DE69530418T2

DE69530418T2 - Formulierungen und verfahren zur verminderung von hautirritationen

Info

Publication number: DE69530418T2
Application number: DE69530418T
Authority: DE
Inventors: Scott Gary HAHN; Orel David THUESON
Original assignee: Cosmederm Technologies LLC
Current assignee: Cosmederm Technologies LLC
Priority date: 1994-12-21
Filing date: 1995-12-21
Publication date: 2004-03-11
Anticipated expiration: 2015-12-22
Also published as: ES2192586T3; US6455076B1; JPH11502504A; MX9704776A; DK0801554T3; CA2208078A1; CA2208078C; EP0801554A1; WO1996019183A1; EP0801554A4; PT801554E; DE69530418D1; AU4528596A; ATE237298T1; JP2005314437A; BR9510478A; EP0801554B1

Description

Technisches Gebiet
Diese Erfindung betrifft Zusammensetzungen und Formulierungen und Verfahren zur Verwendung derselben, um Hautreizungen bei Tieren und Menschen zu inhibieren.
Hintergrund
Viele Substanzen werden topisch auf der Haut oder den Schleimhäuten von Menschen oder Tieren (nachstehend "Haut") aufgetragen, um das Aussehen des Subjekts zu verändern, das Subjekt vor der Umgebung zu schützen oder um eine biologische Änderung der Haut oder des anderen Gewebes für therapeutische, präventive oder kosmetische Zwecke zu bewirken. Diese Substanzen können generisch als „topische Produkte" bezeichnet werden und umfassen derartige topisch aufgebrachte Substanzen wie Kosmetika, verschreibungsfreie und verschreibungspflichtige topische Arzneimittel und eine Vielfalt von anderen Produkten, wie Seifen und Detergenzien.
Topische Produkte liegen in einer Vielfalt von Formen vor, einschließlich Feststoffen, Flüssigkeiten, Suspensionen, Halbfeststoffen (wie Cremes, Gelen, Pasten oder "Stiften"), Pulvern oder fein dispergierter Flüssigkeiten, wie Sprays oder Nebeln. Beispiele für topische Produkte, die üblicherweise als "Kosmetika" klassifiziert werden, umfassen Hautpflegeprodukte, wie Cremes, Lotionen, Befeuchtungsmittel, und „Behandlungskosmetika", wie Abschälungsmittel und/oder Hautzellen-Erneuerungsmittel; Duftstoffe, wie Parfüme und Kölnisch-Wasser, und Deodorante; mit Rasieren in Beziehung stehende Produkte, wie Cremes, "belebende Lotionen" und Aftershaves; Enthaarungsmittel und andere Haarentfernungsprodukte; Hautreiniger, -toner und - adstringenzien, vorbefeuchtete Wischtücher und Waschlappen; Bräunungslotionen; Badeprodukte, wie Öle; Augenpflegeprodukte, wie Augenlotionen und Make-up-Entferner, Fußpflegeprodukte, wie Puder und Sprays; Hautfärbungs- und Make-up-Produkte, wie Grundierungen, Rötungsmittel, Rouges, Lidschatten und Eye-Liner, Lippenfarben und Maskaras; Lippenbalsam und -stifte; Haarpflege- und behandlungsprodukte, wie Shampoos, Conditioners, Tönungsmittel, Färbemittel, Bleichmittel, Glättungs- und Dauerwellenprodukte; Baby-Produkte, wie Baby-Lotionen, Öle, -Shampoos, -Puder und -Feuchtwischtücher; Frauenhygieneprodukte, wie Deodorante und Duschen, Haut- oder Gesichts-Schälungsmittel, die vom Dermatologen oder Kosmetiker aufgebracht werden; und andere. Es gibt viele und vielfältige Beispiele für topische Produkte, die üblicherweise als "topische Arzneimittel" klassifiziert werden, und diese schließen verschreibungsfreie und/oder verschreibungspflichtige Produkte ein, wie schweißhemmende Mittel, Insektenabawehrmittel, Sonnenschutzmittel und Sonnenbrandbehandlungen, Antiaknemittel, Antibiotika, topische Atmungsmittel, Augenarzneimittel, wie Augentropfen und Kochsalzlösungen, therapeutische Retinoide, Antischuppenmittel, äußere Analgetika, wie Capsaicin-Produkte, topische Kontrazeptiva, topische Arzneizufuhrsysteme, gastrointestinale Mittel, wie Suppositorien, Enemas und Hämorrhoiden-Behandlungen, Mittel für das Reproduktionssystem, wie Vaginalbehandlungen, orale Behandlungen, wie Pastillen, und viele andere Produkte mit therapeutischen oder anderen Wirkungen. Andere topische Produkte umfassen Hand-, Gesichts- und Körperseifen und -detergenzien und andere Formen von Hautreinigungsmitteln sowie Haushaltsdetergenzien und viele andere Haushaltsprodukte, wie Lösungsmittel, Treibmittel, Poliermittel, Schmiermittel, Klebstoffe, Wachse und andere, die entweder topisch aufgebracht werden oder denen der Körper während der normalen Verwendung topisch ausgesetzt ist.
In einer großen Zahl von Fällen enthalten topische Produkte Chemikalien, die eine „Reizung" erzeugen können, einschließlich verschiedener Entzündungssymptome oder -anzeichen, wenn sie auf der Haut oder Schleimhaut ("Haut") aufgebracht werden. Die vorliegende Erfindung richtet sich teilweise auf Zusammensetzungen und Verfahren zur Inhibierung der Reizung, die mit derartigen topischen Produkten verbunden ist.
Das Auftreten, die Häufigkeit und die Natur der durch ein topisches Produkt induzierten Reizung variiert häufig von Benutzer zu Benutzer. Die Schwere der Reizung des empfänglichen Benutzers kann im Bereich von subklinisch bis mild bis schwer liegen. Typische Symptome der "Reizung" umfassen Juckreiz (Pruritus), Stechen, Brennen, Prickeln, "Engegefühl", Erythem (Rötung) oder Ödem (Schwellung). Die Reizantwort kann auf der direkten Auswirkung von gewissen Chemikalien des topischen Produkts auf die Haut oder auf einer Antwort durch das Immunsystem beruhen, die gegen die Chemikalien allein oder in Kombination mit Hautkomponenten gerichtet ist (z. B. Antigene).
Die Empfindung von Juckreiz ist eines der häufigsten Hautprobleme, denen Menschen und Tiere unterliegen. Juckreiz kann als eine Empfindung definiert werden, welche den Wunsch hervorruft, an der Stelle zu kratzen, von der die Empfindung ausgeht. Jede Haut enthält sensorische Nerven, die Juckreiz oder andere sensorische Impulse als Antwort auf einen chemischen Reiz, eine Umwelteinwirkung oder Krankheitsprozesse übertragen können. Obwohl die genaue Population von Juckreiz erzeugenden Nerven nicht identifiziert worden ist, nimmt man an, dass die dünnste, nicht-myelinierte Nervenpopulation, als nozizeptive Neuronen vom Typ C bezeichnet, die wichtigsten bei der Erzeugung der Empfindung sind. Itch: Mechanism and Management of Pruritus. Jeffrey D. Bernard. McGraw-Hill, Inc. (San Francisco, 1994), S. 1 bis 22. Die sensorischen Nerven der Haut können als "gemeinsamer Endweg" für die vielen reizenden Zustände angesehen werden, die letztlich als Juckreiz empfunden werden, einschließlich Einwirkung von Chemikalien, Umgebungseinwirkung (wie derjenigen, die trockene, juckende Haut erzeugt) und Krankheitsprozessen, wie atopischer Dermatitis. Viele chemische Substanzen sind in der Lage, Juckreiz oder andere sensorische Impulse zu erzeugen, wenn sie topisch auf der Haut aufgebracht werden. Unabhängig davon, was die letztendliche Ursache des Juckreiz ist, ist die empfundene Empfindung dieselbe und ruft den Wunsch hervor, zu kratzen.
Viele Bestandteile, die in topischen Produkten verwendet werden, sind bekannte Reizmittel oder sind potentiell reizend, insbesondere bei Menschen mit "empfindlicher Haut". Diese reizenden Bestandteile umfassen Duftstoffe, Konservierungsmittel, Lösungsmittel, Treibmittel und viele andere Bestandteile, die ansonsten als inerte Komponenten der Produkte angesehen werden könnten. Zusätzlich erzeugen viele aktive Bestandteile von topischen Produkten, einschließlich Chemikalien, die auch als Arzneistoffe klassifiziert werden könnten, eine Reizung, wenn sie auf der Haut aufgetragen werden. Diese umfassen, ohne jedoch beschränkt zu sein, solche Bestandteile wie Abschälungsmittel und Hautzellen-Erneuerungsmittel, Antiakne-Arzneimittel, schweißhemmende Verbindungen, Antihistaminika, entzündungshemmende Mittel, Hautschutzmittel, Insektenabwehr-Chemikalien, Sonnenschutzmittel und viele andere. Wenn mehr als ein chemischer Reizstoff vorliegt, können die reizenden Wirkungen additiv sein. Weiter können die chemischen Bestandteile miteinander oder in der Umgebung der Haut reagieren, um neue Chemikalien zu bilden, die reizend sind. Die Vehikel, in denen die aktiven Arzneistoff-Bestandteile formuliert sind, können bei empfindlichen Menschen ebenfalls eine Reizung erzeugen, insbesondere im Fall von Arzneistoffen wie topischen Corticosteroiden.
Zusätzlich zu Chemikalien, welche direkt eine Hautreizung auslösen, verursachen einige Chemikalien indirekt, dass die Haut für andere Chemikalien oder Umgebungsbedingungen empfindlicher wird, welche normalerweise keine Reizung verursachen würden. Viele Chemikalien, die als Haut-"Abschälungsmittel" wirken, wie Retinoide (z. B. Tretinoin, Retinol und Retinal), Carbonsäuren, einschließlich α-Hydroxysäuren (z. B. Milchsäure, Glycolsäure), β-Hydroxysäuren (z. B. Salicylsäure), α-Ketosäuren, Essigsäure und Trichloressigsäure, 1-Pyrrolidon-5-carbonsäure, Capnloylsalicylsäure, α-Hydroxydecansäure, α-Hydroxyoctansäure, Gluconolacton, Methoxypropylgluconamid, Oxalsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Benzylsäure, Gluconsäure, Benzoylperoxid und Phenol, unter anderen, können verursachen, dass die Haut für eine Reizung empfindlicher wird, die von anderen topisch aufgetragenen Chemikalien, wie Befeuchtungsmitteln, Sonnenschutzmitteln, Duftstoffen, Konservierungsmitteln, Tensiden (z. B. Seifen, Rasiercremes) und anderen topischen Produkten, ausgelöst wird. Abschälungsmittel und andere Bestandteile können auch die Empfindlichkeit der Haut für Umgebungsbedingungen wie Sonnenlicht, Wind, kalte Temperatur und trockene Luft oder für chemische Mittel, wie Antigene, erhöhen oder können die Reizung verschlimmern, die einer vorher bestehenden Hautkrankheit zuschreibbar ist.
