem nützlich ist, die hydrophobe Oberfläche zuerst zu modifizieren, um diese in höherem Maße hydrophil zu machen, und zwar mittels oxidativen chemischen oder Sauerstoff enthaltenden Plasmabehandlungen, wahlweise unter Anwesenheit von Argon(Ar)-Plasmagas, gefolgt von Stickstoff enthaltenden Plasmagasen, oder alternativ dazu mit einem gasartigen Nachstrom von Ammoniak ohne Plasma, nachdem die hydrophoben Substrate mit Sauerstoff enthaltenden Plasmagasen, wahlweise unter Anwesenheit von Ar, behandelt wurden, um reaktive Aminogruppen auf der Substratoberfläche durch verschiedene Kombinationen derartiger Behandlungen anzubringen. Nach der Plasmabehandlung wird eine Beschichtungslösung, mit einem Feststoffanteil zwischen 1% und 20%, vorzugsweise zwischen 2% und 6%, eines hydrophilen Polymer-Intermediat-Adduktes mit endständigem Isocyanat, welches aus wasserlöslichen hydrophilen Polyetherpolyolen und Polyisocyanaten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen, aromatischen und heterozyklischen Polyisocyanaten, derivatisiert ist, auf die behandelte Substratoberfläche aufgebracht, wo sie sofort das kovalent gebundene PU/UR-Vorpolymer bildet, dies lässt man trocknen, und die Beschichtungen werden dann in schützende, schmierende Hydrogelschichten auf der Oberfläche der Vorrichtungen umgewandelt, indem sie einer verdünnten wässrigen Lösung ausgesetzt werden, welche eines oder mehrere zusätzliche strukturell unähnliche Hydrogelpolymere enthält. Falls erwünscht, kann die Hydrogelbildung des zusammengemischten PU/PUR-Hydrogels durch in der Technik bekannte Verfahren katalysiert werden. Sehr bevorzugte hydrophile PU/UR- Vorpolymer-Intermediate der vorliegenden Erfindung sind die Addukte von Isophoron-Diisocyanat (IPDI), sowie die Addukte von Isomermischungen von Methylen-bis(4-cyclohexylen)- diisocyanaten (DESMODUR W; MILES CORP.).
Bai einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die schützende, schlüpfrige Zusammensetzung hydrophile PU/UR-Vorpolymer-Intermediate, die aus Copolyetherpolyolen von Ethylen- und/oder Propylenoxiden abgeleitet sind, und Isocyanate, die aliphatisch gebundene NCO-Gruppen enthalten, um die Biokompatibilität zu optimieren, da entsprechende Polyamine, die sich aus der Hydrolyse oder dem Bioabbau solcher Polyurethane ergeben, im Allgemeinen biokompatibel sind. Statistische Copolyether vereinfachen die Handhabung dar Vorpolymer-Addukt-Intermediate, da die bevorzugten Arten bei Raumtemperatur flüssig sind und somit in der kommerziellen Praxis einfachere Handhabungseigenschaften bereitstellen. Die bevorzugten Plasmagase sind Ammoniak oder Mischungen von Ammoniak mit organischen Ammen, um die Bildung von Aminogruppen auf der Substratoberfläche zu optimieren. Die Hydrogel-Bildung kann ohne einen Katalysator, oder in Gegenwart von Katalysatoren wie anorganischen Basen, niedrig siedenden tertiären Ammen oder vorzugsweise primäre oder sekundäre Amine, die Teil des Hydrogelpolymers werden, erfolgen. Diese Katalysatoren sind in der wässrigen Phase wenigstens eines unähnlichen Hydrogelpolymers, das ein wasserlösliches Polysaccharid, ein wasserlösliches Salz davon, oder ein wasserlösliches Poly(1,2-oxyalkylen)homopolymer, wie ein Polyethylenoxidpolymer oder ein PVP- Polymer, ist, leicht löslich.
Die Beschichtungen und Verfahren sind besonders gut dafür geeignet, schmierende Beschichtungen auf Substrate wie Polyethylenterephthalat, Blockcopolymere umfassend aliphatische Polyether und aromatische Polyester, Blockcopolymere aus aliphatischen Polyethern und Polyamiden, Polyamide, Polyimide, Polyurethane oder Kohlenwasserstoffpolymere wie Polyethylen und Polypropylen, synthetische Kohlenwasserstoffelastomere sowie natürlicher Gummi, aufzubringen. Es ist auch möglich, die fest haftenden, schlüpfrigen Hydrogelbeschichtungen der vorliegenden Erfindung auf Aminosilan-behandelten Metalloberflächen anzubringen. Viele dieser Substrate finden in medizinischen Vorrichtungen, wie z. B. unterschiedlichen Arten von Kathetern, und Kathetervorrichtungen für die Koronarangioplastie, einschließlich Ballons, Verwendung.
Zu den typischen Polysacchariden und/oder Salzen davon, die für die Bildung von schmierenden Polymeren, welche Kombinationen von PU/PUR-Hydrogelen und Polysaccharidhydrogelen umfassen, nützlich sind, gehören beispielsweise Polysaccharide wie Alginsäuren und deren Alkalimetallsalze, wobei die Alginsäuren, abhängig von ihrer natürlichen Herkunft, aus unterschiedlichen Copolymersegmenten aus D-Mannuronsäure und L-Glucuronsäure bestehen. Andere natürlich vorkommende, wasserlösliche Seetanggummis, die für diese Anwendung geeignet sind, sind die Karragheen-Arten, die lineare Polysaccharide aus abwechselnd 1,3-gebundenen β-D- Galactopyranosyl- und 1,4-gebundenen α-D-Galactopyranosyl- Einheiten umfassen. Aufgrund ihrer Halb-Ester-Sulfatgruppen sind die Karragheene anionische Polyelektrolyte, und ihre Natriumsalze bilden wasserlösliche stabile Hydrogele, die leicht als die von der vorliegenden Erfindung ins Auge gefassten Hydrogelkombinationen eingearbeitet werden können. Andere geeignete Polysaccharidhydrogele umfassen Hyaluronsäuren und ihre Alkalimetallsalze; Chondroitinsulfate und die entsprechenden Alkalimetallsulfate und -carboxylate stellen weitere nützliche wasserlösliche Hydrogelpolymere als Bestandteile der vorliegenden Erfindung dar. Typische wasserlösliche Derivate von Cellulosen, die als Hydrogelpolymere der vorliegenden Erfindung geeignet sind, umfassen wasserlösliche Natriumcarboxymethylcellulosen sowie wasserlösliche Hydroxyethylcellulosen oder Hydroxypropylcellulosen und dergleichen, welche alle in der Technik bekannt sind. Die meisten dieser Materialien zeigen einen sehr geringen Toxizitätsgrad und sind gewöhnlich biokompatibel. Weitere als Hydrogelpolymer-Inhaltsstoffe der vorliegenden Erfindung geeignete wasserlösliche Polymere sind Poly(oxethylen)homopolymere mit einem Molekulargewicht von etwa 100.000, oder weniger, bis etwa 5.000.000, oder mehr, welche als POLYOX®-Polymere (UNION CARBIDE) bekannt sind. Zusätzliche typische wasserlösliche Polymere, die als unähnliche Hydrogelpolymere der vorliegenden Erfindung nützlich sind, umfassen Poly(N-vinylpyrrolidone) mit Molekulargewichten von etwa 10.000 bis etwa 340.000 (wie die von der GAF-Corp. erhältlichen PVP-Polymere).
Die Zusammensetzungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung, die dafür ausgelegt sind, hydrophile PU/PUR-Hydrogelbeschichtungen, "zusammengemischten" mit wenigstens einem zweiten unähnlichen Hydrogelpolymer, wie in der vorliegenden Erfindung definiert, kovalent auf Plasma behandelten Kunststoffoberflächen oder Aminosilan-behandelten Metallsubstraten anzubringen, sind besonders nützlich für die Herstellung von medizinischen Vorrichtungen wie Kathetern, Ballonkathetern und dergleichen, die beschichtete Oberflächen aufweisen, welche für die Anwendung in Blut im Vergleich zu Siliconbeschichtungen und/oder anderen hydrophilen Beschichtungen, wie sie bisher üblicherweise in der koronaren Angioplastie verwendet wurden, weit überlegen sind. Die Verschleißfestigkeit bei dynamischer Beanspruchung in Blut geht bei den beschichteten medizinischen Vorrichtungen des Standes der Technik normalerweise schnell verloren. Im Gegensatz dazu haben dis kovalent gebundenen PU/PUR- Hydrogelbeschichtungen der vorliegenden Erfindung - welche mit wenigstens einem hierin beschriebenen unähnlichen Hydrogelpolymer "zusammengemischten" sind und entsprechend den in der vorliegenden Erfindung dargelegten Verfahren auf verschiedenen medizinischen Geräten, z. B. Diagnostikkathetern, Ballonkathetern, welche PET, HYTREL, PU, Nylons, Polyimide und andere Polymere enthalten, angebracht sind - eine sehr ungewöhnliche Haltbarkeit gezeigt, auch nach vielen Testzyklen, wenn sie dynamischen Kräften in Blut ausgesetzt wurden. Diese überraschenden Beobachtungen und Resultate stellen einen entschiedenen Fortschritt auf dem Gebiet der schmierenden Beschichtungen für medizinische Vorrichtungen dar.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Die fest haftenden, schlüpfrigen Beschichtungszusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind besonders geeignet für medizinische Vorrichtungen, einschließlich Katheter, Ballons für den Gebrauch in Verbindung mit Kathetern, Führungsdrähte, Metallrohre und andere Vorrichtungen, welche Funktionserfordernisse und -eigenschaften aufweisen, die durch Anbringen von schmierenden Beschichtungen auf einer oder mehreren Oberflächen solcher Vorrichtungen, die mit Körperflüssigkeiten in Kontakt kommen, verbessert werden können. Erfindungsgemäß enthalten die Beschichtungen hydrophile PU/VR-"Vorpolymer-Intermediate", die kohäsiv auf den organischen Kunststoff- oder Gummi-Polymersubstraten oder Metallsubstraten, aus denen die medizinischen Vorrichtungen oder Bestandteile davon hergestellt werden, angebracht werden und die - wenn sie einer wässrigen Lösung eines oder mehrerer unähnlicher Hydrogelpolymere, die wasserlösliche Polysaccharide, wasserlösliche Salze davon, wasserlösliche Polyoxyethylene oder wasserlösliche PVP-Polymere sind, Polymere sind, ausgesetzt werden - die resultierenden "zusammengemischten" Hydrogele oder "Assoziationspolymer"- Hydrogelbeschichtungen dazu veranlassen, schmierende Filme auf den Geräten oder deren funktionellen Komponenten zu bilden. Die schlüpfrigen Beschichtungen zeichnen sich durch gute Biokompatibilität und gute Adhäsionsbeständigkeit aus, wenn sie in typischen Körperflüssigkeiten, wie Blut und anderen chemisch und physiologisch komplexen Fluidzusammensetzungen, dynamischen Kräften ausgesetzt sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren für die Herstellung von beschichteten medizinischen Vorrichtungen, indem zuerst eine nichtbeschichtete Polymervorrichtung oder ein Vorläufer für die spätere Herstellung der Vorrichtung oder ein Rohling für das spätere Blasformen eines Ballons für die Verwendung in Verbindung mit einer medizinischen Vorrichtung einem hochfrequenten Plasma mit Mikrowellen oder, alternativ dazu, einem hochfrequenten Plasma, kombiniert mit einer Magnetfeld-Unterstützung, ausgesetzt wird, oder indem eine metallene Vorrichtung chemisch behandelt wird, um die gewünschten reaktiven Oberflächen zu erhalten, die wenigstens einen wesentlichen Anteil an Reaktant-Aminogruppen auf dem zu beschichtenden Substrat tragen, wobei sich die Gruppen sofort mit den endständigen Isocyanatgruppen der auf den reaktiv beschichteten Polymer- oder Metallsubstrat-Oberflächen abgelagerten Vorpolymer- Intermediaten verbinden können. Besonders nützliche Start- Vorpolymer-Intermediate für die Beschichtung der Polymer- oder Metall-Substratoberflächen umfassen erfindungsgemäß hydrophile Polyurethan-Vorpolymer-Intermediate, die aus wasserlöslichen Polyetherpolyolen und organischen Polyisocyanaten stammen. Im Hinblick auf die gewünschte Biokompatibilität umfassen die bevorzugten Polyisocyanate aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische und heterozyklische Polyisocyanate, die aliphatisch angebrachte, endständige Isocyanatgruppen enthalten. Aufgrund der relativ langsamen Reaktivität der Isocyanatgruppen dieser Klasse wird die Plasmabehandlung von polymeren Substraten oder die chemische Behandlung von Metallsubstraten so durchgeführt, dass sich schnell reagierende Aminogruppen als die hauptsächliche wünschenswerte aktive Spezies ergeben, die an der Grenze der Substratschicht vorliegend. Deshalb wird die Plasmabehandlung mit Plasmagasen durchgeführt, welche Stickstoffatome enthalten. Im Falle von sehr hydrophoben Polymersubstraten, wie verschiedene Polyethylene, hat es sich als wünschenswert herausgestellt, anfängliche Oberflächenbehandlungen durchzuführen, welche die Oberfläche hydrophil machen, und dann unterschiedliche nachfolgende Behandlungen folgen zu lassen, um sehr reaktive funktionelle Gruppen auf den Substraten zu befestigen. Zu den besonders wünschenswerten hoch-reaktiven funktionellen Gruppen gehören primäre und sekundäre Aminogruppen, die bei Raumtemperatur leicht mit den relativ langsam reagierenden NCO-Gruppen der bevorzugten Polyisocyanate und deren hydrophilen PU- Vorpolymeren, die in der vorliegenden Erfindung mit Vorzug als Beschichtungsintermediate verwendet werden, reagieren. Der erste Substratbehandlungsschritt besteht gewöhnlich aus einer chemischen Oxidationsbehandlung oder, alternativ hierzu, aus einer oder mehreren Plasmagasbehandlungen mit Sauerstoff enthaltenden Gasen, wahlweise in Gegenwart von Argon(Ar)-Gas, um freie Radikale zu erzeugen, und der nachfolgende Schritt wird mit Plasmagasendurchgeführt, die Stickstoffatome enthalten, oder, alternativ dazu, in bestimmten Ausführungsformen der Erfindung, durch die Anwendung von gasförmigen Nachströmen, die Ammoniak und/oder organische, Main enthaltende Gase enthalten, welche mit der behandelten Oberfläche reagieren, und zwar sofort nach einer Erst-Schritt-Plasmabehandlung mit Sauerstoff enthaltenden Gasen oder mit Sauerstoff/Argon-Plasmagas-Kombinationen. Wie erwähnt kann dieser nachfolgende Schritt auch mit Plasmagasen wie Ammoniak, flüchtigen organischen Ammen oder Mischungen davon durchgeführt werden. Als Netto- Ergebnis erzielt man eine Substratoberfläche, die hydrophil ist und außerdem eine erhebliche Anzahl von primären und/oder sekundären Aminogruppen enthält, welche leicht mit den relativ trägen NCO-Gruppen der erfindungsgemäß verwendeten PU-Vorpolymere reagieren können. Im Falle von metallenen Komponenten, wie Führungsdrähte oder Metallrohre aus Substraten wie rostfreiem Stahl oder Titan, oder Metalllegierungen von Stahl, Nickel, Titan, Molybdän, Kobalt und Chrom oder anderen Metallen, wie die Legierungen Nitinol (Nickel-Titanium-Legierung) und Vitallium (Kobalt-Chrom- Legierung), werden die Aminogruppen auf der Metall- Substratoberfläche mittels organischer Aminosilan- Grundierungsbehandlungen angebracht.
Es ist recht überraschend, dass die Oberflächengeometrie polymerer Materialien, die für die Herstellung von medizinischen Geräten verwendet werden, von der Plasmabehandlung relativ unbeeinträchtigt bleibt. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass bei sorgfältiger Beachtung der Plasmabehandlungsparameter der Grad der Aminogruppenfixierung auf der Oberfläche derart ist, dass die Isocyanat enthaltenden Beschichtungs-Intermediate, die darauf abgelagert sind, nicht vorzeitig vernetzen, bevor der Schritt der Hydrogelbildung durchgeführt wird. Diese Faktoren sind von Bedeutung, da anzunehmen ist, dass die Schlüpfrigkeitswirkung des hydrophilen Hydrogels dadurch wesentlich verbessert wird, dass man die Polymerbildungsreaktion in einer Weise ausführt, dass hydrophile Polymerketten von erheblicher Länge und mit einem begrenzten Vernetzungsgrad gebildet werden, um die Mobilität der resultierenden, relativ elastischen molekularen Struktur der Beschichtungsoberflächen, auf denen ein geringer Reibungskoeffizient erzielt werden soll, zu optimieren. Es ist anzunehmen, dass sich eine vorzeitige oder eine übermäßige Vernetzung der Beschichtungsoberflächen negativ auf das Erreichen einer verbesserten Schlüpfrigkeit auswirkt, welche durch den Erhalt eines niedrigen Reibungskoeffizienten, das Herabsetzen der dynamischen Widerstandskräfte und die Erhaltung einer hohen Elastizität, welche bekanntlich den Reibungsverschleiß verbessert, bedingt ist.
Typische, häufig für die medizinischen Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung verwendete polymere Substrate umfassen thermoplastische Polyurethane (TPU), Polyester wie Polyethylenterephthalat (PET), Nylonpolymere wie Nylon-11 und Nylon-12, Blockcopolymere aus Polyether- und Polyesterpolymeren (z. B. unterschiedliche HYTREL®-Blockcopolymere, erhältlich von DuPONT), Blockcopolymere aus Polyetherpolymeren und Polyamiden (z. B. die PEBAX®-Harzserie, erhältlich von ATOCHEM), Polyimide, Polyolefine wie Polyethylene (PE) und Polypropylene (PP), synthetische Kohlenwasserstoffpolymere wie SBR, EPDM, einschließlich thermoplastischer Kohlenwasserstoffpolymere (KRATON®, erhältlich von SHELL, und anderen ähnlichen kommerziellen Produkten aus anderen Quellen), sowie natürlichen Gummi. Für Katheteranwendungen in der Angioplastie sind Komponenten aus TPU, PET, Nylon-11 und -12, HYTREL, PEBAX, und PE bevorzugte polymere Substrate. Für Katheterballons, die in der koronaren Angioplastie verwendet werden, sind PET, Nylons und PE bevorzugte polymere Substrate.
Es ist häufig von Vorteil, die polymere Substratoberfläche vor der Plasmabehandlung mit organischen Lösemitteln über einen Zeitraum von etwa 15 Sekunden, oder weniger, bis zu mehr als einigen Minuten vorzubehandeln, um jegliche Oberflächenverunreinigungen wie Schmiermittel, Antioxidantien, Weichmacher und Trennmittel zu entfernen. Diese Verunreinigungen können von den anfänglichen Polymerherstellungsverfahren oder von Kunststoff-Formungsverfahren wie Extrusion, Spritzgießen, Blasformen herrühren. Typische Lösemittel, die für diesen Zweck einsetzbar sind, umfassen Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol Ketone wie Aceton, Methylketon; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, 1,1,1-Trichlorethan; Kohlenwasserstoffe wie Pentane, n-Hexan, Petroleumether, oder Reinigungsbenzine; Ether wie Diisopropylether, Dioxane, Tetrahydrofuran; und Mischungen der oben genannten Substanzen. Im Falle von nicht entzündbaren Reinigungslösemitteln kann die Entfernung von Oberflächenverunreinigungen mittels Dampfentfettern erfolgen, ein im Fachgebiet wohl bekanntes Verfahren. Es fällt auch unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung, wässrige Lösungen von nichtionogenen, anionischen und kationischen Tensiden als Waschflüssigkeiten zu verwenden, falls gewünscht, gefolgt von einer Spülung mit Wasser oder destilliertem Wasser, um Oberflächenverunreinigungen zu entfernen, welche die Plasmabehandlung beeinträchtigen können. Verunreinigungen auf der Substratoberfläche, die nicht Teil der Polymermatrix sind können von der Bildung direkter kohäsiver Bindungen mit den Substraten wegführen. Gleichfalls sollten Metallsubstrate vor der Anwendung von Organosilan-Grundierungen, insbesondere von Aminosilan- Grundierungen mit organischen Lösemitteln entfettet oder mit geeigneten Reinigungsmitteln gewaschen oder mechanisch aufgerauht oder mit Kombinationen der obigen Verfahren, behandelt werden.
