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Technisches
Gebiet
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Diese Erfindung betrifft Zusammensetzungen
und Formulierungen und Verfahren zur Verwendung derselben, um Hautreizungen
bei Tieren und Menschen zu inhibieren.
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Hintergrund
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Viele Substanzen werden topisch auf
der Haut oder den Schleimhäuten
von Menschen oder Tieren (nachstehend "Haut") aufgetragen, um das
Aussehen des Subjekts zu verändern,
das Subjekt vor der Umgebung zu schützen oder um eine biologische Änderung
der Haut oder des anderen Gewebes für therapeutische, präventive
oder kosmetische Zwecke zu bewirken. Diese Substanzen können generisch
als „topische
Produkte" bezeichnet werden und umfassen derartige topisch aufgebrachte
Substanzen wie Kosmetika, verschreibungsfreie und verschreibungspflichtige
topische Arzneimittel und eine Vielfalt von anderen Produkten, wie Seifen
und Detergenzien.
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Topische Produkte liegen in einer
Vielfalt von Formen vor, einschließlich Feststoffen, Flüssigkeiten, Suspensionen,
Halbfeststoffen (wie Cremes, Gelen, Pasten oder "Stiften"), Pulvern
oder fein dispergierter Flüssigkeiten,
wie Sprays oder Nebeln. Beispiele für topische Produkte, die üblicherweise
als "Kosmetika" klassifiziert werden, umfassen Hautpflegeprodukte,
wie Cremes, Lotionen, Befeuchtungsmittel, und „Behandlungskosmetika", wie
Abschälungsmittel
und/oder Hautzellen-Erneuerungsmittel; Duftstoffe, wie Parfüme und Kölnisch-Wasser,
und Deodorante; mit Rasieren in Beziehung stehende Produkte, wie
Cremes, "belebende Lotionen" und Aftershaves; Enthaarungsmittel
und andere Haarentfernungsprodukte; Hautreiniger, -toner und - adstringenzien,
vorbefeuchtete Wischtücher
und Waschlappen; Bräunungslotionen;
Badeprodukte, wie Öle; Augenpflegeprodukte,
wie Augenlotionen und Make-up-Entferner,
Fußpflegeprodukte,
wie Puder und Sprays; Hautfärbungs-
und Make-up-Produkte,
wie Grundierungen, Rötungsmittel,
Rouges, Lidschatten und Eye-Liner, Lippenfarben und Maskaras; Lippenbalsam
und -stifte; Haarpflege- und behandlungsprodukte, wie Shampoos,
Conditioners, Tönungsmittel,
Färbemittel,
Bleichmittel, Glättungs-
und Dauerwellenprodukte; Baby-Produkte, wie Baby-Lotionen, Öle, -Shampoos,
-Puder und -Feuchtwischtücher;
Frauenhygieneprodukte, wie Deodorante und Duschen, Haut- oder Gesichts-Schälungsmittel,
die vom Dermatologen oder Kosmetiker aufgebracht werden; und andere.
Es gibt viele und vielfältige
Beispiele für
topische Produkte, die üblicherweise
als "topische Arzneimittel" klassifiziert werden, und diese schließen verschreibungsfreie
und/oder verschreibungspflichtige Produkte ein, wie schweißhemmende
Mittel, Insektenabawehrmittel, Sonnenschutzmittel und Sonnenbrandbehandlungen,
Antiaknemittel, Antibiotika, topische Atmungsmittel, Augenarzneimittel,
wie Augentropfen und Kochsalzlösungen,
therapeutische Retinoide, Antischuppenmittel, äußere Analgetika, wie Capsaicin-Produkte,
topische Kontrazeptiva, topische Arzneizufuhrsysteme, gastrointestinale
Mittel, wie Suppositorien, Enemas und Hämorrhoiden-Behandlungen, Mittel
für das
Reproduktionssystem, wie Vaginalbehandlungen, orale Behandlungen,
wie Pastillen, und viele andere Produkte mit therapeutischen oder
anderen Wirkungen. Andere topische Produkte umfassen Hand-, Gesichts-
und Körperseifen
und -detergenzien und andere Formen von Hautreinigungsmitteln sowie
Haushaltsdetergenzien und viele andere Haushaltsprodukte, wie Lösungsmittel,
Treibmittel, Poliermittel, Schmiermittel, Klebstoffe, Wachse und
andere, die entweder topisch aufgebracht werden oder denen der Körper während der
normalen Verwendung topisch ausgesetzt ist.
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In einer großen Zahl von Fällen enthalten
topische Produkte Chemikalien, die eine „Reizung" erzeugen können, einschließlich verschiedener
Entzündungssymptome
oder -anzeichen, wenn sie auf der Haut oder Schleimhaut ("Haut")
aufgebracht werden. Die vorliegende Erfindung richtet sich teilweise
auf Zusammensetzungen und Verfahren zur Inhibierung der Reizung,
die mit derartigen topischen Produkten verbunden ist.
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Das Auftreten, die Häufigkeit
und die Natur der durch ein topisches Produkt induzierten Reizung
variiert häufig
von Benutzer zu Benutzer. Die Schwere der Reizung des empfänglichen
Benutzers kann im Bereich von subklinisch bis mild bis schwer liegen.
Typische Symptome der "Reizung" umfassen Juckreiz (Pruritus), Stechen,
Brennen, Prickeln, "Engegefühl",
Erythem (Rötung)
oder Ödem
(Schwellung). Die Reizantwort kann auf der direkten Auswirkung von
gewissen Chemikalien des topischen Produkts auf die Haut oder auf
einer Antwort durch das Immunsystem beruhen, die gegen die Chemikalien
allein oder in Kombination mit Hautkomponenten gerichtet ist (z.
B. Antigene).
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Die Empfindung von Juckreiz ist eines
der häufigsten
Hautprobleme, denen Menschen und Tiere unterliegen. Juckreiz kann
als eine Empfindung definiert werden, welche den Wunsch hervorruft,
an der Stelle zu kratzen, von der die Empfindung ausgeht. Jede Haut
enthält
sensorische Nerven, die Juckreiz oder andere sensorische Impulse
als Antwort auf einen chemischen Reiz, eine Umwelteinwirkung oder
Krankheitsprozesse übertragen
können.
Obwohl die genaue Population von Juckreiz erzeugenden Nerven nicht
identifiziert worden ist, nimmt man an, dass die dünnste, nicht-myelinierte
Nervenpopulation, als nozizeptive Neuronen vom Typ C bezeichnet,
die wichtigsten bei der Erzeugung der Empfindung sind. Itch: Mechanism
and Management of Pruritus. Jeffrey D. Bernard. McGraw-Hill, Inc.
(San Francisco, 1994), S. 1 bis 22. Die sensorischen Nerven der
Haut können
als "gemeinsamer Endweg" für
die vielen reizenden Zustände
angesehen werden, die letztlich als Juckreiz empfunden werden, einschließlich Einwirkung
von Chemikalien, Umgebungseinwirkung (wie derjenigen, die trockene,
juckende Haut erzeugt) und Krankheitsprozessen, wie atopischer Dermatitis.
Viele chemische Substanzen sind in der Lage, Juckreiz oder andere
sensorische Impulse zu erzeugen, wenn sie topisch auf der Haut aufgebracht
werden. Unabhängig
davon, was die letztendliche Ursache des Juckreiz ist, ist die empfundene
Empfindung dieselbe und ruft den Wunsch hervor, zu kratzen.
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Viele Bestandteile, die in topischen
Produkten verwendet werden, sind bekannte Reizmittel oder sind potentiell
reizend, insbesondere bei Menschen mit "empfindlicher Haut". Diese
reizenden Bestandteile umfassen Duftstoffe, Konservierungsmittel, Lösungsmittel,
Treibmittel und viele andere Bestandteile, die ansonsten als inerte
Komponenten der Produkte angesehen werden könnten. Zusätzlich erzeugen viele aktive
Bestandteile von topischen Produkten, einschließlich Chemikalien, die auch
als Arzneistoffe klassifiziert werden könnten, eine Reizung, wenn sie
auf der Haut aufgetragen werden. Diese umfassen, ohne jedoch beschränkt zu sein,
solche Bestandteile wie Abschälungsmittel
und Hautzellen-Erneuerungsmittel, Antiakne-Arzneimittel, schweißhemmende Verbindungen, Antihistaminika,
entzündungshemmende
Mittel, Hautschutzmittel, Insektenabwehr-Chemikalien, Sonnenschutzmittel
und viele andere. Wenn mehr als ein chemischer Reizstoff vorliegt,
können
die reizenden Wirkungen additiv sein. Weiter können die chemischen Bestandteile
miteinander oder in der Umgebung der Haut reagieren, um neue Chemikalien
zu bilden, die reizend sind. Die Vehikel, in denen die aktiven Arzneistoff-Bestandteile
formuliert sind, können
bei empfindlichen Menschen ebenfalls eine Reizung erzeugen, insbesondere
im Fall von Arzneistoffen wie topischen Corticosteroiden.
