DE69533294T2 - Pulverformulierungen, die Melezitose als Verdünnungsmittel enthalten - Google Patents
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Description
- Gebiet der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung betrifft Pulverformulierungen, die medizinisch wertvolle Polypeptide enthalten.
- Technischer Hintergrund
- Polypeptidpulver, die medizinisch wertvolle Polypeptide und pharmazeutisch annehmbare Träger bzw. Verdünnungsmittel enthalten, können für eine inhalative oder anderweitige Verabreichung zubereitet werden. Inhalierbare Polypeptidpulverzubereitungen sind. in WO95/00127 und WO95/00128 beschrieben.
- In pharmazeutischen Zubereitungen, insbesondere in Formulierungen für die Inhalation, findet man häufig Verdünnungsmittel. Sie werden zur Stabilisierung von Arzneimitteln während der Herstellung und Lagerung und zum Einstellen der Pulvermenge, die eine Einheitsdosis ausmacht, verwendet – im allgemeinen können Pulverinhalationsgeräte eine Arzneimittelsubstanz nur bei bestimmten Dosisgrößen mit einer guten Dosiergenauigkeit zuführen, während verschiedene Arzneimittel über unterschiedliche Wirksamkeiten verfügen und daher in verschiedenen Mengen zugeführt werden müssen. Da diese Menge häufig zu klein sind, als daß eine angemessene Dosiergenauigkeit sichergestellt werden könnte, setzt man Verdünnungsmittel zu, um die gewünschte Dosisgröße zu erhalten.
- Früher verwendete man in Polypeptidpulverformulierungen reduzierende Zucker wie Lactose und Glucose als Verdünnungsmittel. Diese neigen jedoch dazu, mit Polypeptiden zu reagieren, und sind daher nicht zufriedenstellend.
- In WO95/00127 und WO95/00128, die Polypeptidpulver für die Inhalation betreffen, werden nicht-reduzierende Zucker wie Raffinose, Melezitose, Lactit, Maltit, Trehalose, Saccharose, Mannit und Stärke als bevorzugte Additive für die Polypeptidpulver vorgeschlagen.
- Es wurde nun gefunden, daß, verglichen mit anderen möglichen nicht-reduzierenden Zuckerverdünnungsmitteln für Polypeptidpulverformulierungen, Melezitose ein außergewöhnlich gutes Verdünnungsmittel ist, das bei der Inhalation eine unerwartet hohe atemwegsgängige Pulverfraktion liefert.
- Kurze Darstellung der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung stellt somit eine Pulverformulierung zur Verabreichung von medizinisch wertvollen Polypeptiden bereit, enthaltend ein medizinisch wertvolles Polypeptid mit Melezitose als Verdünnungsmittel.
- Die Verabreichung erfolgt vorzugsweise durch Inhalation.
- Bei der Melezitose kann es sich zum Beispiel um D-Melezitose (α-D-Melezitose), β-D-Glucopyranoside, O-α-D-Glucopyranosyl-1,3-β-D-fructofuranosyl (β-D-Melezitose) oder Isomelezitose handeln. Die Melezitose kann beispielsweise in Form des Monohydrats oder Dihydrats vorliegen.
- Es wurde gefunden, daß die Pulverformulierung der vorliegenden Erfindung bei oraler Inhalation sehr wirksam ist und verglichen mit Pulverformulierungen mit anderen Verdünnungsmitteln einen höheren Anteil an atemwegsgängigen Partikeln liefert, wie hier beschrieben wird. Im Ergebnis erreicht eine größere Fraktion des inhalierten Pulvers die Lungen, und eine größere Fraktion des Polypeptids gelangt zur Anwendung.
- Die Pulverformulierung der vorliegenden Erfindung eignet sich auch zur Verwendung für die nasale Inhalation.
- Die Pulverformulierung der vorliegenden Erfindung eignet sich sowohl zur systemischen als auch zur lokalen Behandlung. Ist eine lokale Wirkung in den Atemwegen gewünscht, so ist für die Pulverformulierung kein anderer Bestandteil erforderlich. Ist eine systemische Wirkung gefordert, so sollte man im Allgemeinen ein Fördermittel, d. h. eine Substanz, die die Resorption des Polypeptids in den Atemwegen fördert, mit in die Formulierung aufnehmen. Solche Substanzen sind in WO95/00127 und WO95/00128 angeführt. In bestimmten Fällen werden kleine Polypeptide ohne die Hilfe eines Fördermittels in den Atemwegen resorbiert. In diesen Fällen ist es nicht erforderlich, den Formulierungen von Melezitose und dem medizinisch wertvollen Polypeptid ein Fördermittel zuzusetzen. In verschiedenen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung daher ein ein medizinisch wertvolles Polypeptid und Melezitose enthaltendes Pulver; ein medizinisch wertvolles Polypeptid und Melezitose enthaltendes Pulver, das ausdrücklich ein Fördermittel umfaßt, und ein medizinisch wertvolles Polypeptid und Melezitose enthaltendes Pulver, das ausdrücklich kein Fördermittel umfaßt, bereit. Das kein Fördermittel enthaltende Pulver gemäß der vorliegenden Erfindung ist von größtem Nutzen, (a) wenn eine lokale Wirkung des Polypeptids gewünscht wird; oder (b) wenn eine systemische Wirkung kleiner Polypeptide, die ohne Hilfe eines Fördermittels in den Atemwegen resorbiert werden, gewünscht wird. Polypeptide, die ohne die Hilfe eines Fördermittels in den Atemwegen resorbiert werden, lassen sich durch herkömmliche Zell- oder, vorzugsweise, Tiermodelle identifizieren, im letzteren Fall, indem man die Plasmapolypeptidspiegel von Pulvern mit und ohne Fördermittel nach der Verabreichung vergleicht, beispielsweise mittels eines Wright Dust Feed-Apparats. Das ausdrücklich ein Fördermittel enthaltende Pulver gemäß der vorliegenden Erfindung ist von größtem Nutzen, wenn eine systemische Wirkung von Polypeptiden, die nicht ohne Hilfe eines Födermittels in den Atemwegen resorbiert werden, gewünscht ist.