Die Geschwindigkeit der Bildung kohäsiver Bindungen auf den Substratoberflächen hängt von der Reaktivität der funktionellen Gruppen ab, die an einer Polymersubstratoberfläche mittels Plasmabehandlung oder an eine metallenen Substratoberfläche mittels chemischer Behandlung angebracht sind, ebenso wie von der Reaktionsgeschwindigkeit der endständigen Isocyanatgruppen, die in der Intermediat-Polymer- Beschichtung, die an den Substraten befestigt ist, vorliegen. Schnell reagierende NCO-Gruppen, die direkt an die aromatische Ringstruktur gebunden sind, können dazu gebracht werden, kohäsive Bindungen zu einer Vielzahl von relativ langsamer reagierenden funktionellen Gruppen zu bilden, die in dem Grundkunststoff oder -gummi des Polymersubstrats vorliegen, auf der chemisch oder mittels Plasma behandelten Oberfläche eines Polymersubstrats, oder auf der chemisch behandelten Oberfläche eines Metallsubstrats. In den meisten Fällen können aromatische Isocyanate und ihre Derivate kohäsive Bindungen bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur bis zu etwas erhöhten Temperaturen (etwa 70ºC) mit funktionellen Gruppen wie Hydroxyl-, Urethan-, Harnstoff-, Amid-, Carboxyl-, und andere Gruppen bilden, die ursprünglich entweder auf einem nicht metallenen Substrat vorliegen, oder die an einem polymeren Kunststoff- oder Gummisubstrat durch oxidative oder Plasmabehandlung oder durch andere Mittel angebracht wurden, zum Beispiel Hydroxyl- oder Carboxylgruppen; oder die an einer metallenen Substratoberfläche durch deren chemische Behandlung angebracht wurden. Um derartige Reaktionen nach Verdampfung der Lösungsmittel, die in der intermediären Vorpolymer-Beschichtungslösung vorhanden sind, zu erleichtern, kann das beschichtete Substrat auf 40ºC bis etwa 70ºC, oder höher, erwärmt werden, um eine Bildung von kohäsiven Bindungen mit langsamer reagierenden funktionellen Gruppen wie Urethan-, Harnstoff, Amid-, Carboxyl-, und sogar Hydroxylgruppen zu bewirken, die entweder in dem ursprünglichen Substratpolymer vorhanden sind oder an dem Polymersubstrat angebracht wurden, indem es einer Plasmabehandlung in Gegenwart von verschiedenen Plasmagasen ausgesetzt wurde. Oftmals können nicht plasmabehandelte Kunststoffoberflächen mit NCO-reagierenden funktionellen Bestandteilen als Teil des Polymeraufbaus oder mit oxidierten Oberflächen, oder sogar Oberflächenfeuchtigkeit eine bemerkenswert gute Adhäsion erzielen, wenn sie aromatischen Polyisocyanaten oder Derivaten davon ausgesetzt werden. Diese Verfahren führen jedoch lediglich zu marginalen oder unzureichenden Ergebnissen in Gegenwart der meisten kommerziell erhältlichen aliphatischen, insbesondere cycloaliphatischen und sterisch gehinderten araliphatischen Isocyanaten und ihrer Derivate, die viel langsamer reagierende Isocyanatgruppen enthalten. Des Weiteren ist, vom Standpunkt der Toxizität und/oder Biokompatibilität aus, die Verwendung von Poyurethanen, die von aromatischen Polyisocyanaten abgeleitet sind, und ihren hydrolytischen oder durch biologischen Abbau gebildeten aromatischen Polyamin- Nebenprodukten weniger wünschenswert in Situationen, in denen die Materialien in anatomischen Kontakt kommen, da aromatische Amine potentiell gefährliche Karzinogene sind. In dieser Hinsicht muss Vorsicht angewandt werden, wenn die äußeren Beschichtungen auf medizinischen Vorrichtungen verwendet werden, die bei intravenöser Anwendung in direkten Kontakt mit Körperflüssigkeiten, wie Blut, kommen. Von bestimmten aromatischen Polyisocyanaten wurde jedoch zuvor gezeigt, dass sie biokompatibel sind. Die Verwendung von aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen, und heterocyclischen Polyisocyanaten und Vorpolymeren davon, die lediglich aliphatisch gebundene entständige NCO-Gruppen enthalten, wird jedoch stark bevorzugt, wegen des wesentlich geringeren Risikos Im Bezug auf die Toxizität ihrer PU-Polymere und insbesondere wegen der bekannt guten Biokompatibilität der Polyamin-Abbauprodukte.
Wegen der beträchtlich geringeren Reaktivität in den oben genannten aliphatisch gebundenen und oftmals auch sterisch gehinderten, endständigen Isocyanatgruppen, die an die Isocyanate und ihre Derivate, welche die bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen, gebunden sind, wurde als empfehlenswert herausgefunden, Polymer- und/oder Metallsubstrate, die für die verschiedenen medizinischen Vorrichtungen, die von der vorliegende Erfindung umfasst werden, mittels eines Plasmas oder chemisch zu behandeln. Die Plasma- und/oder chemische Behandlung muss so gestaltet sein, dass primäre und/oder sekundäre Aminogruppen vorzugsweise oder zumindest teilweise an den Oberflächen des polymeren oder Metallsubstrats befestigt werden. Die Aminogruppen reagieren sofort mit den Isozyanatgruppen der Vorpolymer- Beschichtungs-Intermediate, sogar bevor die Beschichtungslösemittel verdampft sind. Daher muss die Plasmabehandlung in Gegenwart von Plasmagasen durchgeführt werden, die Aminogruppen zumindest als einen wesentlichen Teil der an der Substratoberfläche gebundenen funktionellen Gruppen ergeben. Plasmagase, die Aminofunktionalität liefern können, müssen Stickstoff als Teil ihrer chemischen Zusammensetzung enthalten. Daher wird die Plasmabehandlung vorzugsweise mit Plasmagasen durchgeführt, die Stickstoffatome, wie Ammoniak, primäre und sekundäre Amine, Stickoxide, Stickstoff, andere Gase, die Stickstoff enthalten, und Mischungen solcher gasförmiger Verbindungen, enthalten. Ammoniak und organische Amine mit niedrigem Molekulargewicht sowie Mischungen davon, die bei relativ geringen Temperaturen in gasförmigen Zustand sind, sind die bevorzugten Plasmagase. Im Falle der Behandlung von stark hydrophoben Substatoberflächen, wie verschiedenen Polyethylenen (PE), eher hydrophilen Polymeren wie Nylon 11 und 12, und selbst synthetischen Kohlenwasserstoffelastomeren, oder natürlichem Gummi, ist es vorteilhaft, die Substratoberfläche hydrophil oder hydrophiler zu machen, bevor reaktive funktionelle Gruppen wie primäre oder sekundäre Aminogruppen aufgebracht werden, die eine hohe Reaktivität mit den hydrophilen PU- Vorpolymeren der vorliegenden Erfindung aufweisen. Es gibt einige Ausführungsformen des Verfahrens zum Anbringen von Aminogruppen an Polyethylensubstrate, die sich für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung als besonders nützlich erwiesen haben.
Eine Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens, um hydrophobe Kunststoff- oder Gummisubstratmaterialien hydrophil zu machen und hoch reaktive Aminogruppen darauf aufzubringen, ist ein Zweistufenverfahren, welches als erstes eine Behandlung des Substratmaterials mit einem Plasmagas umfasst, welches Sauerstoff entweder in reiner Form, als Luft, Wasserdampf oder Mischungen davon enthält, gefolgt von einer zweiten Plasmabehandlungsstufe mit einem stickstoffhaltigem Gas, wie vorzugsweise Ammoniak, organischen Ammen im gasförmigen Zustand oder Mischungen davon, um hochreaktive primäre oder sekundäre Aminogruppen an das Substrat anzubringen. Gemäß den aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren bringt die sauerstoffhaltige Plasmabehandlung die chemischen Gruppen, bestehend aus Hydroxylgruppen, Carbonylgruppen, Carboxylgruppen und Mischungen dieser Gruppen an und macht dadurch das Substrat polarer und hydrophiler; die Stufe mit dem Stickstoff enthaltenden Plasmagas bringt anschließend eine wesentliche Anzahl hochreaktiver Aminogruppen an das Substrat an. Die einzigartige Kombination von Substrat-Hydrophilie und Amino- Funktionalität ist extrem gut geeignet für die kovalente Bindung der sehr hydrophilen PU-Vorpolymer-Intermediate der vorliegenden Erfindung an Polyethylensubstrate.
Eine zweite Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens, um hydrophobe Kunststoff oder Gummisubstratmaterialien hydrophil zu machen und hochreaktive Aminogruppen daran anzubringen, besteht in einem Zweistufenverfahren, bei dem zunächst das Substratmaterial chemisch mit oxidativen Reagenzien wie Sauerstoff, Ozon, Peroxiden, Sauerstoff- Fluor (O&sub2;/F&sub2;) oder Luft/Fluorgemische, Persauerstoffsäuren, alle aus dem Stand der Technik bekannt, behandelt wird, um die Substratoberfläche polarer und stärker hydrophil zu machen, und anschließend an die erste Stufe eine zweite Stufe durchgeführt wird, die die Anwendung eines stickstoffhaltigen Plasmagases umfasst, beispielsweise bevorzugt Ammoniak, organische Amine im gasförmigen Zustand, oder Mischungen davon, um hochreaktive primäre oder sekundäre Aminogruppen an das Substrat anzubringen. Diese Kombination von Substrathydrophilie und Aminofunktionalität ist ebenfalls gut geeignet zu kovalenten Bindung der stark hydrophilen Vorpolymere der vorliegenden Erfindung an verschiedene Polyethylensubstrate.
Eine dritte Ausführungsform des erfindungsgemäßen verfahrens, um hydrophobe Kunststoff- oder Gummisubstratmaterialien hydrophil machen und hochreaktive Aminogruppen daran anzubringen, besteht aus einem Zweistufenverfahren, das zunächst einen Behandlungsschritt mit einem Plasmagas umfaßt, um das Substrat polarer und hydrophiler zu machen, wobei freie Radikale an der Oberfläche gebildet werden, beispielsweise durch nicht reduzierende Gase wie Argon oder Argon und Ammoniak, unmittelbar gefolgt von einer zweiten Behandlungsstufe, die die Anwendung eines gasförmigen nicht Plasma-Nachstroms umfasst, der vorzugsweise Ammoniak, organische amine im gasförmigen Zustand oder Mischungen davon enthält, um hochreaktive primäre oder sekundäre Aminogruppen an das Substrat anzubringen. Alternativ kann die zweite nicht Plasma-Stufe auch durch eine Plasmabehandlungsstufe ersetzt werden, wobei die stickstoffhaltigen Gase einer Radio- oder Mikrowellen-Frequenz-Plasmaentladung unterworfen werden. Wiederum ist die Kombination von Substrathydrophilie und Aminofunktionalität ideal zur Bildung einer kovalenten Bindung der stark hydrophilen PU-Vorpolymer- Intermediate der vorliegenden Erfindung an verschiedene Polyethylensubstrate geeignet.
Hydrophobe Kunststoffsubstrate, die entsprechend den Ausführungsformen der oben genannten Verfahren behandelt werden können, schließen Polyethylene, Nylon 11 und Nylon 12 ein. Es liegt ebenfalls im Rahmen der vorliegenden Erfindung, medizinische Vorrichtungen, insbesondere Katheter, die aus Substratmaterialien hergestellt sind, welche aus einer Mischung von chemisch unterschiedlichen Polymeren, beispielsweise thermoplastischen TPU-Produkten, Polyamid- Polyether-Blockkopolymeren wie PEBAX®-thermoplastischen Harzen, Polyimiden, Nylon 6 und Nylon 6,6 bestehen, solchen Behandlungen zu unterwerfen, die das anbringen von Aminofunktionalität an das Material des Substratgemisches einschließen, ohne das die Fähigkeit, kovalent gebundener, stark hydrophiler PU-Vorpolymere der vorliegenden Erfindung an Vorrichtungen, die aus Substraten bestehen, die diverse Abbaumaterialien enthalten, anzubringen beeinträchtigt wird.
Hydrophobe Kunststoffsubstrate, die direkt einem Gemisch von Plasmagasen, die stickstoffhaltige Plasmagase umfassen, wie zum Beispiel bevorzugt Ammoniak, organische Amine im gasförmigen Zustand, oder Mischungen davon, ausgesetzt werden können, um primäre und sekundäre Aminogruppen an den Substraten anzubringen, schließen Homopolymere von Propylen (PP), Copolymere von Ethylen und Propylen (EP oder EPDM Elastomere), synthetische Kautschuke wie SBR, thermoplastische Elastomere wie KRATON® und natürlichen Kautschuk ein.
Die oben genannten Substrate können auch unter Bedingungen behandelt werden, die im Stand der Technik, beispielsweise entsprechend den Bedingungen gemäß U.S. 5,112,736, beschrieben sind.
Die resultierenden deutlich polaren und hydrophilen Substratoberflächen sind zur Bindung der stark hydrophilen Vorpolymer-Intermediate der vorliegenden Erfindung daran geeignet. Im Falle der PP, EP und EPDM Kunststoffe und Kautschuke, werden freie Radikale an tertiären Kohlenstoffen, die aus der Polymerisation des Propylens resultieren, gebildet; und im Falle der anderen Kohlenwasserstoff- Elastomere, einschließlich synthetischer und natürlicher Kautschuke, verbindet sich das ionisierte Ammoniak oder die organisches Amin-Plasmen mit freien Radikalen, die an den Stellen der Nicht-Sättigung oder an anderen Stellen gebildet Werden.
Die Verfahren, die für die Anwendung aufeinander folgender Plasmabehandlungen von Polyethylen (PE)-Substraten verwendet werden, schließen eine erste Behandlung des Substratmaterials mit einem Plasmagas ein, welches Sauerstoff, entweder rein oder in Luft, oder ein Gemisch von Sauerstoff und einem oder mehreren nicht reduzierbaren Gasen wie Argon (Ar) und Ammoniak (NH&sub3;) enthält, gefolgt von einer zweiten Behandlung mit entweder einem ammoniumhaltigen Plasmagas, welches aus Ammoniak, niedrig siedenden organischen Ammen, oder Mischungen davon besteht oder mit einem ammoniumhaltigen Nachstrom.
Die Einbeziehung von Argon in die erste Plasmabehandlung ist erwünscht, da seine relativ hohe Masse zur Bildung von zusätzlichen freien Radikalen auf der Oberfläche beiträgt, was eine weitere Behandlung in der zweiten Plasmabehandlung erleichtert. Allgemein sind die hydrophoben Substrate, die nach einer der oben genannten Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens behandelt werden, nicht polar und werden polarer durch die Behandlung. Generell sind die hydrophoben Substrate, die gemäß einer der oben genannten Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens behandelt wurden, nicht polar und werden durch die Behandlung polar gemacht.
Es wird empfohlen, die Substratoberfläche zunächst mit organischen Lösemitteln zu entfetten oder alternativ durch Waschen mit Lösung von Detergentien, gefolgt von Abspülen mit Wasser und Trocknen, um die Substratoberfläche zu säubern und für die chemische oder Plasmabehandlung vorzubereiten. Nachdem die Substratoberfläche entsprechend den verschiedenen Ausführungsformen der Erfindung polarer und hydrophil gemacht wurde, wird das Substrat dann einem gasförmigen Plasma, das Stickstoffatome enthält, ausgesetzt. Bevorzugte Plasmagase enthalten Ammoniak und/oder organische Amine oder Mischungen davon. Geeignete organische Amine sind beispielsweise relativ niedrig siedende primäre und sekundäre Amine, die die Struktur R&sub1;NH&sub2;, R&sub1;NHR&sub2; und H&sub2;N-R&sub3;-NR&sub2; aufweisen, wobei R&sub1; und R&sub2; monovalente Kohlenwasserstoffradikale sind, welche von 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise von 1 bis 4 Kohlenstoffatome, aufweisen und R&sub3; ist ein divalentes Kohlenwasserstoffradikal, das von 2 bis etwa 8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise von 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatome, aufweist.
Beispiele für geeignete Amine schließen Methylanin, Dimethylamin, Ethylamin, Diethylamin, Ethylmethylamin, n- Propylamin, Allylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, n- Butylmethylamin, n-Amylamin, n-Hexylamin, 2-Ethylhexylamin, Ethylendiamin, 1,4-Butandiamin, 1,6-Hexandiamin, Cyclohexalamin, n-Methylcyclohexylamin und Ethylenimin ein.
Verfahren zur Plasmabehandlung mit unterschiedlichen Plasmagasen oder Kombinationen davon sind in der Technik bekannt, aber es mangelt ihnen an der Spezifität, die von dem Verfahren, das erfindungsgemäß verwendet wird, gefordert wird.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird im Falle von Ammoniak und/oder organischen Ammen oder Mischungen davon als Plasmagase eine Frequenz im Radiofrequenz-(RF)-bereich von 13,0 MHz bis 14,0 MHz und vorzugsweise von 13,56 MHz, mit einer Generatorleistung von 0,1 Watt pro Quadratzentimeter bis 0,5 Watt pro Quadratzentimeter der Oberfläche der Elektroden des Plasmageräts, verwendet. Die Plasmabehandlung umfasst zuerst das Evakuieren der Plasmareaktionskammer bis zum gewünschten Basisdruck von 1,33 bis 6,67 kPa (10 bis 50 mTorr). Nachdem die Kammer auf einen gewünschten Arbeitsdruck stabilisiert wurde, indem Ammoniak und/oder Gase mit organischen Ammen oder Mischungen davon durch die Kammer strömen, mit Raten von 50 bis 730 Standard-ml pro Minute, üblicherweise von 200 bis 650 Standard-ml pro Minute, und einem Gasdruck von 1,33 bis 66,7 Pa (0,01 bis 0,5 Torr), vorzugsweise von 26,7 bis 53,3 Pa (0,2 bis 0,4 Torr). Ein Strom, der die gewünschte Frequenz und das gewünschte Leistungsniveau aufweist, wird durch die Elektroden einer externen Stromquelle bereit gestellt. Die Leistungsabgabe beträgt von 0 bis 500 Watt, vorzugsweise von 100 bis 400 Watt. Die Temperatur des Substrats liegt im Allgemeinen zwischen Raumtemperatur und 50ºC, und die Behandlung wird üblicherweise für eine Dauer von 30 Sekunden bis 10 Minuten durchgeführt. Die Plasmakammer weist anfänglich Raumtemperatur auf, jedoch steigt die Temperatur in der Kammer während der Plasmabehandlung aufgrund der Kollisionen von Molekülen auf eine Temperatur, die 60ºC nicht übersteigt. Die Plasmabehandlung kann als kontinuierliches Verfahren oder als Chargen-Verfahren durchgeführt werden.
Im Fall der chargenweisen Plasmabehandlung ist das Plasma- Oberflächenbehandlungssystem, das als PLASMA SCIENCE PS 0350 bekannt ist, verwendbar (HIMONT/PLASMA SCIENCE, Foster City, CA). Das System ist mit einer Reaktorkammer ausgestattet, einem RF Festkörpergenerator, der bei 13,56 MHz arbeitet und bei einer Leistungsabgabe von 0 bis 500 Watt zu arbeiten in der Lage ist, einem Mikroprozessor- Kontrollsystem und einem vollständigen Vakuumpumpen-Paket. Die Reaktionskammer weist ein freies Arbeitsvolumen von 42,5 cm (16,75 inches) Höhe mal 34,3 cm (13,5 inches) Breite mal 44,5 cm (17,5 inches) Tiefe auf. Für die Anwendung von Ammoniak-Plasma und/oder Plasma mit organischen Ammen wird das Gerät bei einer Leistungsabgabe von 50 bis 400 Watt, einer Gasstrom-Rate von 400 bis 730 Standard-ml pro Minute für eine Dauer von 45 Sekunden, oder weniger, bis zu 6 Minuten, und bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 50ºC. Ein bevorzugter Bereich liegt bei 60 bis 120 Watt und einer Strömungsrate für Ammoniak und/oder organischen Aminen im Bereich von 700 bis 730 Standard-ml/min. bei einem Vakuum von 13,3 Pa bis 66,7 Pa (0,1 Torr bis 0,5 Torr), bei einer Temperatur von 30ºC bis 50ºC, für eine Dauer von 15 Sekunden bis 3 Minuten betrieben.
Um die Bedingungen für eine hohe Beständigkeit der Adhäsion der Hydrogelbeschichtungen zu bestimmen sowie den optimierten Grand an Schmierung und Beständigkeit in Blut, bestand ein stark bevorzugtes Arbeitsverfahren aus dem Betreiben in einem Leistungsbereich von 100 bis 400 Watt, einer Strömungsrate für Ammoniak von 200 bis 650 std ml/min. einem Vakuum von 13,3 bis 66,7 Pa (0,1 Torr bis 0,5 Torr), einer Behandlungstemperatur von 25ºC bis 40ºC und einer Einwirkdauer von 30 Sekunden bis 3 Minuten. Optimierungsverfahren für die Plasmabehandlung und die Leistung der kovalent befestigten schmierenden Polyurethan-Hydrogelbeschichtungen können auf Basis der Bestimmung dynamischer Widerstandskräfte in Bezug zu Einwirkzyklen und -dauer in Blut ermittelt werden.
Ein bevorzugter Satz an Bedingungen für eine Zweifach- Plasmabehandlung eines PE-Substrates sieht wie folgt aus:
Für die erste Plasmabehandlung wird ein Plasma-Gasstrom, der nur aus O&sub2; oder einer O&sub2;/NH&sub3; Mischung oder einer O&sub2;/Ar- Mischung besteht, verwendet.
Für einen reinen O&sub2;-Gasstrom beträgt der Gasdruck von 1,33 bis 12 Pa (0,01 bis 0,09 Torr), vorzugsweise von 6,7 bis 12 Pa (0,05 bis 0,09 Torr), und die Strömungsrate der Gasmenge beträgt von 10 bis 100 Standard-ml pro Minute, vorzugsweise von 80 bis 100 Standard-ml pro Minute.
Für eine O&sub2;/NH&sub3;-Gasmischung beträgt der Gasdruck von 80 bis 90 mTorr für beide, O&sub2; und NH&sub3;. Das Verhältnis von O&sub2; : NH&sub3; wird zwischen 0,5 : 1 und 2 : 1 und vorzugsweise bei 1 : 1 gehalten. Die Strömungsrate der Gasmenge beträgt von 100 bis 200 Standard-ml pro Minute für NH&sub3; und von 80 bis 100 Standard ml pro Minute für O&sub2;.
Für eine O&sub2;/Ar-Gasmischung beträgt der Gasdruck 300 bis 400 mTorr für Argon und 8,7 bis 12 Pa (65 bis 90 mTorr) für O&sub2;. Das Verhältnis von O&sub2; : Ar wird zwischen 0,1 : 1 und 0,5 : 1 und vorzugsweise bei 0,25 : 1 gehalten. Die Strömungsrate der Gasmenge beträgt von 550 bis 650 Standard-ml pro Minute für Ar und von 80 bis 100 Standardnil pro Minute für O&sub2;.