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Zusätzlich zu Chemikalien, welche
direkt eine Hautreizung auslösen,
verursachen einige Chemikalien indirekt, dass die Haut für andere
Chemikalien oder Umgebungsbedingungen empfindlicher wird, welche
normalerweise keine Reizung verursachen würden. Viele Chemikalien, die
als Haut-"Abschälungsmittel"
wirken, wie Retinoide (z. B. Tretinoin, Retinol und Retinal), Carbonsäuren, einschließlich α-Hydroxysäuren (z.
B. Milchsäure,
Glycolsäure), β-Hydroxysäuren (z.
B. Salicylsäure), α-Ketosäuren, Essigsäure und
Trichloressigsäure, 1-Pyrrolidon-5-carbonsäure, Capnloylsalicylsäure, α-Hydroxydecansäure, α-Hydroxyoctansäure, Gluconolacton,
Methoxypropylgluconamid, Oxalsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Benzylsäure, Gluconsäure, Benzoylperoxid
und Phenol, unter anderen, können
verursachen, dass die Haut für
eine Reizung empfindlicher wird, die von anderen topisch aufgetragenen
Chemikalien, wie Befeuchtungsmitteln, Sonnenschutzmitteln, Duftstoffen,
Konservierungsmitteln, Tensiden (z. B. Seifen, Rasiercremes) und
anderen topischen Produkten, ausgelöst wird. Abschälungsmittel
und andere Bestandteile können
auch die Empfindlichkeit der Haut für Umgebungsbedingungen wie
Sonnenlicht, Wind, kalte Temperatur und trockene Luft oder für chemische
Mittel, wie Antigene, erhöhen
oder können
die Reizung verschlimmern, die einer vorher bestehenden Hautkrankheit zuschreibbar
ist.
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Umgekehrt können Umgebungseinflüsse selbst
die Empfindlichkeit der Haut gegen Chemikalien in topischen Produkten
durch Verringerung der "Barrierefunktion" der epidermalen Haut erhöhen. Die
Barrierefunktion wirkt so, dass sie die Absorption oder den Durchtritt
von potentiell reizenden Chemikalien durch die äußere "tote" Zeltschicht der
epidermalen Haut in das lebende Hautgewebe minimiert. Feuchtigkeitsextreme
können beispielsweise
eine Reizung durch topisch aufgebrachte Produkte in großem Maß erhöhen. Ein
sehr häufiger Zustand
aufgrund von niedriger Feuchtigkeit wird als "Winterjuckreiz" bezeichnet,
bei dem die Eigenschaften sehr geringer Feuchtigkeit von vielen
kalten Klimata (insbesondere, wenn sie durch Wohnraumheizen begleitet sind)
oder eine lange Einwirkung von gekühlter Luft aus Klimaanlagen
im Sommer eine juckende Haut - insbesondere bei älteren Menschen - erzeugt,
welche die reizenden Wirkungen von topischen Produkten verschlimmern
können.
Zusätzlich
können
Seifen, Detergenzien, Reinigungsprodukte, Rasiercremes, Alkohol und
andere Produkte, welche einige der Schutzlipide und/oder Sekretionen
der Haut entfernen, die Permeabilität der Haut und die Empfindlichkeit
gegen topisch aufgebrachte Chemikalien erhöhen, welche anderenfalls keine
Reizung erzeugen würden.
Normale Vorgänge,
wie Schwitzen, können
ebenfalls die Fähigkeit
von reizenden Materialien, wie schweißhemmenden Mitteln, Deodoranten
oder Sonnenschutzmitteln, erhöhen,
die Haut durch Poren oder Drüsen
zu penetrieren, was das Reizungspotential verschlimmert. Die Einwirkung
von Umgebungen mit hoher Feuchtigkeit oder von Flüssigkeiten
auf die Haut kann ebenfalls die Fähigkeit von potentiellen Reizstoffen
erhöhen,
die Haut zu penetrieren. Ähnlich
kann die Haut aufgrund von Infektion, Abrieb durch Rasieren, wiederholtem
oder übermäßigem Waschen
oder Baden, Sonneneinwirkung oder anderem mechanischem Abrieb oder
anderer mechanischer Verletzung sensibilisiert oder entzündet werden,
was sensorische Reizungsantworten bei der anschließenden Anwendung
von Achseldeodoranten, Aftershaves oder anderen topischen Produkten
zur Folge hat.
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Zusätzlich zu chemischen und Umgebungsursachen
der Hautreizung weisen viele Menschen eine inhärente Empfindlichkeit oder
genetische Prädisposition
gegen Hautreizungsmittel auf. Beispielsweise neigen Menschen mit
Atmungsallergien dazu, eine übermäßig trockene
Haut zu besitzen, was die erhöhte
Absorption von potentiell reizenden Chemikalien erleichtert. Die übermäßig trockene
Haut, welche beispielsweise atopische Dermatitis begleitet, schafft
bei Patienten mit diesem Zustand eine Prädisposition für eine Reizung
durch viele topisch aufgebrachte Produkte. Andere Hautkrankheiten
und -zustände,
wie allergische oder nicht-allergische Kontaktdermatitis, Asthma
(einschließlich
durch körperliche
Anstrengung induzierten Asthmas, wie es durch Einatmung von kalter
oder trockener Luft plötzlich
herbeigeführt
werden kann), Rhinitis, Conjunctivitis, entzündlicher Darmkrankheit, Psoriasis,
Ekzem, Neuralgie nach Herpes, infektiöse Krankheiten, die beispielsweise
durch einen entzündeten
Hals oder Hautläsionen,
wie Candidiasis, manifestiert sind, Insektenbisse und dergleichen,
erzeugen eine inhärente
Reizung, die durch die Anwendung von topischen Produkten oder durch die
Einwirkung von chemischen oder Umgebungseinflüssen, wie Antigenen, kalter
Luft, niedriger Feuchtigkeit und dergleichen, verschlimmert werden
kann. Viele andere Individuen zeigen eine empfindliche Haut als
einen Zustand, der nicht mit einer identifizierbaren Hauterkrankung
in Beziehung steht.
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Was immer die genaue Ursache der
Reizung ist, es sind viele Versuche unternommen worden, um das Reizungspotential
von topischen Produkten durch die Identifikation von Chemikalien,
welche die Tendenz aufweisen, eine Reizung zu verursachen, und die
Verringerung ihrer Konzentration oder die Beseitigung derselben
aus den Produkten zu verringern. Viele dieser Produkte werden Konsumenten
als "hypoallergen" oder dergleichen angepriesen, um die verringerte
Tendenz eines Produkts zu bezeichnen, bei Verbrauchern mit empfindlicher
Haut eine Reizung zu verursachen. Viele Haut- (einschließlich Mucosa-)
Reizungsantworten sind jedoch nicht allergenen Ursprungs. Auf jeden
Fall ist es häufig
nicht machbar oder praktisch, jede oder alle reizende(n) Chemikalie(n)
zu identifizieren oder zu beseitigen, insbesondere wenn die reizende(n)
Chemikalie(n) der aktive Bestandteil des Produkts sind oder wenn
sie für
Formulierungs-, Konservierungs- oder andere funktionelle Gründe erforderlich
sind.
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Als ein Beispiel besteht ein wesentlicher
praktischer und kommerzieller Bedarf auf dem Gebiet der Abschälungsmittel
und verwandten Hautpflegeprodukte an einer Zusammensetzung oder
einem Verfahren, das die Reizung, die durch derartige Produkte verursacht
wird, verringert oder verhindert. Übliche Abschälungsmittel
umfassen α-
und β-Hydroxycarbonsäuren, wie
Milchsäure,
Glycolsäure,
Salicylsäure
und dergleichen, α-Ketosäuren, wie
Brenztraubensäure,
sowie ausgesuchte Verbindungen wie Essigsäure und Trichloressigsäure, 1-Pyrrolidon-5-carbonsäure, Capnloylsalicylsäure, α-Hydroxydecansäure, α-Hydroxyoctansäure, Gluconolacton,
Methoxypropylgluconamid, Oxalsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Benzylsäure, Gluconsäure, Peroxide,
Phenole und Hautzellen-Erneuerungsmittel, wie Retinoide. Derartige
Produkte werden als Abschälungsmittel
und/oder Zellen-Erneuerungsmittel,
um das Auftreten oder die Schwere von Hautfalten, insbesondere Gesichtsfalten,
zu verringern, oder als Antiakne-; Anti-"trockene Haut"- oder Hautaufhellungsmittel verwendet.
Siehe die US-Patente Nr.4,105,782, 4,105,783, 4,246,261 und 5,091,171
(Yu et al.) und 5,262,153 (Mishima et al.); W. P. Smith, "Hydroxy
Acids and Skin Aging", Soap/Cosmetics/Chemical Specialties vom September
1993, S. 54 (1993). Von Hydroxysäuren
in Konzentrationen, die hoch genug sind, um abzuschälen, ist wohlbekannt,
dass sei häufig
Hautreizungen und Ausschläge
verursachen. Die Gefahr der Reizung ist bei Personen, die eine empfindliche
Haut besitzen, noch höher.