- Bevorzugte Fördermittel sind beispielsweise C8–16-Fettsäuren und deren Salze, Gallensalze, Phospholipide und Alkylsaccharide.
- Unter den Fettsäuren und deren Salzen sind C8-C16-Fettsäuresalze bevorzugt. Bevorzugte Fettsäuresalze sind beispielsweise die Natrium-, Kalium- und Lysinsalze von Caprylat (C8), Caprat (C10), Laurat (C12) und Myristat (C14). Da die Beschaffenheit des Gegenions von keiner besonderen Bedeutung ist, sind alle Salze der Fettsäuren von potentiellem Nutzen. Ein besonders bevorzugtes Fettsäuresalz ist Natriumcaprat.
- Als Gallensalze kommen beispielsweise Salze von Cholsäure, Chenodesoxycholsäure, Glycocholsäure, Taurocholsäure, Glycochenodesoxycholsäure, Taurochenodesoxycholsäure, Desoxycholsäure, Glycodesoxycholsäure, Taurodesoxycholsäure, Lithocholsäure und Ursodesoxycholsäure in Frage.
- Unter den Gallensalzen sind Trihydroxygallensalze bevorzugt. Besonders bevorzugt sind die Salze von Cholsäure, Glycocholsäure und Taurocholsäure, insbesondere deren Natrium- und Kaliumsalze. Das am meisten bevorzugte Gallensalz ist Natriumtaurocholat.
- Als Phospholipide eignen sich beispielsweise einkettige Phospholipide, zum Beispiel Lysophosphatidylcholine, Lysophosphatidylglycerine, Lysophosphatidylethanolamine, Lysophosphatidylinosite und Lysophosphatidylserine oder doppelkettige Phospholipide, zum Beispiel Diacylphosphatidylcholine, Diacylphosphatidylglycerine, Diacylphosphatidylethanolamine, Diacylphosphatidylinosite und Diacylphosphatidylserine.
- Unter den Phospholipiden sind Diacylphosphatidylglycerine und Diacylphosphatidylcholines bevorzugt, zum Beispiel Dioctanoylphosphatidylglycerin und Dioctanoylphosphatidylcholin.
- Als Alkylsaccharide eignen sich beispielsweise Alkylglucoside oder Alkylmaltoside wie Decylglucosid und Dodecylmaltosid.
- Die am meisten bevorzugten Fördermittel sind Gallensalze.
- Bei dem Polypeptid kann es sich um ein beliebiges medizinisch oder diagnostisch wertvolles Peptid oder Protein kleiner bis mittlerer Größe, d. h. mit einem Molekulargewicht (MW) von bis zu 40 kD, handeln. Es steht zu erwarten, daß Polypeptide mit einem Molekulargewicht von bis zu 30 kD wie z. B. Polypeptide mit einem Molekulargewicht von bis zu 25 kD oder bis zu 20 kD, und insbesondere bis zu 15 kD, bis zu 10 kD oder bis zu 5 kD, für die vorliegende Erfindung von größtem Nutzen sein werden.
- Bei dem Polypeptid handelt es sich vorzugsweise um ein Peptidhormon wie Insulin, Glucagon, dem C-Peptid von Insulin, Vasopressin, Desmopressin, Corticotropin (ACTH), Corticotropin Releasing Hormone (CRH), Gonadotropin Releasing Hormone (GnRH), Gonadotropin-Releasing-Hormone-Agonisten und -Antagonisten, Gonadotrophin (luteinisierendes Hormon bzw. LHRH), Calcitonin, Parathormon (PTH), bioaktive PTH-Fragmente wie PTH(34) und PTH(38), Wachstumshormon (Growth Hormone, GH) (beispielsweise humanes Wachstumshormon (hGH)), Growth Hormone Releasing Hormone (GHRH), Somatostatin, Oxytocin, atrialen natriuretischen Faktor (ANF), Thyrotropin Releasing Hormone (TRH), Desoxyribonuclease (DNase), Prolactin und follikelstimulierendes Hormon (FSH) und Analoga davon.