Die Plasma-Behandlungsdauer beträgt 2 Minuten für alle drei Plasmagas-Fälle. Für alle drei Plasmagas-Fälle beträgt der Basisdruck von 1,33 Pa bis 6,67 Pa (10 bis 50 mTorr). Die Leistungsabgabe beträgt von 0 bis 500 Watt, vorzugsweise von 100 bis 400 Watt, und die Kammertemperatur variiert von Raumtemperatur bis zu 50ºC während der Behandlung, aufgrund der Kollisionen von Molekülen.
Nach der ersten Plasmabehandlung mit einer der drei oben genannten Plasmagase wird die Plasmakammer wieder auf einen Basisdruck von 1,33 bis 40 Pa (10 mTorr bis 30 mTorr), vorzugsweise 2,67 Pa (20 mTorr) evakuiert. Für die zweite Plasmabehandlung beträgt die Plasma-Behandlungsdauer 30 Sekunden bis 5 Minuten, vorzugsweise 2 Minuten, und die Leistungsabgabe beträgt von 100 Watt bis 300 Watt, vorzugsweise 200 Watt. Alle anderen Bedingungen, einschließlich Gasdruck, Strömungsrate der Gasmenge und Kammertemperatur, sind die gleichen wie für das Einzelplasma- Behandlungsverfahren, bei dem NH&sub3;-Gas, ein Gas mit organischen Ammen oder eine Mischung davon verwendet wird, wie zuvor beschrieben.
Wenn eine Substratoberfläche gerade mit Plasma behandelt wurde, insbesondere durch schwere Moleküle wie Ar, enthält die Oberfläche viele freie Radikale. Nachstrom-Behandlung ist ein Weg, mehr NH&sub3;-Moleküle an die Oberfläche zu binden und dadurch die Oberfläche hydrophiler zu machen.
Für das Zweifach-Plasma-Behandlungsverfahren, bei dem der zweite Behandlungsschritt ein Nachstrom-Behandlungsschritt ist, sind die bevorzugten Bedingungen eine Behandlungsdauer von etwa 5 Minuten, eine Leistungsabgabe von 0 Watt, eine Mengenstromrate für NH&sub3; von etwa 200 bis etwa 650 Standard ml pro Minute, und einem NH&sub3;-Gasdruck von 26,7 bis 53,3 Pa (0,2 bis 0,4 Torr).
Polymere Substrate, die Hilfschemikalien wie Antioxidantien, Ultraviolett- oder andere Lichtstabilisatoren, Katalysatorreste aus ihrer Herstellung, organische und anorganische Füllstoffe wie Calciumcarbonate, Ton, Bariumsulfat, das als radiopagues Füllmittel für medizinische Vorrichtungen verwendet wird, Ruß und andere Pigmente enthalten, sind ebenfalls als Substrate für Plasmabehandlung gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren geeignet.
Es wurde gefunden, dass die Plasma-Behandlungsverfahren der vorliegenden Erfindung während einer Periode von Monaten sehr langsam schwinden. Es ist ungewiss, ob dies mit der oxidativen Degradation der funktionellen Gruppen, die an der Substratoberfläche angebracht sind, in Zusammenhang steht oder mit irgendeinem anderen graduellen Zerfallsvorgang. Eine bevorzugte Ausführung besteht aus dem Beschichten der medizinischen Vorrichtung innerhalb von zwei Monaten, oder weniger, nachdem die Plasmabehandlung des Substratmaterials, aus dem die Vorrichtung hergestellt wurde, stattgefunden hat. Das stark bevorzugte Verfahren besteht aus dem Beschichten der plasmabehandelten medizinischen Vorrichtungen innerhalb von 2 Wochen, oder weniger, nach Plasmabehandlung des Substratmaterials mit Ammoniak oder Gasen mit organischen Ammen oder Mischungen davon. Ähnliche Bedingungen gelten für die zweifachen Plasmabehandlungen, die Sauerstoff enthaltende und Stickstoff enthaltende Plasmagase umfassen.
Zum Zwecke des Anbringens schnell reagierender primärer und sekundärer Aminogruppen auf die Oberflächen von Metallsubstraten oder Metallbestandteilen, wie geflochtenen Führungsdrähten, Metallrohre und andere metallene Bestandteile, die in medizinischen Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, ist es möglich, derartige Substrate mit Organosilan-Verbindungen zu behandeln, die reaktive Aminoalkylgruppen, welche an die Siliziummoleküle angelagert sind, aufweisen. Solche Aminosilane hydrolysieren leicht in Wasser und die resultierenden Silanole können mit reaktiven Spezies auf den Metalloberflächen reagieren und kondensieren, um mit ihnen ziemlich feste kohäsive Ankerbindungen zu bilden. Die Aminoenden der hydrolysierten und kondensierten Aminosilane stehen jetzt für die Reaktion mit funktionellen Gruppen, wie zum Beispiel Isocyanatgruppen auf den Vorpolymer-Beschichtungsintermediaten der vorliegenden Erfindung, zur Verfügung. So ruft die Aminosilan- Grundierungsbehandlung auf der Metalloberfläche einen ähnlichen Effekt hervor, wie z. B. die Ammoniak- oder organische Amin-Plasmabehandlungen von Kunststoffsubstraten.
Gebräuchliche Aminosilane, die zum Grundieren der Metalloberflächen der Vorrichtung, die erfindungsgemäß in Erwägung gezogen werden, geeignet sind, schließen beispielsweise γ-Aminopropyltriethoxysilan (A-1100; UNION CARBIDE), eine wässrige, vorhydrolysierte Aminoalkylsilanol-Lösung (A- 1105, vorhydrolysiertes A-1100), γ- Aminopropyltrimethoxysilan (A-1110) und N-beta- (Aminoethyl)-γ-Aminopropyltrimethoxysilan (A-1120) ein. Gebräuchliche wässrige Aminosilan-Grundierungszusammenstzungen enthalten von etwa 0,5 Gew.-% bis etwa 3 Gew.-% der Aminosilanverbindung in Wasser. Nach Anwenden der hydrolysierten Aminosilane auf die Metallvorrichtungen mittels Tauchbeschichtung oder anderen Maßnahmen werden Feuchtigkeit und Alkohole von der Hydrolyse durch verdampfen entfernt, und die grundierte Oberfläche wird mit den hydrophilen PU-Urethan-(PU/UR)-Addukt-Intermediat der vorliegenden Erfindung in der üblichen Weise beschichtet, um die resultierende hydrophile PU/UR-Zwischenschicht auf dem Metallsubstrat zu bilden. Nach Verdampfen des Beschichtungslösemittels, wird die Vorrichtung der wässrigen Lösung des unähnlichen Hydrogelpolymers zugeführt, um die zusammen gemischte schlüpfrige Oberflächenbeschichtung gemäß dem Standardverfahren, das erfindungsgemäß eingesetzt wird, zu bilden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung schließen die Isocyanat- Vorpolymere, die zur Herstellung der hydrophilen Polyurethan-Beschichtungsintermediate verwendet werden können, Vorpolymer-Reaktionsprodukte von wasserlöslichen mono- oder polyfunktionalen Polyethern, Copolyethern und Block- Copolyethern aus 1,2-Alkylenoxid und entweder Copolyethern aus 1,2-Alkylenoxid und Tetrahydrofuranen oder Tetrahydropyranen und organischen Polyisocyanaten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen, aromatischen und heterocyclischen Polyisocyanaten und deren Derivaten ausgewählt sind, ein. Bevorzugte Polyether, die als Startmaterialien für derartige Isocyanat-Vorpolymer-Intermediate verwendet werden, schließen wasserlösliche Homopolyether des Ethylenoxids, Copolyether des Ethylenoxids und Propylenoxids, Copolyether von Ethylen und 1,2-Butylenoxid, Copolyether aus Mischungen aller oben genannten 1,2-Alkylenoxide und Copolyether aus Ethylenoxid und Tetrahydrofuran ein. Stark bevorzugte Copolyether sind di- und trifunktionale Copolyether aus etwa 70 Gew.-% bis etwa 80 Gew.-% Ethylenoxid und etwa 15 Gew.-% bis etwa 30 Gew.-% Propylenoxid. Die Copolyether, die soviel wie etwa von 17,5 Gew.-% bis etwa 25 Gew.-% Propylenoxid enthalten, werden besonders bevorzugt, weil sie bei Raumtemperatur flüssig sind, was die Handhabung des resultierenden Vorpolymer-Addukts wesentlich erleichtert, weil auch sie bei Temperaturen merklich unter Raumtemperatur flüssig bleiben. Die moderaten Gehalte an Propylenoxid führen nicht von der Löslichkeit des resultierenden Copolyethers in Wasser weg, und die Hydrophilizität des abschließenden Hydrogels aus besagten Copolyether/Polyisocyanat- Addukten sind ausgezeichnet für die Herstellung von schmierenden, verschleißfesten Hydrogelbeschichtungen geeignet. Derartige Eigenschaften werden durch Zusammenmischen der PU/PUR-Hydrogele mit zumindest einem oder mehreren unähnlichen Hydrogelpolymer(en), die zu der Gruppe der leicht wasserschwellbaren Hydrogele aus Polysacchariden, verschiedenen ihrer Salze, insbesondere Alkalisalze, Poly(ethylenoxiden) mit hohem Molekulargewicht und PVP- Polymere, die MWs von etwa 10.000 bis etwa 340.000 aufweisen, gehören, weiter entwickelt.
Verfahren zur Herstellung solch wasserlöslicher polyfunktionaler Homopolyether und Copolyetherpoylyole sowie monofunktionaler Homopolyether und Copolyetheralkohole sind in der Technik bekannt. Üblicherweise werden monofuktionale Polyetheralkohole und polyfunktionale Polyetherpolyole durch die Addition von 1,2-Alkylenoxide an einwertige Alkohole oder Phenole oder mehrwertige Alkohole oder Phenole in Gegenwart alkalischer Katalysatoren erhalten. Copolyetherdiole von Ethylenoxid und Tetrahydrofuran oder zyklischen Oxiden mit größerem Ring werden im Allgemeinen in Gegenwart von Lewis-Säuren als Katalysatoren hergestellt, wie in der Technik bekannt ist. Repräsentative monofunktionale und polyfunktionale Starter für die 1,2-Alkoxylierungsreaktionen sind beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol, Amylalkohole, Hexanol, 2-Ethylhexanol, Laurylalkohole und andere fette Alkohole, Phenol, Cresole, höhere Alkylphenole und Naphthole, Wasser, Ethylenglykol, Diethylenglykol, Propylenglykol, Dipropylenglykol, Butan-1,4- diol, Hexan-1,5-diol, Neopentylglykol, Resorcinol, Hydrochinon, Bisphenol A, Xylenole, Glycerol, Trimethylpropan, Pentaerythritol, α-Methylglykosid und Sorbitol. Wasser und niedere Kohlenstoff-Glykole werden im Allgemeinen als Startar für difunktionale Polyether und Copolyether bevorzugt, wohingegen niedere Kohlenstoff- trifunktionale Hydroxylverbindungen im Allgemeinen bevorzugte Starter für die Herstellung trifunktionaler Polyether- und Copolyether- Intermediate sind. Obwohl höherfunktionale Verbindungen, z. B. tetrafunktionale und hexafunktionale Hydroxylverbindungen verwendet werden können, sind sie Im Allgemeinen nicht als höher MW Versionen kommerziell erhältlicher Produkte verfügbar. Ethylen- und Diethylenglykole oder Propylen- und Dipropylenglykole sind stark bevorzugte Startermaterialien für die Herstellung von difunktionalen Copolyetherdiolen, und Glycerol und Trimethylolpropan sind stark bevorzugte Starter für die Herstellung von trifunktionalen Copolyethertriolen aus Ethylen- und Propylenoxiden.
Die di- und höherfunktionalen Hydroxy-endenden Polyether und Copolyetheralkohole und Polyole, die als Startermaterial für die Herstellung der erfindungsgemäßen hydrophilen Isocyanat-Vorpolymere verwendet werden, weisen Äquivalenzgewichte (EW) pro Hydroxyl im Bereich von weniger als etwa 500 bis mehr als etwa 20.000 auf. In diesem allgemeinen Bereich betragen bevorzugte EW's für difunktionale Polyetherdiole und Copolyetherdiole von 1.000 bis 10.000, und stark bevorzugte Werte reichen von 1.500 bis 5.000. Weiterhin reichen in den vorangehenden weiten Bereichen bevorzugte EW für die Glycerol- und Trimethylethylolpropan- Copolyethertrioladdukte von 1,2-Ethylenoxid und 1,2- Propylenoxid von 1.500, und weniger, bis 7.500, oder höher, während das am stärkster bevorzugte EW für diese trifunktionalen Produkte von 1.750 bis 2.750 reicht. Die EW-Werte von diesen Polyetherdiolen und höherfunktionalen Polyetherpolyolen können durch Phthalierung oder Acetylierung der Hydroxylgruppe durch bekannte analytische Verfahren, wie beispielsweise ASTM-Verfahren D-4274-88, bestimmt werden.
Wie bekannt ist, werden die zuvor beschriebenen Polyetheraddukte der 1,2-Alkylenoxide normalerweise durch alkalisch katalysierte Addition an ein- oder mehrwertige Alkohole oder Phenole hergestellt. Gebräuchliche Oxyalkylierungskatalysatoren sind Hydroxide und Alkoxide der Erdalkalimetalle wie Natrium und insbesondere Kalium. Repräsentativ für derartige Katalysatoren sind Kalium- und Natriumhydroxid für die Herstellung von polyfunktionalen Polyethern und Natrium- und Kaliumalkoxide niederer einwertiger Alkohole und Phenole, wie die Methoxide, Ethoxide, Phenoxide und dergleichen, sofern die gewünschten Polyether monofunktional sein sollen. Derartige Katalysatoren werden im Allgemeinen in Anteilen von etwa 0,05 Gew.-% bis zu mehr als etwa 0,3 Gew-%, bezogen auf das Oxidaddukt, das hergestellt wird, verwendet. Jedoch müssen die Reste des Katalysators vor der Reaktion mit Polyisocyanaten entfernt werden, weil sie unattraktive Nebenreaktionen der Isocyanate, wie die Trimerisierung und Dimerisierung von Isocyanaten oder die Bildung von Allophanaten aus Urethanen, die während des Vorpolymer- Schritts gebildet wurden, die Bildung von Harnstoff und Biuret-Derivaten oder weiterer unerwünschter Nebenprodukte, katalysieren werden. Daher müssen sie durch Ionenaustauschreaktionen oder andere Maßnahmen nach dem Oxyalkylierungsschritt entfernt werden. Gleichermaßen müssen, wenn die Polymerisation mit sauren Katalysatoren wie Lewis- Säuren durchgeführt wird, diese durch bekannte Verfahren entfernt werden, weil sie die Reaktion der Isocyanat-Gruppe mit Hydroxy-endenden Polyethern verlangsamen. Die Gegenwart unerwünschter Alkalimetalle kann auch durch gut etablierte analytische Verfahren (ASTM D-4668-87) untersucht werden. Diesbezüglich sollte die Geamtanwesenheit von Natrium- und Kaliummetallen in den Polyethern in einem Bereich von 0 bis 10 ppm, vorzugsweise bei weniger als 5 ppm liegen, um Komplikationen während des Vorpolymer-Reaktionsschritts zu vermeiden.
Darüber hinaus ist es wichtig, dass die hydroxylenthaltenen stark wasserabsorbierenden Polyether sehr geringe Anteile an Wasser vor ihrer Reaktion mit Polyisocyanaten enthalten, um die entsprechenden Vorpolymere zu bilden. Feuchtigkeit kann zur Bildung von Harnstoffgruppan und nachfolgendem Gelieren derartiger Vorpolymere durch Biureth- Vernetzungsreaktionen führen, die mit den nachfolgenden Beschichtungsschritten interferieren. Daher ist es ratsam, solche Polyether durch azeotrope Destillation mit aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Toluen oder Xylenen zu trocknen, indem sie vorsichtig unter Vakuum bei 100º6 bis 120ºC bei Drücken von weniger als 0,67 kPa (5 Torr) bis 1,33 kPa (10 Torr) oder durch Kombinationen von azeotroper Destillation und Vakuumtrocknung getrocknet werden. Diese Verfahren sind in der Technik bekannt.
Nach Entfernen der Katalysatoren müssen die resultierenden Polyetherdiole und höherfunktionalen Polyetherpolyole vor Oxidation in Gegenwart von Luft durch Antioxidantien geschützt werden. Die meisten der Antioxidantien, die in der gewerblichen Praxis verwandet werden, sind nicht biokompatibel und nicht nützlich für Anwendungen, die medizinische Vorrichtungen des Typs, der für klinische Anwendungen in Körperflüssigkeiten eingesetzt wird, betreffen. Jedoch können unter Berücksichtigung der relativ kurzen Einführungsdauer der erfindungsgemäßen medizinischen Vorrichtungen Antioxidantien wie IRGANOX 1010, IRGANOX 1075 (CIBA-GEIGY), SANTONOX R (MONSANTO) und ähnliche Verbindungen als akzeptabel für relativ kurze Verwendungen im Blutstrom angesehen werden, da sie einen geringen Grand an Toxizität bei anderen Anwendungen gezeigt haben. Der Anteil an Antioxidantien beträgt im Allgemeinen von etwa 0,01 Gew.-% bis etwa 0,05 Gew.-%, bezogen auf die hydroxylendenden Polyetherintermediate.
Geeignete Polyisocyanate für die Herstellung der hydrophilen Polyether und Copolyether-Vorpolymerintermediate der vorliegenden Erfindung schließen aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische und heterozyklische Polyisocyanate des Typs, der von W. Siefken in Annalen der Chemie, Ausgabe 362, Seiten 75-136, und in vielen anderen in der Technik bekannten Veröffentlichungen beschrieben sind, ein. Besonders bevorzugte Polyisocyanate schließen die kommerziell erhältlichen Diisocyanate wie Tetramethylene-1,4- diisocyanat (DUTCH STATE MINES), Hexamethylen-1,6- diisocyanat (HDI), trifunktionale Biureth- und Isocyanurat- Derivate des HDI (MILES CORPORATION, Polymers Division; OLIN CORPORATION, Olin Chemicals), Isophorondiisocyanate (IPDI), die Isomermischungen der Methylen-bis-(4- cyclohexylendiisocyanate), die als DESMODUR W® (MILES CORPORATION, Polymer Division) bekannt sind, m- Xylylendiisocyanat, m-Tetramethylxylylendiisocyanat, bekannt als TMXDImeta® (CYTEC INDUSTRIES, Inc., Stamford, CT), p-Tetramethylxylylendiisocyanat, die Isomermischung des bis-(Isocyanatomethyl)-1,3-cyclohexylen (MITSUBISHI GAS CHEMICAL CO., Inc., Toyko, Japan) und trans Cyclohexylen- 1,4-diisocyanat ein. Einige der zuvor beschriebenen Di- und Polyisocyanate sind kommerziell erhältlich. Von den meisten ist bekannt, dass sie biokompatiblen Polyurethanpolymere ergeben, da von ihnen bekannt ist, dass sie Amin- Hydrolyseprodukte ergeben, von denen bekannt ist, dass sie sehr geringe Toxizität zeigen. Das wurde in den Fällen von HDI, IPDI, DESMODUR W® gezeigt, und es wird erwartet, dass das für TMXDI und andere kommerziell erhältliche Diisocyanate, die zuvor aufgeführt wurden, gilt. Stark bevorzugte Polyisocyanate für den erfindungsgemäßen Zweck schließen aliphatische, cycloaliphatische und araliphatische Isocyanate ein. Unter Berücksichtigung der kommerziellen Verfügbarkeit umfassen besonders bevorzugte Polyisocyanate Hexamethylen-1,6-diisocyanat und insbesondere seine trifunktionalen Isocyanurat- und Biureth-Derivate ein, die alle geringe Toxizität zeigen, Isophorondiisocyanat und dessen trifunktionalen Isocyanuratderivate, DESMODUR W® und TMXDImeta®.
Für den erfindungsgemäßen Zweck lässt man die hydrophilen Polyether und Copolyether-Vorpolymer-Addukte, die aus den zuvor beschriebenen Polyethern hergestellt wurden, vorzugsweise mit etwa zwei Äquivalenten der Isocyanat-Verbindung je Äquivalent der Polyether-Hydroxylverbindung reagieren, um die meisten, wenn nicht sogar alle der Hydroxylgruppen, die für die Umwandlung zu dem entsprechenden Urethanpolymer zur Verfügung stehen, zur Reaktion zu bringen. Zudem ist es auch möglich, die oben genannten Diisocyanate als Kettenverlängerungsmittel zu verwenden, um die Kettenlänge der difunktionalen Vorpolymere, die aus Polyetherdiolen oder Copolyetherdiolen erhalten wurden, zu verlängern. In diesem Fall wird das relative Verhältnis der Reaktanden entsprechend eingestellt, um für die kettenverlängernde Wirkung zu kompensieren. In den meisten Fällen sind die aliphatisch angebrachten Isocyanatgruppen entweder sterisch gehindert, an sekundäre Kohlenstoffatome (=CH-NCO) oder tertiäre Kohlenstoffatome [-C(CH&sub3;)&sub2;-NCO] angebracht, zum Beispiel wie in TMXDI, von denen alle ausreichend zum Verlangsamen der Vorpolymerbildung beitragen, um die Verwendung von Isocyanat- Katalysatoren für die Bildung der Vorpolymere notwendig zu machen. Mit ein paar etwas schneller reagierenden Polyisocyanaten, wie zum Beispiel HDI und seine Derivate, oder geradkettige nicht gehinderte Alkylendiisocyanate oder m- und p-Xylylendiisocyanate, kann die Vorpolymerreaktion ohne Katalysator durchgeführt werden, wenn gewünscht. Jedoch ist sogar mit diesen Materialien das katalytische Vorpolymer- Verfahren üblicherweise kostengünstiger.
Mit der möglichen Ausnahme von TMXDI, das als freies Diisocyanat nur mäßig toxisch ist, ist es in allen anderen Fällen klug, dis Vorpolymerbildung so durchzuführen, dass die Gegenwart von nicht reagierten freien Diisocyanaten minimiert wird. Dies ist durch verständige Wahl des NCO/OH- Reaktantverhältnisses und/oder Wahl geeigneter Katalysatoren und Katalysatoranteile während der Bildung des Vorpolymers möglich. Darüber hinaus ist es auch möglich, nicht reagierte freie Diisocyanate durch Dünnschicht-Verdunster zu entfernen, ein Verfahren das in der Technik bekannt ist. Im Falle von stark gehinderten und langsam reagierenden Diisocyanaten wird die Verwendung von Katalysatoren unbedingt empfohlen und ist in der Tat essentiell, um im wesentlichen all die Hydroxylgruppen des Ausgangs-Polyether-Polyol- Intermediats zur Reaktion zu bringen.
