DE69611161T2

DE69611161T2 - Polymerisierbarer perfluoroalkyläther-siloxan-makromer

Info

Publication number: DE69611161T2
Application number: DE69611161T
Authority: DE
Inventors: Graham Johnson; Glenice Laycock; Francis Meijs; Gerard Steele
Original assignee: Commonwealth Scientific and Industrial Research Organization CSIRO; Novartis AG
Current assignee: Commonwealth Scientific and Industrial Research Organization CSIRO; Novartis AG
Priority date: 1995-04-04
Filing date: 1996-03-22
Publication date: 2001-05-17
Anticipated expiration: 2016-03-23
Also published as: EP0819140A1; JPH11503183A; NO974582L; NO974582D0; EP0819140B1; MX9707591A; JP3967378B2; DE69611161D1; IL117700A0; CA2215144A1; ATE197955T1; WO1996031547A1

Description

Die Erfindung betrifft Makromere, Polymere und polymere Gegenstände, die besonders für okulare Anwendungen und als Zellwachstumssubstrate geeignet sind. Insbesondere betrifft diese Erfindung Polymere, die zur Verwendung in Kontaktlinsen und ophthalmischen Vorrichtungen, wie Epikeratoprothesen, geeignet sind.
Auf dem Gebiet der bioverträglichen Polymere wurde intensiv geforscht. Die Definition von bioverträglich hängt von der besonderen Anwendung ab, für die das Polymer ausgelegt ist. Für eine geeignete Funktion als Kontaktlinse muss ein Material eine Vielzahl von Eigenschaften, einschließlich biologischer und chemischer Inertheit, mechanischer Stabilität, optischer Transparenz, Sauerstoffpermeabilität und Tränenbenetzbarkeit, aufweisen. Es ist für eine Kontaktlinse besonders vorteilhaft, wenn sie Sauerstoff zu der Cornea durchlassen kann und zum Tragen für längere Zeiträume weich und komfortabel ist. Um in geeigneter Weise als ein corneales Implantat, wie eine Epikeratoprothese, zu dienen, muss das Polymer zusätzlich ein gesundes Anhaften und Wachstum von cornealem Epithelium erlauben und als Implantat sehr biostabil sein.
Kontaktlinsen können in harte und steife Kontaktlinsen, wie jene, hergestellt aus Poly(methylmethacrylat) sowie weiche, biegsame Kontaktlinsen, wie jene, hergestellt aus Poly-(2-hydroxyethylmethacrylat), eingeteilt werden. Diese beiden grundsätzlichen Arten von Kontaktlinsen unterliegen verschiedenen Einschränkungen. Harte und steife Kontaktlinsen sind beim Tragen nicht angenehm und werden somit von einigen Patienten nicht gut toleriert. Obwohl harte Poly(methylmethacrylat)-Linsen zur Versorgung der Cornea eigentlich keinen Sauerstoff durch die Linse durchlassen können, gibt es einige Klassen von steifen Linsen, die einen guten Sauerstoffdurchgang ermöglichen (beispielsweise Materialien auf Siliziumbasis). Trotzdem unterliegen sie aufgrund fehlender Weichheit den vorstehend genannten Einschränkungen geringer Annehmlichkeit. Für optimale Annehmlichkeit und Handhabung sollte der Elastizitätsmodul des Linsenmaterials 0,5 bis 5,0 MPa, vorzugsweise 1,0 bis 2,5 MPa, betragen.
Übliche weiche Kontaktlinsen haben den Nachteil einer zur Unterstützung der normalen cornealen Physiologie unzureichenden Sauerstoffdurchlässigkeit durch die Linse. Folglich können sie für längere Zeiträume nicht getragen werden. Die klinischen Symptome der mit diesen Linsen verbundenen Hypoxie schließen limbale Rötung und Anschwellen der Cornea ein. Durch das längere Tragen von Kontaktlinsen induzierte Hypoxie kann zur Infektion des Auges führen. Für ständiges Tragen läge eine minimale Sauerstoffdurchlässigkeit oberhalb 50 Barrer, insbesondere oberhalb 70 Barrer, vorzugsweise oberhalb 87 Barrer.
Seit langem besteht Bedarf für Kontaktlinsen-Materialien, die die Annehmlichkeit einer weichen Kontaktlinse mit einer zum Beibehalten der normalen cornealen Physiologie ausreichenden Sauerstoffdurchlässigkeit vereinigen. In einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung Materialien bereit, die diesen Bedarf ansprechen.
US-Patent 4 818 801 beschreibt Perfluorpolyetherpolymere zur Verwendung als Kontaktlinsen. Während einige Linsen, die aus den Perfluorpolyetherpolymeren, die in US 4 818 801 beschrieben werden, hergestellt wurden, ausgezeichnete Sauerstoffpermeabilität aufweisen, verbleiben solche Linsen zu steif oder sind von zu hohem Modul, um als komfortable, lang zu tragende Kontaktlinsen verwendbar zu sein. US-Patent 4 818 801 lehrt nicht die Verwendung von einem Siloxanblock oder einer Einheit als eine Komponente des Makromonomers. EP-A-330 618 offenbart eine benetzbare, steife Gas-durchlässige, im wesentlichen nicht quellbare Kontaktlinse, für deren Herstellung ein Monomer offenbart wird, das einen Siloxanteil und zwei oder mehrere Segmente der Formel X, wie hierin definiert, umfasst. Allgemein gesagt, ist die Formel X ein unsubstituierter oder substituierter Polyoxyalkylenblock, dessen Untereinheiten mindestens zwei Kohlenstoffatome aufweisen müssen, wie Oxyethylen. Untereinheiten, wie (CF&sub2;O), sind innerhalb der Segmente der Formel X nicht offenbart.
Es wird ein Polymer gefordert, das die Kombination von hoher Sauerstoffpermeabilität und einem geringen Modul besitzt. Wir haben nun ein Makromonomer gefunden, das zur Verwendung bei der Herstellung solcher Polymere geeignet ist, Folglich stellt diese Erfindung in ihrem Hauptaspekt ein Makromonomer der Formel I bereit:
Q-PFPE-L-M-L-PFPE-Q (I),
worin:
Q gleich oder verschieden sein kann und eine polymerisierbare Gruppe darstellt;
PFPE gleich oder verschieden sein kann und ein perfluorierter Polyether der Formel II ist:
-O-CH&sub2;CF&sub2;O(CF&sub2;CF&sub2;O)x(CF&sub2;O)yCF&sub2;CH&sub2;O- (II),
worin die Einheiten CF&sub2;CF&sub2;O und CF&sub2;O statistisch verteilt oder als Blöcke über die Kette verteilt sein können, wobei x 0 bis 20 ist und y 0 bis 25 ist, mit der Maßgabe, dass y = 0 ausgeschlossen ist, und wobei x und y gleich oder verschieden sein können, so dass das Molekulargewicht von dem PFPE im Bereich von 242 bis 4 000 liegt;
L gleich oder verschieden sein kann und einen zweiwertigen Rest von einer beliebigen difunktionellen Einheit darstellt, die mit Hydroxyl oder Amino reagieren kann; und
M einen Rest von einem difunktionellen Polymer oder Copolymer darstellt, wobei M ein Molekulargewicht von 180 bis 6 000 aufweist, umfassend wiederkehrende Silikoneinheiten der Formel III
worin R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Halogensubstituiertem Alkyl, ausgewählt sind, wobei M an jedem Ende eine endständige Funktionalität, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy und Amino, enthält. R&sub1; und R&sub2; sind vorzugsweise Methyl.
Q ist eine polymerisierbare Gruppe, die vorzugsweise eine ethylenisch ungesättigte Einheit umfaßt, die in eine Polymerisationsreaktion eintreten kann. Die polymerisierbaren Gruppen an jedem Ende des Makromers können die Gleichen oder Unterschiedliche sein. Vorzugsweise ist Q eine Gruppe der Formel A
P&sub1;-(Y)m-(R'-X&sub1;)p- (A),
worin P&sub1; eine radikalisch polymerisierbare Gruppe darstellt;
Y -CONHCOO-, -CONHCONH-, -OCONHCO-, -NHCONHCO-, -NHCO-, -CONH-, -NHCONH-, -COO-, -OCO-, -NHCOO- oder -OCONH- ist;
m und p unabhängig voneinander 0 oder 1 sind;
R' ein zweiwertiger Rest von einer organischen Verbindung mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen ist;
X&sub1; -NHCO-, -CONH-, -NHCONH-, -COO-, -OCO-, -NHCOO- oder -OCONH- ist.
Eine radikalisch polymerisierbare Gruppe P&sub1; ist beispielsweise Alkenyl, Alkenylaryl oder Alkenylarylenalkyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen. Beispiele für Alkenyl sind Vinyl, Allyl, 1-Propen-2-yl, 1-Buten-2-, -3- und -4-yl, 2- Buten-3-yl und die Isomeren von Pentenyl, Hexenyl, Octenyl, Decenyl und Undecenyl. Beispiele für Alkenylaryl sind Vinylphenyl, Vinylnaphthyl und Allylphenyl. Ein Beispiel für Alkenylarylenalkyl ist o-, m- oder p-Vinylbenzyl.
P&sub1; ist vorzugsweise Alkenyl oder Alkenylaryl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt Alkenyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere Alkenyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen.
Y ist vorzugsweise -COO-, -OCO-, -NHCONH-, -NHCOO-, -OCONH-, NHCO- oder -CONH-, insbesondere vorzugsweise -COO-, -OCO-, -NHCO- oder -CONH- und ganz besonders -COO- oder -OCO-.
X&sub1; ist vorzugsweise -NHCONH-, -NHCOO- oder -OCONH-, ganz besonders bevorzugt -NHCOO- oder -OCONH-.
In einer bevorzugten Ausführungsform sind die Indizes m und p nicht gleichzeitig Null. Wenn p Null ist, ist m vorzugsweise 1.
R' ist vorzugsweise Alkylen, Arylen, eine gesättigte zweiwertige, cycloaliphatische Gruppe mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen, Arylenalkylen, Alkylenarylen, Alkylenarylenalkylen oder Arylenalkylenarylen.