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Derzeit verfügbare Verfahren, die von Yu
et al. mitgeteilt wurden, um die Reizung zu verringern, die von
Hydroxy- und Ketosäuren
in topischen Produkten verursacht wird, umfassen die Zugabe einer
starken Alkalimetallbase, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid,
wodurch der pH des Präparats
angehoben wird und die Acidität
der Hydroxysäure
verringert wird. Derartige Verfahren weisen den berichteten Nachteil
auf, die Fähigkeit
des resultierenden Hydroxysäuresalzes
zu verringern, die Haut zu penetrieren, und so die vorteilhaften Wirkungen
(insbesondere Antiakne- oder Antitrockene Haut"-Wirkungen) der Hydroxysäure zu beeinträchtigen.
Alternativ haben Yu et al. den Ansatz der Formulierung der Hydroxysäure mit
einer Nicht-Alkalimetall-Base, wie Ammoniumhydroxid oder einer organischen
Base, wie einem primären,
sekundären
oder tertiären
organischen Amin, vorgeschlagen, um dadurch ein Amid oder Ammoniumsalz
des aktiven Bestandteils Hydroxy- (oder Keto-)säure zu bilden. Siehe die US-Patente
Nr. 4,105,782 und 4,105,783 (Yu et al.). Die Wirkung derartiger
Formulierungen ist wiederum, den pH des Präparats auf ein nicht-reizendes
Niveau anzuheben. Jedoch macht der erhöhte pH (verringerte Acidität) der resultierenden
Präparate
diese als Abschälungs-
oder Antifaltenmittel weniger wirksam, welche wünschenswerterweise eine Acidität gleich
pH 1 – 6
und bevorzugter pH 2 – 4
aufweisen. Siehe Smith, oben, in Tabelle 1. Andere Ansätze, um
die Reizung zu verringern, die mit Abschälungsprodukten verbunden ist,
schließen
die Verwendung von topischen Formulierungen mit langsamer Freisetzung,
wie Vehikeln auf Polymer-Basis
(siehe z. B. Chess et al., US-Patent Nr. 4,971,800) oder Mikroschwämmen, und
den Einschluss von beispielsweise von Pflanzen abstammenden reizhemmenden
Komponenten (siehe z. B. Smith et al., US-Patent Nr. 5,028,428)
ein.
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Mishima et al. haben mitgeteilt,
dass gewisse Alkali- oder Erdalkalimetallsalze von Milchsäure als Hautaufhellungsmittel
nützlich
sind (US-Patent Nr. 5,262,153), aber es wurde keine Erkenntnis in
Bezug auf irgendein Erfordernis oder irgendeine Möglichkeit
ausgedrückt,
die Reizungswirkungen zu verringern; zusätzlich wurden die speziellen
Formulierungen von Mishima vor Durchmusterungs- oder Hautaufhellungstests
typisch „neutralisiert"
oder auf pH 5,5 eingestellt (siehe Experimente 1 und 2). Es besteht
deshalb ein klarer Bedarf an einer Zusammensetzung oder einem Verfahren,
das die Hautreizung, die von organischen oder anorganischen Säureprodukten
mit niedrigem pH (hoher Acidität)
verursacht wird, verhütet
oder verringert, die bzw. das aber nicht die Wirksamkeit der Säuren als
Abschälungs/ZellenErneuerungsmittel
verringert.
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Allgemeiner wäre es hoch wünschenswert,
Verbindungen mit reizhemmenden Wirkungen zu identifizieren, welche
die Reizung verringern würden,
die durch einen großen
Bereich von ansonsten sicheren und wirksamen topischen Produkten
verursacht werden, oder die intrinsische Reizung zu verringern,
die mit verschiedenen Hautkrankheiten und -zuständen (wie atopischer oder anderer
Dermatitis, Asthma (einschließlich durch
körperliche
Betätigung
induzierten Asthmas), Rhinitis oder anderen Atmungsentzündungen,
Conjunctivitis, entzündlicher
Darmkrankheit, Ekzem oder Psoriasis) verbunden sind oder durch Einwirkung
von reizenden Chemikalien oder Umgebungsbedingungen, wie Antigenen,
Sonne, Wind, kalter Luft oder Extremen der Feuchtigkeit verursacht
werden.
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Wie nachstehend in mehr Einzelheit
in der detaillierten Beschreibung erklärt, beinhaltet die vorliegende
Erfindung die überraschende
Entdeckung, dass die Metallkationen der Erfindung bei der Verringerung
des Auftretens und der Schwere von Reizung, die mit Einwirkung von
reizenden Chemikalien oder Umweltbedingungen verbunden ist, nützlich sind.
Obwohl der genaue Mechanismus oder die Mechanismen der Wirkung derartiger
Kationen nicht bekannt sind und die Erfindung nicht auf irgendeinen
speziellen Mechanismus beschränkt
ist, nimmt man derzeit an, dass die Kationen der Erfindung die Reizung
verringern können,
indem sie mit den Hautnervenzellen Wechselwirken, um das Gefühl der Reizung
zu verhüten
oder ihm entgegenzuwirken, und/oder indem sie auf die Reizungs-induzierenden
Komponenten der Hautzellen einwirken, welche durch die Auftragung
oder Einwirkung der reizenden Substanz oder Umgebung ausgelöst werden.
Demgemäß können die
Kationen die Fähigkeit
von Hautnervenzellen verändern,
zu depolarisieren oder zu repolarisieren, wie beispielsweise durch
Blockieren des oder Einwirken auf den Ionenkanal- oder Pumpvorgang(s)
oder durch Änderung
des transmembranen Aktionspotentials, oder die Kationen können auf
die Übertragung
von Nervenimpulsen von einer Nervenzelle zu einer anderen (wie beispielsweise
durch die Unterdrückung
der Neurotransmitter-Freisetzung)
einwirken. Allgemeine Beschreibungen der Funktion von Kanalproteinen
sind in B. Hille (Hsg.), Ionic Channels of Excitable Membranes,
Sinauer Associates (Sunderland, Mass.: 2. Aufl., 1992) und Sierren
8 Hescheler (Hsg.), Nonselective Cation Channels: Pharmacology Physiology
and Biophysics, Birkhauser Verlag (Basel, Schweiz: 1993), angegeben.
Zusätzlich
oder alternativ können
die Kationen der Erfindung so wirken, dass sie die Wirkung von Hautzellenproteasen
oder anderen Reizungs-induzierenden biologischen Molekülen (wie
Eicosanoiden oder Cytokinen) hemmen oder modifizieren, welche ansonsten
durch die topische Aufbringung von Hautreizungsstoffen aktiviert
werden können,
oder sie können
die "econd messenger"-Funktion
innerhalb sensorischer Zellen verändern.
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Eine Anzahl ionischer Spezies und
insbesondere gewisse Metallkationen sind mit verschiedenen Aspekten
der Nervenzellenaktivität
in Verbindung gebracht worden. Beispielsweise steht während des
Ruhe- (polarisierten) Zustands einer typischen Nervenzelle die intrazelluläre Kaliumkonzentration
im Nervenaxon in hoher Beziehung mit der extrazellulären Kaliumkonzentration,
und die intrazelluläre
Natriumkonzentration ist relativ zu der extrazellulären Natriumkonzentration
gering. Beim Prozess der Nervendepolarisation strömen Kaliumionen über die
Membran hindurch aus der Zelle heraus, und Natriumionen strömen durch
Poren, die durch axonale Membranproteine geschaffen werden, welche
als "Kanäle"
bekannt sind, in die Zelle. Nach der Depolarisation wirken Membranproteine,
die als Ionen-"Pumpen" bekannt sind, so, dass der ruhende, polarisierte Zustand
der Zelle wiederhergestellt wird.
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Zinn, das die Ordnungszahl 50 aufweist,
wird derzeit als Gegenion für
die Zufuhr von Fluorid an die Zähne
in Form von Zinn(II)-fluorid verwendet. Aluminium, das die Ordnungszahl
13 aufweist, wird in oralen Antazida (z. B. Aluminiumhydroxid, Aluminiumcarbonat,
Aluminiumphosphat oder Aluminiumaminoacetat), in blutstillenden
Stiften, die Kaliumaluminiumsulfat wegen dessen adstringierender
Wirkung enthalten, und als aktiver Bestandteil von schweißhemmenden
Produkten (z. B. Aluminiumhydrochloriden, Aluminiumzirconiumhydrochloridsn
oder Aluminiumchlorid) verwendet.
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Das Patentdokument EP-A-O 559 262
offenbart eine Zusammensetzung für
die dentate Anwendung, welche 0,005 bis 5% Zinn(II)-chlorid und
ein topisches Vehikel enthält.