Umgekehrt können Umgebungseinflüsse selbst die Empfindlichkeit der Haut gegen Chemikalien in topischen Produkten durch Verringerung der "Barrierefunktion" der epidermalen Haut erhöhen. Die Barrierefunktion wirkt so, dass sie die Absorption oder den Durchtritt von potentiell reizenden Chemikalien durch die äußere "tote" Zeltschicht der epidermalen Haut in das lebende Hautgewebe minimiert. Feuchtigkeitsextreme können beispielsweise eine Reizung durch topisch aufgebrachte Produkte in großem Maß erhöhen. Ein sehr häufiger Zustand aufgrund von niedriger Feuchtigkeit wird als "Winterjuckreiz" bezeichnet, bei dem die Eigenschaften sehr geringer Feuchtigkeit von vielen kalten Klimata (insbesondere, wenn sie durch Wohnraumheizen begleitet sind) oder eine lange Einwirkung von gekühlter Luft aus Klimaanlagen im Sommer eine juckende Haut - insbesondere bei älteren Menschen - erzeugt, welche die reizenden Wirkungen von topischen Produkten verschlimmern können. Zusätzlich können Seifen, Detergenzien, Reinigungsprodukte, Rasiercremes, Alkohol und andere Produkte, welche einige der Schutzlipide und/oder Sekretionen der Haut entfernen, die Permeabilität der Haut und die Empfindlichkeit gegen topisch aufgebrachte Chemikalien erhöhen, welche anderenfalls keine Reizung erzeugen würden. Normale Vorgänge, wie Schwitzen, können ebenfalls die Fähigkeit von reizenden Materialien, wie schweißhemmenden Mitteln, Deodoranten oder Sonnenschutzmitteln, erhöhen, die Haut durch Poren oder Drüsen zu penetrieren, was das Reizungspotential verschlimmert. Die Einwirkung von Umgebungen mit hoher Feuchtigkeit oder von Flüssigkeiten auf die Haut kann ebenfalls die Fähigkeit von potentiellen Reizstoffen erhöhen, die Haut zu penetrieren. Ähnlich kann die Haut aufgrund von Infektion, Abrieb durch Rasieren, wiederholtem oder übermäßigem Waschen oder Baden, Sonneneinwirkung oder anderem mechanischem Abrieb oder anderer mechanischer Verletzung sensibilisiert oder entzündet werden, was sensorische Reizungsantworten bei der anschließenden Anwendung von Achseldeodoranten, Aftershaves oder anderen topischen Produkten zur Folge hat.
Zusätzlich zu chemischen und Umgebungsursachen der Hautreizung weisen viele Menschen eine inhärente Empfindlichkeit oder genetische Prädisposition gegen Hautreizungsmittel auf. Beispielsweise neigen Menschen mit Atmungsallergien dazu, eine übermäßig trockene Haut zu besitzen, was die erhöhte Absorption von potentiell reizenden Chemikalien erleichtert. Die übermäßig trockene Haut, welche beispielsweise atopische Dermatitis begleitet, schafft bei Patienten mit diesem Zustand eine Prädisposition für eine Reizung durch viele topisch aufgebrachte Produkte. Andere Hautkrankheiten und -zustände, wie allergische oder nicht-allergische Kontaktdermatitis, Asthma (einschließlich durch körperliche Anstrengung induzierten Asthmas, wie es durch Einatmung von kalter oder trockener Luft plötzlich herbeigeführt werden kann), Rhinitis, Conjunctivitis, entzündlicher Darmkrankheit, Psoriasis, Ekzem, Neuralgie nach Herpes, infektiöse Krankheiten, die beispielsweise durch einen entzündeten Hals oder Hautläsionen, wie Candidiasis, manifestiert sind, Insektenbisse und dergleichen, erzeugen eine inhärente Reizung, die durch die Anwendung von topischen Produkten oder durch die Einwirkung von chemischen oder Umgebungseinflüssen, wie Antigenen, kalter Luft, niedriger Feuchtigkeit und dergleichen, verschlimmert werden kann. Viele andere Individuen zeigen eine empfindliche Haut als einen Zustand, der nicht mit einer identifizierbaren Hauterkrankung in Beziehung steht.
Was immer die genaue Ursache der Reizung ist, es sind viele Versuche unternommen worden, um das Reizungspotential von topischen Produkten durch die Identifikation von Chemikalien, welche die Tendenz aufweisen, eine Reizung zu verursachen, und die Verringerung ihrer Konzentration oder die Beseitigung derselben aus den Produkten zu verringern. Viele dieser Produkte werden Konsumenten als "hypoallergen" oder dergleichen angepriesen, um die verringerte Tendenz eines Produkts zu bezeichnen, bei Verbrauchern mit empfindlicher Haut eine Reizung zu verursachen. Viele Haut- (einschließlich Mucosa-) Reizungsantworten sind jedoch nicht allergenen Ursprungs. Auf jeden Fall ist es häufig nicht machbar oder praktisch, jede oder alle reizende(n) Chemikalie(n) zu identifizieren oder zu beseitigen, insbesondere wenn die reizende(n) Chemikalie(n) der aktive Bestandteil des Produkts sind oder wenn sie für Formulierungs-, Konservierungs- oder andere funktionelle Gründe erforderlich sind.
Als ein Beispiel besteht ein wesentlicher praktischer und kommerzieller Bedarf auf dem Gebiet der Abschälungsmittel und verwandten Hautpflegeprodukte an einer Zusammensetzung oder einem Verfahren, das die Reizung, die durch derartige Produkte verursacht wird, verringert oder verhindert. Übliche Abschälungsmittel umfassen α- und β-Hydroxycarbonsäuren, wie Milchsäure, Glycolsäure, Salicylsäure und dergleichen, α-Ketosäuren, wie Brenztraubensäure, sowie ausgesuchte Verbindungen wie Essigsäure und Trichloressigsäure, 1-Pyrrolidon-5-carbonsäure, Capnloylsalicylsäure, α-Hydroxydecansäure, α-Hydroxyoctansäure, Gluconolacton, Methoxypropylgluconamid, Oxalsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Benzylsäure, Gluconsäure, Peroxide, Phenole und Hautzellen-Erneuerungsmittel, wie Retinoide. Derartige Produkte werden als Abschälungsmittel und/oder Zellen-Erneuerungsmittel, um das Auftreten oder die Schwere von Hautfalten, insbesondere Gesichtsfalten, zu verringern, oder als Antiakne-; Anti-"trockene Haut"- oder Hautaufhellungsmittel verwendet. Siehe die US-Patente Nr.4,105,782, 4,105,783, 4,246,261 und 5,091,171 (Yu et al.) und 5,262,153 (Mishima et al.); W. P. Smith, "Hydroxy Acids and Skin Aging", Soap/Cosmetics/Chemical Specialties vom September 1993, S. 54 (1993). Von Hydroxysäuren in Konzentrationen, die hoch genug sind, um abzuschälen, ist wohlbekannt, dass sei häufig Hautreizungen und Ausschläge verursachen. Die Gefahr der Reizung ist bei Personen, die eine empfindliche Haut besitzen, noch höher.
Derzeit verfügbare Verfahren, die von Yu et al. mitgeteilt wurden, um die Reizung zu verringern, die von Hydroxy- und Ketosäuren in topischen Produkten verursacht wird, umfassen die Zugabe einer starken Alkalimetallbase, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, wodurch der pH des Präparats angehoben wird und die Acidität der Hydroxysäure verringert wird. Derartige Verfahren weisen den berichteten Nachteil auf, die Fähigkeit des resultierenden Hydroxysäuresalzes zu verringern, die Haut zu penetrieren, und so die vorteilhaften Wirkungen (insbesondere Antiakne- oder Antitrockene Haut"-Wirkungen) der Hydroxysäure zu beeinträchtigen. Alternativ haben Yu et al. den Ansatz der Formulierung der Hydroxysäure mit einer Nicht-Alkalimetall-Base, wie Ammoniumhydroxid oder einer organischen Base, wie einem primären, sekundären oder tertiären organischen Amin, vorgeschlagen, um dadurch ein Amid oder Ammoniumsalz des aktiven Bestandteils Hydroxy- (oder Keto-)säure zu bilden. Siehe die US-Patente Nr. 4,105,782 und 4,105,783 (Yu et al.). Die Wirkung derartiger Formulierungen ist wiederum, den pH des Präparats auf ein nicht-reizendes Niveau anzuheben. Jedoch macht der erhöhte pH (verringerte Acidität) der resultierenden Präparate diese als Abschälungs- oder Antifaltenmittel weniger wirksam, welche wünschenswerterweise eine Acidität gleich pH 1 – 6 und bevorzugter pH 2 – 4 aufweisen. Siehe Smith, oben, in Tabelle 1. Andere Ansätze, um die Reizung zu verringern, die mit Abschälungsprodukten verbunden ist, schließen die Verwendung von topischen Formulierungen mit langsamer Freisetzung, wie Vehikeln auf Polymer-Basis (siehe z. B. Chess et al., US-Patent Nr. 4,971,800) oder Mikroschwämmen, und den Einschluss von beispielsweise von Pflanzen abstammenden reizhemmenden Komponenten (siehe z. B. Smith et al., US-Patent Nr. 5,028,428) ein.