Vorzugsweise ist R' ein zweiwertiger Rest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt ein zweiwertiger Rest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen. In einer bevorzugten Ausführungsform ist R' des weiteren Alkylen oder Arylen mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen. Eine besonders bevorzugte Ausführungsform von R' ist Niederalkylen, insbesondere Niederalkylen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen.
Es ist besonders bevorzugt, daß Q aus der Gruppe, bestehend aus Acryloyl, Methacryloyl, Styryl, Acrylamido, Acrylamidoalkyl, Urethanmethacrylat oder beliebig substituierten Derivaten davon, ausgewählt ist. Am meisten bevorzugt ist Q eine Verbindung der Formel A, worin P&sub1; Alkenyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen darstellt, Y -COO- darstellt, R' Alkylen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen darstellt, X&sub1; -NHCOO- darstellt und m und p jeweils Eins sind.
Geeignete Substituenten können ausgewählt sein aus:
Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkenyl, Halogenalkinyl, Halogenaryl, Hydroxy, Alkoxy, Alkenyloxy, Aryloxy, Halogenalkoxy, Halogenalkenyloxy, Halogenaryloxy, Amino, Alkylamino, Alkenylamino, Alkinylamino, Arylamino, Acyl, Aroyl, Alkenylacyl, Arylacyl, Acylamino, Alkylsulfonyloxy, Arylsulfenyloxy, Heterocyclyl, Heterocyclyloxy, Heterocyclylamino, Halogenheterocyclyl, Alkoxycarbonyl, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Arylthio, Arylsulfonyl, Aminosulfonyl, Dialkylamino und Dialkylsulfonyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen.
x liegt in Formel II im Bereich von 0 bis 20, bevorzugt im Bereich von 8 bis 12, und y liegt im Bereich von 0 bis 25, mit der Maßgabe, dass y = 0 ausgeschlossen ist, bevorzugter im Bereich von 10 bis 14.
Die Bindungsgruppe L kann ein zweiwertiger Rest einer beliebigen difunktionellen Einheit sein, die mit Hydroxyl reagieren kann. Geeignete Vorstufen für L sind α,ω-Diepoxide, α,ω-Diisocyanate, α,ω-Diisothiocyanate, α,ω-Diacylhalogenide, α,ω-Dithioacylhalogenide, α,ω-Dicarbonsäuren, α,ω-Dithiocarbonsäuren, α,ω-Dianhydride, α,ω-Dilactone, α,ω-Dialkylester, α,ω-Dihalogenide, α,ω-Dialkylether, α,ω-Dihydroxymethylamide. Es ist bevorzugt, daß die Bindungsgruppe einen zweiwertigen Rest (-C(O)-NH-R-NH-C(O)-) eines Diisocyanats darstellt, worin R einen zweiwertigen organischen Rest mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen darstellt.
Der zweiwertige Rest R ist beispielsweise Alkylen, Arylen, Alkylenarylen, Arylenalkylen oder Arylenalkylenarylen mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, eine gesättigte zweiwertige, cycloaliphatische Gruppe mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylenalkylencycloalkylen mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist R Alkylen, Arylen, Alkylenarylen, Arylenalkylen oder Arylenalkylenarylen mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen oder eine gesättigte zweiwertige, cycloaliphatische Gruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen. In einer bevorzugten Ausführungsform ist R Alkylen oder Arylen mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen oder eine gesättigte zweiwertige, cycloaliphatische Gruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist R Alkylen oder Arylen mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder eine gesättigte zweiwertige, cycloaliphatische Gruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen.
In einer besonders bevorzugten Bedeutung ist R ein Rest, abgeleitet von einem Diisocyanat, beispielsweise Hexan- 1,6-diisocyanat, 2,2,4-Trimethylhexan-1,6-diisocyanat, Tetramethylendiisocyanat, Phenylen-1,4-diisocyanat, Toluol-2,4- diisocyanat, Toluol-2,6-diisocyanat, m- oder p-Tetramethylxyloldiisocyanat, Isophorondiisocyanat oder Cyclohexan-1,4- diisocyanat.
Aryl ist ein carbocyclischer, aromatischer Rest, der unsubstituiert oder vorzugsweise mit Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiert ist. Beispiele sind Phenyl, Tolyl, Xylyl, Methoxyphenyl, t-Butoxyphenyl, Naphthyl und Phenanthryl.
Arylen ist vorzugsweise Phenylen oder Naphthylen, das unsubstituiert oder mit Niederalkyl oder Niederalkoxy, insbesondere 1,3-Phenylen, 1,4-Phenylen oder Methyl-1,4-phenylen, 1,5-Naphthylen oder 1,8-Naphthylen, substituiert ist.
Eine gesättigte, zweiwertige, cycloaliphatische Gruppe ist vorzugsweise Cycloalkylen, beispielsweise Cyclohexylen oder Cyclohexylen(niederalkylen), beispielsweise Cyclohexylenmethylen, das unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Niederalkylgruppen, beispielsweise Methylgruppen, z. B. Trimethylcyclohexylenmethylen, beispielsweise dem zweiwertigen Isophoronrest, substituiert ist.
Für die vorliegende Erfindung bedeutet der Begriff "nieder" im Zusammenhang mit Resten und Verbindungen, sofern nicht anders definiert, insbesondere Reste oder Verbindungen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen.
Niederalkyl weist insbesondere bis zu 8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome, auf und ist beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl oder Isohexyl.
Alkylen weist bis zu 12 Kohlenstoffatome auf und kann gerad- oder verzweigtkettig sein. Geeignete Beispiele sind Decylen, Octylen, Hexylen, Pentylen, Butylen, Propylen, Ethylen, Methylen, 2-Propylen, 2-Butylen und 3-Pentylen.
Niederalkylen ist Alkylen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt bis zu 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugte Bedeutungen für Niederalkylen sind Propylen, Ethylen und Methylen.
Die Aryleneinheit in Alkylenarylen oder Arylenalkylen ist vorzugsweise Phenylen, unsubstituiert oder mit Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiert und die Alkyleneinheit hierin ist vorzugsweise Niederalkylen, wie Methylen oder Ethylen, insbesondere Methylen. Diese Reste sind deshalb vorzugsweise Phenylenmethylen oder Methylenphenylen.
Niederalkoxy weist insbesondere bis zu 8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome, auf und ist beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, tert-Butoxy oder Hexyloxy.
Arylenalkylenarylen ist vorzugsweise Phenylen(niederalkylen)phenylen mit bis zu 8, insbesondere bis zu 4 Kohlenstoffatomen in der Alkyleneinheit, beispielsweise Phenylenethylenphenylen oder Phenylenmethylenphenylen.
Einige Beispiele für besonders bevorzugte Diisocyanate, von denen zweiwertige Reste L abgeleitet sind, schließen Trimethylhexamethylendiisocyanat (TMHMDI), Isophorondiisocyanat (IPDI), Methylendiphenyldiisocyanat (MDI) und 1,6-Hexamethylendiisocyanat (HMDI) ein.
Das difunktionelle Polymer, das von dem M abgeleitet ist, enthält eine unabhängig ausgewählte, endständige Funktionalität an jedem Ende, die mit der Vorstufe der Bindungsgruppe L so reagiert, dass eine kovalente Bindung gebildet wird. Die endständige Funktionalität ist Hydroxyl oder Amino. Eine solche Funktionalität kann an die Siloxaneinheiten in M mit Hilfe einer Alkylengruppe oder einem anderen nichtreaktiven Abstandshalter gebunden sein. Bevorzugte endständige Einheiten sind Hydroxyalkyl, Hydroxyalkoxyalkyl und Alkylamino. Besonders bevorzugte Hydroxyalkyle sind Hydroxypropyl und Hydroxybutyl; besonders bevorzugte Hydroxyalkoxyalkyle sind Hydroxyethoxyethyl und Hydroxyethoxypropyl.
Bevorzugte Reste M in der wie vorstehend ausgewiesenen Formel I haben die Formel B
worin n eine ganze Zahl von 5 bis 100 ist; Alk Alkylen mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, das durch Sauerstoff unterbrochen oder nicht unterbrochen ist, darstellt; die Reste R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; unabhängig voneinander Alkyl, Aryl oder Halogen substituiertes Alkyl darstellen und X&sub3; -O- oder -NH- darstellt.
In einer bevorzugten Bedeutung ist n eine ganze Zahl von 5 bis 70, besonders bevorzugt 8 bis 50, insbesondere 10 bis 28.
In einer bevorzugten Bedeutung sind die Reste R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; unabhängig voneinander Niederalkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, ganz besonders Niederalkyl mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen. Eine weitere besonders bevorzugte Ausführungsform von R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; ist Methyl.
Mit Sauerstoff unterbrochenes Alkylen ist vorzugsweise Niederalkylenoxyniederalkylen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen in jeder der zwei Niederalkyleneinheiten, bevorzugter Niederalkylenoxyniederalkylen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen in jeder der zwei Niederalkyleneinheiten, wobei Beispiele Ethylenoxyethylen oder Ethylenoxypropylen sind.