Zinn(II)-chlorid wird als Stabilisator verwendet.
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Das Patentdokument US-A-4 367 224
offenbart eine Zusammensetzung für
die topische Anwendung, welche 0,01 bis 1% Zinn(II)-chlorid und
ein topisches Vehikel verwendet. Zinn(II)-chlorid wird als Stabilisator verwendet.
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Das Patentdokument US-A-S 102 670
offenbart eine Zusammensetzung für
die topische Anwendung, welche 10 bis 2000 μg/ml Zinn(II)-chlorid und ein
topisches Vehikel umfasst, und die Verwendung von Zinn(II)-chlorid
für die
Inhibierung von Augenschwellung und -entzündung.
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Das Patentdokument FR-A-2 482 860
offenbart eine Zusammensetzung für
die dentcle Anwendung, welche 0,4% Zinn(II)-Chlorid und ein topisches
Vehikel umfasst.
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Zusammenfassung der Erfindung Die
vorliegende Erfindung ist auf die Verwendung des Kations Zinn (Sn2+) in Form von Zinn(II)-Chlorid als Bestandteil
zur Bereitstellung von schnell wirkenden, effizienten und. sicheren
topischen hautreizungshemmenden Wirkungen und auf Formulierungen
gerichtet, die solche ausgewählten
Kationen enthalten. Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung,
Bestandteile, Formulierungen und Verfahren zur Verwendung bereitzustellen,
welche eine Hautreizung aufgrund von chemischer oder Umgebungseinwirkung
oder aufgrund von Gewebeentzündung,
-verletzung oder einer anderen Hautpathologie unterdrücken können. Die
Erfindung ist insbesondere für
die Verhütung,
Verringerung oder Beseitigung der potentiellen Reizung gerichtet,
die durch die topische Auftragung von Produkten verursacht wird,
die andere reizende Bestandteile enthalten, insbesondere einschließlich Kosmetika,
wie Hydroxysäure
oder ein anderes Abschälungsmittel
enthaltende Produkte, Gesichts-Abschilferungsmitteln, Rasierprodukten,
Sonnenschutzprodukten, Deodoranten und anderer Kosmetika, wie oben
beschrieben, sowie topischen Arzneimittelprodukte, die reizende
aktive Bestandteile oder Vehikel enthalten, und anderer Produkte,
wie Seifen, Detergenzien, Lösungsmittel und
dergleichen, die entweder topisch aufgebracht werden oder welchen
der Körpers
bei der Verwendung ausgesetzt wird. So erfüllt die vorliegende Erfindung
einen klaren Bedarf an Formulierungen und Bestandteilen, welche
die potentielle Hautreizung verhüten
oder verringern, die von topischen Produkten verursacht wird. Die Erfindung
ist auch für
die Verhütung,
Verringerung oder Beseitigung der Hautreizung nützlich, die von Hautkrankheiten
und anderen Zuständen
verursacht wird, wie der Umgebungseinwirkung von reizenden Chemikalien
oder Einflüssen
wie Wind, Wärme,
Kälte und
Extreme der Feuchtigkeit, einschließlich der intrinsischen Reizung,
die mit diesen Zuständen
verbunden ist, sowie einer derartigen Reizung, wie sie durch die
Anwendung eines topischen Produkts verschlimmert werden kann.
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Das Chlorid ist in einem geeigneten
Vehikel gelöst
oder dispergiert.
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Untersuchungen, welche die vorliegende
Erfindung betreffen, haben gezeigt, dass die reizhemmenden Wirkungen
des Kations der Erfindung durch geeignete Auswahl der begleitenden
anionischen Spezies optimiert werden können.
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In den bevorzugten Ausführungsformen
ist das Kation der Erfindung in einem geeigneten topischen Vehikel
bei einer Konzentration von 50 bis 2000 mM und am bevorzugtesten
etwa 100 bis etwa 1000 mM eingeschlossen. Der am allermeisten bevorzugte
Konzentrationsbereich beträgt
in vielen Fällen
etwa 250 bis etwa 500 mM, beispielsweise, wenn die Formulierung
der Erfindung einen reizenden Bestandteil, wie einen Abschälungsmittel-Bestandteil
einschließt.
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In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform
ist das Kation der Erfindung mit einer topischen Produktformulierung
vereinigt, die weiter einen potentiell reizenden Bestandteil umfasst,
wobei das Kation in einer Gesamtmenge vorhanden ist, die wirksam
ist, um die Reizung aufgrund des reizenden Bestandteils zu verringern
oder zu beseitigen.
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In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform
ist das Kation der Erfindung mit einer oder mehreren anionischen
Spezies gepaart, die so ausgewählt
sind, dass sie ein gewünschtes
Maß an
Acidität
oder Basizität in
der formulierten Zusammensetzung und eine Gesamt-Kationen-Konzentration
erzielen, die wirksam ist, um die Hautreizung zu verringern. In
einer derartigen speziellen bevorzugten Ausführungsform wird ein Kation
der vorliegenden Erfindung mit einer Hydroxysäure oder einem anderen Abschälungsmittel-Präparat vereinigt,
begleitet von einer oder mehreren geeigneten anionischen Spezies,
so dass der pH des Hydroxysäure-Präparats im
Bereich von pH 1 –6
und bevorzugter im Bereich von pH 2 – 4 gehalten wird. Es versteht
sich, dass, wenn die Formulierung ein wasserfreies Vehikel verwendet,
die Acidität
der Formulierung nicht typisch als pH ausdrückbar sein könnte, aber
dass sich eine solche Acidität
bei Einwirken der Formulierung auf die Haut manifestiert, wo Wasser
sowohl intrazellulär
als auch extrazellulär
vorhanden ist.
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In einer weiteren Ausführungsform
kann das Kation der vorliegenden Erfindung in einer Formulierung mit
anderen reizhemmenden Mitteln, wie steroidalen oder nichtsteroidalen
entzündungshemmenden
Mitteln oder anderen Materialien, wie Aloe vera, Kamille, α-Bisabolol,
Cola-nitida-Extrakt, Grüner-Tee-Extrakt,
Teebaumöl,
Süßholz-Extrakt, Allantoin,
Harnstoff, Koffein oder anderen Xanthinen, Glycyrrhizinsäure und
deren Derivaten oder mit anderen reizhemmenden Spezies, wie denjenigen,
die in den mitanhängigen
US-Patentanmeldungen Serial No. 081362,101, 081362,100, 08/362,097
und 08/362,055 (mit dem Titel "Formulations and Methods for Reducing
Skin Irritation" und, in Europa veröffentlicht unter
EP 0796078 und
EP 0799018 ), eingereicht am 21. Dezember
1994 von den gegenwärtigen
Erfinder, vereinigt werden, um eine mehrfache reizhemmende Wirkung
zu erzielen.
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Die Erfindung stellt weiter Verfahren
zur Behandlung, Verringerung oder Beseitigung von Hautreizung bereit,
welche die topische Aufbringung einer Formulierung umfasst, die
eine reizhemmende wirksame Menge von einer oder mehreren kationischen
Spezies der Erfindung umfasst. Die Kationenformulierung kann weiter eine
oder mehrere potentiell reizende Komponenten einschließen. Alternativ
kann die Kationenformulierung getrennt und vor der Anwendung eines
anderen Produkts, das eine potentiell reizende Komponente enthält, aufgebracht
werden, oder die Kationenformulierung kann allein aufgebracht werden,
um die Entwicklung von Reizung zu verhüten oder um eine zuvor bestehende
Reizung, die Zuständen
wie einer Hauterkrankung, einer Einwirkung eines chemischen Reizstoffes
oder einer Umgebungseinwirkung zuschreibbar ist, zu behandeln.
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Beschreibung
der Zeichnungen
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Die 1 bis 4 stellen die experimentellen
Daten dar, welche den Zeitverlauf von Reizantworten (1), die kumulative Reizung über die
Zeit (2) und die kumulative
Reizungsunterdrückung
und Reizungsantworten von einzelnen Subjekten (3 und 4) bei einer Testgruppe von Menschen zeigen,
die mit 250 mM Zinn(II)-Chlorid (und Kontrolle) in einer Milchsäure-Hautreizungseinwirkung
behandelt worden waren.
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5 stellt
die experimentellen Daten dar, welche die kumulativen Reizinhibierungswirkungen
von Aluminiumchlorid zeigen, das mit verschiedenen Konzentrationen
(31 bis 500 mM) in einer Milchsäure-Hautreizungseinwirkung
verabreicht worden war.
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6 stellt
die experimentellen Daten dar, welche die kumulativen Reizinhibierungswirkungen
von Zinn(II)-Chlorid zeigen, das mit verschiedenen Konzentrationen
(31 – 500
mM) bei einer Milchsäure-Hautreizungseinwirkung
verabreicht worden war.