Die Reaktion für die Vorpolymer-Adduktbildung, die die Herstellung von Polyurethan-Vorpolymeren aus den erfindungsgemäßen Polyetherpolyolen und den langsam reagierenden cycloaliphatischen Isocyanaten DESMODUR W® und IPDI sowie allen anderen langsam reagierenden Polyisocyanaten umfasst, wird vorzugsweise in Gegenwart von Zinn-Katalysatoren durchgeführt, um annehmbare Herstellungsbedingungen zu erreichen. Gebräuchliche Zinn-Katalysatoren, die für diesen Zweck geeignet sind, schließen Dialkylzinndiacylate, Dialkylzinnoxide und Zinnacylate ein, weil von ihnen nicht bekannt ist, dass sie Trimerisierungsreaktionen solcher Isocyanate katalysieren, und sie wirksame Katalysatoren für die Hydroxyl- Isocyanatreaktion sind. Bevorzugte Zinn-Katalysatoren sind die kommerziell erhältlichen Zinnverbindungen, beispielsweise Dibutylzinndilaurat und Zinnoctoat, bei denen gefunden wurde, dass sie ausgezeichnete Ergebnisse bei Konzentrationen von 10 bis 20 ppm, bei Reaktionstemperaturen von etwa 50ºC bis etwa 75ºC und Reaktionszeiten von etwa 2 Stunden bis nicht mehr als 6 Stunden liefern. Die moderaten Katalysatorgehalte machen diese Materialien für biomedizinische Verwendungen geeignet, was ein wichtiger Aspekt der vorliegenden Erfindung ist. Im Gegensatz dazu waren nicht katalysierte Reaktionen mit oben genannten Isocyanaten und Polyether Polyolen sogar nach 12 bis 24 Stunden nicht vollständig. Obwohl es auch möglich ist, die Isocyanat- Vorpolymer-Reaktionen mit tertiären Aminen und vielen anderen Übergangsmetallen als Zinnverbindungen zu katalysieren, ist deren Verwendung für den erfindungsgemäßen Zweck nicht sehr wünschenswert, weil viele von ihnen toxisch und nicht biokompatibel sind, und auch weil die meisten von ihnen auch die Isocyanat-Trimerisierungsreaktion katalysieren, die oftmals zu einem vorzeitigen Gelieren der Isocyanat- Vorpolymere führt.
Im Falle der schneller reagierenden geradkettigen Alkylendiisocyanate und nicht gehinderten araliphatischen Diisocyanate kann die Vorpolymer-Adduktbildung ohne Zinn- Katalysatoren durchgeführt werden, sofern gewünscht. Gebräuchliche Reaktionsbedingungen schließen das Reagieren derart schneller reagierender Polyisocyanate mit den erfindungsgemäßen Polyetherdiolen und Polyolen bei Temperaturen von etwa 70ºC bis etwa 90ºC für eine Dauer von etwa 4 Stunden bis etwa 12 Stunden oder länger ein. Der endgültige NCO-Gehalt des fertigen Vorpolymer-Addukts kann durch nasschemische Dibutylamin-Analyseverfahren oder ähnliche analytische Verfahren (ASTM D-4666-87) bestimmt werden.
Es liegt im Bereich der vorliegenden Erfindung, die Vorpolymerbildung in Gegenwart geeigneter Lösemittel durchzuführen, um die Handhabung der Zutaten des Verfahrens zu erleichtern, die exothermen Reaktionsverfahren in Grenzen zu halten sowie Lösungen der Vorpolymere zu erhalten, bevor die abschließenden Beschichtungszusammensetzungen fertig gestellt werden, was die gleichen oder andere Lösemittel als die für den Reaktionsschritt verwendeten mit sich bringt. Die Verwendung mäßiger Mengen Lösemittel während der Vorpolymerbildung ist eine bevorzugte Vorgehensweise, weil die resultierenden Intermediate geringere Viskositäten und bessere Handhabungs- und Lagereigenschaften zeigen. Um geeignete Reaktionsbedingungen während des Vorpolymer- Bildungschritts zu erreichen, kann der gesamte Feststoffgehalt der Reaktanden, die in der Vorpolymersynthese verwendet werden, über einen weiten Bereich variieren, zum Beispiel von etwa 20 Gew.-% bis hoch zu etwa 80 Gew.-%. Ein bevorzugter Bereich beträgt von etwa 30 Gew.-% bis etwa 70 Gew.-% und der am meisten bevorzugte Bereich beträgt von etwa 40 Gew.-% bis etwa 60 Gew.-%. Die Lösemittel, die in dem Vorpolymerverfahren verwendet werden, sollten wasserfrei, "Urethan-Grad"-Lösemittel und nicht reaktiv mit den Isocyanaten, die in dem Verfahren verwendet werden sein. Derartige Lösemittel sind oft kommerziell erhältlich oder können geeigneterweise mittels Molekularsieb getrocknet werden, ein Verfahren dass im Polyurethan-Fachgebiet bekannt ist. Lösemittel, die für die Vorpolymerbildung besonders geeignet sind, sind aromatische Kohlenwasserstoffe wie, zum Beispiel, Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen. Eine stark bevorzugte Lösemittelkonzentration für die Reaktion beträgt von etwa 40 Gew.-% bis etwa 60 Gew.-% an Lösemittel und nach Beendigung der Reaktion wird das gleiche Lösemittel vorzugsweise für die Verdünnung auf etwa 25 Gew.-% Feststoffgehalt für die bequeme Lagerung der Intermediate verwendet. Derartige Lösemittel sind auch für die nicht katalysierte Vorpolymer-Adduktbildung nützlich, weil das Verfahren die Handhabung der oft hoch viskosen Vorpolymer-Materialien vor nachfolgender Verdünnung mit anderen Lösemitteln auf die gewünschten Beschichtungszusammensetzungen und Verdünnungen erleichtert. Die Lösemittel, die in dem Vorpolymer-Verfahren verwendet werden, sollten vorzugsweise einen Siedepunkt oberhalb der für die Vorpolymerbildung verwendeten Reaktionstemperatur haben, sollte jedoch niedrig genug sieden, um annehmbares Verdampfen der Verdünnungsmittel nach dem nachfolgenden Beschichtungsvorgang des plasmabehandelten Materials der medizinischen Vorrichtung oder anderen Objekts zu erlauben. Darüber hinaus sollten die Lösemittel nicht schädlich für die Baumaterialien sein, die als Substratmaterial für die medizinische Vorrichtung während des nachfolgenden Beschichtungsvorgangs verwendet werden. Aromatische Kohlenwasserstoffe werden im Allgemeinen stark bevorzugt für diesen Zweck, weil sie in dieser Hinsicht nicht aggressiv sind, aber sie sind auch ausgezeichnete Lösemittel für das Erreichen von homogenen Reaktionsbedingungen sind, da die erfindungsgemäßen Polyetherpolyole und Isocyanat-Reaktanden ineinander löslich sind.
Die abschließende Beschichtungslösung, die die hydrophilen PU-Vorpolymer-Addukt-Intermediate enthält, wird mit relativ niedrig siedenden Lösemitteln, wie zum Beispiel Pentan, Hexan, Methylenchlorid, Aceton, Methylethylketon, Methyl tert. Butylether oder anderen Lösemitteln, die dis Verdampfung nach Beschichten der plasma- oder aminosilanbehandelten Substrate beschleunigen können, auf die gewünschte Konzentration verdünnt. Gebräuchliche Feststoffgehalte der Beschichtungslösungen können von etwa 1 Gew.-% Polymer- Feststoffe bis etwa 20 Gew.-%, oder mehr, variieren. Bevorzugte Feststoffgehalte können von etwa 1,5 Gew.-% bis etwa 8 Gew.-% variieren, und stark bevorzugte Beschichtungslösungen sind die, die polymere Feststoffgehalte von etwa 2 Gew.-% bis etwa 4 Gew.-% aufweisen. Derartige Beschichtungen werden mittels Tauchbeschichtung, Sprühen oder anderen Maßnahmen aufgebracht. Nach Anlagerung der Beschichtung lässt man sie bei Temperaturen, die von Raumtemperatur bis etwa 60ºC variieren, trocknen. Während dar Anlagerung der Beschichtung reagiert ein Teil der NCO-Gruppen des PU- Vorpolymer-Addukt-Intermediats mit den Aminogruppen, die auf den behandelten Polymer- oder den Metalloberflächen abgelagert wurden, und bildet das hydrophile PU/UR Vorpolymeraddukt, das jetzt kovalent an die Substratoberflächen gebunden ist. Nach Verdampfen des Lösemittels wird die Vorrichtung in eine wässrige Lösung oder Dispersion des unähnlichen Hydrogelpolymers getaucht und bildet das endgültige "zusammengemischte" Hydrogel aus den unterschiedlichen hydrophilen Polymeren.
Die unähnlichen Hydrogelpolymere der vorliegenden Erfindung, die in Kombination mit dem hydrophilen Vorpolymer- Addukt eingesetzt und aus einer wässrigen Lösung als die zweite Beschichtung während der Bildung des "zusammengemischten" Hydrogelpolymers, aufgebracht werden, schließen Polysaccharide und/oder Salze davon, wasserlösliche Poly(ethyleneoxide) mit hohem Molekulargewicht, wasserlösliche Polymere des N-Vinylpyrrolidons oder alternativ Mischungen dieser unähnlichen Hydrogele ein. Polysaccharide, die für diesen Zweck geeignet sind, umfassen Alginsäure- Polysaccharide der D-Mannuronsäure und L-Glucuronsäure sowie deren Alkalimetallsalze, wie sie durch die Formeln I- III dargestellt werden:
M = Mannuronsäure G = Glucuronsäure
Diese Alginsäuren bestehen aus unterschiedlichen Copolymersegmenten aus diesen beiden Säuren, abhängig von ihrer natürlichen Herkunft. Gebräuchliche Quellen sind verschiedene Algen, die von Seetang-Quellen geerntet werden. Andere natürlich vorkommende wasserlösliche maritime Seetang-Gummis für dies Anwendung sind die Karragheen-Arten, die Sulfate unterschiedlichen Typs sowie deren wasserlösliche Alkalimetallsalze, wie das Natriumsalz, einschließen, wie sie durch Formeln (IV-X) gezeigt werden:
Diese linearen Polysaccharide enthalten abwechselnd 1,3- gebundene β-D-Galctopyranosyl- und 1,4-gebundene α-D- Galactopyranosyl-Einheiten. Abhängig von der Herkunft können die 1,3-gebundenen Einheiten als 2- und 4-Sulfate vorkommen oder sind manchmal nicht sulfatisiert; und die 1,4- gebundenen Einheiten kommen als 2- und 6-Sulfate, 2,6- Disulfate und noch anderen möglichen Variationen vor. Jedenfalls sind diese Karragheene aufgrund ihrer Halb-Ester- Sulfatgruppen anionische Polyelektrolyte, und ihre Natriumsalze bilden wasserlösliche stabile Hydrogele, die leicht als die erfindungsgemäßen Hydrogelkombinationen eingearbeitet werden können.
Noch andere Polysaccharide, die auch als unähnliche Hydrogelpolymere der vorliegenden Erfindung geeignet sind, schließen Hyaluronsäuren und ihre Alkalimetallsalze sowie Chondroitinsulfate und deren Polyelektrolyte, die deren Alkalimetallsalze umfassen, ein. Hyaluronsäuren stehen von tierischen und menschlichen Hilfsquellen zur Verfügung und ihre Natriumsalze sind besonders für die Herstellung wasserlöslicher Hydrogele der vorliegenden Erfindung geeignet. Eine typische Struktur von diesen Polysacchariden wird durch Formel (XI) dargestellt:
bei der die Struktur der sich wiederholenden Disaccharid- Einheiten (a,b) dieses Hydrogelpolymers gezeigt wird. Weitere Polysaccharid-Polymere, die als unähnliche Hydrogelpolymere der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schließen wasserlösliche Carboxymethylcellulosen, wasserlösliche Hydroxyethylcellulosen und wasserlösliche Hydroxypropylcellulosen ein, die alle in der Technik bekannt sind. Insoweit es Anzeichen dafür gibt, dass wasserlösliche Hydroxyethylcellulosen ein paar Toxizitätsprobleme bei Menschen zeigen können, wird deren Verwendung nicht empfohlen. Eine typische Struktur von Alkali-Carboxymethylcellulosen wird in Formel (XII) dargestellt:
n = ~75 bis 100, oder höher Grad der OH-Substitution (DS), durch Nummer von -OCH&sub2;COONa pro Kohlenstoff-Ring, variiert von ~0,4 bis ~1,4 und beträgt üblicherweise ~0,7 bis ~0,8 für die meisten kommerziellen Grade.
Solche Cellulosederivate sind kommerziell leicht erhältlich. Die meisten der oben genannten Polysaccharide zeigen geringe Grade an Toxizität und sind biokompatibel.
Die wasserlöslichen unähnlichen Hydrogelpolymere der vorliegenden Erfindung schließen auch Homopolymere der Poly(oxyethylene) mit hohem Molekulargewicht ein. Gebräuchliche Produkte diesen Typs sind POLYOX® Polymere (UNION CARBIDE), die MW's von etwa 100.000 bis etwa 5.000.000 aufweisen. Schließlich können die wasserlöslichen unähnlichen Hydrogele der vorliegenden Erfindung auch Versionen des Poly(N-Vinylpyrrolidons) mit niedrigem, mittleren und hohem Molekulargewicht, die MW's von etwa 10.000 bis etwa 340.000 aufweisen, einschließen. Sie können als verdünnte wässrige Lösung während der Herstellung der "zusammengemischten" Hydrogelpolymere mit den hydrophilen PU/UR-Vorpolymer- Addukten der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Es ist unwahrscheinlich, dass die POLYOX® Polymere an Pfropfreaktionen teilnehmen können, weil sie normalerweise keine NCO-reaktiven Gruppen enthalten, aber es wird angenommen, dass sie komplexe Polymer-Netzwerke mit den PU/PUR- Hydrogelpolymeren bilden, oder sie bilden Assoziationspolymere während der Bildung der Hydrogelpolymere aus den erfindungsgemäßen PU/UR-Vorpolymeren. In jedem Fall führt die wässrige Hydrogelbildung mit dem wasserlöslichen Hydrogel des unähnlichen Polymers zu schmierenden, verschleißfesten und unerwartet dauerhaften zusammengemischten Barrierebeschichtungen, die sehr gute Leistungen erbringen, wenn sie in Blut getestet werden. Das vorliegende Verfahren ist kostengünstiger als vorangehende Verfahren, die für schlüpfrige Beschichtungen aus POLYOX® Polymeren vorgeschlagen wurden.
Die Bildung der "zusammengemischten" Hydrogelpolymere umfasst das Reagieren der hydrophilen PU/UR-Polymer-Addukte der vorliegenden Erfindung mit Wasser und, wahlweise, mit reaktiven Polyamin-Kettenverlängerern, die in den unähnlichen wässrigen Polysaccharid-Polymeren, ihren Metallsalzen, den Poly(ethylanoxid)-Homopolymeren oder den PVP-Hydrogelen gelöst sind, und kann als katalysierte oder nicht katalysierte Reaktion ausgeführt werden. Gebräuchliche Katalysatoren, die zur Beschleunigung der Hydrogelbildung verwendet werden können, sind verschiedene tertiäre Amin- Katalysatoren, die auf dem Gebiet der Polyurethan-Technik bekannt sind. Sie können relativ hoch siedende, wasserlösliche tertiäre Amine umfassen, aber die Verwendung niedrig siedender wasserlöslicher tertiärer Amin-Katalysatoren wird stark bevorzugt, weil sie durch die Anwendung mäßiger Hitze und Vakuum leicht von der Beschichtung entfernt werden können. Gebräuchliche wasserlösliche, niedrig siedende Amin- Katalysatoren, die für diesen Zweck geeignet sind, schließen N-Trimethylamin, N-Dimethylethylamin, N- Methyldiethylamin, N-Trimethylamin, N-Tripropylamin, N- Dimethylpropylamin und N,N'-Tetramethylethylendiamin ein. Jedoch ist es wichtig, dass sie durch Waschen mit Wasser oder vorzugsweise Destillationsverfahren von der Hydrogelbeschichtung entfernt werden, um ihren Kontakt mit menschlichem Gewebe oder zellulären Flüssigkeiten zu vermeiden, um Irritation oder Biokompatibilitätsprobleme zu vermeiden.
Typische Katalysatorgehalte für die oben genannten tertiären Amine in dem wässrigen Hydrogelpolymer sollten im Bereich von etwa 0,01 Gew.-% bis etwa 0,2 Gew.-%, oder darüber, liegen, um die Bildungszeit der "zusammengemischten" Hydrogelpolymere bei Raumtemperatur von um die 6 bis 8 Stunden, oder weniger, auf 30 Minuten, oder weniger, zu verringern. Jedoch muss man, obwohl die Verwendung derartiger Katalysatoren sehr empfohlen wird, vorsichtig sein, um sicherzustellen, dass sie vor Verwendung der klinischen Vorrichtungen entfernt werden. Die Konzentration der unähnlichen Hydrogelpolymere in Wasser variiert von etwa 0,25 Gew.-% oder weniger bis etwa 2,5 Gew.-%, oder mehr, abhängig vom Molekulargewicht des Polymers und der Viskosität, die derartigen Lösungen zu eigen ist.
Ein besonders bevorzugtes katalytisches Verfahren zur Bildung der erfindungsgemäßen "zusammengemischten" Hydrogelpolymere bringt die Verwendung von wasserlöslichen reaktiven di- oder höher funktionalen Ammen in dem wässrigen nicht ähnlichen Hydrogelpolymer mit sich, um eine schnelle Bildung des "zusammengemischten" PU/UR-Hydrogelpolymers zu erreichen. Diesem Verfahren ist der Vorteil zu eigen, dass das reaktive Polyamin während der Hydrogelbildung aufgebraucht wird, was das Entfernendes Katalysators, wenn überhaupt, zu einem geringen Problem werden lässt. Die Polyamine werden als Harnstoff-Gruppen, die aufgrund des Kontakts mit den freien Isocyanatgruppen des PU/UP Hydrogel- Intermediats, welches an das polymere oder metallene Substrat angebracht ist, sofort gebildet werden, in das Hydrogel eingebunden. Gebräuchliche wasserlösliche reaktive Polyamine diesen Typs umfassen beispielsweise Ethylendiamin, Propylen-1,2-diamin, Propylen-1,3-diamin, Butan-1,4-diamin, Hexan-1,6-diamin, Diethylentriamin und Piperazin oder Mischungen davon. Ethylendiamin ist ein stark bevorzugter reaktiver wasserlöslicher Reaktant. Die Katalysator- Konzentration der reaktiven Diamine wird im Bereich von 0,01 Gew.-%, oder weniger, bis 0,25 Gew.-%, oder höher, gehalten, um ein schnelles Härten der "zusammengemischten" Hydrogelpolymere bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis leicht erhöht, zu bewirken. Mit diesem Verfahren findet die Hydrogelbildung innerhalb einer Dauer von etwa 30 Minuten, oder weniger, bis 4 Stunden, oder weniger, statt, abhängig von den reaktiven Katalysator-Konzentrationen und der Eintauchzeit während des Eintauch-Verfahrens, die von 30 Sekunden oder weniger bis zu 10 Minuten oder mehr variieren kann, sofern gewünscht. Optimierte Bedingungen werden am besten durch experimentelle Beschichtungsverfahren, gefolgt vom Messen der physikalischen Eigenschaften einer beschichteten Probe in Rinderblut entsprechend den nachfolgend beschriebenen Bedingungen bestimmt.
Obwohl die erfindungsgemäßen Hydrogelbeschichtungen in feuchtem Zustand gelagert werden können, ist es vorzuziehen, sie durch Verdampfen der großen Feuchtigkeitsmenge, die im Hydrogel vorhanden ist, in den trockenen Zustand zu überführen. Die Vorrichtung kann durch konventionelle Verfahren, die in der Technik benutzt werden, vor oder nach dem Trocknen sterilisiert werden. Das Entfernen der Feuchtigkeit aus dem Hydrogel kann bei leicht erhöhten Temperaturen durchgeführt werden, beispielsweise bei Raumtemperatur bis 50ºC, oder höher, während die Vorrichtung einem Vakuum von 0,67 kPa (5 Torr), oder weniger, bis 2,67 kPa (20 Torr), oder mehr, für eine ausreichende Dauer ausgesetzt wird, um im wesentlichen die gesamte Feuchtigkeit zu entfernen. Nach Aussetzen einer Salzlösung oder anderen wässrigen Medien vor der klinischen Verwendung, wird die hydrophile Oberflächenbeschichtung innerhalb kurzer Zeit vollständig zu seinen vorherigen Eigenschaften regeneriert, zum Beispiel in 1 bis 2 Minuten oder weniger.
Die folgenden Beispiele sind weiter veranschaulichend für die unterschiedlichen Aspekte der vorliegenden Erfindung.
Sie gelten in keiner Weise als einschränkend. Der Umfang der vorliegenden Erfindung wird durch die hier angefügten Ansprüche bestimmt. Andere Ausführungsformen der Erfindung innerhalb des Umfangs der Ansprüche werden dem Fachmann offensichtlich. Die Beispiele beschreiben alle der verschiedenen Parameter, die an der Plasmabehandlung der Substratpolymere, der Zubereitung der erfindungsgemäßen hydrophilen Isocyanat-Vorpolymere, ihr kovalentes Anbringen an den behandelten Substraten und anschließendes Umwandeln der angebrachten hydrophilen Überzüge zu den schmierenden Hydrogelen durch ihr gleichzeitiges Zusammenmischen mit zumindest einem anderen unähnlichen wässrigen Hydrogelpolymer in einem Schritt, um das endgültige schmierende Hydrogel der vorliegenden Erfindung zu bilden, beteiligt sind. Sie zeigen auch die mechanische Leistungsfähigkeit beschichteter Vorrichtungen, deren Verschleißfestigkeit und deren Widerstandsfähigkeit gegenüber dem Einfluss mechanischer Widerstandskräfte im Blut. Die Beispiele umreißen auch eine geeignetes Verfahren zur Messung von beiden, dem dynamischen Verhalten und der Leistungsfähigkeit der erfindungsgemäßen schmierenden Beschichtungen in Blut.