Halogen-substituiertes Alkyl ist vorzugsweise Niederalkyl, substituiert mit einem oder mehreren, insbesondere bis zu drei Halogenatomen, wie Fluor, Chlor oder Brom, wobei Beispiele Trifluormethyl, Chlormethyl, Heptafluorbutyl oder Bromethyl sind.
Ein bevorzugtes Makromonomer ist jenes, in dem das Molekulargewicht des perfluorierten Polyethers im Bereich von 800 bis 4 000 liegt, L den zweiwertigen Rest, abgeleitet von Trimethylhexamethylendiisocyanat (TMHMDI), darstellt und Q den Rest darstellt, abgeleitet von Isocyanatoethylmethacrylat. Es ist besonders bevorzugt, dass das Molekulargewicht des perfluorierten Polyethers etwa 2 000 ist und das Molekulargewicht von M etwa 1 000 ist.
Ein bevorzugtes Makromonomer der vorliegenden Erfindung ist von der Formel IV:
CH&sub2;=C(CH&sub3;)-COO-C&sub2;H&sub4;-NHCO-PFPE-CONH-R-NHCO-
OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-Si(CH&sub3;)&sub2;-(OSi(CH&sub3;)&sub2;)&sub1;&sub1;-CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;O-CONH-R- (IV)
-NHCO-PFPE-CONH-C&sub2;H&sub4;-OCO-C(CH&sub3;)=CH&sub2;
worin PFPE Formel II darstellt und R die Trimethylhexamethylenkomponente von TMHMDI (Trimethylhexamethylendiisocyanat) darstellt und worin x 10 ist und y 12 ist.
Die erfindungsgemäßen Makromonomere können zweckmäßigerweise aus kommerziell erhältlichen perfluorierten Polyethern (wie Z-Dol, erhältlich von Minnesota Mining and Manufacturing Company, St. Paul, Minnesota, USA) und kommerziell erhältlichen Bishydroxyalkyl- oder Bishydroxyalkoxyalkyl-endständigen Poly(dimethylsiloxanen) (wie Shin-Etsu KF-6001) durch Verfahren, die aus der Polymersynthese bekannt sind, hergestellt werden. Diese Verfahren beziehen im allgemeinen Vermischen der Gruppe M auf Silikonbasis mit einer Vorstufe an die Bindungsgruppe (wie Trimethylhexamethylendiisocyanat) ein. Diese werden reagieren lassen und anschließend wird der Perfluorpolyether zugegeben, gefolgt von der Vorstufe für die polymerisierbare Gruppe. Gegebenenfalls können Katalysatoren (wie Dibutylzinndilaurat) und Lösungsmittel angewendet werden.
In einem weiteren Aspekt stellt diese Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Polymeren bereit. Die erfindungsgemäßen Makromonomere können unter Bereitstellung eines durchsichtigen Polymers in Gegenwart eines geeigneten Starters copolymerisiert oder homopolymerisiert werden. Bekannte Standardverfahren zur Polymerisation werden angewendet, wobei radikalische Polymerisation bevorzugt ist. Die radikalische Polymerisation erfolgt in einem geeigneten Behälter oder Gefäß einfach durch Bestrahlung (unter Verwendung von Ultraviolettlicht) von Monomergemischen, die einen UV-Starter, wie Benzoinmethylether, enthalten. Das Gemisch wird für eine ausreichende Zeit bestrahlt, um die Polymerisation zwischen den Monomeren stattfinden zu lassen. Alternativ kann thermische Initiierung unter Verwendung eines Thermostarters, wie Azobisisobutyronitril, angewendet werden.
Das Makromonomer kann unverdünnt oder in Gegenwart von einem oder mehreren Lösungsmitteln zu einem Polymer umgewandelt werden. Während die Struktur des Makromonomers die wesentlichste Wirkung auf den Modul des sich ergebenden Polymers ausübt, weist die Auswahl des Lösungsmittels und Comonomers ebenfalls eine Wirkung auf. Verwendbare Lösungsmittel schließen jene ein, ausgewählt aus den nachstehenden Klassen : Ester, Alkohole, Ether und halogenierte Lösungsmittel. Fluorierte Lösungsmittel sind besonders verwendbar und deren Verwendung in Kombination mit anderen Lösungsmitteln (in Verhältnissen, die von 1 : 9 bis 9 : 1 schwanken) aus den vorstehenden Klassen ist ganz besonders erwünscht. Lösungsmittelkonzentrationen von zwischen 0-70% Gewicht/Gewicht, insbesondere 10-50% Gewicht/Gewicht, sind in dem Polymerisationsgemisch erwünscht. Bevorzugte Lösungsmittel schließen Essigsäureester, insbesondere Essigsäureisopropylester und Essigsäuretert-butylester, 2-(Trifluormethyl)-2-propanol, Chlorfluoralkane, insbesondere Trichlortrifluorethan und perfluorierte Alkane, wie Perfluor-1,3-dimethylcyclohexan, ein.
Comonomere, die eine oder mehrere ethylenisch ungesättigte Gruppen umfassen, die in die Reaktion unter Bildung eines Copolymers eintreten können, können eingearbeitet werden. Es ist bevorzugt, daß die ethylenisch ungesättigte Gruppe aus der Gruppe, bestehend aus Acryloyl, Methacryloyl, Styryl, Acrylamido, Acrylamidoalkyl, Urethanmethacrylat oder beliebigen substituierten Derivaten davon, ausgewählt ist.
Ein Comonomer, das in dem neuen Polymer vorliegt, kann hydrophil oder hydrophob oder ein Gemisch davon sein. Geeignete Comonomere sind insbesondere jene, die gewöhnlich bei der Herstellung von Kontaktlinsen und biomedizinischen Materialien verwendbar sind. Ein hydrophobes Comonomer bedeutet ein Monomer, das im allgemeinen ein Homopolymer ergibt, das in Wasser unlöslich ist und weniger als 10 Gewichtsprozent Wasser absorbieren kann. Analog bedeutet ein hydrophiles Comonomer ein Monomer, das im allgemeinen ein Homopolymer ergibt, das in Wasser löslich ist oder mindestens 10 Gewichtsprozent Wasser absorbieren kann.
Geeignete hydrophobe Comonomere sind, ohne Begrenzung darauf, C&sub1;-C&sub1;&sub8;-Alkyl- und C&sub3;-C&sub1;&sub8;-Cycloalkylacrylate und -methacrylate, C&sub3;-C&sub1;&sub8;-Alkylacrylamide und -methacrylamide, Acrylnitril, Methacrylnitril, Vinyl-C&sub1;-C&sub1;&sub8;-alkanoate, C&sub2;-C&sub1;&sub8;- Alkene, C&sub2;-C&sub1;&sub8;-Halogenalkene, Styrol, (Niederalkyl)styrol, Niederalkylvinylether, C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Perfluoralkylacrylate und -methacrylate und entsprechend teilweise fluorierte Acrylate und Methacrylate, C&sub3;-C&sub1;&sub2;-Perfluoralkylethylthiocarbonylaminoethylacrylate und -methacrylate, Acryloxy- und Methacryloxyalkylsiloxane, N-Vinylcarbazol, C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylester von Maleinsäure, Fumarsäure, Itaconsäure, Mesaconsäure.
Beispielsweise sind Acrylnitril, C&sub1;-C&sub4;-Alkylester von vinylisch ungesättigten Carbonsäuren mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Vinylester von Carbonsäuren mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bevorzugt.
Beispiele für geeignete hydrophobe Comonomere sind Acrylsäuremethylester, Acrylsäureethylester, Acrylsäurepropylester, Acrylsäureisopropylester, Acrylsäurecyclohexylester, Acrylsäure-2-ethylhexylester, Methacrylsäuremethylestet, Methacrylsäureethylester, Methacrylsäurepropylester, Acrylsäurebutylester, Vinylacetat, Propionsäurevinylester, Buttersäurevinylester, Valeriansäurevinylester, Styrol, Chloropren, Vinylchlorid, Vinylidenchlorid, Acrylnitril, 1-Buten, Butadien, Methacrylnitril, Vinyltoluol, Vinylethylether, Methacrylsäureperfluorhexylethylthiocarbonylaminoethylester, Methacrylsäureisobornylester, Methacrylsäuretrifluorethylester, Methacrylsäurehexafluorisopropylester, Methacrylsäurehexafluorbutylester, Methacrylsäuretristrimethylsilyloxysilylpropylester (nachstehend: Trismethacrylat), Acrylsäuretristrimethylsilyloxysilylpropylester (nachstehend: Trisacrylat), 3-Methacryloxypropylpentamethyldisiloxan und Bis- (methacryloxypropyl)tetramethyldisiloxan.
Bevorzugte Beispiele von hydrophoben Comonomeren sind Methacrylsäuremethylester, Trisacrylat, Trismethacrylat und Acrylnitril.
Geeignete hydrophile Comonomere sind, ohne daß dies eine abgeschlossene Liste darstellt, Hydroxyl-substituierte Niederalkylacrylate und -methacrylate, Acrylamid, Methacrylamid, (Niederalkyl)acrylamide und -methacrylamide, ethoxylierte Acrylate und Methacrylate, Hydroxyl-substituierte (Niederalkyl)acrylamide und -methacrylamide, Hydroxyl-substituierte Niederalkylvinylether, Natriumvinylsulfonat, Natriumstyrolsulfonat, 2-Acrylamido-2-methylpropansulfonsäure, N- Vinylpyrrol, N-Vinyl-2-pyrrolidon, 2-Vinyloxazolin, 2-Vinyl- 4,4'-dialkyloxazolin-5-on, 2- und 4-Vinylpyridin, vinylisch ungesättigte Carbonsäuren mit insgesamt 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Amino(niederalkyl)- (worin der Begriff "Amino" ebenfalls quaternäres Ammonium einschließt), Mono(niederalkylamino)(niederalkyl)- und Di(niederalkylamino)(niederalkyl)acrylate und -methacrylate, Allylalkohol und dergleichen. Bevorzugt sind beispielsweise N-Vinyl-2-pyrrolidon, Acrylamid, Methacrylamid, Hydroxyl-substituierte Niederalkylacrylate und -methacrylate, Hydroxy-substituierte (Niederalkyl)acrylamide und -methacrylamide und vinylisch ungesättigte Carbonsäuren mit insgesamt 3 bis 5 Kohlenstoffatomen.