Mishima et al. haben mitgeteilt, dass gewisse Alkali- oder Erdalkalimetallsalze von Milchsäure als Hautaufhellungsmittel nützlich sind (US-Patent Nr. 5,262,153), aber es wurde keine Erkenntnis in Bezug auf irgendein Erfordernis oder irgendeine Möglichkeit ausgedrückt, die Reizungswirkungen zu verringern; zusätzlich wurden die speziellen Formulierungen von Mishima vor Durchmusterungs- oder Hautaufhellungstests typisch „neutralisiert" oder auf pH 5,5 eingestellt (siehe Experimente 1 und 2). Es besteht deshalb ein klarer Bedarf an einer Zusammensetzung oder einem Verfahren, das die Hautreizung, die von organischen oder anorganischen Säureprodukten mit niedrigem pH (hoher Acidität) verursacht wird, verhütet oder verringert, die bzw. das aber nicht die Wirksamkeit der Säuren als Abschälungs/ZellenErneuerungsmittel verringert.
Allgemeiner wäre es hoch wünschenswert, Verbindungen mit reizhemmenden Wirkungen zu identifizieren, welche die Reizung verringern würden, die durch einen großen Bereich von ansonsten sicheren und wirksamen topischen Produkten verursacht werden, oder die intrinsische Reizung zu verringern, die mit verschiedenen Hautkrankheiten und -zuständen (wie atopischer oder anderer Dermatitis, Asthma (einschließlich durch körperliche Betätigung induzierten Asthmas), Rhinitis oder anderen Atmungsentzündungen, Conjunctivitis, entzündlicher Darmkrankheit, Ekzem oder Psoriasis) verbunden sind oder durch Einwirkung von reizenden Chemikalien oder Umgebungsbedingungen, wie Antigenen, Sonne, Wind, kalter Luft oder Extremen der Feuchtigkeit verursacht werden.
Wie nachstehend in mehr Einzelheit in der detaillierten Beschreibung erklärt, beinhaltet die vorliegende Erfindung die überraschende Entdeckung, dass die Metallkationen der Erfindung bei der Verringerung des Auftretens und der Schwere von Reizung, die mit Einwirkung von reizenden Chemikalien oder Umweltbedingungen verbunden ist, nützlich sind. Obwohl der genaue Mechanismus oder die Mechanismen der Wirkung derartiger Kationen nicht bekannt sind und die Erfindung nicht auf irgendeinen speziellen Mechanismus beschränkt ist, nimmt man derzeit an, dass die Kationen der Erfindung die Reizung verringern können, indem sie mit den Hautnervenzellen Wechselwirken, um das Gefühl der Reizung zu verhüten oder ihm entgegenzuwirken, und/oder indem sie auf die Reizungs-induzierenden Komponenten der Hautzellen einwirken, welche durch die Auftragung oder Einwirkung der reizenden Substanz oder Umgebung ausgelöst werden. Demgemäß können die Kationen die Fähigkeit von Hautnervenzellen verändern, zu depolarisieren oder zu repolarisieren, wie beispielsweise durch Blockieren des oder Einwirken auf den Ionenkanal- oder Pumpvorgang(s) oder durch Änderung des transmembranen Aktionspotentials, oder die Kationen können auf die Übertragung von Nervenimpulsen von einer Nervenzelle zu einer anderen (wie beispielsweise durch die Unterdrückung der Neurotransmitter-Freisetzung) einwirken. Allgemeine Beschreibungen der Funktion von Kanalproteinen sind in B. Hille (Hsg.), Ionic Channels of Excitable Membranes, Sinauer Associates (Sunderland, Mass.: 2. Aufl., 1992) und Sierren 8 Hescheler (Hsg.), Nonselective Cation Channels: Pharmacology Physiology and Biophysics, Birkhauser Verlag (Basel, Schweiz: 1993), angegeben. Zusätzlich oder alternativ können die Kationen der Erfindung so wirken, dass sie die Wirkung von Hautzellenproteasen oder anderen Reizungs-induzierenden biologischen Molekülen (wie Eicosanoiden oder Cytokinen) hemmen oder modifizieren, welche ansonsten durch die topische Aufbringung von Hautreizungsstoffen aktiviert werden können, oder sie können die "econd messenger"-Funktion innerhalb sensorischer Zellen verändern.
Eine Anzahl ionischer Spezies und insbesondere gewisse Metallkationen sind mit verschiedenen Aspekten der Nervenzellenaktivität in Verbindung gebracht worden. Beispielsweise steht während des Ruhe- (polarisierten) Zustands einer typischen Nervenzelle die intrazelluläre Kaliumkonzentration im Nervenaxon in hoher Beziehung mit der extrazellulären Kaliumkonzentration, und die intrazelluläre Natriumkonzentration ist relativ zu der extrazellulären Natriumkonzentration gering. Beim Prozess der Nervendepolarisation strömen Kaliumionen über die Membran hindurch aus der Zelle heraus, und Natriumionen strömen durch Poren, die durch axonale Membranproteine geschaffen werden, welche als "Kanäle" bekannt sind, in die Zelle. Nach der Depolarisation wirken Membranproteine, die als Ionen-"Pumpen" bekannt sind, so, dass der ruhende, polarisierte Zustand der Zelle wiederhergestellt wird.
Zinn, das die Ordnungszahl 50 aufweist, wird derzeit als Gegenion für die Zufuhr von Fluorid an die Zähne in Form von Zinn(II)-fluorid verwendet. Aluminium, das die Ordnungszahl 13 aufweist, wird in oralen Antazida (z. B. Aluminiumhydroxid, Aluminiumcarbonat, Aluminiumphosphat oder Aluminiumaminoacetat), in blutstillenden Stiften, die Kaliumaluminiumsulfat wegen dessen adstringierender Wirkung enthalten, und als aktiver Bestandteil von schweißhemmenden Produkten (z. B. Aluminiumhydrochloriden, Aluminiumzirconiumhydrochloridsn oder Aluminiumchlorid) verwendet.
Das Patentdokument EP-A-O 559 262 offenbart eine Zusammensetzung für die dentate Anwendung, welche 0,005 bis 5% Zinn(II)-chlorid und ein topisches Vehikel enthält. Zinn(II)-chlorid wird als Stabilisator verwendet.
Das Patentdokument US-A-4 367 224 offenbart eine Zusammensetzung für die topische Anwendung, welche 0,01 bis 1% Zinn(II)-chlorid und ein topisches Vehikel verwendet. Zinn(II)-chlorid wird als Stabilisator verwendet.
Das Patentdokument US-A-S 102 670 offenbart eine Zusammensetzung für die topische Anwendung, welche 10 bis 2000 μg/ml Zinn(II)-chlorid und ein topisches Vehikel umfasst, und die Verwendung von Zinn(II)-chlorid für die Inhibierung von Augenschwellung und -entzündung.
Das Patentdokument FR-A-2 482 860 offenbart eine Zusammensetzung für die dentcle Anwendung, welche 0,4% Zinn(II)-Chlorid und ein topisches Vehikel umfasst.
Zusammenfassung der Erfindung Die vorliegende Erfindung ist auf die Verwendung des Kations Zinn (Sn²⁺) in Form von Zinn(II)-Chlorid als Bestandteil zur Bereitstellung von schnell wirkenden, effizienten und. sicheren topischen hautreizungshemmenden Wirkungen und auf Formulierungen gerichtet, die solche ausgewählten Kationen enthalten. Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, Bestandteile, Formulierungen und Verfahren zur Verwendung bereitzustellen, welche eine Hautreizung aufgrund von chemischer oder Umgebungseinwirkung oder aufgrund von Gewebeentzündung, -verletzung oder einer anderen Hautpathologie unterdrücken können. Die Erfindung ist insbesondere für die Verhütung, Verringerung oder Beseitigung der potentiellen Reizung gerichtet, die durch die topische Auftragung von Produkten verursacht wird, die andere reizende Bestandteile enthalten, insbesondere einschließlich Kosmetika, wie Hydroxysäure oder ein anderes Abschälungsmittel enthaltende Produkte, Gesichts-Abschilferungsmitteln, Rasierprodukten, Sonnenschutzprodukten, Deodoranten und anderer Kosmetika, wie oben beschrieben, sowie topischen Arzneimittelprodukte, die reizende aktive Bestandteile oder Vehikel enthalten, und anderer Produkte, wie Seifen, Detergenzien, Lösungsmittel und dergleichen, die entweder topisch aufgebracht werden oder welchen der Körpers bei der Verwendung ausgesetzt wird. So erfüllt die vorliegende Erfindung einen klaren Bedarf an Formulierungen und Bestandteilen, welche die potentielle Hautreizung verhüten oder verringern, die von topischen Produkten verursacht wird. Die Erfindung ist auch für die Verhütung, Verringerung oder Beseitigung der Hautreizung nützlich, die von Hautkrankheiten und anderen Zuständen verursacht wird, wie der Umgebungseinwirkung von reizenden Chemikalien oder Einflüssen wie Wind, Wärme, Kälte und Extreme der Feuchtigkeit, einschließlich der intrinsischen Reizung, die mit diesen Zuständen verbunden ist, sowie einer derartigen Reizung, wie sie durch die Anwendung eines topischen Produkts verschlimmert werden kann.
Das Chlorid ist in einem geeigneten Vehikel gelöst oder dispergiert.
Untersuchungen, welche die vorliegende Erfindung betreffen, haben gezeigt, dass die reizhemmenden Wirkungen des Kations der Erfindung durch geeignete Auswahl der begleitenden anionischen Spezies optimiert werden können.