DEFINITIONEN

Die folgenden Bezeichnungen, Symbole, Ausdrücke und Abkürzungen, wie sie in den unten erscheinenden Beispielen und der Beschreibung verwendet werden, haben die angezeigten Bedeutungen:
1. Molekulargewichte (MW) der Polyole sind die Molekulargewicht-Zahlenmittel bei Verwendung der experimentell bestimmten Hydroxylzahl der Polyole entsprechend ASTM D-4274-88, unter der Annahme, dass die Funktionalität bekannt ist.
2. Äquivalenzgewichte (EW) der Polyole sind die Äquivalenzgewicht-Zahlenmittel der Polyole, wie sie auf Basis der analytisch bestimmten Hydroxylzahl berechnet wurden.
3. Isocyanat-Äquivalenzgewichte (EW/NCO) sind die Äquivalenzgewicht-Zahlenmittel der Isocyanat-Vorpolymere, berechnet auf Grundlage der Bestimmung der % NCO besagter Vorpolymere entsprechend ASTM D-4666-87 und/oder gleichwertigen in der Technik bekannten Testverfahren. Für kommerzielle monomere Diisocyanate, deren Derivate und HYPOL PreMA-G-50-Vorpolymer existieren veröffentlichte Angaben.
4. "ml" bezeichnet Milliliter.
5. "Torr" bezeichnet Millimeter (mm) Quecksilberdruck [1 Atmosphäre = 760 Torr (mm Hg)].
6. "ppm" bezeichnet Teile pro Million (Katalysatorkonzentrationen, Metallgehalte).
7. AMBERLYST 15 (ROHM & HAAS) bezeichnet sein stark saures makroporöses Ionenaustausch-Harz, das im Allgemeinen für nicht wässrige Reaktionen verwendet wird.
8. AMBERLYST A-21 (ROHM & HALS) bezeichnet sein schwach basisches makroporöses Ionenaustausch-Harz zur Entfernung sauerer Anionen aus nicht wässrigen Systemen.
9. "Urethan-Grad" bezeichnet speziell getrocknete und/oder destillierte Lösemittel, die als Verdünnungsmittel für die Isocyanat-Vorpolymer-Reaktionen und Vorpolymer-Beschichtungslösungen der vorliegenden Erfindung verwendet wurden (Trockner umfassen normalerweise UOP Molekularsiebe, Typ 4A, oder gleichwertige Materialien).
10. "Silikon"-Beschichtungen umfassen eine 2%-ige Lösung von DOW CORNING MDX4-4159-Flüssigkeit in n-Heptan, angewendet auf der Vorrichtung. Gemäß dem DOW CORNING MSDS Datenblatt ist MDX4-4159 eine Lösung, die 34% Stoddard-Lösemittel, 15% Isopropylalkohol, 1% Dimethylcyclosiloxane und 50% Dimethoxysilyldimethylaminoethylaminopropylsilikon-Polymer enthält (alle Bestandteile in Gew.-% ausgedrückt).
11. "Ringer Lösung" ist eine isotonische Salzlösung, umfassend 0,86 g NaCl, 0,03 g KCl und 0,033 g CaCl&sub2; in 100 ml gereinigtem Wasser.
12. "Fußnoten 1 bis 17" in Beispiel 1, Tabelle 1, beschreiben die chemische Natur der wasserlöslichen Polyether-Reaktanden und der Polyisocyanate, die für die Herstellung der erfindungsgemäßen hydrophilen Polyether-Vorpolymere verwendet wurden.
13. HYPOL PreMa® G-50 umfasst ein hydrophiles Polyether- Vorpolymer auf Basis von IPDI (Isophorondiisocyanat), erhältlich von HAMPSHIRE CHEMICAL CORP., Lexington, MA, das etwa 0,4 Milliäquivalente NCO/g enthält.
14. Ein Rohling ist ein stabähnlicher oder schlauchförmiger Formling, aus dem später ein Ballon für eine medizinische Vorrichtung durch Blas-Formen gebildet wird. Rohlinge werden durch direkte Extrusion des Kunststoff-Substratmaterials gebildet. Kunststoff- Rohlinge sind als Testsubstrate nützlich und wurden in den Beispielen hierin verwendet, weil sie aufgrund ihrer geometrischen Einheitlichkeit leicht mit Plasma zu behandeln sind und weil sie schnell an die Widerstandskräftemessung anzupassen sind.
15. Der Ausdruck hydrophil bezieht sich auf Substanzen, auf denen Wassertropfen nicht sogleich Kügelchen auf der Oberfläche solcher Substanzen bilden, sondern die Wassertropfen tendieren anstelle dessen dazu, einen Kontaktwinkel von weniger als 90º mit der Substanz anzunehmen und bilden schnell einen Film auf der Oberfläche der Substanz. Hydrophile Substanzen können auch dazu tendieren, Wasser zu absorbieren und auf Gewichte anzuschwellen, die viel höher sind als ihr Trockengewicht.

BEISPIELE

DYNAMISCHE WIDERSTANDSKRAFT-TESTVERFAHREN

Für den Zweck Widerstandskräfte auf beschichteten Katheterschläuchen oder Ballonvorrichtungen zu messen, die in der koronaren Angioplastie verwendet werden, war es notwendig, ein anwendbares Testverfahren zu entwickeln, das zuverlässige Vergleiche mit dem Stand der Technik und zwischen den unterschiedlichen Polymerzusammensetzungen der erfindungsgemäßen hydrophilen Beschichtungen ergab. Außerdem wurde entschieden, die Prüfungen in verschiedenen wässrigen Medien durchzuführen, zum Beispiel destilliertem Wasser, Salzlösung (Ringer Lösung), Blutplasma und in Blut, um den Einfluss der kritischsten Verwendungsumgebung, welche die klinischen Vorrichtungen erfahren können, zu untersuchen.
Das Testverfahren zur Messung der Reibung und Haltbarkeit der Antireibungsbeschichtungen auf den erfindungsgemäßen Kunststoffschläuchen bestand aus den folgenden Prozeduren
Apparat: INSTRON Zugtester, 9,07 kg (20 1b) Kraftaufnehmer, Testbereich 0-500g; "Gegenkopf"-Geschwindigkeit 50,8 cm (20 inches)/min rauf und runter, (4 inch) 10,16 cm Hub, automatischer Zyklus.
Prüfvorrichtung: Greifer-Vorrichtung mit Reibungsoberfläche zum Halten beschichteter Kunststoff-Schlauchproben. Die Reibungsoberfläche was ein kommerzielles Reinigungsprodukt SCRUNGE®, erhältlich von Guardsman Products, Inc., Consumer Products Division, Grand Rapids, MI und verkauft in führenden Lebensmittelmärkten. Dar SCRUNGE® Schwamm, bestehend aus gemahlenen, harten, schleifenden PU Kunststoffpartikeln, mit denen eine flexible Polyurethanschaum-Matrix oberflächenbeschichtet wurde, wurde in 2,54 · 4,45 cm (1 · 1,75 inches) große Rechtecke geschnitten. Die Reibungsoberflächen wurden mit der Befeuchtungsflüssigkeit befeuchtet und in der Hälfte, mit den schleifenden Oberflächen nach innen gefaltet. Die schlauchförmige Testprobe wurde in die gefaltete Reibungsoberfläche eingeschlossen und in der Prüfvorrichtung platziert.
Testrohlinge: Die Testrohlinge waren dünnwandige Kunststoffschläuche, die eine Länge von 15,2 (6) bis 20,3 cm (8 inches) und einen äußeren Durchmesser (OD) von 0,18 (0,07) bis 0,24 cm (0,095 inch) und einen inneren Durchmesser (ID) von 0,1 (0,04) bis 0,18 cm (0,07 inch) aufwiesen. Sofern eine Testprobe zu flexibel war und sich während des Rückführzyklus verbog, wurde ein geflochtener Drahtstab mit 0,17 cm (0,066 inch) OD in die Testprobe eingeführt (HYTREL und andere relativ flexible Schläuche).
Befeuchtungsmedium: Die Befeuchtungsmedien, die getestet wurden, waren destilliertes Wasser, Ringer Lösung, Blutplasma und defibriniertes Rinderblut. Das Medium wurde dem Schlauch am oberen Ende der Prüfvorrichung kontinuierlich mit einer Rate von 10 bis 20 Tropfen pro Minute durch einen Kapillarschlauch, unter Verwendung einer Spritzenpumpe, zugeführt.
Testverfahren: Ein geflochtener Drahtschaft wurde in eine Testprobe platziert, sofern notwendig. Die Reibungsoberfläche wurde mit entsprechender Testflüssigkeit befeuchtet, Die Reibungsoberfläche wurde über der Testprobe zusammengefaltet und die Kombination der beiden wurde in der Prüfvorrichtung plaziert und die Aufspannvorrichtung wurde geschlossen. Das obere Ende der Testprobe wurde in eine Klemme am Kraftaufnehmer eingespannt. Die INSTRON Testmaschine wurde gestartet und Widerstandskraftmessungen wurden bei 1, 5, 10, 20 und 40 Rüben gemessen.

Beispiel 1 - Verbesserung der hydrophilen Polyether- Vorläufer auf Basis kommerziell erhältlicher Verbindungen zur Verwendung in Vorpolymer-Synthesen

Ursprünglich bestand das Ausgangsmaterial, das für die Evaluierung der PU-Hydrogelmaterialien, welche an Ammoniak- Plasmabehandelten Oberflächen angebracht werden soll, aus HYPOL PreMa ®G-50, einem kommerziell erhältlichen PU Hydrogel-Intermediat, das auf Isophorondiisocyanat (IPDI) und wasserlöslichem Copolyether-Polyol basiert. Dieses Vorpolymer hat eine Struktur, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen PU-Hydrogele geeignet erschien. Darüber hinaus diente es dazu, biokompatible Polyharnstoff-Polymere zu erhalten, die ziemlich schlüpfrig erschienen. Daher wurde dieses Produkt bei dem Versuch die kovalent gebundenen Hydrogele an Ammoniak-Plasmabehandelte Oberflächen, die für medizinische Vorrichtungen von Interesse sind, zu verbessern zuerst untersucht. Jedoch wurde schnell deutlich, dass dieses Produkt deutlich merkbare Mengen nicht reagierter Copolyetherhydroxyle enthielt.
Kommerzielle wasserlösliche Homopolyether und Copolyether, die ein bis drei Hydroxylgruppen pro Makromolekül enthalten, wurden als erste Wahl für Startmaterialien für die Synthese der erfindungsgemäßen Vorpolymere ausgewählt. Die meisten dieser Materialien erwiesen sich schnell als ungeeignet, weil sie ausreichende Mengen an Alkalimetallen oder Alkalimetallsalzen enthielten, um die Vorpolymer-Reaktion zu behindern. Daher wurden die Produkte durch Lösen in Konzentrationen von 50 Gew.-% in Isopropylalkohol-Lösungen und Rühren mit Überschussmengen, bezogen auf den geschätzten Gehalt an vorhandenen Metallkatalysator-Verunreinigungen, an gleichen Mengen AMBERLYST 15 und AMBERLYST A-21, die durch Eintauchen in Isopropylalkohol vorbehandelt waren, um die Alkalimetalle und ihre Salze zu entfernen, Ionenaustauschbehandelt. Einige der Homopolyether des Ethylenoxids waren Feststoffe bei Temperaturen von bis zu 50º bis 55ºC und in diesen Fällen wurde die Isopropanol/Polyether- Mischung auf etwa 60ºC erhitzt und während der Ionen- Austausch-Reaktion dort gehalten. In allen anderen Fällen wurde die Ionenaustausch-Reaktionsbehandlung bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 40ºC durchgeführt. Alternativ dazu wurde die Ionenaustausch-Raffination in einer kontinuierlichen Weise mittels erwärmter Mischbett-Säulen oder getrennten Säulen, die die kationischen und anionischen Harze separat verwendeten, durchgeführt, wie in der Technik bekannt ist.
Eine Aufschlämmung der gemischten Ionenaustausch-Harze in der Polyether/Isopropanol-Verdünnung wurde während einer Dauer von mindestens 6 Stunden bewegt. Nach dieser Zeit wurden die Harze durch Filtration entfernt und die Ionen- Austauschharze wurden mit einer Portion Isopropylalkohol gewaschen, um die mitgeschleppten Polyether von ihnen zu entfernen. Für die Polyether aus Ethylenoxid wurde das Spülen mit vorgewärmtem Isopropanol (~60ºC) durchgeführt. Die Spüllösung wurde für die nachfolgende Verdampfung von Verdünnungsmittel und Wasser, die in den Polyethern vorhanden sind, mit dem ursprünglichen Filtrat vereint. Vor der Handhabung der Polyethermaterialien bei erhöhten Temperaturen in Gegenwart von jedweder Luft wurden diese durch geeignete Antioxidantien geschützt. Zu diesem Zweck wurde eine Menge von etwa 0,05 Gew.-%, auf Grundlage des ursprünglichen Gewichts der Polyether, die für die Raffination verwendet wurden, SANTONOX R (siehe auch US Patent Nr. 4,886,886) vor den nachfolgenden das Lösemittel entfernenden Schritten zugegeben und gelöst.
Der Isopropylalkohol wurde durch Destillation entfernt, während das Gefäß mit einem langsamen Strom von trockenem Stickstoff abgeschirmt wurde, um den Kontakt mit Luft zu vermeiden. Nach Destillation des abgelassenen Alkohols wurde eine kleine Menge Toluol oder Xylen zu den Polyether- Rückstand gegeben und die Materialien wurden einem graduell ansteigenden Vakuum zugeführt. Während dieses Vorgehens wurde Wasser und verbliebene Spuren Isopropanol durch azeotrope Destillation entfernt. Schließlich wurde der Polyether-Rückstand einem Vakuum von 0,67 bis 0,13 kPa (5 bis 1 Torr) bei 100 bis 120ºC für eine Dauer von 2 bis 3 Stunden unter einer Abschirmung von trockenem Stickstoff zugeführt. Danach konnte der Polyether-Rückstand auf etwa 70ºC abkühlen, anschließend wurde das Vakuum unterbrochen, während das Gefäß durch Abschirmen mit trockenem Stickstoff auf atmosphärischen Druck gebracht wurde. Das Polyether-Produkt wurde entweder entfernt während es noch warm war, oder direkt für den Vorpolymer-Bildungsschritt verwendet. Die Polyethervorläufer wurden, sofern notwendig, auf die Hydroxidzahl, % H&sub2;O (ASTM D4672-87) und ppm Alkalimetall hin untersucht. Um Komplikationen aufgrund von Nebenreaktionen durch Feuchtigkeit zu vermeiden wurde die Rehydratation der Polyole durch ihre Lagerung bei sorgfältig überwachten wasserfreien Bedingungen verhindert. Das vorliegende Beispiel 1 ist als vergleichend anzusehen.