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Detaillierte
Beschreibung
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Menschliche klinische Versuche, die
in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung unternommen wurden,
haben belegt, dass die kationische Spezies Zinn(II) (Sn2+),
wenn sie in geeigneten Konzentrationen und Vehikeln topisch auf
der Haut aufgebracht wird, wirksam ist, um das relativ starke Stechen,
Brennen, Kribbeln, Jucken und/oder Erythem, das durch die topische
Aufbringung des Hydroxysäure-Hautreizungsmittels
Milchsäure
induziert wird, zu unterdrücken.
Die Formulierungen, die ein solches Kation enthalten, sind bei der
Unterdrückung
eines großen
Bereichs von Antworten auf durch topische Produkte induzierte Reizung
nützlich, die
Abschälungsmitteln,
Sonnenschutzmitteln, Retinoiden, schweißhemmenden Mitteln, Deodoranten,
Antiakneund anderen Produkten zuschreibbar ist, welche Komponenten
enthalten, die potentiell eine sensorische Reizung verursachen können. Zum
Beispiel ist das Kation der vorliegenden Erfindung für die Verhütung oder Verringerung
der Hautreizung nützlich,
die von α-
oder β-Hydroxysäuren, α-Ketosäuren und
anderen Carbonsäuren
sowie von Retinoiden, Phenolen, Peroxiden und ähnlichen Reizstoffen verursacht
wird, die in verschreibungsfreien topischen Produkten für die Verwendung
zuhause oder durch den Kosmetiker (wie 1-Pyrrolidon-5-carbonsäure, Capryloylsalicylsäure, α-Hydroxyecansäure, α-Hydroxyoctansäure, Gluconolacton,
Methoxypropylgluconoamid, Oxalsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Benzylsäure und
Gluconsäure) sowie
in gewissen verschreibungspflichtigen topischen Arzneimitteln gefunden
werden, die hohe (z. B. 12 Gew./Gew. oder noch höher) Dosierungsformen derartiger
Reizstoffe ent halten. Die Reizung, die Kombinationen derartiger
reizender Bestandteile wie Milchsäure/Salicylsäure-Kombinationen
und Hydroxysäure-Retinoid-Kombinationen
zuschreibbar ist, sowie die Reizung, die gereinigten isomeren Formen
derartiger Bestandteile zuschreibbar ist, kann ebenfalls durch die
Formulierungen der Erfindung inhibiert werden. Zusätzlich sind Formulierungen,
die derartige Kationen enthalten, bei der Verbesserung des Reizes
bei Zuständen,
bei denen die Haut inhärent
für topische
Produkte überempfindlich
ist (z. B. bei trockener Haut, "Winterjuckreiz" und anderen entzündlichen
oder Verletzungszuständen),
und bei der Verbesserung der Reizung aufgrund derartiger Zustände selbst
in Abwesenheit von anderen aufgebrachten topischen Produkten nützlich.
Die Formulierungen sind auch bei der Behandlung von nicht-menschlicher
Tierhautreizung nützlich,
z. B. bei Hunde- oder Katzenreizung und resultierendem Kratzen aufgrund
von Flöhen
oder einer anderen Hauterkrankung oder eines anderen Hautzustandes.
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Ein zusätzlicher Vorteil der vorliegenden
reizungshemmenden Verbindungen und Formulierungen besteht darin,
dass sie nicht die unerwünschten
anästhesierenden
Nebenwirkungen aufweisen, die von Lidocain und anderen ähnlichen
lokalen Hautanästhetika
gezeigt werden. Beim Aufbringen einer Lösung der Verbindung, die in
den hierin beschriebenen klinischen Tests verwendet wurde, berichteten
die Subjekte typisch von keinen Empfindungen außer denjenigen Empfindungen,
die durch das Vehikel allein verursacht wurden, und von keinem Mangel
an normaler bzw. normalen Empfindung(en).
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Formulierungen
der Erfindung
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Die reizhemmenden topischen Formulierungen
der Erfindung umfassen ein topisches Vehikel, das zur Verabreichung
an tierische (insbesondere menschliche) Haut geeignet ist, und eine
Menge des Kations der Erfindung, die wirksam ist, eine existierende
oder potentielle Hautreizung zu verringern, zu inhibieren oder zu beseitigen.
Das Kation wird in der Formulierung von dem Chlorid-Gegenion begleitet,
obwohl die Kationen-Anionen-Paare, wie sie ursprünglich dem Vehikel einverleibt
wurden, in der resultierenden Formulierung dissoziiert werden können, oder
das Kation der Erfindung kann in der Formulierung mit anderen anionischen
Spezies assoziiert werden, welche in der Gesamtformulierung auftreten.
In einer Ausführungsform
enthalten die reizhemmenden topischen Formulierungen zusätzlich einen
oder mehrere reizende Bestandteile, die selbst eine Hautreizung,
wie Symptome, die mit Entzündung
verbunden sind, induzieren können,
z. B. einen kosmetischen oder Hautpflegeprodukt-Bestandteil oder einen pharmazeutisch
aktiven Bestandteil oder Arzneimittel-Bestandteil.
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Das Kation zur Verwendung in den
reizhemmenden Formulierungen der Erfindung ist Zinn (Sn2+),
das in einer topischen Formulierung in einer Konzentration enthalten
ist, die wirksam ist, um die Hautreizungs- (wie Entzündungs-)
Symptome zu verhüten
oder zu verringern (nachstehend "zu inhibieren"), welche man beseitigen
will. Die Formulierung enthält
ein derartiges Kation in einem geeigneten topischen Vehikel bei
einer Konzentration von 50 bis etwa 2000 mM und am bevorzugtesten
etwa 100 bis etwa 1000 mM. Der am allermeisten bevorzugte Konzentrationsbereich
ist in vielen Fällen
etwa 250 bis etwa 500 mM, beispielsweise wenn die Formulierung der
Erfindung einen reizenden Bestandteil, wie einen Abschälungsmittel-Bestandteil,
einschließt. Diese
bevorzugten Konzentrationsbereiche entsprechen bioverfügbaren Formen
eines derartigen Kations in der Formulierung, insbesondere ionisierbaren
und wasserlöslichen
Formen derartiger Kationen, im Gegensatz zu unlöslichen oder kovalent gebundenen
Formen der Kationen.
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Bevorzugte Kationen-Konzentrationen
können
auch als Gewicht/Volumen- oder Gewicht/Gewicht-Prozentsätze ausgedrückt werden,
die etwas variieren, abhängig
von der Dichte des Vehikels und anderer Komponenten in der Formulierung.
So entsprechen, um ein Beispiel zu nennen, in dem das Vehikel eine Dichte
von 0,93 g/ml aufweist (wie in einer 50 : 50 [bezüglich Volumen]
Mischung von 95%-igem Ethylalkohol und Wasser) und die Kationen-Komponente
in Form von Aluminiumchlorid (Molekulargewicht 137) einverleibt ist,
die repräsentativen
Molaritäts-Konzentrationswerte
etwa:
10
mM: 0,14%(Gew./Vol. ) | 0,15%
(Gew./Gew.) |
50
mM: 0,68%(Gew./Vol.) | 0,74%
(Gew./Gew.) |
100
mM: 1,37%(Gew./Vol.) | 1,47%
(Gew./Gew.) |
250
mM: 3,4%(Gew./Vol.) | 3,68%
(Gew./Gew.) |
500
mM: 6,8%(Gew./Vol.) | 7,35%
( Gew./Gew.) |
1000
mM:13,7%(Gew./Vol.) | 14,7%
(Gew./Gew.) |
1500
mM: 20,5%(Gew./Vol.) | 22,0%
(Gew./Gew.) |
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Die oben ausgedrückten bevorzugten Konzentrationsbereiche
ziehen in Betracht, dass eine typische topische Dosierung etwa 0,5
Gramm Kationenformulierung über
einer 5 cm x 5 cm-Hautfläche
(25 cm2) beträgt. Klinische Untersuchungen
haben gezeigt, dass derartige bevorzugte Konzentrationsbereiche
im Allgemeinen wirksam sind, um eine Hautreizung zu inhibieren,
und in typischen topischen Vehikeln leicht formuliert werden und
keinen signifikanten sichtbaren Rückstand hinterlassen, wenn
sie auf der Haut aufgetragen werden. Formulierungen mit höherer Konzentration,
wie gesättigte
Pasten oder andere Formen, können
ebenfalls erfolgreich verwendet werden, insbesondere, wenn das sichtbare
Aussehen keine beschränkende Überlegung
ist (wie bei therapeutischen Anwendungen).
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Weiter können klinische Routineabschätzungen,
wie die nachstehend beschriebenen, leicht verwendet werden, um die
Kationen-Konzentration zu optimieren und zu ermitteln, ob niedrigere
oder höhere
Konzentrationen bei einer gegebenen Formulierung oder Reizindikation
geeignet sind. Beispielsweise kann die Konzentration des Kations
eingestellt werden, um der Menge der Formulierung, die typisch von
dem Benutzer auf einer gegebenen Hautfläche aufgetragen wird, Rechnung
zu tragen, welche zu einem gewissen Ausmaß von der physikalischen Natur
des topischen Vehikels (z. B. Lotion im Vergleich zu flüssigen Spray-Vehikeln)
abhängt.