Beispiele für geeignete hydrophile Comonomere sind Methacrylsäurehydroxyethylester (HEMA), Acrylsäurehydroxyethylester, Acrylsäurehydroxypropylester, Trimethylammonium- 2-hydroxypropylmethacrylathydrochlorid (Blemer, QA, beispielsweise von Nippon Oil), Methacrylsäuredimeahylaminoethylester (DMAEMA), Dimethylaminoethyl(meth)acrylamid, Acrylamid, Methacrylamid, N,N-Dimethylacrylamid (DMA), Allylalkohol, Vinylpyridin, Methacrylsäureglycerinester, N-(1,1- Dimethyl-3-oxobutyl)acrylamid, N-Vinyl-2-pyrrolidon (NVP), Acrylsäure, Methacrylsäure.
Bevorzugte hydrophile Comonomere sind Trimethylammonium-2-hydroxypropylmethacrylathydrochlorid, Methacrylsäure- 2-hydroxyethylester, Methacrylsäuredimethylaminoethylester, Trimethylammonium-2-hydroxypropylmethacrylathydrochlorid, N,N-Dimethylacrylamid und N-Vinyl-2-pyrrolidon.
Wie vorstehend ausgewiesen, schließen geeignete Comonomere Fluor- und Silizium-enthaltende Alkyl acrylate und hydrophile Comonomere ein, die von dem Fachmann aus einem breiten Bereich von verfügbaren Materialien und Gemischen davon ausgewählt werden können. Besonders bevorzugte Comonomere schließen Acrylsäuredihydroperfluoralkylester, wie Acrylsäuredihydroperfluoroctylester und Acrylsäure-1,1-dihydroperfluorbutylester, Acrylsäuretrihydroperfluoralkylester, Acrylsäuretetrahydroperfluoralkylester, Methacrylsäuretristrimethylsilyloxysilylpropylester oder Acrylsäuretristrimethylsilyloxysilylpropylester und Amin-enthaltende Comonomere, wie Methacrylsäure-N,N-dimethylaminoethylester, N,N-Dimethylacrylamid und N,N-Dimethylaminoethylacrylamid, ein. Der bevorzugte Bereich für die Zugabe der einzelnen Comonomeren in die Formulierung ist 0 bis 60 Gewichtsprozent und am meisten bevorzugt 0 bis 40 Gewichtsprozent der Formulierung. Gemische von Makromonomeren der Formel I können ebenfalls angewendet werden, um Copolymere mit oder ohne andere Comonomere geeignet herzustellen. Andere Makromere (monofunktionell oder bifunktionell) können ebenfalls mit oder ohne weitere Comonomere eingearbeitet werden.
Ein Polymer-Netzwerk kann, falls erwünscht, durch Zugabe eines Vernetzungsmittels, beispielsweise eines polyungesättigten Vernetzungs-Comonomers, verstärkt werden. In diesem Fall kann der Begriff vernetzte Polymere verwendet werden. Die Erfindung betrifft deshalb des weiteren ein vernetztes Polymer, das ein Produkt der Polymerisation eines Makromers der Formel (I), falls erwünscht, mit mindestens einem Vinylsäure-Comonomer und mindestens einem Vernetzungs-Comonomer umfaßt.
Beispiele für typische Vernetzungs-Comonomere sind Allyl(meth)acrylat, Niederalkylenglycoldi(meth)acrylat, Poly(niederalkylen)glycoldi(meth)acrylat, Niederalkylendi(meth)acrylat, Divinylether, Divinylsulfon, Di- und Trivinylbenzol, Trimethylolpropantri(meth)acrylat, Pentaerythrittetra(meth)acrylat, Bisphenol-A-di(meth)acrylat, Methylenbis(meth)acrylamid, Phthalsäuretriallylester und Phthalsäurediallylester.
Wenn ein Vernetzungs-Comonomer verwendet wird, liegt die verwendete Menge im Bereich von 0,05 bis 20% des erwarteten Gesamtgewichts an Polymer, vorzugsweise liegt das Comonomer im Bereich von 0,1 bis 10% und bevorzugter im Bereich von 0,1 bis 2%.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein, durch ein hierin definiertes Verfahren hergestelltes Polymer bereitgestellt, worin das Polymer mindestens ein, wie hierin definiertes Makromonomer umfaßt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine weiche Kontaktlinse, hergestellt aus hierin, vorstehend beschriebenen Polymeren oder Copolymeren, bereitgestellt. Weiche Kontaktlinsen sind vernetzte Polymerscheiben mit Oberflächen von unterschiedlichen Krümmungsradien. Die Radien werden in Kombination mit dem Brechungsindex des Polymers so ausgewählt, daß die gewünschte optische Korrektur erhalten wird und die innere Oberfläche der Linse sich der Kontur der Cornea des Trägers anpaßt. Sie sind normalerweise in steriler Salzlösung fest. Gegebenenfalls kann die Oberfläche der Linse durch Beschichten, unter Verwendung bekannter Verfahren, wie Plasma-Polymerisation, Glimmentladung oder Pfropfen eines hydrophileren Polymers, modifiziert werden.
Bei der Herstellung von solchen Linsen werden beispielsweise geeignete Mengen an polymerisierbaren Monomeren, Lösungsmittel (falls erforderlich) und Photostarter miteinander unter Erzeugung eines Polymerisationsgemisches vermischt. Das Polymerisationsgemisch wird dann mit Stickstoff gespült und die erforderliche Menge in die konkave Hälfte einer Polypropylenform gegeben. Die Form wird geschlossen und verklammert und die Anordnung wird in eine UV-Bestrahlungskabine gegeben, die mit UV-Lampen ausgestattet ist. Die Bestrahlung wird für die erforderliche Zeit ausgeführt und anschließend werden die Hälften der Form getrennt. Die polymerisierte Linse wird in einem geeigneten Lösungsmittel (beispielsweise einem Gemisch aus Isopropyl- oder tert-Butylacetat/fluoriertem Lösungsmittel) extrahiert. Das Lösungsmittel wird dann zur Gewinnung der Produktlinse ausgiebig mit einem Alkohol (beispielsweise Isopropylalkohol) und anschließend mit Salzlösung ausgetauscht.
Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung ist die Verwendung der Polymere in Anwendungen, die vom Wachstum der Zellen abhängen. Die Polymere und Polymermaterialien der Erfindung haben, obwohl hydrophober Natur, unerwartet die Eigenschaft, dass sie sich für das Anhaften und das Wachstum der Zellen und das Auswachsen von cornealem Gewebe eignen und haben Eigenschaften, die sie zur Verwendung als corneale Implantate (die als "künstliche Cornea" bezeichnet werden), Zellwachstumssubstrate, Materialien für das Anhaften und Wachstum von menschlichen oder tierischen Zellen in vivo oder in vitro, medizinische Implantate (wie implantierbare, semipermeable Membranmaterialien, Gewebsimplantate in der kosmetischen Chirurgie, Implantate, die Hormon-sekretierende Zellen enthalten, wie Pankreasinselzellen, Brustimplantate und dergleichen), in künstlichen Organen, Gewebskulturapparaturen (wie Flaschen, eckige und runde Schalen und dergleichen), in biologischen Reaktoren (wie jene, die zur Herstellung von wertvollen Proteinen und anderen Komponenten durch Zellkultur verwendet werden), in optischen Instrumenten und dergleichen, geeignet machen. Die Polymere können ebenfalls in weichen Membranmaterialien, Arzneimittelzusammensetzungen mit gesteuerter Freisetzung, Gaspermeationsmembranen, Ionentransportmembranen und dergleichen angewendet werden.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein corneales Implantat bereitgestellt, das aus den vorstehend beschriebenen Polymeren oder Copolymeren hergestellt wird. Corneale Implantate können durch die gleichen Verfahren, wie bereits für die Herstellung von weichen Kontaktlinsen beschrieben, hergestellt werden. Corneale Implantate können durch übliche chirurgische Verfahren unter, in oder durch das epitheliale Gewebe der Cornea oder in die Stroma der Cornea oder in andere Gewebsschichten der Cornea implantiert werden. Solche Implantate können die optischen Eigenschaften der Cornea (beispielsweise im Sinne der Korrektur von Sehfehlern) und/oder das Aussehen des Auges, beispielsweise die Färbung der Pupillen, ändern. Ein corneales Implantat kann den Bereich über der optischen Achse, der die Pupille nach der Implantation bedeckt, und die Fähigkeit, zu sehen, verleiht und des weiteren den Bereich, der die Peripherie der optischen Achse umgibt, umfassen. Das Implantat kann über seine gesamten Abmessungen die gleichen visuellen Eigenschaften aufweisen.
Es wurde gefunden, dass der Durchfluss von Gewebsflüssigkeitskomponenten mit hohem Molekulargewicht, beispielsweise von Proteinen oder Glycoproteinen (z. B. Wachstumsfaktoren, Peptid- und Protein-Hormone und Proteine, die für den Transport von essentiellen Metallionen verantwortlich sind) und dergleichen durch ein corneales Implantat, d. h. zwischen den Epithelialzellen und Stromazellen, und auch der endothelialen Schicht und darüber hinaus, für das Überleben von Gewebe, als auch für die Lebensfähigkeit von Gewebe vor und hinter einem cornealen Implantat von Bedeutung ist. Das corneale Implantat wird deshalb vorzugsweise mit einer ausreichenden Porosität hergestellt, um den Durchfluß von Gewebskomponenten mit einem Molekulargewicht, das größer als 10 000 Dalton (1,66 · 10&supmin;²³ kg) ist, zu erlauben, wodurch für einen Durchfluß von Gewebsflüssigkeitskomponenten, zusätzlich zu Nährstoffkomponenten mit niedrigem Molekulargewicht oder Atmungsgasen zwischen den Zellen, vor und hinter dem Implantat gesorgt wird. Dieser Aspekt wird in der Internationalen Patentanmeldung Nr. PCT/EP93/03680 offenbart.