Beispiel 2 - Herstellung von hydrophilen, cycloaliphatischen Isocyanat-Vorpolymeren aus kommerziell erhältlichen, Ionen-ausgetauschten Polyether-Vorläufern

wegen der mangelnden Eignung der Vorpolymere, die unter Verwendung der kommerziell erhältlichen wasserlöslichen Homopolyether und Copolyether nach Beispiel 1 hergestellt wurden, war es notwendig, die Herstellung und Zusammensetzung von einigen cycloaliphatischen Isocyanat-Vorpolymeren zu untersuchen, die als Ausgangsmaterial für die erfindungsgemäßen PU Hydrogele geeignet erschienen.
Zum Zweck der Herstellung der Vorpolymere, die als A bis E, H bis M sowie O und P bezeichnet werden, gezeigt in Tabelle 1, wurden die Polyether-Ausgangsmaterialien, die bei Raumtemperatur flüssig waren, auf 30ºC und in den Fällen der festen Homopolyether auf 55ºC erhitzt, und die Reaktanden wurden während der gesamten Prozedur unter einer trockenen Stickstoff-Abschirmung gehalten. An diesem Punkt wurde, wenn überhaupt, die geeignete Menge an Katalysator in das Reaktionsgefäß gegeben. Die berechnete Menge Diisocyanat wurde anschließend in eins zugegeben, während die Reaktanden sorgfältig gemischt wurden, um sofort homogene Reaktionsbedingungen zu schaffen. Die darauf folgende Exothermie wurde, sofern notwendig, gemäßigt, um eine Reaktionstemperatur von 70º bis 75ºC zu erreichen, und die Reaktanden wurden bei dieser Temperatur für insgesamt etwa 4 Stunden, für die katalysierten Reaktionen, und bis zu 24 Stunden, für die nicht katalysierten Systeme, gehalten.
Es wurde gefunden, dass die Reaktion zwischen den Polyethern und den cycloaliphatischen Isocyanaten DESMODUR W und IPDI sogar nach sogar 24 Stunden bei den oben angegebenen Reaktionstemperaturen in Abwesenheit von Katalysator unvollständig war. Daher wurde schließlich die Vorpolymer- Synthese-Prozedur geändert, um Zinn-Katalysatoren (Dibutylzinndilaurat oder Zinnoctoat) für alle Vorpolymersynthesen mit diesen relativ langsam reagierenden Diisocyanaten zu verwenden. Es wurde auch entdeckt, dass es einfacher war, die Isocyanat-Reaktion in Gegenwart aromatischer Kohlenwasserstoffe, die Verschnittmittel für die Polyether und die cycloaliphatischen Isocyanate waren, zu mäßigen. Das Lösemittel, das sich als am nützlichsten erwiesen hat, war Toluol, und die Reaktionen wurden im Allgemeinen als 50% Verdünnungen zwischen Reaktanden und Lösungsmittel durchgeführt, es war aber auch möglich 75% Toluol und 25% Reaktanden zu verwenden, sofern erwünscht. Das Lösemittel- Verfahren erleichterte auch die Handhabung der Vorpolymer- Materialien für nachfolgende Verdünnungen mit anderen Lösemitteln zu den gewünschten Beschichtungszusammensetzungen.
Am Ende der Vorpolymer-Synthese, wurden die resultierenden Produkte durch nasse Verfahren mit Dibutylamin auf % NCO hin untersucht, ein Verfahren dass in der Technik bekannt ist. Für katalysierte Reaktionen stimmte das gewünschte EW/NCO ziemlich gut mit den berechneten Werten überein. Im Fall der nicht katalysierten Reaktionen gaben nur die etwas schneller reagierenden aliphatischen Diisocyanate (HDI) annehmbare Ergebnisse. Jedoch konnte auch festgestellt werden, dass die NCO-Additionsreaktion an das Polyetherpolyol im Fall von IPDI auch bei 110ºC bis 120ºC während einer Dauer von 12 Stunden bis 16 Stunden in Abwesenheit von Katalysator ohne Bildung von ungeeigneten Trimer-Gelen, die mit normalen aliphatischen Diisocyanaten stattfindet, durchgeführt werden kann. Vorpolymere, die Polyether enthalten, welche einen Propylenoxid-Gehalt von zumindest 15 bis 20 Gew.-% aufweisen, führten zu flüssigen Polyether- Vorpolymeren, die die Handhabung der Beschichtungs- Intermediate stark erleichterten.
Tabelle 1, betitelt "Zusammensetzung von hydrophilen PU Vorpolymer-Intermediaten", listet die Zusammensetzungen, Eigenschaften und Herstellungsbedingungen der neuen Intermediate auf: Tabelle 1 Zusammensetzung von hydrophilen PU-Vorpolymer-Intermediaten
¹ Reaktandenverhältnis - Äquivalente von Polyetherhydroxylen zu Äquivalenten von NCO-(ISO)-Verbindungen;
² Polyethylenglykol - MW 2.000;
³ DESMODUR W, cycloaliphatisches Diisocyanat, erhältlich von MILES CORP., Polymer Division; MW = 262,4; EW = 131,2;
&sup4; Zinnoctoat; bemerke: alle nicht katalysierten DESMODUR W-Systeme, die getestet wurden, enthalten freie Diisocyanate;
&sup5; Polyethylenglykol - MW 3.400;
&sup6; Polyethylenglykol - MW 8.000;
&sup7; Trifunktionales Copolyetherpolyol, umfassend Trimethylolpropan-Addukt aus 75/25 Gew.-% EP/PO - MW 7320, EW 2439;
&sup8; Isophorondiisocyanat, erhältlich von HUELS AMERICA, Inc., MW 222,3, EW 111,15;
&sup9; Trifunktionales Copolyetherpolyol, umfassend Trimethylolpropan-Addukt aus 75/25 Gew.-% EP/PO - MW 22.000, EW 7330;
¹&sup0; Difunktionales Copolyetherdiol, umfassend 75/25 Gew.-% % EO/PO - MW 15.000;
¹¹ Difunktionales Polyethylenglykol - MW 14.000;
¹² Difunktionales Copolyetherdiol - MW 6.950;
¹³ Vorläufer-Copolyethertriol für HYPOL PreMA G-50 Vorpolymer (HAMPSHIRE CHEMICAL CORP.), von dem angenommen wird, dass es 75/25 Gew.-% EO/PO enthält; MW 7.300; OH Nr. 23,0;
¹&sup4; Systeme O und P wurden auch als 50 %-ige Lösungen in Toluol laufen gelassen, für die Einfachheit der Handhabung und nachfolgender Verdünnung zu den gewünschten Beschichtungskonzentrationen und - zusammensetzungen;
¹&sup5; HYPOL PreMA® G-50; nicht katalysiertes Isophorondiisocyanat (IPDI) Vorpolymer aus Copolyether (13) und IPDI - EQ Verhältnis 1 : 2, 05; enthält freies IPDI und freie Hydroxyle.

Beispiel 3 - Verfahren zur Plasmabehandlung, Intermediatbeschichtung und Bildung des PU Hydrogels

Kunststoffmaterialien, die im wesentlichen keine funktionellen Gruppen aufweisen, die in der Lage waren mit den Isocyanatgruppen zu reagieren, wurden verwendet, um kovalent® Bindungen mit den hydrophilen Hydrogelpolymeren der vorliegenden Erfindung zu erhalten. Substrate wie PET, das für angioplastische Ballons verwendet wird, HYTREL, das für Katheterschäfte verwendet wird, PE, das für unterschiedliche Ballons verwendet wird, und hydrophobe Nylon-11- und Nylon- 12-Polymere wurden als die wichtigsten thermoplastischen Kunststoffsubstrate für eine Plasma-Behandlung mit Stickstoff-enthaltenden Gasen angesehen, um sehr reaktive Aminogruppen auf ihren Oberflächen anzubringen. Im Falle von unterschiedlichen Arten sehr hydrophober PE-Substrate wurde überraschenderweise entdeckt, dass aufeinanderfolgende Plasmabehandlungen, umfassend eine erste Behandlung mit Sauerstoff enthaltenden Plasmagasen, gefolgt von einer zweiten Plasmabehandlung mit Ammoniak, zu synergistischen Wirkungen führte, die zu einer bemerkenswert besseren Bindungsbildung führte als eine Plasmabehandlung mit einer der beiden Plasmagase allein. Mit den langsam reagierenden Isocyanat-Hydrogel-Intermediaten der vorliegenden Erfindung ist es praktisch unmöglich, die Bildung von kohäsiven Bindungen mit den Substraten, die keine funktionellen Gruppen auf ihrer Oberfläche haben, zu erreichen, und es ist nicht immer einfach, sogar mit TPU und den hydrophoben Nylon- Substraten, die Urethan- und Aminogruppen in ihrer molekularen Struktur enthalten, gute Haltbarkeit zu erzielen. Für die Plasmabehandlungsstudien wurden PET, HYTREL und PE als Kunststoffsubstrate verwendet, weil sie typische Oberflächen sind, die sich selbst nicht zu kohäsiven Bindungen führen, sofern die Oberflächen entweder nicht oxidiert, mit sehr aggressiven Lösemitteln behandelt oder anderweitig reaktiv gemacht wurden. Plasmabehandelte Test-Rohlinge aus PET, PE und HYTREL wurden daher sehr genau untersucht. Es war das Ziel dieses Versuchs nachzuweisen, dass das Anbringen von Aminogruppen an die Substratoberflächen diese sehr reaktiv zu den trägen Isocyanatgruppen der hydrophilen Vorpolymere der vorliegenden Erfindung machen würde. Die resultierenden Hydrogele werden wegen ihrer größeren Biokompatibilität im Vergleich zu Polyurethan-Hydrogelen, die von aromatischen Polyurethan-Hydrogel-Intermediaten abgeleitet wurden, stark bevorzugt.
Ammoniak (NH&sub3;) wurde als Plasmagas mit dem PLASMA SCIENCE PS 0350 Plasma-Oberflächenbehandlungssystem, zuvor im Detail beschrieben, verwendet und das Experiment wurde über einen weiten Bereich von Parametern durchgeführt. Es wurde klar festgestellt, dass für PET Schläuche (Rohlinge hatten einen OD von 0,24 cm (0,095 inch)) die Verwendung von NH&sub3; als Plasmagas zu verbesserter Adhäsion des erfindungsgemäßen PU Hydrogelsystems führte, über einen RF- Eingangsbereich von 20% Leistungseingang (100 bis 120 W) bis 85% Leistungseingang (400 bis 450 W), bei einer Ammoniakgas-Strömungsrate von 50 std ml/min bis 730 std ml/min während Expositionszeiten von 30 Sekunden bis 3 Minuten und bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 40ºC. Optimierte Ergebnisse wurden bei 100 W bis 400 W Leistungseingang und Ammoniak-Strömungsraten von 200 std ml/min bis 650 std ml/min beobachtet und bemerkt. ESCA- Oberflächenanalyse deutete an, dass die beste Leistung bei mittleren Oberflächenkonzentrationen an Aminogruppen auf den PET-Oberflächen erzielt wurde, obwohl dieses Verfahren der Oberflächenanalyse nicht als genau genug gilt, um absolut zuverlässig zu sein. Sauerstoff-Plasma wurde auf verschiedene PE Substrate unter den oben angegebenen Bedingungen angewendet, aber die Adhäsionsergebnisse mit den erfindungsgemäßen Polyurethan-Intermediaten waren bestenfalls marginal. Wenn die Sauerstoff-Plasmabehandlung von einer zweiten Behandlung gefolgt wurde, die Ammoniak-Plasmagas nutzte, erwiesen sich die Bindungen mit den hydrophilen Polyurethan-Intermediaten der vorliegenden Erfindung als ausgezeichnet. Es wurde weiterhin beobachtet, dass die kombinierte Plasma-Behandlung mit Sauerstoff enthaltenden Plasmagasen, gefolgt von Stickstoff enthaltenden Plasmagasen, besser war als wenn Ammoniak allein als Plasmagas verwendet wurde. Diese unerwartete Beobachtung deutet an, dass ein synergistischer Effekt existiert, wenn eine Behandlung mit beiden Plasma-Typen aufeinanderfolgend genutzt wird.
Die Bedeutung der NH&sub3;-Plasmabehandlung wurde mit kommerziell erhältlichen "Silikon"-Beschichtungen auf PET- Rohlingen in Gegenwart von Blut als der Kontaktumgebung untersucht und mit dem PU-Hydrogel aus HYPOL PreMA® G-50, katalysierten Versionen davon sowie Kombinationssysteme umfassend PreMA® G-50 und andere PU-Hydrogel-Vorpolymer- Beschichtungen verglichen (siehe auch Beispiele 1 und 2 zur Synthese hydrophiler PU-Intermediate). Der "Silikon"- Beschichtung wurde durch die NH&sub3;-Plasmabehandlung nicht geholfen. Des weiteren zeigte die "Silikon"-Beschichtung keinerlei Haltbarkeit in Gegenwart von Blut, der wesentlichen Körperflüssigkeit, die getestet wurde. Im Gegenteil, die erfindungsgemäßen PU-Hydrogelbeschichtungen, die mit einem oder mehreren unähnlichen Hydrogelpolymeren zusammengemischt sind, zeigten nach Ammoniak-Plasmabehandlung eine bemerkenswert verbesserte Haltbarkeit in Blut. Die doppelte Plasmabehandlung, umfassend Sauerstoff- und Ammoniak-Plasma für PE-Substrate, zeigte ebenfalls eine sehr gute Haltbarkeit der kombinierten Hydrogelpolymere in Blut als Testmedium. Darüber hinaus sollte bemerkt werden, dass sogar die PU-Hydrogele und Kombinationshydrogele ohne Plasmabehandlung des PET, zum Beispiel, als bemerkenswert überlegen in Bezug auf Haltbarkeit in Blut, im Vergleich mit der "Silikon"-Beschichtung, gefunden wurden.
Untersuchungen zur Bestimmung von Bereichen in Bezug auf die Konzentrationseffekte der PU-Hydrogel-Intermediate (Beispiel 2 und andere) zeigten, dass geeignete Hydrogelbeschichtungen auf der Substratoberfläche möglich sind, wenn der Feststoffgehalt der Beschichtungslösung im Bereich von 1,5% bis 6% und die Eintauchzeit bei 10 Sekunden bis 30 Sekunden liegt. Jedoch liegt es im Bereich und Schutzumfang der Erfindung, im niedrigeren Konzentrationsbereich oder sogar darunter zu bleiben, sofern die Eintauchzeit verlängert oder relativ aggressivere Lösemittel während der ersten Eintauchprozedur verwendet werden. Unterschiedliche, bekannte Verfahren zum in-Kontakt-Bringen, einschließlich Spray-Beschichten, sind auch möglich. Die Einführdauer der Vorrichtung in die Beschichtungslösung hat einen bedeutenden Einfluss auf die Qualität der Beschichtung. Andere Maßnahmen, die die Dicke und Qualität der Beschichtung mitbestimmten, waren die Verwendung etwa höher siedender Lösemittel wie Celluloseacetat (UCC) und andere ähnlich langsamer verdampfende Materialien als Verschnittmittel mit den niedriger siedenden Produkten wie MEK und Ether. Andere Materialien, die sich als nützlich zum Erreichen einheitlicher Beschichtungen erwiesen, schlossen geringe Mengen von oberflächenaktiven Mitteln, zum Beispiel TERGITOL® X-100 (UCC) und thixotrope Mittel, sowie amorphe Silika und andere Materialien, die bekanntermaßen die Qualität und Anwendung von Beschichtungen auf verschiedenen Substraten beeinflussen, ein.
Eine Doppelbeschichtungsprozedur, bei der die erfindungsgemäßen hydrophilen Polyurethan-Vorpolymere (für die Zusammensetzungen siehe Tabelle 1 von Beispiel 2 sowie Beispiel 4), gelöst in geeigneten, relativ niedrig siedenden Lösemitteln, angewendet werden, man die Lösemittel verdampfen lässt, gefolgt von der Anwendung von zumindest einem zweiten unähnlichen Hydrogel-Polymer in verdünnter wässriger Lösung, gab die erfolgversprechendsten Ergebnisse für die kostengünstige Bildung der erfindungsgemäßen zusammengemischten Hydrogele. Die Konzentration des unähnlichen Hydrogel-Polymers in Wasser kann von 0,25 Gew.-%, oder weniger, bis 2,5 Gew.-%, oder höher, variiert werden, abhängig von der Viskosität der sich ergebenden Lösung. Die Nützlichkeit solcher Kombinationen wurde durch das Untersuchen verschiedener Zusammensetzungen in Bezug auf die sich ergebenden Widerstandskraft-Messungen und Zyklusprüfungen für die Haltbarkeit der beschichteten Rohlinge in Blut nach Beendigung der Hydrogelbildung bestätigt.
Die Bildung der zusammengemischten Hydrogele wurde durch Beschichten der Vorrichtung, dem Verdampfen lassen des Beschichtungs-Lösemittels durch unterschiedliche Maßnahmen, einschließlich der Verwendung einer Presslufthaube, und Tauchbeschichten des Rohlings oder der Vorrichtung in wässrige Lösungen unterschiedlicher Zusammensetzungen eines oder mehrerer Hydrogelpolymere erreicht. Es stellte sich als nützlich heraus, die Hydrogelbildung durch tertiäre Amin- Katalysatoren, reaktive Amin-Derivate oder in Gegenwart von leicht basischen Salzen, zum Beispiel den Alkalimetallsalzen von Uronsäuren in Polysacchariden zu beschleunigen, um die Hydrogelbildung schneller zu machen. Der Einfluss des hydrogelbildenden Wassers in Kombination mit verdünnten reaktiven Ammen, die in den wässrigen Lösungen der unähnlichen Hydrogel-Polymere, beispielsweise Ethylendiamin oder anderen Polysmine, gelöst sind, führt zur Bildung zusammengemischter PU/PUR-Hydrogelpolymere mit unähnlichen Hydrogelpolymeren, die die zentralen Aspekte der kombinierten schmierenden Hydrogele der vorliegenden Erfindung darstellen. Obwohl die Hydrogelbildung bei relativ niedrigen Temperaturen, zum Beispiel Raumtemperatur, durchgeführt werden kann, kann sie alternativ bei höheren Temperaturen, zum Beispiel bei Temperaturen bis zu 60ºC oder darüber, durchgeführt werden, um die Aushärtzeiten zu beschleunigen und das Verfahren weniger zeitaufwendig und kostengünstiger zu machen. Weitere erfindungsgemäß® Verfahrensvariationen sind dem Fachmann unmittelbar ersichtlich.