- Andere mögliche Polypeptide schließen Wachstumsfaktoren, Interleukine, Polypeptid-Impfstoffe, Enzyme, Endorphine, Glykoproteine, Lipoproteine und Polypeptide, die an der Blutkoagulationskaskade beteiligt sind, ein.
- Das bevorzugte Polypeptid ist Insulin.
- In der Pulverformulierung der vorliegenden Erfindung kann Melezitose in einer Menge von bis zu fast. 100 Gew.-% des gesamten Pulvers vorliegen. So kann die Melezitose beispielsweise in einer Menge zwischen 20% und fast 100%, zum Beispiel zwischen 30% und fast 100% oder zwischen 40% und fast 100%, oder zwischen 50% and fast 100%, z. B. zwischen 60% und fast 100%, oder zwischen 65% und fast 100%, wie zwischen 65% and 99% oder zwischen etwa 70% und etwa 99% wie zwischen 80% und 98 Gew.-% des Gesamtgewichts des Pulvers vorliegen.
- Wie bei allen pharmazeutischen Zubereitungen kann man der Formulierung auch bestimmte Additive, beispielsweise zum Regulieren des pH-Wertes, zum Beispiel organische oder anorganische Salze, zum Verleihen von Geschmack oder zur Erhöhung der Stabilität, zum Beispiel Konservierungsstoffe, Kohlenhydrate, Aminosäuren, Peptide und Proteine, zusetzen.
- Ist die Pulverzubereitung der vorliegenden Erfindung zur oralen Inhalation bestimmt, so sollte das Polypeptid aus (a) Primärpartikeln mit einem Durchmesser von weniger als etwa 10 Mikron, beispielsweise zwischen 0,01 and 10 Mikron und vorzugsweise zwischen 0,1 and 6 Mikron, zum Beispiel zwischen 0,01 und 5 Mikron, oder (b) Agglomeraten dieser Partikel, bestehen. Vorzugsweise bestehen wenigstens 50% des Polypeptids aus Partikeln im gewünschten Größenbereich. Beispielsweise bestehen, wenn eine orale Inhalation gewünscht ist, wenigstens 60%, vorzugsweise wenigstens 70%, besonders bevorzugt wenigstens 80% und ganz besonders bevorzugt wenigstens 90% des Polypeptids aus Partikeln im gewünschten Größenbereich.
- Die Melezitose in der Formulierung zur oralen Inhalation kann größtenteils aus Partikeln mit einem Durchmesser von weniger als etwa 10 Mikron bestehen, so daß das so erhaltene Pulver als Ganzes aus gegebenenfalls agglomerisierten Primärpartikeln mit einem Durchmesser von weniger als etwa 10 Mikron besteht; alternativ dazu kann die Melezitose größtenteils aus sehr viel größeren Partikeln ("groben Partikeln") bestehen, so daß sich zwischen den Wirkstoffen und der Melezitose eine "geordnete Mischung" ausbilden kann. In der geordneten Mischung, die alternativ auch als interaktive oder adhäsive Mischung bekannt ist, sind die Polypeptidpartikel recht gleichmäßig über die Oberfläche der groben Melezitose verteilt. In einem solchen Fall liegen die Wirkstoffe vor der Bildung der geordneten Mischung vorzugsweise nicht in Form von Agglomeraten vor. Die groben Partikel können einen Durchmesser von über 20 Mikron, wie z. B. über 60 Mikron, aufweisen. Über diesen Untergrenzen ist der Durchmesser der groben Partikel nicht von kritischer Bedeutung, so daß man gewünschtenfalls den praktischen Anforderungen der jeweiligen Formulierung entsprechend verschiedene Größen grober Partikel verwenden kann. Es ist nicht erforderlich, daß die groben Partikel in der geordneten Mischung die gleiche Größe haben, jedoch sind die groben Partikel in der geordneten Mischung vorteilhaft von ähnlicher Größe. Vorzugsweise haben die groben Partikel einen Durchmesser von 60–800 Mikron.
- Bei der nasalen Inhalation ist die Partikelgröße weniger wichtig, wenngleich kleine Partikel wünschenswert sind. Für die nasale Inhalation würde man normalerweise keine geordnete Mischung verwenden.
- Ein geeigneter Mechanismus zur Verabreichung des Pulvers in die Atemwege eines Patienten ist mittels eines für die Trockenpulverinhalation geeigneten tragbaren Inhalationsgeräts. Es befinden sich viele solche Geräte, die typischerweise zur Verabreichung antiasthmatischer oder entzündungshemmender Mittel in die Atemwege entwickelt wurden, auf dem Markt.