In den bevorzugten Ausführungsformen ist das Kation der Erfindung in einem geeigneten topischen Vehikel bei einer Konzentration von 50 bis 2000 mM und am bevorzugtesten etwa 100 bis etwa 1000 mM eingeschlossen. Der am allermeisten bevorzugte Konzentrationsbereich beträgt in vielen Fällen etwa 250 bis etwa 500 mM, beispielsweise, wenn die Formulierung der Erfindung einen reizenden Bestandteil, wie einen Abschälungsmittel-Bestandteil einschließt.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist das Kation der Erfindung mit einer topischen Produktformulierung vereinigt, die weiter einen potentiell reizenden Bestandteil umfasst, wobei das Kation in einer Gesamtmenge vorhanden ist, die wirksam ist, um die Reizung aufgrund des reizenden Bestandteils zu verringern oder zu beseitigen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist das Kation der Erfindung mit einer oder mehreren anionischen Spezies gepaart, die so ausgewählt sind, dass sie ein gewünschtes Maß an Acidität oder Basizität in der formulierten Zusammensetzung und eine Gesamt-Kationen-Konzentration erzielen, die wirksam ist, um die Hautreizung zu verringern. In einer derartigen speziellen bevorzugten Ausführungsform wird ein Kation der vorliegenden Erfindung mit einer Hydroxysäure oder einem anderen Abschälungsmittel-Präparat vereinigt, begleitet von einer oder mehreren geeigneten anionischen Spezies, so dass der pH des Hydroxysäure-Präparats im Bereich von pH 1 –6 und bevorzugter im Bereich von pH 2 – 4 gehalten wird. Es versteht sich, dass, wenn die Formulierung ein wasserfreies Vehikel verwendet, die Acidität der Formulierung nicht typisch als pH ausdrückbar sein könnte, aber dass sich eine solche Acidität bei Einwirken der Formulierung auf die Haut manifestiert, wo Wasser sowohl intrazellulär als auch extrazellulär vorhanden ist.
In einer weiteren Ausführungsform kann das Kation der vorliegenden Erfindung in einer Formulierung mit anderen reizhemmenden Mitteln, wie steroidalen oder nichtsteroidalen entzündungshemmenden Mitteln oder anderen Materialien, wie Aloe vera, Kamille, α-Bisabolol, Cola-nitida-Extrakt, Grüner-Tee-Extrakt, Teebaumöl, Süßholz-Extrakt, Allantoin, Harnstoff, Koffein oder anderen Xanthinen, Glycyrrhizinsäure und deren Derivaten oder mit anderen reizhemmenden Spezies, wie denjenigen, die in den mitanhängigen US-Patentanmeldungen Serial No. 081362,101, 081362,100, 08/362,097 und 08/362,055 (mit dem Titel "Formulations and Methods for Reducing Skin Irritation" und, in Europa veröffentlicht unter EP 0796078 und EP 0799018 ), eingereicht am 21. Dezember 1994 von den gegenwärtigen Erfinder, vereinigt werden, um eine mehrfache reizhemmende Wirkung zu erzielen.
Die Erfindung stellt weiter Verfahren zur Behandlung, Verringerung oder Beseitigung von Hautreizung bereit, welche die topische Aufbringung einer Formulierung umfasst, die eine reizhemmende wirksame Menge von einer oder mehreren kationischen Spezies der Erfindung umfasst. Die Kationenformulierung kann weiter eine oder mehrere potentiell reizende Komponenten einschließen. Alternativ kann die Kationenformulierung getrennt und vor der Anwendung eines anderen Produkts, das eine potentiell reizende Komponente enthält, aufgebracht werden, oder die Kationenformulierung kann allein aufgebracht werden, um die Entwicklung von Reizung zu verhüten oder um eine zuvor bestehende Reizung, die Zuständen wie einer Hauterkrankung, einer Einwirkung eines chemischen Reizstoffes oder einer Umgebungseinwirkung zuschreibbar ist, zu behandeln.
Beschreibung der Zeichnungen
Die 1 bis 4 stellen die experimentellen Daten dar, welche den Zeitverlauf von Reizantworten (1), die kumulative Reizung über die Zeit (2) und die kumulative Reizungsunterdrückung und Reizungsantworten von einzelnen Subjekten (3 und 4) bei einer Testgruppe von Menschen zeigen, die mit 250 mM Zinn(II)-Chlorid (und Kontrolle) in einer Milchsäure-Hautreizungseinwirkung behandelt worden waren.
5 stellt die experimentellen Daten dar, welche die kumulativen Reizinhibierungswirkungen von Aluminiumchlorid zeigen, das mit verschiedenen Konzentrationen (31 bis 500 mM) in einer Milchsäure-Hautreizungseinwirkung verabreicht worden war.
6 stellt die experimentellen Daten dar, welche die kumulativen Reizinhibierungswirkungen von Zinn(II)-Chlorid zeigen, das mit verschiedenen Konzentrationen (31 – 500 mM) bei einer Milchsäure-Hautreizungseinwirkung verabreicht worden war.
Detaillierte Beschreibung
Menschliche klinische Versuche, die in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung unternommen wurden, haben belegt, dass die kationische Spezies Zinn(II) (Sn²⁺), wenn sie in geeigneten Konzentrationen und Vehikeln topisch auf der Haut aufgebracht wird, wirksam ist, um das relativ starke Stechen, Brennen, Kribbeln, Jucken und/oder Erythem, das durch die topische Aufbringung des Hydroxysäure-Hautreizungsmittels Milchsäure induziert wird, zu unterdrücken. Die Formulierungen, die ein solches Kation enthalten, sind bei der Unterdrückung eines großen Bereichs von Antworten auf durch topische Produkte induzierte Reizung nützlich, die Abschälungsmitteln, Sonnenschutzmitteln, Retinoiden, schweißhemmenden Mitteln, Deodoranten, Antiakneund anderen Produkten zuschreibbar ist, welche Komponenten enthalten, die potentiell eine sensorische Reizung verursachen können. Zum Beispiel ist das Kation der vorliegenden Erfindung für die Verhütung oder Verringerung der Hautreizung nützlich, die von α- oder β-Hydroxysäuren, α-Ketosäuren und anderen Carbonsäuren sowie von Retinoiden, Phenolen, Peroxiden und ähnlichen Reizstoffen verursacht wird, die in verschreibungsfreien topischen Produkten für die Verwendung zuhause oder durch den Kosmetiker (wie 1-Pyrrolidon-5-carbonsäure, Capryloylsalicylsäure, α-Hydroxyecansäure, α-Hydroxyoctansäure, Gluconolacton, Methoxypropylgluconoamid, Oxalsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Benzylsäure und Gluconsäure) sowie in gewissen verschreibungspflichtigen topischen Arzneimitteln gefunden werden, die hohe (z. B. 12 Gew./Gew. oder noch höher) Dosierungsformen derartiger Reizstoffe ent halten. Die Reizung, die Kombinationen derartiger reizender Bestandteile wie Milchsäure/Salicylsäure-Kombinationen und Hydroxysäure-Retinoid-Kombinationen zuschreibbar ist, sowie die Reizung, die gereinigten isomeren Formen derartiger Bestandteile zuschreibbar ist, kann ebenfalls durch die Formulierungen der Erfindung inhibiert werden. Zusätzlich sind Formulierungen, die derartige Kationen enthalten, bei der Verbesserung des Reizes bei Zuständen, bei denen die Haut inhärent für topische Produkte überempfindlich ist (z. B. bei trockener Haut, "Winterjuckreiz" und anderen entzündlichen oder Verletzungszuständen), und bei der Verbesserung der Reizung aufgrund derartiger Zustände selbst in Abwesenheit von anderen aufgebrachten topischen Produkten nützlich. Die Formulierungen sind auch bei der Behandlung von nicht-menschlicher Tierhautreizung nützlich, z. B. bei Hunde- oder Katzenreizung und resultierendem Kratzen aufgrund von Flöhen oder einer anderen Hauterkrankung oder eines anderen Hautzustandes.
Ein zusätzlicher Vorteil der vorliegenden reizungshemmenden Verbindungen und Formulierungen besteht darin, dass sie nicht die unerwünschten anästhesierenden Nebenwirkungen aufweisen, die von Lidocain und anderen ähnlichen lokalen Hautanästhetika gezeigt werden. Beim Aufbringen einer Lösung der Verbindung, die in den hierin beschriebenen klinischen Tests verwendet wurde, berichteten die Subjekte typisch von keinen Empfindungen außer denjenigen Empfindungen, die durch das Vehikel allein verursacht wurden, und von keinem Mangel an normaler bzw. normalen Empfindung(en).
Formulierungen der Erfindung
Die reizhemmenden topischen Formulierungen der Erfindung umfassen ein topisches Vehikel, das zur Verabreichung an tierische (insbesondere menschliche) Haut geeignet ist, und eine Menge des Kations der Erfindung, die wirksam ist, eine existierende oder potentielle Hautreizung zu verringern, zu inhibieren oder zu beseitigen. Das Kation wird in der Formulierung von dem Chlorid-Gegenion begleitet, obwohl die Kationen-Anionen-Paare, wie sie ursprünglich dem Vehikel einverleibt wurden, in der resultierenden Formulierung dissoziiert werden können, oder das Kation der Erfindung kann in der Formulierung mit anderen anionischen Spezies assoziiert werden, welche in der Gesamtformulierung auftreten. In einer Ausführungsform enthalten die reizhemmenden topischen Formulierungen zusätzlich einen oder mehrere reizende Bestandteile, die selbst eine Hautreizung, wie Symptome, die mit Entzündung verbunden sind, induzieren können, z. B. einen kosmetischen oder Hautpflegeprodukt-Bestandteil oder einen pharmazeutisch aktiven Bestandteil oder Arzneimittel-Bestandteil.
Das Kation zur Verwendung in den reizhemmenden Formulierungen der Erfindung ist Zinn (Sn²⁺), das in einer topischen Formulierung in einer Konzentration enthalten ist, die wirksam ist, um die Hautreizungs- (wie Entzündungs-) Symptome zu verhüten oder zu verringern (nachstehend "zu inhibieren"), welche man beseitigen will. Die Formulierung enthält ein derartiges Kation in einem geeigneten topischen Vehikel bei einer Konzentration von 50 bis etwa 2000 mM und am bevorzugtesten etwa 100 bis etwa 1000 mM. Der am allermeisten bevorzugte Konzentrationsbereich ist in vielen Fällen etwa 250 bis etwa 500 mM, beispielsweise wenn die Formulierung der Erfindung einen reizenden Bestandteil, wie einen Abschälungsmittel-Bestandteil, einschließt. Diese bevorzugten Konzentrationsbereiche entsprechen bioverfügbaren Formen eines derartigen Kations in der Formulierung, insbesondere ionisierbaren und wasserlöslichen Formen derartiger Kationen, im Gegensatz zu unlöslichen oder kovalent gebundenen Formen der Kationen.