Gleichermaßen
kann die erforderliche Kationenmenge in solchen Fällen verringert
werden, in denen die Formulierung einen Hautpenetrations-verstärkenden
Bestandteil oder ein anderes Mittel enthält, das die Fähigkeit
der Kationen erhöht,
durch das Stratum corneum an ihren Ort der reizhemmenden Aktivität zu permeieren.
Vorzugsweise schließen
die Formulierungen der Erfindung eine Menge an reizhemmendem Kation
ein, die eine Reizung in empfänglichen
Individuen um mindestens etwa 20% oder mehr inhibieren kann, wie
durch eine mittlere Verringerung der kumulativen Reizung bei einer
empfänglichen
Testpopulation gemessen und in den nachstehend beschriebenen klinischen
Protokollen beispielhaft aufgeführt.
Alternativ schließen
die Formulierungen der Erfindung eine Menge an reizhemmendem Kation
ein, die eine Reizung um mindestens etwa 40% oder mehr bei mindestens
etwa 10% der empfänglichen
Population inhibieren kann, wie durch eine Verringerung der kumulativen
Reizung auf der Grundlage einzelner Individuen (behandelt gegenüber Kontrollflächen) gemessen.
Dieses letztgenannte Maß der
Wirksamkeit spiegelt die Tatsache wieder, dass die vorliegenden
Formulierungen, ähnlich
vielen therapeutischen Produkten, in einigen Fällen wirksam sein können, einem Teil
der, aber nicht der ganzen empfänglichen
Population einen signifikanten Nutzen zu bringen.
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In einer bevorzugten Ausführungsform
schließen
die Formulierungen der Erfindung nur eine einzige Kationenspezies
der Erfindung (d. h. entweder Aluminium (Al3+)
oder Zinn (Sn2+)) in einer wie oben beschriebenen
Gesamtkonzentration ein. Jedoch wird es weiter in Betracht gezogen,
dass die reizhemmende Wirkung im Allgemeinen bei einem "additiven"
Niveau gehalten wird, wenn Bruchteile von verschiedenen Spezies
der Kationen der Erfindung vereinigt werden, um eine vereinigte
Gesamt-Kationen-Konzentration innerhalb der oben angegebenen Bereiche
auszumachen.
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Die optimale Konzentration eines
Kations der Erfindung kann auch unter die (oder innerhalb der) oben angegebenen
bevorzugten Bereiche verringert werden, wenn irgendeine andere reizhemmende
Komponente zusammen mit der Kationen-Komponente der Erfindung in die Formulierung
eingeschlossen wird. Insbesondere wird in Betracht gezogen, dass
niedrigere (z. B. halbierte) Mengen an Zinn (Sn2+)-Kation verwendet
werden können,
während
immer noch vergleichbare Niveaus an reizhemmender Aktivität beibehalten
werden, indem weiter eine etwa gleich große Konzentration von beispielsweise
einem geeigneten zusätzlichen
reizhemmenden Bestandteil eingeschlossen wird, wie er in den mit
anhängigen
US-Patentanmeldungen Serial No. 08/362,101, 08/362,100, 08/362,097
und 08/362,055 (mit dem Titel "Formulation and Methods for Reducing Skin
Irritation"), eingereicht am 21. Dezember 1994, beschrieben ist.
Andere reizhemmende Mittel, wie Steroide oder nicht-steroidale entzündungshemmende
Mittel, oder Bestandteile wie Aloe vera, Kamille, a-Bisabolol, Cola-nitida-Extrakt,
Grüner-Tee-Extrakt,
Teebaumöl,
Süßholz-Extrakt,
Allantoin, Harnstoff, Koffein oder andere Xanthine und Glycyrrhizinsäure und
deren Derivate können
ebenfalls vorteilhaft den Formulierungen der Erfindung einverleibt
werden, um weiter Reizwirkungen oder -symptome zu inhibieren.
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Das Kation der Erfindung wird den
vorliegenden Formulierungen typisch durch Einmischen einer geeigneten
Menge der Chlorid-Salzform des gewählten Kations zusammen mit
anderen topischen Komponenten, wie sie gewünscht werden, in das gewählte Formulierungsvehikel
einverleibt. Unter dem Gesichtspunkt der Formulierung wird es bevorzugt,
dass das ausgewählte
Salz in dem Formulierungsvehikel ausreichend löslich ist, um eine zusammenhängende Formulierung
mit den gewünschten
physikalischen und topischen Anwendungseigenschaften zu ermöglichen.
Man wird erkennen, dass abhängig
von dem gewählten
Formulierungsvehikel die Salzform des Kations der Erfindung innerhalb
der Formulierung dissoziieren kann (und in diesem Fall mit anderen
Anionen, die ebenfalls in der Formulierung anwesend sind, assoziieren
kann), oder daß die
Salzform im Wesentlichen assoziiert bleiben kann. Es wird auch hoch
bevorzugt, dass das gewählte
Salz ausreichend wasserlöslich
ist, so dass bei Auftragung auf der Haut das Komponenten-Kation
(und entsprechende Gegenanion) dissoziieren kann und in das wasserhaltige
Milieu der Haut aufgenommen werden kann. Zusätzlich ist es klar, dass der
spezielle gewählte
Salzbestandteil topisch annehmbar sein sollte und vorzugsweise nicht
für den
Benutzer reizend, toxisch oder auf andere Weise schädlich ist.
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Klinische Versuche, welche die Erfindung
betreffen, haben belegt, dass Zinn(II)- Chlorid als reizhemmendes Mittel besonders
wirksam ist.
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Ebenfalls bevorzugt sind diese und
andere Kation-Anion-Paare, in denen die anionische Spezies sauer
ist, da derartige Paare im Allgemeinen eine höhere Löslichkeit in vielen üblichen
topischen Vehikeln und eine geeignete Ionisation bei Auftragung
auf der Haut zeigen. Zusätzlich
können
stark saure Anionen-Komponenten nützlich sein, wenn es gewünscht wird,
den pH der resultierenden Formulierung bei einem relativ sauren Niveau
zu halten, wie beispielsweise im Fall von Hydroxysäure oder
anderen sauren Abschälungsprodukten, in
denen die Wirkung des Produkts, Falten zu verringern oder andere
vorteilhafte Wirkungen zu verursachen, verringert werden kann, wenn
die Formulierung nicht relativ sauer ist. Auf jeden Fall kann jedoch
das gewünschte
Maß an
Acidität
in solchen Fällen
erzielt werden, indem man die Formulierung mit einer geeigneten Säure (oder
Base, falls erforderlich) einstellt.
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In einer solchen besonders bevorzugten
Ausführungsform
wird das Zinn-Kation mit einer Hydroxysäure oder einem anderen Abschälungspräparat in
Begleitung von einer oder mehreren geeigneten anionischen oder anderen
sauren Spezies vereinigt, so dass der pH des Hydroxysäure-Präparats im
Bereich von pH 1 – 6 und
bevorzugter im Bereich von pH 2 – 4 gehalten wird. Es versteht
sich, dass, wenn die Formulierung ein wasserfreies Vehikel verwendet,
die Acidität
der Formulierung unter Umständen
nicht als typischer pH ausgedrückt werden
kann, dass sich aber eine solche Acidität beim Einwirken der Formulierung
auf die Haut manifestiert, in der Wasser sowohl intrazellulär als auch
extrazellulär
vorliegt.