- Die beschriebene Pulverzubereitung läßt sich auf verschiedenen Wegen unter Anwendung herkömmlicher Verfahren herstellen. Partikel in einem erforderlichen Größenbereich können durch eine beliebige bekannte Methode, beispielsweise durch Gefriertrocknen oder durch Verfahren zur kontrollierten Kristallisation, zum Beispiel die Kristallisation unter Anwendung superkritischer Flüssigkeiten, oder durch Mikronisierungsverfahren, erhalten werden. So kann man beispielsweise Polypeptid- und Melezitose- (und gegebenenfalls Fördermittel-) Pulver trocken mischen und dann die Substanzen zusammen mikronisieren; alternativ dazu können die Substanzen getrennt mikronisiert und dann gemischt werden. Weisen die zu mischenden Verbindungen unterschiedliche physikalische Eigenschaften wie Härte und Sprödigkeit auf, so schwankt die Wiederstandsfähigkeit gegenüber der Mikronisierung, und es können für deren Zerkleinerung auf geeignete Partikelgrößen unterschiedliche Drücke erforderlich sein. Beim gemeinsamen Mikronisieren kann es daher vorkommen, daß die erhaltene Partikelgröße einer der Komponenten nicht zufriedenstellend ist. In einem solchen Fall wäre es vorteilhaft, die verschiedenen Komponenten getrennt zu mikronisieren und dann zu mischen.
- Benötigt man keine geordnete Mischung, so ist es weiterhin möglich, die Komponenten zunächst in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Wasser, zu lösen, um ein Mischen auf dem molekularen Niveau zu erreichen. Durch dieses Vorgehen ist es zudem möglich, den pH-Wert auf ein gewünschtes Niveau einzustellen. Zum Erhalt eines Pulvers ist es erforderlich, das Lösungsmittel mittels eines Verfahrens zu entziehen, bei dem die biologische Wirkung des Peptids erhalten bleibt. Als Trockenverfahren eignen sich beispielsweise das Einengen im Vakuum, die Offentrocknung, die Sprühtrocknung und die Gefriertrocknung. Temperaturen von über 40°C für mehr als ein paar Minuten sollten im allgemeinen vermieden werden, da es zu einer Zersetzung des Polypeptids kommen kann. Nach dem Trockenschritt kann man das feste Material, falls erforderlich, zu einem groben Pulver vermahlen und dann, falls erforderlich, mikronisieren.
- Gewünschtenfalls kann man das Pulver vor dem Einbringen in das dafür vorgesehene Inhalationsgerät zur Verbesserung der Fließeigenschaften bearbeiten, z. B. durch Trockengranulation zur Bildung spherischer Agglomerate mit überlegenen Handhabungseigenschaften. In einem solchen Fall würde man das Gerät so einstellen, daß sichergestellt ist, daß die Agglomerate vor dem Verlassen des Geräts im wesentlichen deagglomerisiert werden, damit die in die Atemwege des Patienten eintretenden Partikel größtenteils im gewünschten Größenbereich liegen.
- Wird eine geordnete Mischung gewünscht, so kann man den Wirkstoff beispielsweise durch Mikronisieren so bearbeiten, daß man gewünschtenfalls Partikel in einem bestimmten Größenbereich erhält. Auch die Melezitose kann bearbeitet werden, so daß man beispielsweise eine gewünschte Größe und wünschenswerte Oberflächeneigenschaften wie ein bestimmtes Verhältnis von Oberfläche zu Gewicht oder eine bestimmte Rauheit erhält, und um sicherzustellen, daß in der geordneten Mischung optimale Adhäsionskräfte vorherrschen. Solche physischen Anforderungen an eine geordnete Mischung sind gut bekannt, wie auch die verschiedenen Mittel, mit denen sich eine geordnete Mischung erhalten läßt, die diesen Anforderungen entspricht, und sie sollten sich vom Fachmann gemäß den jeweiligen Umständen leicht bestimmen lassen.
- Die Pulver der vorliegenden Erfindung eignen sich zur lokalen bzw. systemischen Behandlung von Krankheiten und können beispielsweise über die oberen und unteren Atemwege einschließlich der nasalen Route verabreicht werden. Als solche stellt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung des Pulvers in der Therapie; die Verwendung des Pulvers zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten über die Atemwege und ein Verfahren zur Behandlung eines einer Therapie bedürftigen Patienten, bei dem man dem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge des Pulvers der vorliegenden Erfindung verabreicht, bereit.
- Bei den Krankheiten, die sich mit dem Pulver der vorliegenden Erfindung behandeln lassen, handelt es sich um alle die, die jeweils mit dem betreffenden Polypeptid behandelt werden können; so kann man beispielsweise insulinhaltige Pulver gemäß der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von Diabetes verwenden, corticotropinhaltige Pulver lassen sich beispielsweise zur Behandlung von entzündlichen Krankheiten verwenden, und GnRH-haltige Pulver können beispielsweise bei der Behandlung männlicher Unfruchtbarkeit von Nutzen sein. Die Indikationen für alle der erwähnten Polypeptide sind gut bekannt. Die Pulver der vorliegenden Erfindung können auch zur prophylaktischen Behandlung angewendet werden.
- Wenngleich die Pulver der vorliegenden Erfindung insbesondere für Polypeptidpulver zur Inhalation aus Trockenpulverinhalationsgeräten bestimmt sind, so können die Polypeptidpulver auch in Zusammensetzungen für andere Verabreichungsformen, beispielsweise Injek tionslösungen und Aerosolformulierungen, aufgenommen werden.