Die Porosität eines cornealen Implantats wird durch das Polymermaterial, aus dem es hergestellt wird, selbst bestimmt, d. h. durch die inhärente Porosität des Materials. Andererseits können Poren zusätzlich in die erfindungsgemäßen Polymere oder Copolymere eingearbeitet werden, woraus durch eines der zahlreichen bekannten Verfahren, die beispielsweise in WO 90/07575, WO 91/07687, US-A-5 244 799, US-A-5 238 613, US-A-4 799 931 oder US-A-5 213 721 beschrieben werden, das Implantat geformt wird.
Ungeachtet des Verfahrens, mit dem die erforderliche Porosität des erfindungsgemäßen Implantats entwickelt wird, weist das Implantat vorzugsweise eine ausreichende Porosität auf, um Proteine und andere biologische Makromoleküle mit einem Molekulargewicht bis zu oder größer als 10 000 Dalton, beispielsweise einem Molekulargewicht von 10 000 - 1 000 000 Dalton (1,66 · 10&supmin;²³ kg bis 1,66 · 10&supmin;²¹ kg), hindurchzulassen, sie ist jedoch nicht so groß, dass ganze Zellen hindurchpassen können und in den Bereich über der optischen Achse des Implantats eindringen können. Wenn die Porosität des Implantats durch die Poren möglich gemacht wird, umfasst der Bereich oberhalb der optischen Achse eine Vielzahl an Poren, wobei die Anzahl davon nicht begrenzt sein sollte, sie jedoch ausreichend sein sollte, um Fließen der Gewebskomponenten zwischen dem vorderen und dem hinteren Bereich eines Implantats zu ermöglichen. Die Poren, die oberhalb des Bereichs der optischen Achse liegen, verursachen vorzugsweise keine Brechung des sichtbaren Lichts, zu einem Ausmaß, das bezüglich der Sehkorrektur Probleme hervorrufen würde. Der vorstehend und nachstehend erwähnte Begriff "Pore" bedeutet natürlich eine Pore, die keinen geometrischen Begrenzungen unterliegt, und entweder einen regelmäßigen oder unregelmäßigen Bau aufweist. Die Angabe der Porengröße bedeutet nicht, dass alle Poren den gleichen Durchmesser aufweisen müssen.
Im Bereich außerhalb der optischen Achse kann das corneale Implantat die gleiche Porosität wie im Bereich oberhalb der optischen Achse aufweisen. Dieser periphere Bereich eines Implantats, der den Bereich der optischen Achse umgibt, wird auch Rand genannt, kann jedoch, im Gegensatz zum Bereich der optischen Achse, cornealen Zellen das Wachstum erlauben, woraufhin das Implantat im Auge verankert wird.
Die Porosität des Randes kann ein inhärentes Merkmal des Materials sein, aus dem der Rand erzeugt wird. In dieser Hinsicht ist es selbstverständlich, dass der Rand aus dem gleichen Material wie das Material über der optischen Achse hergestellt sein kann und damit eins sein kann. In dieser Situation können Poren von unterschiedlichem Durchmesser in dem Bereich der optischen Achse und dem Rand gebildet werden. Andererseits kann der Rand aus einem Material, das sich von dem oberhalb der optischen Achse liegenden Material unterscheidet, hergestellt werden, wobei in dem Fall, wie vorstehend ausgewiesen, die Porosität des Randes größer sein sollte als jene über der optischen Achse. Ein Rand umfaßt vorzugsweise ein optisch durchsichtiges Polymer, wie jenes, oberhalb der optischen Achse; jedoch kann der Rand auch ein optisch nicht durchsichtiges Material umfassen, oder er kann aus porösem Material hergestellt werden, das optisch nicht durchsichtig ist.
Die erfindungsgemäßen Polymere und Polymermaterialien können bei der Kolonisierung von Gewebszellen, wie beispielsweise vaskulären endothelialen Zellen, Fibroblasten oder in Knochen gebildeten Zellen, unterstützen; es ist nicht notwendig, daß eine spezielle Modifizierung der Oberfläche vorliegt, um die Zellanhaftung und das Zellwachstum zu stimulieren. Dies ist vorteilhaft, da die Verarbeitungskosten gering gehalten werden können. Andererseits kann ein erfindungsgemäßes Polymer an seiner Oberfläche durch ein bekanntes Verfahren, beispielsweise Plasmabehandlung einer Oberfläche mit Hilfe von Hochfrequenz-Glimm-Entladung-Plasma-Modifizierung (wie beispielsweise in US-A-4 919 659 oder PCT/AUB9/00220), oder Pfropfen durch Bestrahlung oder mit chemischer Behandlung, modifiziert werden.
Die erfindungsgemäßen Polymere und Polymermaterialien können, beispielsweise zur Verbesserung des Wachstums des Gewebes, auf der Oberfläche mit einer oder mit verschiedenen Komponenten beschichtet sein. Solche Materialien sind beispielsweise Fibronectin, Chondroitinsulfat, Collagen, Laminin, Zell-fixierende Proteine, Anti-Gelatine-Faktor, kalt lösliches Globulin, Chondronectin, epidermale Wachstumsfaktoren, Muskelfaserproteine und/oder Derivate davon, und aktive Fragmente oder Gemische davon. Fibronectin, epidermale Wachstumsfaktoren und/oder Derivate davon und aktive Fragmente und Gemische davon sind besonders verwendbar. Falls erforderlich, kann eine Oberflächenbeschichtung ebenfalls nach einer vorstehend beschriebenen Oberflächenmodifizierung ausgeführt werden.
Die erfindungsgemäßen Polymere können vorteilhafterweise die verschiedenen, vorstehend erwähnten Eigenschaften, beispielsweise Fixieren an Zellen mit guter Biostabilität und inhärente Beständigkeit gegen Ablagerungen, kombinieren. Die mechanischen Eigenschaften eines erfindungsgemäßen Polymers sind zur Verwendung als corneales Implantat geeignet, wobei das Material im allgemeinen einen Modul von etwa 0,5-10 MPa aufweist. Der Modul verleiht einem cornealen Implantat eine zum Einsetzen in das Auge, beispielsweise vor dem Bereich der Bowman'schen Membran geeignete Biegsamkeit.
Innerhalb dieser Beschreibung und den nachstehenden Ansprüchen, sofern es der Zusammenhang nicht anders erfordert, sollen die Wörter "umfassen" oder Varianten, wie "umfaßt" oder "umfassend" eine ausgewiesene ganze Zahl oder Gruppe von ganzen Zahlen einschließen, aber nicht eine andere ganze Zahl oder Gruppe von ganzen Zahlen ausschließen.
Die vorliegende Erfindung wird weiterhin in den nachstehenden Beispielen beschrieben. Falls nicht anders ausgewiesen, sind alle Teile auf das Gewicht bezogen. Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben. Die Molekulargewichte von Makromeren oder Polymeren sind zahlenmittlere Molekulargewichte, sofern nicht anders ausgewiesen.
BEISPIEL 1: Dieses Beispiel erläutert die Herstellung eines Makromonomers der vorliegenden Erfindung. In einen 250 ml-Rundkolben werden 24,18 g kommerziell erhältliches Hydroxypropyl-beendetes Polydimethylsiloxan mit Molekulargewicht 947 und 10, 76 g destilliertes Trimethylhexamethylendiisocyanat gegeben. Das Gemisch wird einige Minuten kräftig geschüttelt und dann werden 0,04 g Dibutylzinndilaurat zugesetzt. Das Gemisch wird dann für weitere fünf Minuten vor dem Rühren über Nacht geschüttelt. Eine milde Exothermie wird während der ersten Stunde beobachtet. Zu dem Reaktionsgemisch werden dann 103,30 g kommerziell erhältliches PFPE mit ungefährem Molekulargewicht von 2000 (Hydroxylzahl 55,40) und 0,10 g Dibutylzinndilaurat gegeben. Nach erneutem heftigem Schütteln für einige Minuten wird das Gemisch über Nacht gerührt. Ein Infrarotspektrum wird aufgezeichnet, um das Verschwinden des Isocyanatpeaks zu bestätigen. Zu dem Gemisch werden dann 7,92 g frisch destillierter Methacrylsäureisocyanatethylester gegeben. Der Kolben wird heftig geschüttelt und das Gemisch über Nacht gerührt. Wiederum wird ein Infrarotspektrum aufgenommen, um das Verschwinden von Isocyanat zu bestätigen. Die erhaltene viskose Flüssigkeit weist die vorstehend in Formel IV angegebene Formel auf.
BEISPIEL 2: Die nachstehende Zusammensetzung wird in einer Polypropylen-Linsenform (0,1 mm dick) angeordnet und drei Stunden, unter Bestrahlung mit UV-Lampen von 365 nm, polymerisiert.
In Beispiel 1 hergestelltes Makromonomer 76,2 Teile
N,N-Dimethylaminoethylacrylamid 13,5 Teile
Trismethacrylat 10,5 Teile
Benzoinmethylether 0,3 Teile
Essigsäureisopropylester 67 Teile
Nachdem die Polymerisation vollständig ist, werden die erhaltenen Linsen aus der Form genommen und bei Raumtemperatur drei Stunden in Trichlortrifluoroethan extrahiert, dann in Essigsäure-tert-butylester (t-BuAc) über Nacht, dann in ein 50 : 50 (Volumen/Volumen)-Gemisch von t-BuAc/Isopropylalkohol (IPA) drei Stunden und schließlich in unverdünntem IPA für 3 Stunden angeordnet. Die Linsen werden dann bei 30ºC über Nacht in einem Vakuumofen getrocknet, bevor sie einige Tage in Salzlösung hydratisiert werden. Nach Extraktion und Hydratisierung wird die Sauerstoffdurchlässigkeit an der erhaltenen klaren Polymerlinse gemessen und ist 157 Barrers. Der Modul ist 1,31 MPa. Der Wasseranteil ist 20%.