Beispiel 4 - Katalytische Synthese von hydrophilen Vorpolymeren

Diese Beispiel zeigt die Zubereitung der hydrophilen Vorpolymere R und S, synthetisiert durch das katalytische Verfahren mit 20 ppm des T-12 Katalysators (Dibutylzinndilaurat) als eine 50%-ige Lösung in Toluol. In beiden Fällen wurden die wasserlöslichen Polyether-Vorläufer mittels einer Aufschlämmung von AMBERLYST 15 und AMBERLYST A21 in Isopropanol deionisiert, und nach Filtration wurden die vereinigten Ausflüsse mit 0,05 Gew.-% SANTONOX R stabilisiert. Das Isopropanol wurde anschließend durch Destillation bei atmosphärischen Druck entfernt bis die Abscheidung aufhörte, und eine kleine Menge Toluol wurde zugegeben und die Destillation von Toluol wurde fortgesetzt, um verbliebenes Isopropanol und Feuchtigkeit durch azeotrope Destillation, unter einer Abschirmung aus Stickstoff während des gesamten Raffinationszyklus, zu entfernen. Die Materialien wurden dann einem Vakuum von 0,67 bis 1,34 kPa (5 Torr bis 10 Torr) für eine Dauer von 3 Stunden bei einer Temperatur von 100ºC bis 120ºC ausgesetzt. Der Copolyether-Vorläufer wurde anschließend in ein Vorpolymer-Reaktionsgefäß geladen, mit 50 Gew.-% Toluol verdünnt, und die erforderliche Menge T-12 Katalysator, verdünnt in Toluol, wurde zugegeben, während die Reaktanden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gehalten wurden.
Die angemessene Menge das Diisocyanats wurde dann, als 50%- ige Lösung in Toluol, in eins bei Raumtemperatur zugegeben und die exotherme Addukt-Vorpolymerbildung wurde wie erforderlich gemäßigt, um die Reaktanden vor Überschreiten von 75ºC zu bewahren. Die Reaktanden wurden unter einem Strom von trockenem Stickstoff bewegt und bei 70ºC bis 75ºC für eine Dauer von 4 Stunden gehalten, und nach dieser Phase in einen mit Stickstoff gespülten Behälter überführt. Nachdem zumindest 24 Stunden vergangen waren, wurden die NCO- terminierten Vorpolymere auf % NCO durch die Dibutylamin- Methode (ASTM D4666-87) untersucht. Tabelle 2 zeigt die Reaktand-Konzentrationen, % NCO-Gehalt auf Basis von 100% Feststoff sowie berechnete und theoretische Werte für 96 NCO. In allen Fällen beträgt die Isocyanat-Ladung 2 Äquivalente NCO pro Äquivalent Hydroxyl-Copolyether-Vorläufer. Tabelle 2 Ladungsverhältnisse und % NCO-Gehalt für Vorpolymere R und S
Die oben beschriebenen Vorpolymere R und S entsprechen den katalysierten Versionen P und O (Tabelle 1) und wurden als 50% Lösungen in Toluol zubereitet. PLURACOL-V7 (BASF CORP.) ist ein trifunktionales Copolyether, das als das Vorpolymer-Vorläufer für R verwendet wurde und ein 75/25 Gew.-% willkürliches EO/PO Polyether-Addukt von Trimethylolpropan, das eine OH-Nr. von 23,0 und ein berechnetes EW 2340 aufweist, umfasst. Die Vorpolymer-Addukte wurden nach und nach auf 25 Gew.-% Feststoff mit mehr Toluol verdünnt und ein Aliquot davon wurde bei 20ºC bis 25ºC für eine Dauer von zumindest 4 Monate gelagert. Beide Vorpolymere blieben während dieser Zeit stabil und zeigten keine Anzeichen von Gelieren, was eine verlängerte Lagerstabilität trotz der Gegenwart von Zinnkatalysator andeutet. Zur Beschichtung von Kathetern, Ballons und anderen medizinischen Vorrichtungen wurden die Toluol-Lösungen der hydrophilen Vorpolymere in geeigneten Verschnittmitteln weiter verdünnt, beispielsweise auf einen Feststoffgehalt von 2 Gew.-%, bevor zum Beschichtungsschritt gegangen wurde. Gemäß der % NCO- Analyse, die für die oben genannten Vorpolymere aufgenommen wurde, schritt die Isocyanat-Reaktion bis zur Vollständigkeit voran, sogar wenn sie mit sehr geringen Zinn- Katalysatorgehalten katalysiert wurde, über die herausgefunden wurde, dass sie die Biokompatibilität der Katheter- Vorrichtungen nicht beeinträchtigen.

Beispiel 5 - Evaluierung der PU/UR-Hydrogele und zusammengemischten Hydrogele

Zum Zweck der Evaluierung der PU/UR-Hydrogel-Beschichtungen und insbesondere der Kombination der zusammengemischten Hydrogel-Beschichtungen aus PU/UR-Hydrogelen und unähnlichen Hydrogelen gemäß der vorliegenden Erfindung, von denen das Zeigen ausgezeichneter Schmierungen, Verschleißfestigkeit und Haltbarkeit gefordert wird, wenn sie mit Körperflüssigkeiten in Kontakt kommen, wurde entschieden, die Beschichtungen auf plasmabehandelten Kunststoffsubstraten abzulagern, von denen bekannt war, dass sie nur eine begrenzte Fähigkeit haben, in Abwesenheit von Vorbehandlungen zu harten, kovalent gebundenen Fixierungen zu führen. Typische Anwendungen im Bereich der medizinischen Vorrichtungen umfassen die niedrig reibenden Beschichtungen von Katheterballons und anderen Katheterkomponenten, die in der koronaren Angioplastie verwendet werden, wo die Vorrichtungen nicht nur übermäßigem Verschleiß widerstehen und Haltbarkeit während des Transfers zu den verschlossenen Blutgefäßen erhalten, sondern auch ausgezeichnete Schmierung während der Überbrückung der Verstopfung zeigen müssen und oftmals komplexe Handhabung während der Manipulation der Vorrichtung während der klinischen Anwendung erfordern. Daher wurden erste Beschichtungsversuche mit PET, PE und HYTREL-Substraten unternommen, die oftmals als Materialien für die Konstruktion derartiger Vorrichtungen oder Teilen davon verwendet werden. Zu diesem Zweck wurde zunächst entschieden, Test-Rohlinge von Ammoniak-plasmabehandelten PET- Schläuchen, die eine Ausdehnung von ungefähr 15,2 bis 20,3 cm (6 bis 8 inch) Länge, 0,18 bis 0,24 cm 40,07 bis 0,095) inch) OD und 0,1 bis 0,18 cm (0,04 bis 0,07 inch) ID aufwiesen, sowie Sauerstoff- und Ammoniak-plasmabehandelten Rohlingen aus unterschiedlichen PE-Substraten, die die gleichen Ausdehnungen hatten, zu verwenden. Für die Untersuchung vieler charakteristischer erfindungsgemäßer PU- Hydrogelbeschichtungen, die unterschiedliche Zusammensetzungen, wie in Beispielen 1, 2 und 4 beschrieben, und den erfindungsgemäßen zusammengemischten Hydrogelbeschichtungen, wurden geeignete Plasmabehandlungs-Parameter, wie schon in Beispiel 3 beschrieben, verwendet.
Zur Etablierung geeigneter Vergleichs-Widerstandskraft- Prüfungen wurde die Plasmabehandlung für dieses besondere Analyseprotokoll konstant gehalten und umfasste das Aussetzen des Rohlings, in der HIMONT Plasma Science 0350 Einheit, einem Anfangsvakuum von 13,3 Pa (0,01 Torr), gefolgt von der Anwendung des Ammoniakgas-Plamas bei einer Strömungsrate von 650 ml/min. einem Leistungseingang von 400 Watt und einer Frequenz von 13,56 MHz, bei einer Temperatur von 25ºC bis 40ºC und für eine Dauer von 3 Minuten. Die Plasma-behandelten Rohlinge wurden innerhalb einer Periode von 1 bis 3 Wochen verwendet, um Anomalien aufgrund möglichen Schwindens der Plasmabehandlung mit zunehmendem Alter auszuschließen. Die hydrophilen PU-Vorpolymere oder die Zinn-katalysierten PU-Polymerkonzentrate in Toluol wurden mit MEK auf einen Feststoffgehalt von 2 Gew.-% verdünnt und die Rohlinge wurde durch Eintauchen darin für eine Dauer von 30 Sekunden tauchbeschichtet und in einer Druckluft- Abzug bei Raumtemperatur getrocknet. Als nächstes, nach einer vergangenen Zeit von 30 Minuten, wurden die resultierenden PU/UR-beschichteten Rohlinge in einer wässrigen Lösung aus dem zweiten unähnlichen Hydrogelsystem, das auch die geeigneten tertiären Amin- oder Diamin-Kettenverlängerungs-Katalysatoren darin gelöst enthielt, sofern gewünscht, tauchbeschichtet, um die letzte Hydrogel- Verwicklung zwischen den zwei oder mehr unähnlichen Hydrogel-Polymerarten zu beschleunigen. Im Falle des nicht katalysierten Aussetzens in der wässrigen Lösung der zweiten Beschichtung des/der unähnlichen Hydrogel-Polymers(-en), wurden die doppelbeschichteten Rohlinge entfernt, und einer Atmosphäre von 50% -relativer Luftfeuchtigkeit für 72 Stunden bei Raumtemperatur ausgesetzt und anschließend in einem Vakuumofen, gehalten bei einer Temperatur von 60ºC bis 70ºC, für eine Dauer von 1 bis 2 Stunden nachgehärtet, bevor sie in der zuvor beschriebenen INSTRON Widerstandskraft-Untersuchungsapparatur geprüft wurden. Wenn die wässrige Lösung des unähnlichen Hydrogel-Polymers Diamin- Kettenverlängerer oder tertiäre Aminkatalysatoren enthielt, wurden die Rohlinge 24 Stunden nach Anwendung der wässrigen Tauchbeschichtung auf den PU/Harnstoff-beschichteten Rohlingen getestet. Die Widerstandskräfte (g) wurden nach 1, 5, 20 und 40 Hüben in defibriniertem Rinderblut als Kontaktmedium aufgezeichnet. Es wurde vorher festgestellt, dass Blut wesentlich aggressiver als Salzlösungen ist, zum Beispiel Ringer Lösung oder Wasser, die beide hiervor traditionell für Leistungs- und Haltbarkeitsuntersuchungen bei bekannten Kathetern benutzt wurden. Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse der Widerstandskraft-Prüfungen aus den Mittelwerten von zumindest 2 Proben, die in defibriniertem Rinderblut getestet wurden. Tabelle 3 Widerstandskräfte-Prüfungen an beschichteten PET Rohlingen in Blut WIDERSTANDSKRAFT in g bei Anzahl von Hüben (1, 5, 20 und 40)
Bemerke: Proben, die Widerstandkräfte von > 300 g in Blut zeigen, binden in der Befestigung während des Tests
¹ Hyaluronsäure, Natriumsalz; SIGMA CHEMICAL COMPANY, aus der Trachea vom Rind; 1% wässrige Lösung des Na-Salzes, enthaltend 0,2 Gew.-% Ethylendiamin (EDA).
² POLYOX WSR N10 - NW 100.000 (UNION CARBIDE CORP.), 1% wässrige Lösung, enthaltend 0,2 Gew.-% EDA.
³ POLYOX WSR-301 - MW 4.000.000 (UNION CARBIDE CORP.), 0,25% wässrige Lösung, enthaltend 0,2 Gew.-% EDA.
&sup4; Nicht katalysiertes wässriges WSR N10 Hydrogel-Polymersystem.
&sup5; Natriumalginat (SIGMA CHEMICAL COMPANY), niedrig viskose 2% wässrige Lösung, enthaltend 0,2 Gew.-% EDA.
&sup6; Typ IV lambda Carragheenan, Natriumsalz (SIGMA CHEMICAL COMPANY), 1% wässrige Lösung, enthaltend 0,15 Gew.-% EDA.
&sup7; Gleiche Substanz und EDA Katalysatorgehalt wie 5.
&sup8; POLYOX WSR-301, 0,25% wässrige Lösung, enthaltend 0,15 Gew.-% EDA.
&sup9; Rein Amin-Katalysator für Hydrogelbildung zugegeben.
¹&sup0; Rein Amin-Katalysator für Hydrogelbildung zugegeben.
¹¹ Rein Amin-Katalysator für Hydrogelbildung zugegeben.
Ähnliche Experimente wurden in ein paar Fällen mit Plasmabehandelten Beschichtungen, die auf aus HYTREL® hergestellten Rohlingen abgelagert wurden, durchgeführt und im Allgemeinen wurden ähnliche Ergebnisse beobachtet. Die versuche zeigen, dass die "Silikon"-Beschichtung sehr gute Ergebnisse zu Beginn der anfänglichen Prüfungen gab, aber ihre Schmierung sehr schnell verliert, wenn sie Blut als Kontaktmedium ausgesetzt wird. Die PU/PUR-Hydrogele und besonders die PU/PUR-Hydrogele, die mit ein oder mehr der unähnlichen Hydrogele zusammengemischt sind, zubereitet gemäß der vorliegenden Erfindung, zeigten besonders gute Haltbarkeit und Schmierung in Gegenwart von Blut als Medium. Diese Phänomene waren jedoch unerwartet und sind auf Grundlage des Anfühlens der Beschichtungen, wenn sie berührt werden, nicht vorhersagbar, da sich die "Silikon"-Beschichtung beim ersten Berühren sehr schlüpfrig anfühlt, aber ihre Wirkung während des Tests in Rinderblut vollständig verliert. Es ist auch wichtig festzustellen, dass unterschiedliche Kombinationen von Oberflächenbehandlungen von Polyethylenen hoher und niedriger Dichte, die die Polyethylene hydrophil werden lassen, und der Einfluss von Ammoniak-Plasma oder gasförmigem Ammoniak, was Aminogruppen auf den Substraten befestigt, unerwarteterweise ausgezeichnete Adhäsion und Haltbarkeit in Blut ergaben. Typische Polyethylen- Behandlungen, die bevorzugt werden, umfassen beispielsweise Sauerstoff enthaltende Plasma-Behandlung von Substraten, entweder mit reinem Sauerstoff, Luft oder Wasserdampf oder Kombinationen davon oder einer Mischung aus Sauerstoff und Argon, gefolgt von einer zweiten Plasmabehandlung, umfassend Ammoniak, um das Material hydrophil zu machen ebenso wie Amingruppen daran befestigt zu haben. Noch eine andere Behandlungsversion, die ähnlich wirksam ist, besteht zunächst aus dem Behandeln von Polyethylene mit einer oxidativen chemischen Behandlung, gefolgt von der Anwendung einer Ammoniak-Plasmabehandlung, um das Substrat ziemlich hydrophil zu machen und reaktive Aminogruppen gemäß ESCA- Oberflächenanalyse tragen zu lassen. Darüber hinaus wurde auch beobachtet, dass die Oberflächenhydrophilizität und Anlagerung von Aminogruppen auch durch eine erste Plasmabehandlung derartiger PE-Substrate durch Sauerstoffplasma, unmittelbar gefolgt von der Anwendung gasförmigen Ammoniaks als Nachstrom, erreicht wird. All diese unterschiedlichen Methoden ergaben unerwarteterweise gute Adhäsions- und Haltberkeitseigenschaften für die zusammengemischten Hydrogele in Blut, weint die Hydrogele aus den sehr hydropilen Nil PUR-Verbindungsbeschichtungen der vorliegenden Erfindung hergestellt wurden. Die zusammengemischten Hydrogel- Polymere der vorliegenden Erfindung zeigen auch sehr gute Haltbarkeitseigenschaften, offensichtlich wegen der ausgezeichneten Bindung an das Ammoniak-plasmabehandelte PET und HYTREL. Im Falle der unterschiedlichem sehr hydrophoben Polyethylene ergab Sauerstoff-Behandlung allein nicht zufrieden stellende Ergebnissen mit den relativ langsam reagierenden hydrophilen PU-Vorpolymeren der vorliegenden Erfindung. Vorläufige Versuche mit Ammoniak-plasmabehandelten Substraten wie TPU und hydrophobem Nylon haben ebenfalls gute Ergebnisse gezeigt. So erscheint es möglich, unterschiedliche Kunststoff-Substrate für medizinische Vorrichtungen wie Katheter in ähnlicher Weise zu behandeln, um die Verfahrensmethoden zu erleichtern und kostengünstiger zu machen.

Beispiel 6 - Vergleichstest der erfindungsgemäßen und bekannten Beschichtungen in einigen Medien

Sehr überraschenderweise zeigten die hydrophilen Hydrogele, die erfindungsgemäß an den plasmabehandelten Oberflächen angebracht waren, keine ungewöhnlichen Ergebnisse, wenn sie in Medien, die gewöhnlicherweise von anderen genutzt werden, um die Eigenschaften von wenig reibenden Beschichtungen zu testen, geprüft wurden. Vorhergehende kommerzielle Materialien wurden üblicherweise in Wasser oder Ringer Lösung getestet. Die Wirksamkeit der kovalent gebundenen PU/PUR-Hydrogele und die Kombination aus zusammengemischten Hydrogel-Beschichtungen aus kovalent gebundenen PU/PUR- Hydrogelen, die mit ein oder mehr nicht ähnlichen Hydrogel- Polymeren zusammengemischt sind, wurde vergleichend in Gegenwart von Wasser, Ringer Lösung und defibriniertem Rinderblut getestet. Dynamisches Prüfen von PET-Rohlingen wurde in Gegenwart von Rinderblut durchgeführt, um zu bestimmen, ob ungewöhnliche Interaktionen zwischen kommerziell erhältlichen Beschichtungen und der Beschichtung auf Basis von PU-Hydrogelen sowie den Beschichtungskombinationen der zusammengemischten Hydrogelsysteme der vorliegenden Erfindung, bestehen.
Die Ergebnisse werden in Tabelle 4 präsentiert: Tabelle 4 Vergleichende Widerstandskraft-Untersuchungen in unterschiedlichen Medien Widerstandskraft in g bei Anzahl von Zyklen
Bemerke: Proben, die Widerstandkräfte von > 300 g in Blut zeigen, binden in der Befestigung während des Tests Die oben aufgeführten Vergleichstests veranschaulichen, dass die unbeschichteten PET-Rohlinge relativ hohe Widerstandskräfte in Wasser, geringe Widerstandskräfte in isotonischer Ringer Salzlösung und einheitlich hohe Widerstandskräfte in Blut zeigten, wenn sie in der hierin zuvor beschriebenen Prüfvorrichtung untersucht wurden. Die "Silikon"-Beschichtung gab geringe Widerstandskräfte in beiden, Wasser und Salzlösung, sogar nach 40 Hüben, aber war in Blut überhaupt nicht wirksam. Dies scheint die klinische Erfahrung zu bestätigen.
HYPOL PreMa® G-50, ein typisches PU/PUR-Hydrogel in Bezug auf die vorliegende Erfindung, gab gute Ergebnisse in Ringer Lösung und mäßig akzeptable Ergebnisse in Wasser. Jedoch wurde die Wirksamkeit der PU/PUR-Hydrogele, und insbesondere der PU/PUR-Hydrogele, die mit unähnlichen Hydrogel- Polymeren, wie dem Natriumsalz von Hyaluronsäuren, POLYOX® Poly(ethylenoxid)polymeren, die ein Molekulargewicht von 100.000 bis 4 Million aufweisen, zusammengemischt sind, in Blut klar gezeigt. Viele der sehr wichtigen synthetisierten PU-Hydrogel-Polymer-Intermediate wurden mit einer Reihe unähnlicher Hydrogelpolymere zusammengemischt und in Blut untersucht, um die überraschende Schmierwirkung und Haltbarkeit derartiger Beschichtungen, welche biokompatible Hydrogele bilden, zu verifizieren, wenn sie auf Substraten abgelagert werden, die nicht unmittelbar mit Isocyanaten reagieren können oder physikalische (nicht kovalente) Bindungen mit den relativ langsam reagierenden und oftmals sterisch gehinderten Polyisocyanat-Intermediaten der vorliegenden Erfindung bilden. Ähnlich ausgezeichnete Ergebnisse wurden mit den zusammengemischten PU/PUR- Hydrogelbeschichtungen der vorliegenden Erfindung erzielt, wenn sie auf mit Stickstoff enthaltenden Plasma behandelten Substraten aus thermoplastischem PU, Nylons, HYTREL und unterschiedlichen Arten von PE-Polymeren abgelagert wurden.
Die Experimente haben auch gezeigt, dass die zusammengemischten hydrophilen Polyurethan-Polyharnstoff- Hydrogelbeschichtungen der vorliegenden Erfindung, wenn aus einer wässrigen Lösung aus PVP, enthaltend 0,1 bis 0,2 Gew.-% Ethylendiamin in einer 2% wässrigen Lösung aus PVP (MW 40.000), hergestellt wurden, überraschenderweise gute Verschleißfestigkeit zeigten, wie auch die zusammengemischten PU/UR-Hydrogele, die aus wässrigen Lösungen aus PVP und Hydroxypropylcellulose, enthaltend den EDA- Kettenverlängerer, hergestellt wurden. In dem Fall von PVP als dem unähnlichen wässrigen Hydrogel führen all diese Methoden unerwarteterweise zu guter Adhäsion und Haltbarkeit in Blut. Beispiel 6 ist als vergleichend aufzufassen.