Bevorzugte Kationen-Konzentrationen können auch als Gewicht/Volumen- oder Gewicht/Gewicht-Prozentsätze ausgedrückt werden, die etwas variieren, abhängig von der Dichte des Vehikels und anderer Komponenten in der Formulierung. So entsprechen, um ein Beispiel zu nennen, in dem das Vehikel eine Dichte von 0,93 g/ml aufweist (wie in einer 50 : 50 [bezüglich Volumen] Mischung von 95%-igem Ethylalkohol und Wasser) und die Kationen-Komponente in Form von Aluminiumchlorid (Molekulargewicht 137) einverleibt ist, die repräsentativen Molaritäts-Konzentrationswerte etwa:

10 mM: 0,14%(Gew./Vol. )	0,15% (Gew./Gew.)
50 mM: 0,68%(Gew./Vol.)	0,74% (Gew./Gew.)
100 mM: 1,37%(Gew./Vol.)	1,47% (Gew./Gew.)
250 mM: 3,4%(Gew./Vol.)	3,68% (Gew./Gew.)
500 mM: 6,8%(Gew./Vol.)	7,35% ( Gew./Gew.)
1000 mM:13,7%(Gew./Vol.)	14,7% (Gew./Gew.)
1500 mM: 20,5%(Gew./Vol.)	22,0% (Gew./Gew.)