BEISPIEL 3:

Die nachstehende Zusammensetzung wird in einer Polypropylen-Linsenform (0,1 mm dick) angeordnet und drei Stunden, unter Bestrahlung mit UV-Lampen von 365 nm, polymerisiert.
Makromonomer von Beispiel 1 83,0 Teile
N,N-Dimethylaminopropylmethacrylamid 17,0 Teile
Benzoinmethylether 0,3 Teile
Essigsäureisopropylester 67 Teile
Nach Extraktion und Hydratisierung wird unter Verwendung des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens die Sauerstoffdruchlässigkeit an dem erhaltenen klaren Polymer gemessen und ist 142 Barrers. Der Modul ist 2,75 MPa. Der Wasseranteil ist 16%.

BEISPIEL 4:

Die nachstehende Zusammensetzung wird in eine Polypropylen-Linsenform (0,1 mm dick) angeordnet und drei Stunden, unter Bestrahlung mit UV-Lampen von 365 nm, polymerisiert.
Makromonomer von Beispiel 1 67,7 Teile
N,N-Dimethylacrylamid 23,0 Teile
Trismethacrylat 9,7 Teile
Benzoinmethylether 0,3 Teile
Essigsäureisopropylester 67 Teile
Nach Extraktion und Hydratisierung wird unter Verwendung des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens die Sauerstoffdurchlässigkeit an dem erhaltenen klaren Polymer gemessen und ist 95 Barrers. Der Modul ist 2,0 MPa. Der Wasseranteil ist 16%.

BEISPIEL 5:

Die nachstehende Zusammensetzung wird in einer Polypropylen-Linsenform (0,1 mm dick) angeordnet und drei Stunden, unter Bestrahlung mit UV-Lampen von 365 nm, polymerisiert.
Makromonomer von Beispiel 1 86,2 Teile
N,N-Dimethylaminoethylacrylamid 13,8 Teile
Benzoinmethylether 0,3 Teile
Essigsäureisopropylester 67 Teile
Nach Extraktion und Hydratisierung wird unter Verwendung des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens die Sauerstoffdurchlässigkeit an dem erhaltenen klaren Polymer gemessen und ist 158 Barrers. Der Modul ist 1,24 MPa, Der Wasseranteil ist 14%.