Beispiel 7 - Oberflächenmodifikation von Polyethylen niedriger Dichte, Anbringen von Aminogruppen daran und Beschichten der behandelten hydrophilen PE-Oberflächen durch gleichzeitige Bildung von PU/PUR-Hydrogelen

Während des Experimentierens mit hochgradig hydrophoben Polymer-Substraten wie Polyethylenen (PE) mit hoher und niedriger Dichte wurde beobachtet, dass nach Plasmabehandlung mit Ammoniak oder Plasmagasen, die Ammoniak, niedrig siedende organische Amine oder Mischungen davon enthalten, die Anwendung der hochgradig hydrophilen Vorpolymer- Intermediate gemäß der vorliegenden Erfindung oftmals nur zu einer geringen Verbesserung in Hinsicht auf Schmierwirkung und insbesondere in Bezug auf Verschleißfestigkeit führte, wenn sie in Blut getestet wurden. Obwohl aus den ESCA-Untersuchungen bekannt war, dass Ammoniak- Plasmabehandlung wesentliche Mengen an reaktiven Aminogruppen auf sehr hydrophoben Polymeren wie Polypropylenen und anderen hydrophoben synthetischen Polymeren, die zumindest wesentliche Mengen labiler Wasserstoffatome an tertiären Kohlenstoffatomen gebunden enthalten (ESCA-Analyse auf Amino-Oberflächen-Gruppen), anbringt, scheint es, dass diese Befunde nicht haltbar sind, wenn unterschiedliche Polyethylene einer derartigen Ammoniak-Plamsmbehandlung ausgesetzt werden. Daher wurde die vorliegende Serie an Experimenten durchgeführt, um bessere Verfahren zu definieren, um den vorliegenden Prozess wirksamer für Polyethylen-Polymere und andere nicht polare und hydrophobe Substrate, wie zum Beispiel unter anderen Nylon 11 und Nylon 12, zu machen. Es wurde jetzt beobachtet, dass Polyethylene oxidativen Oberflächen-Behandlungen oder Behandlungen mit Sauerstoff enthaltendem Plasma, gefolgt von nachfolgenden Behandlungen mit Ammoniak in Gegenwart von Plasma oder, wahlweise, als gasförmiger Nachstrom ohne Verwendung von Plasma, ausgesetzt werden kann, um polare und hydrophile PE- Substratoberflächen zu erhalten, die hoch reaktive aminofunktionale Gruppen an ihrer Oberfläche angebracht aufweisen. Solch hoch polare, hydrophile und Aminogruppen tragende reaktive Oberflächen sind sehr gut in der Lage, kovalent angebrachte PU/PUR-Hydrogele auf derart behandelten Polyethylen-Oberflächen zu bilden.
Zum Zweck dieses experimentellen Programms wurden Rohlinge aus Polyethylen mit geringer Dichte, die einen ID von 0,17 cm (0,066"), eine OD von 0,23 cm (0,09") und eine Länge von 15,2 bis 20,3 cm (6" bis 8") aufwiesen, mit unterschiedlichen oxidativen Oberflächen-Behandlungen unter den in Tabelle 5 aufgeführten Bedingungen behandelt, mit 2 bis 4% Lösungen von Vorpolymer R aus Beispiel 4, das als 25% Lösung in Toluol in Methylethylketon zubereitet gewesen war, tauchbeschichtet. Die Rohlinge wurden in den MEK/Toluol-Lösungen für eine Dauer von 30 Sekunden tauchbeschichtet und durch Aufhängen in einem Druckluft-Abzug bei Raumtemperatur für 20 Minuten getrocknet. Die Rohlinge wurden dann über Nacht über einem offenen Wasserbad, das eine Wassertemperatur von 35ºC aufwies, aufgestellt, um die Transformation und Härtung des resultierenden PU/PUR- Hydrogels zu ermöglichen. Die Rohlinge wurden weiter nachgehärtet, in einem Vakuumofen bei 60ºC für 1 Stunde. Die Beschichtungeprozedur wurde innerhalb eines Tages nach der letzten Plasma- oder gasförmigen Nachstrom-Behandlung durchgeführt, und der Instron-Test mit dem schleifenden SCRUNGE® Testpolster wurde innerhalb von 72 Stunden durchgeführt, nachdem der beschichtete Rohling unter Umgebungsbedingungen bei Raumtemperatur gelassen wurde. Die SCRUNGE® Testpolster und Prüfvorrichtung waren ähnlich den oben beschriebenen und das Testmedium bestand aus frisch mit Citrat behandelte Kuhblut. Die Widerstandskraft-Messungen wurden auf einem Instron Modell 4201, ausgestattet mit einem 9,07 kg (20 lbs) Kraftaufnehmer durchgeführt. Zum Zwecke der unterschiedlichen Tests, die unter unterschiedlichen Behandlungsbedingungen durchgeführt wurden, wurden zwei beschichtete Rohlinge je Bedingung getestet. Die Daten repräsentieren die Mittelwerte von zwei Tests, die unbeschichtete Probe zuerst nehmend, gefolgt von der beschichteten Probe. Das Widerstandskraft-Verhältnis wurde durch Mitteln der Widerstandskraft-Ergebnisse von zwei beschichteten Durchgängen und nachfolgendem Teilen durch die Ergebnisse der unbeschichteten Widerstandskraft bei der gleichen Anzahl von Hüben berechnet. Tabelle 5 zeigt die Widerstandskräfte in g, die Verhältnisse der Widerstandskräfte bei 1, 5, 10 und 15 Hubzyklen, und merkt die entsprechenden oxidativen und Behandlungsbedingungen der PE-Rohlinge an: Tabelle 5 Widerstandskraft in g und Verhältnis der Widerstandskraft beschichtet/unbeschichtet PE-Rohlinge bei 1, 5, 10 und 15 Zyklen
¹ Plasma 1: RF-Eingangsleistung = 400 Watt;
² Plasma 2: RF-Eingangsleistung = 200 Watt;
³ Plasmabedingungen: Plasmadauer: 2 min, Gasstromrate für NH&sub3; = 600 ml/min Gasstromrate für O&sub2; = 100 ml/min, Gasstromrate für NH&sub3;/O&sub2; = 250 ml/min, Verhältnis der Gasstromraten für NH&sub3;/O&sub2; = 1,5; Gasstromrate für Ar/O&sub2; = 710 ml/min; Verhältnis der Gasstromraten für Ar/O&sub2; = 6,1
&sup4; Verhältnis: Kraft (beschichtet)/Kraft (unbeschichtet) bei der gleichen Anzahl von Zyklen; Bemerke: Sofern nicht alle Instron-Daten am gleichen Tag aufgenommen wurden, können leichte Probleme von Rohling und Test-Aufspannvorrichtung-Ausrichtung auf dem Instron, Variationen in der Qualität und dem Alter des Blutes erfahren werden, von denen alle die Widerstandskraft-Messung recht merklich beeinträchtigen können. Daher wurden während dieser Experimente Kontrolltests mit beschichteten Proben sowie nicht beschichteten, nicht behandelten Rohlingen jedes Mal durchgeführt, und die Ergebnisse wurden als Verhältnisse der Widerstandskräfte ausgedrückt, um die Streuung zu verringern und die Genauigkeit der Daten zu maximieren.
Die oben angeführten Daten stellen unterschiedliche Kombinationsbehandlungen von Polyethylen-Substraten mit oxidierenden Plasmabehandlungen der Substrate mit Sauerstoff oder Argon plus Sauerstoff dar, gefolgt von gleichzeitigen oder aufeinanderfolgenden Behandlungen mit Ammoniak-Plasmagasen oder gasförmigem Ammoniak als Nachstrom. All diese Kombinationen von Behandlungen führen letztlich zu beschichteten Substraten, die sich in Bezug auf Haltbarkeit in Blut der erfindungsgemäßen hydrophilen PU/PUR-Hydrogelbeschichtungen als zu bevorzugen verhalten. Aufgrund des Fehlens der Reaktivität der cycloaliphatischen Isocyanat-Reste in Isophorondiisocyanat und anderen cycloaliphatischen Diisocyanaten, ist die Antwort nicht positiv, sofern nicht auch hoch reaktive Aminogruppen an den PE-Substratoberflächen, die polarer und hydrophiler gemacht worden waren, angebracht werden. Ähnliche Anfangsergebnisse wurden mit Nylon 11 und 12 beobachtet, von denen beide relativ hydrophobe Polymere sind, die in Kathetern verwendet werden.

Beispiel 8 - Trocknung, Sterilisation und Reaktivierung von Beschichtungen

Nach der Zubereitung des abschließenden Hydrogels, das kovalent an die mit Stickstoff enthaltendem Plasma behandelten Substrate gebunden ist, oder an ein Aminosilanbeschichtete Metallteil, werden medizinische Vorrichtungen mit erfindungsgemäßen Beschichtungen vorzugsweise getrocknet, in Materialien verpackt, die nicht feuchtigkeitsdurchlässig sind, und vor Verwendung unter klinischen Bedingungen sterilisiert. Trocknen der Vorrichtung erfordert die vollständige Verdampfung des Wassers aus der Hydrogel- Barrierebeschichtung. Da das trockene hydrophile TPU- Basishydrogel gummiartig ist, schuppt oder bricht die Beschichtung während des Trocknens nicht ab. Dies kann durch Vakuumtrocknen der Apparatur unter in der Technik bekannten Bedingungen erreicht werden. Nach dem Trocknen kann die Apparatur in eine feuchtigkeitssichere Kunststofffolie eingeschweißt und sterilisiert werden, zum Beispiel durch γ- Strahlung oder andere Maßnahmen, um die medizinische Vorrichtung zu sterilisieren. Die Vorrichtung kann danach gelagert und verschifft werden, und sie kann mit Salzlösung oder anderen Mitteln unmittelbar vor der klinischen Verwendung rehydriert werden. Vorläufige Untersuchungen haben gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Hydrogele durch Eintauchen in Ringer Lösung bei Raumtemperatur innerhalb von 15 Sekunden bis nicht länger als 1 bis 2 Minuten leicht reaktiviert werden. Ausgezeichnete niedrige anfängliche Kraftaufnahmen wurden gemäß nachfolgender Messung der dynamischen Widerstandskraft in Blut wieder hergestellt.

Claims

1. Ein Verfahren, um die Oberfläche eines im wesentlichen nicht polaren, hydrophoben Kunststoff- oder Gummi- Substratmaterials polar oder mehr polar und hydrophil zu machen, und für das Anbringen von reaktiven funktionellen Gruppen, welche Amin enthalten, an die Oberfläche des Substratmaterials, wobei das besagte verfahren eine aus den folgenden Gruppen (a-c) ausgewählte Operation umfasst, bestehend aus:

a) einer ersten Plasmabehandlung der Oberfläche des Substratmaterials mit einem Plasmagas, welches Sauerstoff enthält, um an der Oberfläche des Substratmaterials chemische funktionelle Gruppen anzubringen, die aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyl-Gruppen, Carboxyl-Gruppen, Carbonyl- Gruppen und Mischungen von diesen bestehen, damit die Oberfläche des Substratmaterials polar oder mehr polar und hydrophil wird, wobei die erwähnte Behandlung mit einem Sauerstoff enthaltenden Plasmagas durchgeführt wird, welches ebenfalls Argon-Gas oder andere nicht reduzierbare Plasmagase oder Mischungen davon enthält; und

einer zweiten Plasmabehandlung der mit der ersten Plasmabehandlung behandelten Oberfläche des Substratmaterials mit einem Stickstoff enthaltenden Plasmagas, um hoch reaktive funktionelle Gruppen, welche Amin enthalten, an die Oberfläche des Substratmaterials anzubringen;

b) einer ersten Plasmabehandlung der Oberfläche des Substratmaterials mit einem Plasmagas, welches Sauerstoff enthält, um an der Oberfläche des Substratmaterials chemische funktionelle Gruppen anzubringen, die aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyl-Gruppen, Carboxyl-Gruppen, Carbonyl- Gruppen und Mischungen von diesen bestehen, damit die Oberfläche des Substratmaterials polar oder mehr polar und hydrophil wird, wobei die erwähnte Behandlung mit einem Sauerstoff enthaltenden Plasmagas durchgeführt wird, welches ebenfalls Argon-Gas oder andere nicht reduzierbare Plasmagase oder Mischungen davon enthält; und

die Behandlung des mit Plasma behandelten Substratmaterials mit einem gasförmigen Nicht- Plasma-Nachstrom, der Stickstoff enthält, um hoch-reaktionsfähige Amin enthaltende funktionelle Gruppen auf dem Substratmaterial anzubringen; und

c) einer ersten Plasmabehandlung der Oberfläche des Substratmaterials mit einem Plasmagas, welches Sauerstoff enthält, um an der Oberfläche des Substratmaterials chemische funktionelle Gruppen anzubringen, die aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyl-Gruppen, Carboxyl-Gruppen, Carbonyl- Gruppen und Mischungen von diesen bestehen, damit die Oberfläche des Substratmaterials polar oder mehr polar und hydrophil wird, wobei die erwähnte Behandlung mit einem Sauerstoff enthaltenden Plasmagas durchgeführt wird, welches ebenfalls Argon-Gas oder andere nicht reduzierbare Plasmagase oder Mischungen davon enthält; und

die Behandlung des mit Plasma behandelten Substratmaterials mit einem Stickstoff enthaltenden Gas, während das Substrat und das Stickstoff enthaltende Gas einer Plasmaentladung ausgesetzt werden, welche eine Frequenz im Radiowellen- oder Mikrowellenbereich aufweist, um die hoch- reaktiven Amin enthaltenden Gruppen auf dem Substratmaterial anzubringen.

2. Das Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Substratmaterial aus Kunststoff oder Gummi aus der Gruppe bestehend aus Polyäthylenen, Nylon-11, Nylon-12, Naturgummi und synthetischem Gummi ausgewählt wird.

3. Das Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Stickstoff enthaltende Plasmagas in (a) aus der Gruppe bestehend aus gasförmigem Ammoniak, gasförmigen organischen Ammen und Kombinationen von diesen ausgewählt wird.

4. Das Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das nicht- reduzierbare Plasmagas aus einer Gruppe bestehend aus Argon und Mischungen von Argon und Ammoniakgas ausgewählt wird.

5. Das Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Stickstoff enthaltende, gasförmige Nicht-Plasma-Nachstrom in (b) aus einer Gruppe bestehend aus gasförmigem Ammoniak, gasförmigen organischen Ammen und Mischungen davon ausgewählt wird.

6. Das Verfahren gemäss Anspruch 1, wobei die Amin enthaltenden funktionellen Gruppen primäre Amino-Gruppen, sekundäre Amino-Gruppen und Mischungen davon sind.

7. Das Verfahren gemäss Anspruch 1, 2 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass diese Plasmabehandlungen unter Verwendung einer Plasmabehandlungsvorrichtung erfolgen, welche bei einer Radiowellenfrequenz von 13 MHz bis 14 MHz mit einer Generatorleistung von 0.1 Watt/cm² bis 0.5 Watt/cm² der Elektrodenoberfläche der Plasmabehandlungsvorrichtung arbeitet.

8. Das Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass vor der Durchführung von einer der Operationen (a) bis (c) die Oberfläche des Substratmaterials zuerst gereinigt wird, und zwar indem darauf die Operationen (i) bis (iii) durchgeführt werden, welche einschliessen:

i) die Durchführung von einer der Operationen (i.a- i.b) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:

i.a) Entfettung mit einem organischen Lösungsmittel; und

i.b) Waschen mit einer Waschmittellösung;

ii) Waschen mit Wasser; und

iii) Trocknen.

9. Ein duales Verfahren, um die Oberfläche eines im wesentlichen nicht polaren, hydrophoben Kunststoff- oder Gummi-Substratmaterials polar oder mehr polar und hydrophil zu machen, und für das Anbringen von reaktiven funktionellen Gruppen, welche Amin enthalten, auf der Oberfläche des Substratmaterials, wobei das besagte Verfahren umfasst:

a) eine erste Plasmabehandlung der Oberfläche des Substratmaterials mit einem ersten Plasmagasstrom, welcher aus der Gruppe bestehend aus einer O&sub2;/NH&sub3; Gasmischung mit einem O&sub2;- Gasbestandteil und einem NH&sub3;-Gasbestandteil und einer O&sub2;/Ar Gasmischung mit einem O&sub2;- Gasbestandteil und einem Ar-Gasbestandteil ausgewählt wird; und

b) einer zweiten Plasmabehandlung der Oberfläche des Substratmaterials mit einem zweiten Plasmagasstrom, welcher aus der Gruppe bestehend aus nur einem NH&sub3;-Gas, einem organischen Gas, das Amin enthält, und Kombinationen davon ausgewählt wird.

10. Das Verfahren gemäss Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass:

a) in der ersten Plasmabehandlung,

i) wenn eine O&sub2;/NH&sub3; Gasmischung als erster Plasmagasstrom verwendet wird, das Gas sich auf einem Druck von 80 m Torr bis 90 m Torr sowohl für das O&sub2;-Gasbestandteil wie auch für das NH&sub3;-Gasbestandteil befindet; das Verhältnis des O&sub2;-Gasbestandteils zum NH&sub3;- Gasbestandteil bei zwischen 0.5 : 1 und 2 : 1 gehalten wird; das Gas einen Massendurchsatz von 100 Standard-ml pro Minute bis 200 Standard-ml pro Minute für den NH&sub3;- Gasbestandteil und von 80 Standard-ml pro Minute bis 100 Standard-ml pro Minute für den O&sub2;-Gasbestandteil aufweist; und

ii) wenn eine O&sub2;/Ar Gasmischung als erster Plasmagasstrom verwendet wird, das Gas sich auf einem Druck von 40 Pa (300 m Torr) bis 53.3 Pa (400 m Torr) für das Ar-Gasbestandteil und bei von 8.76 Pa (65 m Torr) bis 12 Pa (90 m Torr) für das O&sub2;-Gasbestandteil befindet; das Verhältnis des O&sub2;-Gasbestandteils zum Ar-Gasbestandteil bei zwischen 0,1 : 1 und 0.5 : 1 gehalten wird; das Gas einen Massendurchsatz von 550 Standard-ml pro Minute bis 650 Standard-ml pro Minute für den Ar-Gasbestandteil und von 80 Standard-ml pro Minute bis 100 Standard-ml pro Minute für den O&sub2;-Gasbestandteil aufweist; und

die erste Plasmabehandlung während einer Zeitspanne von 30 Sekunden bis 10 Minuten durchgeführt wird, bei einem Grunddruck von 1.33 Pa (10 m Torr) bis 6.67 Pa (50 m Torr) und bei einer Temperatur von 20ºC bis 60ºC, mit einer Ausgangsleistung von 0 bis 500 Watt; und

b) bei der zweiten Plasmabehandlung der zweite Plasmagasstrom einen Massendurchsatz von 400 Standard-ml pro Minute bis 730 Standard-ml pro Minute aufweist;

und die zweite Plasmabehandlung während einer Zeitspanne von 30 Sekunden bis 5 Minuten durchgeführt wird, bei einem Grunddruck von 1.33 Pa (10 m Torr) bis 6.67 Pa (50 m Torr) und bei einer Temperatur von 20ºC bis 60ºC, mit einer Ausgangsleistung von 100 Watt bis 300 Watt.

11. Das Verfahren gemäss Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Kunststoff- oder Gummi-Substratmaterial aus der Gruppe bestehend aus Polyäthylenen, Nylon-11, Nylon-12, Naturgummi und synthetischem Gummi ausgewählt wird.

12. Das Verfahren gemäss Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die ersten und die zweiten Plasmabehandlungen bei einer Radiowellenfrequenz von 13 MHz bis 14 MHz mit einer Generatorleistung von 0.1 Watt/cm² bis 0.5 Watt/cm² der Elektrodenoberfläche der Plasmabehandlungsvorrichtung durchgeführt werden.

13. Das Verfahren gemäss Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das organische Amin im organisches Amin enthaltenden Gas eine primäres oder sekundäres Amin oder eine Mischung davon ist, und wobei das organische Amin eine Struktur aufweist, die aus der Gruppe ausgewählt wird, welche aus:

R&sub1;NH&sub2;,

R&sub1;NHR&sub2;, und

H&sub2;N-R&sub3;-NH&sub2;

besteht;

wobei R&sub1; und R&sub2; einwertige Kohlenwasserstoff-Radikale sind, die von 1 bis 8 Kohlenstoffatome aufweisen, und R&sub3; ein zweiwertiges Kohlenwasserstoff-Radikal ist, welches von 2 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist.

14. Das Verfahren gemäss Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das organische Amin im organisches Main enthaltenden Gas aus der Gruppe bestehend aus Methylamin, Dimethylamin, Äthylamin, Di-Äthylamin, Äthyl- Methylamin, n-Propylamin, Allylamin, Isopropylamin, n- Butylamin, n-Butyl-Methylamin, n-Amylamin, n- Hexylamin, 2-Äthyl-Hexylamin, Äthylendiamin, 1,4- Butandiamin, 1,6-Hexandiamin, Cyclo-Hexylamin, n- Methyl-Cyclo-Hexylamin, Äthylenimin und Mischungen davon ausgewählt wird.