Die oben ausgedrückten bevorzugten Konzentrationsbereiche ziehen in Betracht, dass eine typische topische Dosierung etwa 0,5 Gramm Kationenformulierung über einer 5 cm x 5 cm-Hautfläche (25 cm²) beträgt. Klinische Untersuchungen haben gezeigt, dass derartige bevorzugte Konzentrationsbereiche im Allgemeinen wirksam sind, um eine Hautreizung zu inhibieren, und in typischen topischen Vehikeln leicht formuliert werden und keinen signifikanten sichtbaren Rückstand hinterlassen, wenn sie auf der Haut aufgetragen werden. Formulierungen mit höherer Konzentration, wie gesättigte Pasten oder andere Formen, können ebenfalls erfolgreich verwendet werden, insbesondere, wenn das sichtbare Aussehen keine beschränkende Überlegung ist (wie bei therapeutischen Anwendungen).
Weiter können klinische Routineabschätzungen, wie die nachstehend beschriebenen, leicht verwendet werden, um die Kationen-Konzentration zu optimieren und zu ermitteln, ob niedrigere oder höhere Konzentrationen bei einer gegebenen Formulierung oder Reizindikation geeignet sind. Beispielsweise kann die Konzentration des Kations eingestellt werden, um der Menge der Formulierung, die typisch von dem Benutzer auf einer gegebenen Hautfläche aufgetragen wird, Rechnung zu tragen, welche zu einem gewissen Ausmaß von der physikalischen Natur des topischen Vehikels (z. B. Lotion im Vergleich zu flüssigen Spray-Vehikeln) abhängt. Gleichermaßen kann die erforderliche Kationenmenge in solchen Fällen verringert werden, in denen die Formulierung einen Hautpenetrations-verstärkenden Bestandteil oder ein anderes Mittel enthält, das die Fähigkeit der Kationen erhöht, durch das Stratum corneum an ihren Ort der reizhemmenden Aktivität zu permeieren. Vorzugsweise schließen die Formulierungen der Erfindung eine Menge an reizhemmendem Kation ein, die eine Reizung in empfänglichen Individuen um mindestens etwa 20% oder mehr inhibieren kann, wie durch eine mittlere Verringerung der kumulativen Reizung bei einer empfänglichen Testpopulation gemessen und in den nachstehend beschriebenen klinischen Protokollen beispielhaft aufgeführt. Alternativ schließen die Formulierungen der Erfindung eine Menge an reizhemmendem Kation ein, die eine Reizung um mindestens etwa 40% oder mehr bei mindestens etwa 10% der empfänglichen Population inhibieren kann, wie durch eine Verringerung der kumulativen Reizung auf der Grundlage einzelner Individuen (behandelt gegenüber Kontrollflächen) gemessen. Dieses letztgenannte Maß der Wirksamkeit spiegelt die Tatsache wieder, dass die vorliegenden Formulierungen, ähnlich vielen therapeutischen Produkten, in einigen Fällen wirksam sein können, einem Teil der, aber nicht der ganzen empfänglichen Population einen signifikanten Nutzen zu bringen.
In einer bevorzugten Ausführungsform schließen die Formulierungen der Erfindung nur eine einzige Kationenspezies der Erfindung (d. h. entweder Aluminium (Al³⁺) oder Zinn (Sn²⁺)) in einer wie oben beschriebenen Gesamtkonzentration ein. Jedoch wird es weiter in Betracht gezogen, dass die reizhemmende Wirkung im Allgemeinen bei einem "additiven" Niveau gehalten wird, wenn Bruchteile von verschiedenen Spezies der Kationen der Erfindung vereinigt werden, um eine vereinigte Gesamt-Kationen-Konzentration innerhalb der oben angegebenen Bereiche auszumachen.
Die optimale Konzentration eines Kations der Erfindung kann auch unter die (oder innerhalb der) oben angegebenen bevorzugten Bereiche verringert werden, wenn irgendeine andere reizhemmende Komponente zusammen mit der Kationen-Komponente der Erfindung in die Formulierung eingeschlossen wird. Insbesondere wird in Betracht gezogen, dass niedrigere (z. B. halbierte) Mengen an Zinn (Sn²⁺)-Kation verwendet werden können, während immer noch vergleichbare Niveaus an reizhemmender Aktivität beibehalten werden, indem weiter eine etwa gleich große Konzentration von beispielsweise einem geeigneten zusätzlichen reizhemmenden Bestandteil eingeschlossen wird, wie er in den mit anhängigen US-Patentanmeldungen Serial No. 08/362,101, 08/362,100, 08/362,097 und 08/362,055 (mit dem Titel "Formulation and Methods for Reducing Skin Irritation"), eingereicht am 21. Dezember 1994, beschrieben ist. Andere reizhemmende Mittel, wie Steroide oder nicht-steroidale entzündungshemmende Mittel, oder Bestandteile wie Aloe vera, Kamille, a-Bisabolol, Cola-nitida-Extrakt, Grüner-Tee-Extrakt, Teebaumöl, Süßholz-Extrakt, Allantoin, Harnstoff, Koffein oder andere Xanthine und Glycyrrhizinsäure und deren Derivate können ebenfalls vorteilhaft den Formulierungen der Erfindung einverleibt werden, um weiter Reizwirkungen oder -symptome zu inhibieren.
Das Kation der Erfindung wird den vorliegenden Formulierungen typisch durch Einmischen einer geeigneten Menge der Chlorid-Salzform des gewählten Kations zusammen mit anderen topischen Komponenten, wie sie gewünscht werden, in das gewählte Formulierungsvehikel einverleibt. Unter dem Gesichtspunkt der Formulierung wird es bevorzugt, dass das ausgewählte Salz in dem Formulierungsvehikel ausreichend löslich ist, um eine zusammenhängende Formulierung mit den gewünschten physikalischen und topischen Anwendungseigenschaften zu ermöglichen. Man wird erkennen, dass abhängig von dem gewählten Formulierungsvehikel die Salzform des Kations der Erfindung innerhalb der Formulierung dissoziieren kann (und in diesem Fall mit anderen Anionen, die ebenfalls in der Formulierung anwesend sind, assoziieren kann), oder daß die Salzform im Wesentlichen assoziiert bleiben kann. Es wird auch hoch bevorzugt, dass das gewählte Salz ausreichend wasserlöslich ist, so dass bei Auftragung auf der Haut das Komponenten-Kation (und entsprechende Gegenanion) dissoziieren kann und in das wasserhaltige Milieu der Haut aufgenommen werden kann. Zusätzlich ist es klar, dass der spezielle gewählte Salzbestandteil topisch annehmbar sein sollte und vorzugsweise nicht für den Benutzer reizend, toxisch oder auf andere Weise schädlich ist.
Klinische Versuche, welche die Erfindung betreffen, haben belegt, dass Zinn(II)- Chlorid als reizhemmendes Mittel besonders wirksam ist.
Ebenfalls bevorzugt sind diese und andere Kation-Anion-Paare, in denen die anionische Spezies sauer ist, da derartige Paare im Allgemeinen eine höhere Löslichkeit in vielen üblichen topischen Vehikeln und eine geeignete Ionisation bei Auftragung auf der Haut zeigen. Zusätzlich können stark saure Anionen-Komponenten nützlich sein, wenn es gewünscht wird, den pH der resultierenden Formulierung bei einem relativ sauren Niveau zu halten, wie beispielsweise im Fall von Hydroxysäure oder anderen sauren Abschälungsprodukten, in denen die Wirkung des Produkts, Falten zu verringern oder andere vorteilhafte Wirkungen zu verursachen, verringert werden kann, wenn die Formulierung nicht relativ sauer ist. Auf jeden Fall kann jedoch das gewünschte Maß an Acidität in solchen Fällen erzielt werden, indem man die Formulierung mit einer geeigneten Säure (oder Base, falls erforderlich) einstellt.
In einer solchen besonders bevorzugten Ausführungsform wird das Zinn-Kation mit einer Hydroxysäure oder einem anderen Abschälungspräparat in Begleitung von einer oder mehreren geeigneten anionischen oder anderen sauren Spezies vereinigt, so dass der pH des Hydroxysäure-Präparats im Bereich von pH 1 – 6 und bevorzugter im Bereich von pH 2 – 4 gehalten wird. Es versteht sich, dass, wenn die Formulierung ein wasserfreies Vehikel verwendet, die Acidität der Formulierung unter Umständen nicht als typischer pH ausgedrückt werden kann, dass sich aber eine solche Acidität beim Einwirken der Formulierung auf die Haut manifestiert, in der Wasser sowohl intrazellulär als auch extrazellulär vorliegt.
Geeignete topische Vehikel zur Verwendung mit den Formulierungen der Erfindung sind auf dem Gebiet der Kosmetik und Pharmazie wohlbekannt und umfassen solche Vehikel (oder Vehikel-Komponenten) wie Wasser; organische Lösungsmittel, wie Alkohole (insbesondere niedere Alkohole, die leicht von der Haut verdampfen können, wie Ethanol}, Glycole (wie Glycerin), aliphatische Alkohole (wie Lanolin); Mischungen von Wasser und organischen Lösungsmitteln (wie Wasser und Alkohol) und Mischungen von organischen Lösungsmitteln, wie Alkohol und Glycerin (gegebenenfalls ebenfalls mit Wasser); Materialien auf Lipid-Basis, wie Fettsäuren, Acylglycerole (einschließlich Ölen, wie Mineralöl, und Fetten natürlichen oder synthetischen Ursprungs), Phosphoglyceride, Sphingolipide und Wachse; Materialien auf Protein-Basis, wie Kollagen und Gelatine; Materialien auf Silikon-Basis (sowohl nichtflüchtig als auch flüchtig), wie Cyclomethicone, Dimethiconol und Dimethicone Copolyol (Dow Corning); Materialien auf Kohlenwasserstoff-Basis, wie Petrolatum und Squalan; anionische, kationische und amphotere Tenside und Seifen; Vehikel mit verzögerter Freisetzung, wie Mikroschwämme und Polymer-Matrizes; stabilisierende und suspendierende Mittel; emulgierende Mittel; und andere Vehikel und Vehikel-Komponenten, die zur Verabreichung auf die Haut geeignet sind, sowie Mischungen von topischen Vehikel-Komponenten, wie oben identifiziert; und sonstige im Stand der Technik bekannte. Das Vehikel kann weiter Komponenten einschließen, die geeignet sind, die Stabilität oder Wirksamkeit der angewendeten Formulierung zu verbessern, wie Konservierungsmittel, Antioxidantien, Hautpenetr-ationsverstärker, Materialien mit verzögerter Freisetzung und dergleichen. Beispiele für derartige Vehikel und Vehikel-Komponenten sind in der Technik wohlbekannt und sind in solchen Bezugsquellen wie Martindale – The Extra Pharmacopoeia (Pharmaceutical Press, London 1993) und Martin (Hsg.) Remington's Pharmaceutical Sciences, beschrieben.