BEISPIEL 6:

Die nachstehende Zusammensetzung wird in einer Polypropylen-Linsenform (0,1 mm dick) angeordnet und drei Stunden, unter Bestrahlung mit UV-Lampen von 365 nm, polymerisiert.
Makromonomer von Beispiel 1 75,3 Teile
Methacrylsäure-N,N-dimethylaminoethyl Ester 24,7 Teile
Benzoinmethylether 0,3 Teile
Essigsäureisopropylester 67 Teile
Nach Extraktion und Hydratisierung wird unter Verwendung des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens die Sauerstoffdurchlässigkeit an dem erhaltenen klaren Polymer gemessen und ist 85 Barrers. Das Polymer ist weich und biegsam. Der Wasseranteil ist 17%.

BEISPIEL 7:

Die nachstehende Zusammensetzung wird in einer Polypropylen-Linsenform (0,2 mm dick) angeordnet und drei Stunden, unter Bestrahlung mit UV-Lampen von 365 nm, polymerisiert.
Makromonomer von Beispiel 1 60 Teile
Benzoinmethylether 0,3 Teile
Essigsäureisopropylester 40 Teile
Nach Entfernen der Form wurden die Polymerscheiben bei 37ºC in PF5060 drei Stunden extrahiert, dann in Essigsäureisopropylester (IPAc) über Nacht angeordnet, dann in einem 50 : 50 (Volumen/Volumen)-Gemisch von IPAc - Isopropylalkohol (IPA) drei Stunden und in frischem IPA weitere drei Stunden angeordnet. Die Scheiben wurden über Nacht bei 30ºC in einem Vakuumofen auf Filterpapier vor dem Hydratisieren in Salzlösung für einige Tage getrocknet. Die erhaltenen klaren Polymerscheiben hatten einen Wasseranteil von 0,9% und einen aufsitzenden Kontaktwinkel von 87 Grad.
BEISPIEL 8: Das nachstehende Verfahren wurde angewendet, um die Zellanhaftung und das Wachstum von cornealen epithelialen Zellen an dem erfindungsgemäßen Polymer zu bewerten:
Corneale epitheliale Rinderzellen, zwischen Kulturpassagenummern 2-4, wurden zur Bestimmung der relativen Zellanhaftung und Wachstumsleistung des Polymers verwendet. Die Testpolymere wurden in Scheiben mit 6 mm Durchmesser, unter Verwendung eines sterilen Dermapunch (Eingetragene Handelsmarke) geschnitten, wobei jede Probe dreifach hergestellt wurde. Wiederholte Polymerproben wurden zu einzelnen Vertiefungen von Gewebskultur-(TCPS)-Schalen aus Polystyrol mit einem Format von 96-Vertiefungen überführt und über Nacht bei Raumtemperatur in einer Phosphat-gepufferten Salzlösung, die 60 ug/ml Penizillin und 100 ug/ml Streptomycin enthielt, belassen. Die Zellen wurden auf jede Polymerprobe beimpft, einschließlich Wiederholungen von TCPS allein, mit einer Dichte von 5 · 10³ Zellen/Vertiefung, und sieben Tage in einem Kulturmedium, das Dulbecco's Minimales Essentielles Medium und Ham's F12 (50 : 50 Volumen/Volumen), ergänzt mit 5 ug/ml Insulin, 5 ug/ml Transferrin, 5 ng/ml Selenigsäure, 60 ug/ml Penizillin und 100 ug/ml Streptomycin und fötales Rinderserum 20% (Volumen/Volumen) Serum enthielt, gezüchtet. Diese Kulturen wurden in einer feucht gehaltenen Atmosphäre von 5% CO&sub2; in Luft bei 37ºC gehalten. Das Kulturmedium wurde jeden zweiten Tag geändert. Nach sechs Tagen wurden die Zellen metabolisch durch Inkubieren derselben über Nacht bei 37ºC mit 5 uCi/ml ³&sup5;S Methionin (Tran-³&sup5;S-Label, ICN) in Methionin-freiem DMEM/Ham's F12 radiomarkiert. Das Kulturmedium wurde mit den vorstehend beschriebenen Zusätzen unterschichtet. Am Tag sieben wurde das radiomarkierte Medium entfernt und die Zellen wurden mit frischem, unmarkiertem DMEM/Ham's F12 gewaschen. Die Zellen wurden dann enzymatisch von den Testoberflächen mit 0,1% Trypsin/0,02% EDTA entfernt und die Menge an enthaltenem 35S mit einem Flüssigkeits-Szintillationszähler gemessen. Die relative Zahl an Zellen wurde als mittlerer (± SD)- Prozentsatz der Zählereignisse für Zellen, die auf der TCPS- Kontrolloberfläche nach dem gleichen Zeitraum gewachsen sind, ausgedrückt.
Die nachstehenden Ergebnisse wurden gefunden: corneale epitheliale Rinderzellen hafteten und wuchsen an der Polymerformulierung von Beispiel 7, was ausweist, dass das erfindungsgemäße Polymer für das Anhaften und Wachstum von cornealen/m epithelialen/m Zellen und Gewebe geeignet ist. Die Anzahl der cornealen epithelialen Zellen, die an der Polymeroberfläche nach 7 Tagen Züchtung vorlag, war 98% von jener, die auf der TCPS-Oberfläche vorlag. Die auf der Polymeroberfläche kultivierten Zellen zeigten die gut ausgebreitete Morphologie, die auch ersichtlich war für Zellen, die auf der TCPS-Oberfläche kultiviert wurden.
Diese Daten zeigen, dass die erfindungsgemäßen Polymere für die Anwendung von künstlicher Cornea und anderen Implantaten sowie für das Anhaften und Wachsen von Substraten geeignet sind.

Claims

1. Makromonomer der Formel I:

Q-PFPE-L-M-L-PFPE-Q (I),

worin:

Q gleich oder verschieden sein kann und eine polymerisierbare Gruppe darstellt;

PFPE gleich oder verschieden sein kann und ein perfluorierter Polyether der Formel II ist:

-O-CH&sub2;CF&sub2;O(CF&sub2;CF&sub2;O)x(CF&sub2;O)yCF&sub2;CH&sub2;O- (II),

worin die Einheiten CF&sub2;CF&sub2;O und CF&sub2;O statistisch verteilt oder als Blöcke über die Kette verteilt sein können, wobei x 0 bis 20 ist und y 0 bis 25 ist, mit der Maßgabe, dass y = 0 ausgeschlossen ist, und wobei x und y gleich oder verschieden sein können, so dass das Molekulargewicht von dem PFPE im Bereich von 242 bis 4000 liegt;

L gleich oder verschieden sein kann und einen zweiwertigen Rest von einer beliebigen difunktionellen Einheit darstellt, die mit Hydroxyl oder Amino reagieren kann; und

M einen Rest von einem difunktionellen Polymer oder Copolymer darstellt, wobei M ein Molekulargewicht von 180 bis 6000 aufweist, umfassend wiederkehrende Silikoneinheiten der Formel III

worin R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Halogensubstituiertem Alkyl, ausgewählt sind, wobei M an jedem Ende eine endständige Funktionalität, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy und Amino, enthält.

2. Makromonomer nach Anspruch 1, wobei Q eine polymerisierbare Gruppe darstellt, die eine ethylenisch ungesättigte Einheit umfasst.

3. Makromonomer nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei Q aus der Gruppe, bestehend aus Acryloyl, Methacryloyl, Styryl, Acrylamido, Acrylamidoalkyl, Urethanmethacrylat oder beliebig substituierten Derivaten davon, ausgewählt ist.

4. Makromonomer nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei L einen zweiwertigen Rest (-C(O)-NH-R-NH-C(O)-) eines Diisocyanats darstellt.

5. Makromonomer nach Anspruch 4, wobei der zweiwertige Rest von einem Diisocyanat, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Trimethylhexamethylendiisocyanat (TMHMDI), Isophorondiisocyanat (IPDI), Methylendiphenyldiisocyanat (MDI) und 1,6- Hexamethylendiisocyanat (HMDI), abgeleitet ist.

6. Makromonomer nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei x im Bereich von 8 bis 20 liegt.

7. Makromonomer nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei x im Bereich von 8 bis 12 liegt.

8. Makromonomer nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei y im Bereich von 10 bis 25 liegt.

9. Makromonomer nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei y im Bereich 10 bis 14 liegt.

10. Makromonomer nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei das difunktionelle Polymer, von dem M abgeleitet ist, an jedem Ende eine endständige Hydroxylfunktionalität enthält.

11. Makromonomer nach Anspruch 10, wobei die endständige Funktionalität durch Alkylen oder andere nichtreaktive Abstandsgruppen an die Siloxaneinheiten gebunden ist.