- Die atemwegsgängige Fraktion bei einer oralen Inhalation der Pulver der vorliegenden Erfindung läßt sich durch die hier in den Beispielen beschriebene Methode bestimmen.
- In den folgenden Beispielen sind bestimmte Ausführungsformen der Erfindung erläutert, die jedoch nicht als einschränkend auszulegen sind:
- Beispiel 1
- Insulin (0,6 g) wurde in destilliertem Wasser (50 ml) gelöst. Verdünnungsmittel (14,4 g) wurde zugegeben und gelöst und der pH-Wert wurde auf 7,4 eingestellt. Der so erhaltene feste Kuchen wurde zerstoßen, gesiebt und in einer Strahlmühle mikronisiert. Die mikronisierten Pulver wurden agglomerisiert und in ein Turbuhaler® Trockenpulver-Inhalationsgerät gefüllt, und die Dosis wurde unter verschiedenen Bedingungen mit einer Luft-Strömungsgeschwindigkeit von 60 l/min abgegeben.
- Die abgegebene Dosis wurde in einem Mehrstufen-Impinger gesammelt; der Insulininhalt der einzelnen Stufen des Impingers wurde durch Flüssigchromatographie mit Detektion bei 235 nm bestimmt. Die Ergebnisse waren wie folgt.
- Es ist deutlich zu sehen, daß man in allen Fällen mit Melezitose die höchste Fraktion an atemwegsgängigen Partikeln erhielt. Weiterhin bleibt bei der Verwendung von Melezitose als Verdünnungsmittel die atemwegsgängige Fraktion von externen Faktoren unbeeinflußt.
- Beispiel 2
- Insulin (12 Teile) wurde in destilliertem Wasser gelöst. Natriumtaurocholat (Fördermittel, 4 Teile) wurde zugesetzt. Verschiedene Verdünnungsmittel (84 Teile) wurden zugegeben und gelöst und der pH-Wert wurde auf 7,4 eingestellt. Die Lösung wurde durch Verdampfen des Wassers eingeengt. Der so erhaltene feste Kuchen wurde zerstoßen, gesiebt und in einer Strahlmühle mikronisiert. Das mikronisierte Pulver wurde agglomerisiert und in ein Turbuhaler® Trockenpulver-Inhalationsgerät gefüllt, und die Dosis wurde unter verschiedenen Bedingungen mit einer Luft-Strömungsgeschwindigkeit von 60 l/min abgegeben.
- Die abgegebene Dosis wurde in einem Mehrstufen-Impinger gesammelt; der Insulininhalt der einzelnen Stufen des Impingers wurde durch Flüssigchromatographie mit Detektion bei 235 nm bestimmt. Die Ergebnisse waren wie folgt.
- Diese Ergebnisse zeigen, daß die Formulierung mit Melezitose in wesentlich geringerem Ausmaß durch eine hohe Luftfeuchtigkeit beeinträchtigt wird.
- Beispiel 3
- Mikronisierte Formulierungen mit DNase, einem Tensid (Natriumtaurocholat oder Dioctanoylphosphatidylglycerin) und Melezitose (Verhältnis DNase : Tensid Melezitose 1 : 0,33 : 98,67, Gesamtgewicht 50 mg), wurden zum Treibmittel 134a oder zum Treibmittel 227 (etwa 10 ml) in einer mit Kunststoff überzogenen Glasflasche gegeben. Die Formulierungen wurden etwa 10 Minuten lang in einem Ultra-Turrax gemischt.
- Identische Formulierungen wurden hergestellt, denen vor dem etwa 10minütigen Vermischen in einem Ultra-Turrax 5% Ethanol zugesetzt wurde.
- Die Qualität der gebildeten Formulierungen wurde sofort und nach 20 Stunden begutachtet. In allen Fällen wurden gute Suspensionen gefunden.
- Dies zeigt, daß sich die melezitosehaltigen Formulierungen der vorliegenden Erfindung auch zur Verwendung in Formulierungen eignen, die nicht zur Trockenpulver-Inhalation bestimmt sind, im vorliegenden Fall in Aerosol-Formulierungen.
Claims (38)
- Pulverformulierung zur Verabreichung von medizinisch wertvollen Polypeptiden durch Inhalation, enthaltend ein medizinisch wertvolles Polypeptid mit Melezitose als Verdünnungsmittel, wobei die Formulierung kein Fördermittel enthält, das die Resorption des medizinisch wertvollen Polypeptids in den unteren Atemwegen fördert.
- Pulverformulierung nach Anspruch 1, wobei die Melezitose α-D-Melezitose (O-α-D-glucopyranosyl-(1→3)-O-β-D-fructofuranosyl-(2→1)-α-D-glucopyranosid) enthält.
- Pulverformulierung nach Anspruch 1, wobei die Melezitose β-D-Melezitose (O-α-D-glucopyranosyl-(1→3)-O-β-D-fructofuranosyl-(2→1)-β-D-glucopyranosid) enthält.