Die Wahl eines geeigneten Vehikels hängt von der speziellen physikalischen Form und der Zufuhrweise ab, welche die Formulierung erzielen soll. Beispiele für geeignet Formen umfassen Flüssigkeiten (einschließlich gelöster Formen der Kationen der Erfindung sowie Suspensionen, Emulsionen und dergleichen); Feststoffe und Halbfeststoffe, wie Gele, Schäume, Pasten, Cremes, Salben, "Stifte" (als Lippenstifte und Achseldeodorantstifte), Puder und dergleichen; Formulierungen, die Liposomen oder andere Zufuhrvesikel enthalten; rektale oder vaginale Suppositorien, Cremes, Schäume, Gele, Salben, Enemas oder Duschen; und andere Formen. Typische Zufuhrweisen umfassen die Auftragung unter Verwendung der Finger; die Auftragung unter Verwendung eines physikalischen Applikators, wie eines Tuchs, Gewebes, Tupfers, Stiftes oder einer Bürste (wie beispielsweise durch Aufsaugen der Formulierung in den Applikator unmittelbar vor der Auftragung oder durch Aufbringung oder Anhaftung eines präparierten Applikators, der bereits die Formulierung enthält wie eines behandelten oder vorbefeuchteten Verbands, Wischtuchs, Waschlappens oder Stiftes – auf die Haut erzielt); Aufsprühen (einschließlich eines Nebels, Aerosols oder Schaumaufsprühens); Tropfer-Anwendung (wie beispielsweise bei Ohr- oder Augentropfen); Bestreuen (wie bei einer geeigneten Puderform der Formulierung); Einweichen; und Injektion (insbesondere intradermale oder subkutane Injektion). Iontophorese oder andere elektromagnetisch verstärkte Zufuhrsysteme können ebenfalls nützlich verwendet werden, beispielsweise um die Zufuhr zu der Lederhaut zu erhöhen.
Methoden und Materialien zur Herstellung von Formulierungen in einer Vielfalt von Formen sind auch in Anthony L. L. Hunting (Hsg.), "A Formulary of Cosmetic Preparations (Vol. 2) – Creams, Lotions and Milks", Micelle Press (England, N. J. 1993), beschrieben. Siehe beispielsweise Kapitel 7, S. 5 - 14 (Öle und Gele); Kapitel 8, S. 15 – 98 (Basen und Emulsionen); Kapitel 9, S. 101 – 120 (all-purpose products"); Kapitel 10, S. 121 – 184 (Reinigungsmasken, Cremes, Lotionen); Kapitel 11, S. 185 – 208 (Grundierungen, leichte und Tagescremes); Kapitel 12, S. 209 – 254 (Erweichungsmittel); Kapitel 13, S. 297 – 324 (Gesichtsbehandlungsprodukte); Kapitel 14, S. 325 – 380 (Handprodukte); Kapitel 15, S. 381 – 460 (Körper- und Hautcremes und -lotionen); und Kapitel 16, S. 461 – 484 (Babyprodukte).
Die Formulierungen der Erfindungen werden am bevorzugtesten so formuliert, dass die Kationen-Komponente der Formulierung (wie sie mit jeglichen begleitenden Anion-Gegenion-Komponenten auftritt), nach Auftragung auf der Haut im Wesentlichen unsichtbar ist. Dies ist insbesondere im Fall von vielen kosmetischen Formulierungen wahr, die auf dem Gesicht oder anderen freiliegenden Körperteilen aufgetragen werden, obwohl es im Allgemeinen auch wünschenswert ist, dass die Kation- (und Anion-) Komponente nicht sichtbar ist, selbst wenn sie auf nicht freiliegenden Körperteilen aufgetragen wird. Man wird erkennen, dass in einigen Fällen, insbesondere bei gefärbten Gesichtshaut-Pflegeprodukten, wie Rouges, Fleckenabdeckungsmitteln, Lippenstiften und dergleichen, die Formulierung so ausgelegt ist, dass sie auf der Haut sichtbar ist. In derartigen Fällen ist es wünschenswert, dass die Kationen-Komponente selbst "unsichtbar" ist, d. h., dass sie nicht nachteilig das Aussehen der Gesamtformulierung, wenn sie auf der Haut aufgetragen ist, verändert.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung kann das vorliegende Kation in eine Form zur topischen oralen Verabreichung formuliert werden, um Schmerzen oder Reizung im Mund, im Hals oder anderen Teilen des oberen Gastrointestinal-Systems zu behandeln, wie denjenigen, die auf einem entzündeten Hals, Soor-Wundstellen, Zahnfleischreizung oder -entzündung oder dergleichen beruhen, einschließlich einer solchen Reizung, wie sie durch scharfe oder saure Nahrungsmittel verschlimmert wird, beispielsweise im Fall von Geschwüren oder Sodbrennen. Weiter nimmt man an, dass das vorliegende Kation (und orale Chloridsalz) bei den beschriebenen Konzentrationen im Allgemeinen geschmacklos ist. Geeignete Formen für eine derartige orale Verbreichung umfassen Flüssigkeiten (z. B. Mundduschen, Gurgellösungen oder Spray-Lösungen), Pastillen, Tabletten, Pillen und Kapseln. Wie bei anderen hierin beschriebenen topischen Formen sollten die Komponenten, die in derartigen oralen Formulierungen verwendet werden (einschließlich des Kation-Salzes), so gewählt werden, dass sie nicht-toxisch sind. Verfahren zur Herstellung oraler Formulierungen, die zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, sind in der Technik wohlbekannt.
Klinische Ergebnisse
Die reizhemmende Wirksamkeit der Formulierungen der vorliegenden Erfindung wurde in zahlreichen klinischen Versuchen getestet und bestätigt, deren Ergebnisse in den nachstehenden Beispielen beschrieben sind. Während diese Beispiele weiter verschiedene Aspekte und bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung, wie hierin beschrieben, erläutern, sind sie lediglich Beispiele und sollten nicht als Beschränkung des Bereichs der Erfindung, wie er in den Ansprüchen angegeben ist, angesehen werden.
Beispiel 1
Klinische Studien der reizhemmenden Wirkung
Das Ziel der klinischen Versuche war es, zu bestimmen, ob und zu welchem Ausmaß die Kationen der vorliegenden Erfindung eine Hautreizung, die von Milchsäure, einer für ihr hautreizendes Potential bekannten α-Hydroxycarbonsäure, verursacht wird, zu verringern oder zu verhüten. Die Versuche wurden auf doppelblinde, randomisierte, Vehikel-kontrollierte Weise durchgeführt. Verschiedene Formulierungen der Erfindung wurden bei über 150 Menschen getestet. Die Ergebnisse bestätigen die hoch reproduzierbare reizhemmende Wirkung der Kationen und Formulierungen der vorliegenden Erfindung.
1. Protokoll
Die Subjekte waren Frauen, die durchmustert worden waren und von denen gezeigt wurde, dass sie eine normale bis mehr als normale Empfänglichkeit für eine Reizung durch die getestete Reizsubstanz zeigen. Die Tests wurden in mehreren Gruppen mit jeweils 7 bis 12 Subjekten durchgeführt. Die Subjekte wurden instruiert, keinerlei Make-up oder Gesichtslotionen am Tag des Tests in die Klinik zu tragen. Die Subjekte wurden instruiert, ihr Gesicht in der Klinik mit einem Ivon-Seifenstück vor dem Aufbringen der Testlösungen zu waschen.
Hautreizende Milchsäure-Zusammensetzungen wurden in einem geeigneten Vehikel vor der Auftragung auf der Haut der Subjekte formuliert. Beim überwiegenden Teil der Tests war die reizende Zusammensetzung 7,5% Milchsäure, gelöst in einer 10 % Ethanol-in-Wasser-Lösung. Im Fall von Zinn(II)-Chlorid, was in 10%-igem Ethanol nicht nennenswert löslich ist, wurde eine Wasser/Ethanol/Glycerin-Lösung verwendet (Zusammensetzung 33,75% Wasser, 33,75% Glycerin ("Gly"], 25% Ethanol mit 7,5 Milchsäure). Die reizhemmenden Testformulierungen wurden durch Vereinigung von abgemessenen Salzmengen der Kationen der vorliegenden Erfindung (Konzentration 250 mM) mit der reizenden Milchsäure-Zusammensetzung hergestellt. Die Testformulierung wurde auf einem umgrenzten Abschnitt der Haut des Subjekts, typisch dem Gesicht, aufgetragen. Kontrollen wurden durchgeführt, indem man eine entsprechende Formulierung mit einer äquimolaren Menge an Natriumchlorid auf einen kontralateralen Abschnitt der Haut des Subjekts auftrug.
Alle Testlösungen (einschließlich der Kontrollen) wurden auf doppelblinde, randomisierte Weise unter Verwendung der hergestellten Lösungen aufgetragen, die zuvor in ein kodiertes Fläschchen gegeben worden waren, das zur Verwendung entweder auf der rechten oder der linken Seite des Gesichts (oder einer anderen Testfläche) bezeichnet war. Die Lösungen wurden typisch unter Verwendung eines Baumwolltupfers (sechs Striche) oder eines Schwammapplikators auf dem Gesicht und der Wangenfläche aufgetragen, welche sich von der Mittellinie der Nase über das Zentrum der Wange und vom Wangenknochen hinab zur Kieferlinie erstreckte. Die Auftragung wurde zuerst auf der rechten Seite und dann auf der linken vorgenommen.