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Geeignete topische Vehikel zur Verwendung
mit den Formulierungen der Erfindung sind auf dem Gebiet der Kosmetik
und Pharmazie wohlbekannt und umfassen solche Vehikel (oder Vehikel-Komponenten)
wie Wasser; organische Lösungsmittel,
wie Alkohole (insbesondere niedere Alkohole, die leicht von der
Haut verdampfen können,
wie Ethanol}, Glycole (wie Glycerin), aliphatische Alkohole (wie
Lanolin); Mischungen von Wasser und organischen Lösungsmitteln
(wie Wasser und Alkohol) und Mischungen von organischen Lösungsmitteln,
wie Alkohol und Glycerin (gegebenenfalls ebenfalls mit Wasser);
Materialien auf Lipid-Basis, wie Fettsäuren, Acylglycerole (einschließlich Ölen, wie
Mineralöl,
und Fetten natürlichen
oder synthetischen Ursprungs), Phosphoglyceride, Sphingolipide und
Wachse; Materialien auf Protein-Basis, wie Kollagen und Gelatine;
Materialien auf Silikon-Basis (sowohl nichtflüchtig als auch flüchtig),
wie Cyclomethicone, Dimethiconol und Dimethicone Copolyol (Dow Corning);
Materialien auf Kohlenwasserstoff-Basis, wie Petrolatum und Squalan;
anionische, kationische und amphotere Tenside und Seifen; Vehikel
mit verzögerter
Freisetzung, wie Mikroschwämme
und Polymer-Matrizes; stabilisierende und suspendierende Mittel;
emulgierende Mittel; und andere Vehikel und Vehikel-Komponenten, die
zur Verabreichung auf die Haut geeignet sind, sowie Mischungen von
topischen Vehikel-Komponenten, wie oben identifiziert; und sonstige
im Stand der Technik bekannte. Das Vehikel kann weiter Komponenten
einschließen,
die geeignet sind, die Stabilität
oder Wirksamkeit der angewendeten Formulierung zu verbessern, wie
Konservierungsmittel, Antioxidantien, Hautpenetr-ationsverstärker, Materialien
mit verzögerter
Freisetzung und dergleichen. Beispiele für derartige Vehikel und Vehikel-Komponenten sind
in der Technik wohlbekannt und sind in solchen Bezugsquellen wie
Martindale – The
Extra Pharmacopoeia (Pharmaceutical Press, London 1993) und Martin
(Hsg.) Remington's Pharmaceutical Sciences, beschrieben.
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Die Wahl eines geeigneten Vehikels
hängt von
der speziellen physikalischen Form und der Zufuhrweise ab, welche
die Formulierung erzielen soll. Beispiele für geeignet Formen umfassen
Flüssigkeiten
(einschließlich
gelöster
Formen der Kationen der Erfindung sowie Suspensionen, Emulsionen
und dergleichen); Feststoffe und Halbfeststoffe, wie Gele, Schäume, Pasten,
Cremes, Salben, "Stifte" (als Lippenstifte und Achseldeodorantstifte),
Puder und dergleichen; Formulierungen, die Liposomen oder andere
Zufuhrvesikel enthalten; rektale oder vaginale Suppositorien, Cremes,
Schäume,
Gele, Salben, Enemas oder Duschen; und andere Formen. Typische Zufuhrweisen
umfassen die Auftragung unter Verwendung der Finger; die Auftragung
unter Verwendung eines physikalischen Applikators, wie eines Tuchs,
Gewebes, Tupfers, Stiftes oder einer Bürste (wie beispielsweise durch
Aufsaugen der Formulierung in den Applikator unmittelbar vor der
Auftragung oder durch Aufbringung oder Anhaftung eines präparierten
Applikators, der bereits die Formulierung enthält wie eines behandelten oder
vorbefeuchteten Verbands, Wischtuchs, Waschlappens oder Stiftes – auf die
Haut erzielt); Aufsprühen
(einschließlich
eines Nebels, Aerosols oder Schaumaufsprühens); Tropfer-Anwendung (wie beispielsweise
bei Ohr- oder Augentropfen); Bestreuen (wie bei einer geeigneten
Puderform der Formulierung); Einweichen; und Injektion (insbesondere
intradermale oder subkutane Injektion). Iontophorese oder andere
elektromagnetisch verstärkte
Zufuhrsysteme können
ebenfalls nützlich
verwendet werden, beispielsweise um die Zufuhr zu der Lederhaut
zu erhöhen.
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Methoden und Materialien zur Herstellung
von Formulierungen in einer Vielfalt von Formen sind auch in Anthony
L. L. Hunting (Hsg.), "A Formulary of Cosmetic Preparations (Vol.
2) – Creams,
Lotions and Milks", Micelle Press (England, N. J. 1993), beschrieben.
Siehe beispielsweise Kapitel 7, S. 5 - 14 (Öle und Gele); Kapitel 8, S.
15 – 98
(Basen und Emulsionen); Kapitel 9, S. 101 – 120 (all-purpose products");
Kapitel 10, S. 121 – 184
(Reinigungsmasken, Cremes, Lotionen); Kapitel 11, S. 185 – 208 (Grundierungen,
leichte und Tagescremes); Kapitel 12, S. 209 – 254 (Erweichungsmittel);
Kapitel 13, S. 297 – 324
(Gesichtsbehandlungsprodukte); Kapitel 14, S. 325 – 380 (Handprodukte);
Kapitel 15, S. 381 – 460
(Körper-
und Hautcremes und -lotionen); und Kapitel 16, S. 461 – 484 (Babyprodukte).
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Die Formulierungen der Erfindungen
werden am bevorzugtesten so formuliert, dass die Kationen-Komponente
der Formulierung (wie sie mit jeglichen begleitenden Anion-Gegenion-Komponenten
auftritt), nach Auftragung auf der Haut im Wesentlichen unsichtbar
ist. Dies ist insbesondere im Fall von vielen kosmetischen Formulierungen
wahr, die auf dem Gesicht oder anderen freiliegenden Körperteilen
aufgetragen werden, obwohl es im Allgemeinen auch wünschenswert
ist, dass die Kation- (und Anion-) Komponente nicht sichtbar ist,
selbst wenn sie auf nicht freiliegenden Körperteilen aufgetragen wird.
Man wird erkennen, dass in einigen Fällen, insbesondere bei gefärbten Gesichtshaut-Pflegeprodukten,
wie Rouges, Fleckenabdeckungsmitteln, Lippenstiften und dergleichen,
die Formulierung so ausgelegt ist, dass sie auf der Haut sichtbar
ist. In derartigen Fällen
ist es wünschenswert,
dass die Kationen-Komponente selbst "unsichtbar" ist, d. h., dass
sie nicht nachteilig das Aussehen der Gesamtformulierung, wenn sie
auf der Haut aufgetragen ist, verändert.
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In einer weiteren Ausführungsform
der Erfindung kann das vorliegende Kation in eine Form zur topischen
oralen Verabreichung formuliert werden, um Schmerzen oder Reizung
im Mund, im Hals oder anderen Teilen des oberen Gastrointestinal-Systems
zu behandeln, wie denjenigen, die auf einem entzündeten Hals, Soor-Wundstellen,
Zahnfleischreizung oder -entzündung
oder dergleichen beruhen, einschließlich einer solchen Reizung,
wie sie durch scharfe oder saure Nahrungsmittel verschlimmert wird,
beispielsweise im Fall von Geschwüren oder Sodbrennen. Weiter
nimmt man an, dass das vorliegende Kation (und orale Chloridsalz)
bei den beschriebenen Konzentrationen im Allgemeinen geschmacklos
ist. Geeignete Formen für
eine derartige orale Verbreichung umfassen Flüssigkeiten (z. B. Mundduschen,
Gurgellösungen
oder Spray-Lösungen),
Pastillen, Tabletten, Pillen und Kapseln. Wie bei anderen hierin
beschriebenen topischen Formen sollten die Komponenten, die in derartigen
oralen Formulierungen verwendet werden (einschließlich des
Kation-Salzes), so gewählt
werden, dass sie nicht-toxisch sind. Verfahren zur Herstellung oraler
Formulierungen, die zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung
geeignet sind, sind in der Technik wohlbekannt.
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Klinische Ergebnisse
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Die reizhemmende Wirksamkeit der
Formulierungen der vorliegenden Erfindung wurde in zahlreichen klinischen
Versuchen getestet und bestätigt,
deren Ergebnisse in den nachstehenden Beispielen beschrieben sind.
Während
diese Beispiele weiter verschiedene Aspekte und bevorzugte Ausführungsformen
der Erfindung, wie hierin beschrieben, erläutern, sind sie lediglich Beispiele
und sollten nicht als Beschränkung
des Bereichs der Erfindung, wie er in den Ansprüchen angegeben ist, angesehen
werden.
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Beispiel 1
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Klinische Studien der reizhemmenden
Wirkung
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Das Ziel der klinischen Versuche
war es, zu bestimmen, ob und zu welchem Ausmaß die Kationen der vorliegenden
Erfindung eine Hautreizung, die von Milchsäure, einer für ihr hautreizendes
Potential bekannten α-Hydroxycarbonsäure, verursacht
wird, zu verringern oder zu verhüten.
Die Versuche wurden auf doppelblinde, randomisierte, Vehikel-kontrollierte
Weise durchgeführt.
Verschiedene Formulierungen der Erfindung wurden bei über 150
Menschen getestet. Die Ergebnisse bestätigen die hoch reproduzierbare
reizhemmende Wirkung der Kationen und Formulierungen der vorliegenden
Erfindung.
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1. Protokoll
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Die Subjekte waren Frauen, die durchmustert
worden waren und von denen gezeigt wurde, dass sie eine normale
bis mehr als normale Empfänglichkeit
für eine
Reizung durch die getestete Reizsubstanz zeigen. Die Tests wurden
in mehreren Gruppen mit jeweils 7 bis 12 Subjekten durchgeführt. Die
Subjekte wurden instruiert, keinerlei Make-up oder Gesichtslotionen
am Tag des Tests in die Klinik zu tragen. Die Subjekte wurden instruiert,
ihr Gesicht in der Klinik mit einem Ivon-Seifenstück vor dem
Aufbringen der Testlösungen
zu waschen.