- Pulverformulierung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, wobei die Melezitose in Form des Monohydrats oder Dihydrats vorliegt.
- Pulverformulierung nach einem der Ansprüche 1–4, wobei das Polypeptid aus Insulin, Glucagon, dem C-Peptid von Insulin, Vasopressin, Desmopressin, Corticotropin (ACTH), Corticotropin Releasing Hormone (CRH), Gonadotropin Releasing Hormone (GnRH), Gonadotropin-Releasing-Hormone-Agonisten und -Antagonisten, Gonadotrophin (luteinisierendes Hormon bzw. LHRH), Calcitonin, Parathormon (PTH), bioaktiven PTH-Fragmenten wie PTH(34) und PTH(38), Wachstumshormon (Growth Hormone, GH) (beispielsweise humanem Wachstumshormon (hGH)), Growth Hormone Releasing Hormone (GHRH), Somatostatin, Oxytocin, atrialem natriuretischem Faktor (ANF), Thyrotropin Releasing Hormone (TRH), Desoxyribonuclease (DNase), Prolactin und follikelstimulierendem Hormon (FSH) und Analoga davon ausgewählt ist.
- Pulverformulierung nach einem der Ansprüche 1–5, wobei das Polypeptid ein Molekulargewicht MG) von bis zu 40 kD aufweist.
- Pulverformulierung nach Anspruch 6, wobei das Polypeptid ein Molekulargewicht von bis zu 30 kD aufweist.
- Pulverformulierung nach Anspruch 6, wobei das Polypeptid ein Molekulargewicht von bis zu 25 kD aufweist.
- Pulverformulierung nach Anspruch 6, wobei das Polypeptid ein Molekulargewicht von bis zu 20 kD aufweist.
- Pulverformulierung nach Anspruch 6, wobei das Polypeptid ein Molekulargewicht von bis zu 15 kD aufweist.
- Pulverformulierung nach Anspruch 6, wobei das Polypeptid ein Molekulargewicht von bis zu 10 kD aufweist.
- Pulverformulierung nach Anspruch 6, wobei das Polypeptid ein Molekulargewicht von bis zu 5 kD aufweist.
- Pulverformulierung nach Anspruch 5, wobei es sich bei dem Polypeptid um Insulin handelt.
- Pulverformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Melezitose in einer Menge zwischen 20 Gew.-% und fast 100 Gew.-% des Pulvers vorliegt.
- Pulverformulierung nach Anspruch 14, wobei die Melezitose in einer Menge zwischen 30 Gew.-% und fast 100 Gew.-% des Pulvers vorliegt.
- Pulverformulierung nach Anspruch 15, wobei die Melezitose in einer Menge zwischen 40 Gew.-% und fast 100 Gew.-% des Pulvers vorliegt.
- Pulverformulierung nach Anspruch 16, wobei die Melezitose in einer Menge zwischen 50 Gew.-% und fast 100 Gew.-% des Pulvers vorliegt.
- Pulverformulierung nach Anspruch 17, wobei die Melezitose in einer Menge zwischen 60 Gew.-% und fast 100 Gew.-% des Pulvers vorliegt.
- Pulverformulierung nach Anspruch 18, wobei die Melezitose in einer Menge zwischen 65 Gew.-% und fast 100 Gew.-% des Pulvers vorliegt.
- Pulverformulierung nach Anspruch 19, wobei die Melezitose in einer Menge zwischen 65 Gew.-% und 99 Gew.-% des Pulvers vorliegt.
- Pulverformulierung nach Anspruch 20, wobei die Melezitose in einer Menge zwischen 70 Gew.-% und 99 Gew.-% des Pulvers vorliegt.
- Pulverformulierung nach Anspruch 21, wobei die Melezitose in einer Menge zwischen 80 Gew.-% und 98 Gew.-% des Pulvers vorliegt.
- Pulverformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Polypeptid (a) Primärpartikel mit einem Durchmesser zwischen 0,01 und 10 Mikron oder (b) Agglomerate solcher Partikel enthält.
- Pulverformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Polypeptid (a) Primärpartikel mit einem Durchmesser zwischen 1 und 6 Mikron oder (b) Agglomerate solcher Partikel enthält.
- Pulverformulierung nach Anspruch 23, wobei das Polypeptid zu mindestens 50% aus Partikeln aus dem gewünschten Größenbereich besteht.
- Pulverformulierung nach Anspruch 25, wobei das Polypeptid zu mindestens 60% aus Partikeln aus dem gewünschten Größenbereich besteht.
- Pulverformulierung nach Anspruch 26, wobei das Polypeptid zu mindestens 70% aus Partikeln aus dem gewünschten Größenbereich besteht.
- Pulverformulierung nach Anspruch 27, wobei das Polypeptid zu mindestens 80% aus Partikeln aus dem gewünschten Größenbereich besteht.
- Pulverformulierung nach Anspruch 28, wobei das Polypeptid zu mindestens 90% aus Partikeln aus dem gewünschten Größenbereich besteht.
- Pulverformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Melezitose aus Partikeln mit einem Durchmesser von weniger als 10 Mikron besteht.
- Pulverformulierung nach einem der Ansprüche 1–30, wobei die Melezitose aus groben Partikeln mit einem Durchmesser von mehr als 20 Mikron besteht.
- Pulverformulierung nach Anspruch 31, wobei die Melezitose aus groben Partikeln mit einem Durchmesser von 60–800 Mikron besteht.
- Verfahren zur Herstellung einer Pulverformulierung nach einem der Ansprüche 1–30, welches die folgenden Schritte umfaßt: trockenes Mischen des Polypeptids und der Melezitose und gemeinsames Mikronisieren der Substanzen.
- Verfahren zur Herstellung einer Pulverformulierung nach einem der Ansprüche 1–30, welches die folgenden Schritte umfaßt: getrenntes Mikronisieren des Polypeptid- und des Melezitosepulvers, und Mischen der mikronisierten Pulver.
- Verfahren zur Herstellung einer Pulverformulierung nach einem der Ansprüche 1–30, welches die folgenden Schritte umfaßt: Lösen der Komponenten in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls Einstellen des pH-Wertes auf das gewünschte Niveau, Entfernen des Lösungsmittels, Trocknen und gegebenenfalls Mikronisieren des so erhaltenen Feststoffs.
- Verfahren zur Herstellung einer Pulverformulierung nach Anspruch 31 oder 32, bei dem man das Melezitose- und das mikronisierte Polypeptidpulver trocken mischt.
- Pulver nach einem der Ansprüche 1–32 zur Verwendung in der Therapie.
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DE69806362T2 (de) * | 1997-03-20 | 2003-01-30 | Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd | Therapeutische pulverformulierung zur pulmonaren anwendung, welche kristallines insulin enthält |
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US5898028A (en) * | 1997-03-20 | 1999-04-27 | Novo Nordisk A/S | Method for producing powder formulation comprising an insulin |
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WO2000061178A1 (en) * | 1999-04-13 | 2000-10-19 | Inhale Therapeutics Systems, Inc. | Pulmonary administration of dry powder formulations for treating infertility |
GB0011807D0 (en) * | 2000-05-16 | 2000-07-05 | Quadrant Holdings Cambridge | Formulation for inhalation |
EP1309312A2 (de) * | 2000-08-07 | 2003-05-14 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Inhalierbare sprühgetrocknete pulver aus proteinen die bündel aus 4 helices ausbilden mit minimierter aggregation |
US6713452B2 (en) | 2001-06-04 | 2004-03-30 | Nobex Corporation | Mixtures of calcitonin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
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US6828297B2 (en) | 2001-06-04 | 2004-12-07 | Nobex Corporation | Mixtures of insulin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
US6770625B2 (en) | 2001-09-07 | 2004-08-03 | Nobex Corporation | Pharmaceutical compositions of calcitonin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith |
US7030082B2 (en) * | 2001-09-07 | 2006-04-18 | Nobex Corporation | Pharmaceutical compositions of drug-oligomer conjugates and methods of treating disease therewith |
BR0214279A (pt) | 2001-11-19 | 2005-12-20 | Becton Dickinson Co | Composições farmacêuticas em forma particulada |
SE0200657D0 (sv) * | 2002-03-04 | 2002-03-04 | Astrazeneca Ab | Novel Formulation |
NZ553263A (en) | 2004-07-19 | 2010-06-25 | Biocon Ltd | Insulin-oligomer conjugates, formulations and uses thereof |
US9895444B2 (en) | 2004-08-25 | 2018-02-20 | Aegis Therapeutics, Llc | Compositions for drug administration |
US20060046962A1 (en) | 2004-08-25 | 2006-03-02 | Aegis Therapeutics Llc | Absorption enhancers for drug administration |
US20090047347A1 (en) * | 2005-07-29 | 2009-02-19 | Aegis Therapeutics, Inc. | Compositions for Drug Administration |
US8268791B2 (en) * | 2004-08-25 | 2012-09-18 | Aegis Therapeutics, Llc. | Alkylglycoside compositions for drug administration |
WO2006025882A2 (en) * | 2004-08-25 | 2006-03-09 | The Uab Research Foundation | Absorption enhancers for drug administration |
US20140162965A1 (en) | 2004-08-25 | 2014-06-12 | Aegis Therapeutics, Inc. | Compositions for oral drug administration |
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WO2009050738A2 (en) | 2007-10-16 | 2009-04-23 | Biocon Limited | An orally administerable solid pharmaceutical composition and a process thereof |