12. Makromonomer nach Anspruch 11, wobei die endständige Funktionalität ein Hydroxyalkyl ist.

13. Makromonomer nach Anspruch 12, wobei die endständige Funktionalität unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxypropyl und Hydroxybutyl, ausgewählt ist.

14. Makromonomer nach Anspruch 11, wobei die endständige Funktionalität Hydroxyalkoxyalkyl ist.

15. Makromonomer nach Anspruch 12, wobei die endständige Funktionalität Hydroxypropyl ist.

16. Makromonomer nach einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei das Molekulargewicht von dem PFPE im Bereich von 800 bis 4000 liegt, L den von Trimethylhexamethylendiisocyanat (TMHMDI) abgeleiteten zweiwertigen Rest darstellt, Q den von Isocyanatoethylmethacrylat abgeleiteten Rest darstellt und das Molekulargewicht von M etwa 1000 ist.

17. Makromonomer nach Anspruch 16, wobei das Molekulargewicht von dem PFPE etwa 2000 ist.

18. Makromonomer der Formel IV

CH&sub2;=C(CH&sub3;)-COO-C&sub2;H&sub4;-NHCO-PFPE-CONH-R-NHCO-

OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-Si(CH&sub3;)&sub2;-(OSi(CH&sub3;)&sub2;)&sub1;&sub1;-CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;O-CONF-R- (IV)

-NHCO-PFPE-CONH-C&sub2;H&sub4;-OCO-C(CH&sub3;)=CH&sub2;

worin PFPE ein perfluorierter Polyether der Formel II ist,

-OCH&sub2;CF&sub2;O(CF&sub2;CF&sub2;O)x(CF&sub2;O)yCF&sub2;CH&sub2;O- (II),

worin die Einheiten CF&sub2;CF&sub2;O und CF&sub2;O statistisch verteilt oder als Blöcke über die Kette verteilt sein können, wobei x im Bereich von 8 bis 10 liegt und y im Bereich von 10 bis 14 liegt, und wobei x und y gleich oder verschieden sein können, so dass das Molekulargewicht von dem PFPE im Bereich von 1748 bis 2244 liegt;

und wobei R die Trimethylhexamethylenkomponente von TMHMDI ist.

19. Verfahren zur Herstellung eines Polymers, umfassend den Schritt des Polymerisierens eines Makromonomers nach einem der Ansprüche 1 bis 18.

20. Verfahren nach Anspruch 19 zur Herstellung eines Polymers, umfassend den Schritt des Copolymerisierens eines Makromonomers nach einem der Ansprüche 1 bis 18.

21. Verfahren nach Anspruch 19 zur Herstellung eines Polymers, umfassend den Schritt des Homopolymerisierens eines Makromonomers nach einem der Ansprüche 1 bis 18.

22. Verfahren nach Anspruch 21, wobei das Makromonomer in Gegenwart von mindestens einem Lösungsmittel zu einem Polymer umgewandelt wird.

23. Verfahren nach Anspruch 22, wobei das Lösungsmittel aus der Gruppe, bestehend aus Estern, Alkoholen, Ethern und halogenierten Lösungsmitteln, ausgewählt ist.

24. Verfahren nach einem der Ansprüche 22 oder 23, wobei das Lösungsmittel aus der Gruppe, bestehend aus Essigsäureisopropylester, Essigsäure-tert-butylester, 2-(Trifluormethyl)-2-propanol, Trichlortrifluorethan und Perfluor-1,3- dimethylcyclohexan, ausgewählt ist.

25. Verfahren nach Anspruch 20, wobei das Makromonomer mit mindestens einem Comonomer, umfassend eine oder mehrere ethylenisch ungesättigte Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Acryloyl, Methacryloyl, Styryl, Acrylamido, Acrylamidoalkyl, Urethanmethacrylat, oder beliebig substituierten Derivaten davon, anderen Makromonomeren nach einem der Ansprüche 1 bis 16 und Gemischen davon, copolymerisiert wird.

26. Verfahren nach Anspruch 25, wobei das Comonomer aus der Gruppe, bestehend aus Acrylsäuredihydroperfluoroctylester, Acrylsäure-1,1-dihydroperfluorbutylester, Methacrylsäure- oder Acrylsäuretris(trimethylsilyloxy)propylester und Amin-enthaltenden Comonomeren, wie Methacrylsäure-N,N-dimethylaminoethyl- ester, N,N-Dimethylacrylamid und N,N-Dimethylaminoethylacrylamid und Gemischen davon, ausgewählt ist.

27. Verfahren nach einem der Ansprüche 20, 25 oder 26, wobei das Makromonomer mit mindestens einem Comonomer copolymerisiert wird, wobei jedes Comonomer in der Polymerisationsformulierung im Bereich von 0 bis 60 Gewichtsprozent der Formulierung vorliegt.

28. Verfahren nach einem der Ansprüche 20, 25, 26 oder 27, wobei das Makromonomer mit mindestens einem Comonomer copolymerisiert wird, wobei jedes Comonomer in der Polymerisationsformulierung im Bereich von 0 bis 40 Gewichtsprozent der Formulierung vorliegt.

29. Polymer, hergestellt durch ein Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 28.

30. Weiche Kontaktlinse, gefertigt aus einem Polymer, hergestellt durch ein Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 28.

31. Weiche Kontaktlinse, umfassend ein polymerisiertes Makromonomer nach einem der Ansprüche 1 bis 16.

32. Verwendung eines Makromonomers der Formel I nach Anspruch 1 zur Herstellung einer weichen Kontaktlinse.

33. Verfahren zur Herstellung einer weichen Kontaktlinse nach einem der Ansprüche 30 oder 31, wobei das Verfahren die Schritte umfasst von:

(a) Vermischen von mindestens einem Makromonomer nach einem der Ansprüche 1 bis 16 mit einem gegebenenfalls vorliegenden Lösungsmittel, einem Photostarter, einem gegebenenfalls vorliegenden Comonomer, unter Bildung eines Polymerisationsgemisches;

(b) Spülen des Polymerisationsgemisches mit Stickstoff;

(c) Beschicken einer konkaven Polypropylenhalbform mit dem Polymerisationsgemisch;

(d) Schließen der beschickten Form;

(e) Bestrahlen der beschickten Form mit UV-Strahlung;

und

(f) Trennen der Hälften der Form und Extrahieren der polymerisierten Linse.

34. Corneales Implantat, umfassend ein polymerisiertes Makromonomer nach einem der Ansprüche 1 bis 16.

35. Corneales Implantat nach Anspruch 34 zur Verwendung bei der chirurgischen Implantation in oder auf die Cornea eines Säugers, wobei das Implantat einen optischen Achsenbereich mit optischen Eigenschaften, die dort hindurch Sehschärfe bereitstellen und einer für den Durchgang von Gewebsflüssigkeitskomponenten mit einem Molekulargewicht größer als 10 000 Dalton dort hindurch ausreichenden Porosität aufweist, wodurch für einen Fluss von Gewebsflüssigkeit zwischen Zellen vor dem Implantat und Zellen, die sich dahinter befinden, gesorgt wird, wobei die Porosität des optischen Achsenbereichs dergestalt ist, dass sie den Fluss von Gewebsflüssigkeitskomponenten ermöglicht, während das Einwachsen von okularem Gewebe ausgeschlossen ist.

36. Corneales Implantat nach Anspruch 34 bis 35, wobei das Implantat mit einer oder mehreren Komponenten beschichtet ist, die das Wachstum von Gewebe, das zu dem Implantat benachbart ist und/oder die Zellanhaftung an dem Implantat fördern.

37. Corneales Implantat nach einem der Ansprüche 34 bis 36, wobei die Porosität des Implantats durch eine Vielzahl von Poren bereitgestellt wird, die eine für den Durchgang von proteinartigen Gewebsflüssigkeitskomponenten mit einem Molekulargewicht größer als 10000 Dalton (1,66 · 10&supmin;²³ kg) durch das Implantat ausreichende Größe aufweisen, jedoch Einwachsen ausschließt.

38. Corneales Implantat nach Anspruch 37, wobei die Vielzahl von Poren einen Durchmesser von 15 Nanometern bis 0,5 Mikrometern umfasst.

39. Zellwachstumssubstrat, umfassend ein polymerisiertes Makromonomer nach einem der Ansprüche 1 bis 16.

40. Medizinisches Implantat, umfassend ein polymerisiertes Makromonomer nach einem der Ansprüche 1 bis 16.

41. Verwendung eines Makromonomers der Formel I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines cornealen Implantats, Zellwachstumssubstrats oder medizinischen Implantats.