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Hautreizende Milchsäure-Zusammensetzungen
wurden in einem geeigneten Vehikel vor der Auftragung auf der Haut
der Subjekte formuliert. Beim überwiegenden
Teil der Tests war die reizende Zusammensetzung 7,5% Milchsäure, gelöst in einer
10 % Ethanol-in-Wasser-Lösung.
Im Fall von Zinn(II)-Chlorid, was in 10%-igem Ethanol nicht nennenswert
löslich
ist, wurde eine Wasser/Ethanol/Glycerin-Lösung verwendet (Zusammensetzung
33,75% Wasser, 33,75% Glycerin ("Gly"], 25% Ethanol mit 7,5 Milchsäure). Die
reizhemmenden Testformulierungen wurden durch Vereinigung von abgemessenen
Salzmengen der Kationen der vorliegenden Erfindung (Konzentration
250 mM) mit der reizenden Milchsäure-Zusammensetzung
hergestellt. Die Testformulierung wurde auf einem umgrenzten Abschnitt
der Haut des Subjekts, typisch dem Gesicht, aufgetragen. Kontrollen
wurden durchgeführt,
indem man eine entsprechende Formulierung mit einer äquimolaren Menge
an Natriumchlorid auf einen kontralateralen Abschnitt der Haut des
Subjekts auftrug.
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Alle Testlösungen (einschließlich der
Kontrollen) wurden auf doppelblinde, randomisierte Weise unter Verwendung
der hergestellten Lösungen
aufgetragen, die zuvor in ein kodiertes Fläschchen gegeben worden waren,
das zur Verwendung entweder auf der rechten oder der linken Seite
des Gesichts (oder einer anderen Testfläche) bezeichnet war. Die Lösungen wurden
typisch unter Verwendung eines Baumwolltupfers (sechs Striche) oder
eines Schwammapplikators auf dem Gesicht und der Wangenfläche aufgetragen,
welche sich von der Mittellinie der Nase über das Zentrum der Wange und
vom Wangenknochen hinab zur Kieferlinie erstreckte. Die Auftragung
wurde zuerst auf der rechten Seite und dann auf der linken vorgenommen.
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Die sensorischen Beurteilungsbenotungen
wurden für
jede behandelte Seite der Haut des Subjekts jede Minute über 15 Minuten
oder bis 3 aufeinander folgende Noten von "null" Reizung erhalten
wurden, aufgezeichnet. Die folgenden skalierten Bewertungsnoten
wurden für
die sensorische Beurteilung verwendet:
Bewertungsnote | Beschreibung
der Reizung |
0 | KEINE
Reizung |
1 | LEICHTE
Reizung – (kaum
wahrnehmbares Stechen, Brennen oder Jucken) |
2 | MILDE
Reizung – (klares
Brennen, Stechen oder Jucken) |
3 | MÄSSIGE Reizung – (deutlich
unangenehmes Stechen, Brennen oder Jucken; konstante Wahrnehmung
der Reizung) |
4 | SCHWERE
Reizung – (anhaltendes
Stechen, Brennen oder Jucken und intensiv unangenehm; würde die
tägliche
Routine stören) |
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Die Symptom-Bewertungsnoten wurden
für jedes
Individuum und auch für
die Gruppe als Ganzes getrennt für
die mit Kation behandelte und die mit Kontrolle behandelte Fläche kumuliert.
Individuen, die keine kumulative Bewertungsnote von mindestens "7"
auf mindestens einer Behandlungsfläche berichteten, wurden (auf
blinde Weise) von der weiteren Analyse ausgeschlossen, um eine reizungshemmende
Wirksamkeit mit Bezug auf die stärker
empfänglichen
Testsubjekte festzustellen. Unter einem praktischen Gesichtspunkt
würden
die Bewertungsnoten "0" und "1" auf der obigen Skala als hoch wünschenswert
für ein
kommerzielles Produkt angesehen, da eine derartige Antwort wahrscheinlich
nicht zur Folge hätte,
dass ein Verbraucher aufhört, ein
Produkt zu verwenden. Einige Verbraucher könnten in der Tat die "kaum
wahrnehmbaren" Empfindungen, die durch eine Bewertungsnote von 1
repräsentiert
werden, als eine Anzeige ansehen, dass ein Gesichtsbehandlungs-Hautpflegeprodukt
(insbesondere ein Abschälungsmittel)
wie angepriesen arbeitet. Im Gegensatz dazu würden Reizungsbeurteilungsnoten
von "2", "3" und "4" wahrscheinlich häufig zur Folge haben, dass
ein Verbraucher das Produkt niemals wieder erwirbt.
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Bei den Subjekten und Hautproben,
bei denen eine Reizung empfunden wurde, beinhaltete die Reizung
gewöhnlich
ein Spektrum von Brennen/Stechen/Jucken-Reaktionen im Lauf der Zeit. Beispielsweise könnte ein
Subjekt zuerst ein Stechen empfinden, aber Augenblicke später könnte es
ein Jucken ohne Stechen empfinden. Subjekte, die höhere Reizniveaus
(z. B. die Beurteilungsnoten "3" oder "4") empfanden, zeigten gelegentlich
ein Erythem (sichtbar beobachtbare Entzündung) zusätzlich zu sensorischen Reizwirkungen.
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2. Ergebnisse
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Klinische Tests an über 150
Subjekten, die durchgeführt
wurden, wie allgemein oben beschrieben, demonstrierten, dass die
Kationen der Erfindung signifikante und reproduzierbare reizhemmende
Wirkungen aufweisen, insbesondere, wenn sie gleichzeitig mit einer
reizenden Verbindung verabreicht werden. Die durchschnittliche Inhibierung
der kumulativen Reizung für
verschiedene Kationensalze bei 250 mM der Erfindung sind in der
folgenden Tabelle gezeigt.
Kation-Salz | Prozent
Inhibierung |
Zinn(II)-Chlorid | 50 |
Zinn(II)-fluorid | 15 |
Aluminiumchlorid | 46% |
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Ein repräsentativer Satz an Testergebnissen
von mehreren Subjektgruppen, der unter Verwendung von Kationen-Konzentrationen
von 250 mM durchgeführt
wurde, ist in der folgenden Tabelle aufgeführt. Reizhemmende
Kationen-Daten
- Bemerkung: Gly =
- Glycerin
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Die 1 bis 4 zeigen detailliertere experimentelle
Daten für
einen Gruppentest, der unter Verwendung von Zinn(II)-Chlorid (250
mN) als reizhemmender Salzkomponente der vorliegenden Formulierung durchgeführt wurde. 1 zeigt den Zeitverlauf
der Reizantworten sowohl bei Kationen-behandelten als auch bei nichtbehandelten
(Kontroll-) Hautteilen der Gruppe. 2 zeigt
die kumulative Reizung im Lauf der Zeit bei der gleichen Gruppe,
während
die 3 und 4 die kumulative Reizunterdrückung und
behandelte/unbehandelte Reizungsantworten auf der Grundlage von
einzelnen Subjekten zeigen. Während
die individuellen Antworten etwas variieren, ist die Gesamt-Wirksamkeit
der vorliegenden Formulierung klar.
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Beispiel 2
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Dosis-Antwort-Studien
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Zusätzliche Studien der reizhemmenden
Wirkung unter Verwendung variierender Konzentrationen von Aluminium-
und Zinn-Kationen wurden durchgeführt, um das Dosis-Antwort-Verhalten
der vorliegenden Formulierungen zu beurteilen. Das oben beschriebene
Milchsäure-Reizungsprotokoll
wurde verwendet, in dem die reizhemmenden Kationen-Komponenten Aluminiumchlorid
oder Zinn(II)-Chlorid (31 – 500
mM) waren. Kumulative Reizungsinhibierungs-Daten sind in den nachstehenden
Tabellen aufgeführt
und sind graphisch in den FIGUREN. 5 und 6 dargestellt.
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Beispiel 3
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Zusätzliche Formulierungsbeispiele
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Kationensalze wurden bei verschiedenen
Konzentrationen in verschiedenen kommerziell erhältlichen topischen Kosmetikprodukten
formuliert. Die resultierenden Mischungen änderten im Allgemeinen nicht
die Struktur, Farbe, Konsistenz oder andere physikalische Eigenschaften
des Produkts und konnten als Formulierungen verwendet werden, um
eine topische Reizung zu inhibieren.
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Topische Lösungsformen von Zinn(II)-fluorid
und Aluminiumchlorid wurden hergestellt, indem man verschiedene
Mengen der angeführten
Salze mit Elizabeth Arden Visible Difference Refining Toner (einer
Alkohol-haltigen Lösung)
vereinigte. Es wurde gezeigt, dass die erzielten Konzentrationen
wirksam waren, eine Hautreizung zu inhibieren.