US20090258865A1 (en) | 2008-03-28 | 2009-10-15 | Hale Biopharma Ventures, Llc | Administration of benzodiazepine compositions |
CN101618023B (zh) * | 2008-06-30 | 2011-11-30 | 江苏先声药物研究有限公司 | 一种制备微粉化蛋白的方法 |
US8440631B2 (en) | 2008-12-22 | 2013-05-14 | Aegis Therapeutics, Llc | Compositions for drug administration |
WO2011131720A1 (en) | 2010-04-20 | 2011-10-27 | Octapharma Ag | New stabilizing agent for pharmaceutical proteins |
PT3415139T (pt) | 2011-06-14 | 2022-06-20 | Neurelis Inc | Administração de benzodiazepina |
US9480966B2 (en) * | 2012-04-30 | 2016-11-01 | General Electric Company | Substrates and methods for collection, stabilization and elution of biomolecules |
EP3124028B1 (de) * | 2014-03-25 | 2019-06-26 | National University Corporation Kagawa University | Mittel zur prävention von malariaübertragung mit seltenem zucker als wirkstoff und mittel zur regulierung des wachstums von malariaparasiten |
US20170135386A1 (en) * | 2014-06-30 | 2017-05-18 | Tate & Lyle Ingredients Americas Llc | Coating compositions for consumable articles |
DK3212212T3 (da) | 2014-10-31 | 2020-12-21 | Univ Monash | Pulverformulering |
EP3754011B1 (de) | 2015-09-09 | 2022-02-16 | Drawbridge Health, Inc. | Vorrichtungen zur probeentnahme, stabilisierung und konservierung |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE556587A (de) * | 1957-01-31 | 1957-04-11 | ||
GB1144905A (en) * | 1965-03-25 | 1969-03-12 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Substituted bis-(2-carboxy-chromonyl-oxy) derivatives and preparation and pharmaceutical compositions thereof |
DE2750090A1 (de) * | 1976-11-19 | 1978-06-01 | Sandoz Ag | Neue verabreichungsformen fuer organische verbindungen |
SE7812207L (sv) * | 1977-12-01 | 1979-06-02 | Welsh Nat School Med | Apparat, forfarande och framstellda produkter for anvendning vid administration av antihistaminer |
JPS6034925B2 (ja) * | 1979-07-31 | 1985-08-12 | 帝人株式会社 | 持続性鼻腔用製剤およびその製造法 |
JPS59163313A (ja) * | 1983-03-09 | 1984-09-14 | Teijin Ltd | 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物 |
DE3326089A1 (de) * | 1983-07-20 | 1985-02-07 | Gödecke AG, 1000 Berlin | Zur inhalation bestimmte darreichungsform von calcium-antagonisten |
JPS61267528A (ja) * | 1984-11-26 | 1986-11-27 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 吸収促進剤を含有するカルシトニン経鼻剤 |
EP0223831B1 (de) * | 1985-05-22 | 1992-07-15 | Liposome Technology, Inc. | Verfahren und system zum einatmen von liposomen |
IT1204826B (it) * | 1986-03-04 | 1989-03-10 | Chiesi Farma Spa | Composizioni farmaceutiche per inalazione |
US5179079A (en) * | 1986-12-16 | 1993-01-12 | Novo Nordisk A/S | Nasal formulation and intranasal administration therewith |
NZ222907A (en) * | 1986-12-16 | 1990-08-28 | Novo Industri As | Preparation for intranasal administration containing a phospholipid absorption enhancing system |
EP0360340A1 (de) * | 1988-09-19 | 1990-03-28 | Akzo N.V. | Peptidenthaltende Zubereitung zur intranasalen Verabreichung |
JPH02104531A (ja) * | 1988-10-14 | 1990-04-17 | Toyo Jozo Co Ltd | 経鼻投与用生理活性ペプチド組成物 |
US5011678A (en) * | 1989-02-01 | 1991-04-30 | California Biotechnology Inc. | Composition and method for administration of pharmaceutically active substances |
US5176132A (en) * | 1989-05-31 | 1993-01-05 | Fisons Plc | Medicament inhalation device and formulation |
JP2642486B2 (ja) * | 1989-08-04 | 1997-08-20 | 田辺製薬株式会社 | 難溶性薬物の超微粒子化法 |
JPH05963A (ja) * | 1990-04-13 | 1993-01-08 | Toray Ind Inc | ポリペプチド類組成物 |
GB9010742D0 (en) * | 1990-05-14 | 1990-07-04 | Quadrant Bioresources Ltd | Stabilization of biological macromolecular substances |
WO1992016192A1 (en) * | 1991-03-15 | 1992-10-01 | Amgen Inc. | Pulmonary administration of granulocyte colony stimulating factor |
ATE146359T1 (de) * | 1992-01-21 | 1997-01-15 | Stanford Res Inst Int | Verbessertes verfahren zur herstellung von mikronisierter polypeptidarzneimitteln |
KR100291620B1 (ko) * | 1992-09-29 | 2001-10-24 | 추후제출 | 부갑상선호르몬의활성단편의폐를통한전달방법 |
TW402506B (en) * | 1993-06-24 | 2000-08-21 | Astra Ab | Therapeutic preparation for inhalation |
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DE69533294T2 (de) | Pulverformulierungen, die Melezitose als Verdünnungsmittel enthalten | |
DE69526801T2 (de) | Aerosolformulierungen mit peptiden und proteinen | |
DE69420412T2 (de) | Therapeutisches inhalationspräparat | |
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