Die sensorischen Beurteilungsbenotungen wurden für jede behandelte Seite der Haut des Subjekts jede Minute über 15 Minuten oder bis 3 aufeinander folgende Noten von "null" Reizung erhalten wurden, aufgezeichnet. Die folgenden skalierten Bewertungsnoten wurden für die sensorische Beurteilung verwendet:

Bewertungsnote	Beschreibung der Reizung
0	KEINE Reizung
1	LEICHTE Reizung – (kaum wahrnehmbares Stechen, Brennen oder Jucken)
2	MILDE Reizung – (klares Brennen, Stechen oder Jucken)
3	MÄSSIGE Reizung – (deutlich unangenehmes Stechen, Brennen oder Jucken; konstante Wahrnehmung der Reizung)
4	SCHWERE Reizung – (anhaltendes Stechen, Brennen oder Jucken und intensiv unangenehm; würde die tägliche Routine stören)

Die Symptom-Bewertungsnoten wurden für jedes Individuum und auch für die Gruppe als Ganzes getrennt für die mit Kation behandelte und die mit Kontrolle behandelte Fläche kumuliert. Individuen, die keine kumulative Bewertungsnote von mindestens "7" auf mindestens einer Behandlungsfläche berichteten, wurden (auf blinde Weise) von der weiteren Analyse ausgeschlossen, um eine reizungshemmende Wirksamkeit mit Bezug auf die stärker empfänglichen Testsubjekte festzustellen. Unter einem praktischen Gesichtspunkt würden die Bewertungsnoten "0" und "1" auf der obigen Skala als hoch wünschenswert für ein kommerzielles Produkt angesehen, da eine derartige Antwort wahrscheinlich nicht zur Folge hätte, dass ein Verbraucher aufhört, ein Produkt zu verwenden. Einige Verbraucher könnten in der Tat die "kaum wahrnehmbaren" Empfindungen, die durch eine Bewertungsnote von 1 repräsentiert werden, als eine Anzeige ansehen, dass ein Gesichtsbehandlungs-Hautpflegeprodukt (insbesondere ein Abschälungsmittel) wie angepriesen arbeitet. Im Gegensatz dazu würden Reizungsbeurteilungsnoten von "2", "3" und "4" wahrscheinlich häufig zur Folge haben, dass ein Verbraucher das Produkt niemals wieder erwirbt.
Bei den Subjekten und Hautproben, bei denen eine Reizung empfunden wurde, beinhaltete die Reizung gewöhnlich ein Spektrum von Brennen/Stechen/Jucken-Reaktionen im Lauf der Zeit. Beispielsweise könnte ein Subjekt zuerst ein Stechen empfinden, aber Augenblicke später könnte es ein Jucken ohne Stechen empfinden. Subjekte, die höhere Reizniveaus (z. B. die Beurteilungsnoten "3" oder "4") empfanden, zeigten gelegentlich ein Erythem (sichtbar beobachtbare Entzündung) zusätzlich zu sensorischen Reizwirkungen.
2. Ergebnisse
Klinische Tests an über 150 Subjekten, die durchgeführt wurden, wie allgemein oben beschrieben, demonstrierten, dass die Kationen der Erfindung signifikante und reproduzierbare reizhemmende Wirkungen aufweisen, insbesondere, wenn sie gleichzeitig mit einer reizenden Verbindung verabreicht werden. Die durchschnittliche Inhibierung der kumulativen Reizung für verschiedene Kationensalze bei 250 mM der Erfindung sind in der folgenden Tabelle gezeigt.

Kation-Salz Prozent Inhibierung

Zinn(II)-Chlorid 50

Zinn(II)-fluorid 15

Aluminiumchlorid 46%
Ein repräsentativer Satz an Testergebnissen von mehreren Subjektgruppen, der unter Verwendung von Kationen-Konzentrationen von 250 mM durchgeführt wurde, ist in der folgenden Tabelle aufgeführt. Reizhemmende Kationen-Daten

Bemerkung: Gly =: Glycerin

Die 1 bis 4 zeigen detailliertere experimentelle Daten für einen Gruppentest, der unter Verwendung von Zinn(II)-Chlorid (250 mN) als reizhemmender Salzkomponente der vorliegenden Formulierung durchgeführt wurde. 1 zeigt den Zeitverlauf der Reizantworten sowohl bei Kationen-behandelten als auch bei nichtbehandelten (Kontroll-) Hautteilen der Gruppe. 2 zeigt die kumulative Reizung im Lauf der Zeit bei der gleichen Gruppe, während die 3 und 4 die kumulative Reizunterdrückung und behandelte/unbehandelte Reizungsantworten auf der Grundlage von einzelnen Subjekten zeigen. Während die individuellen Antworten etwas variieren, ist die Gesamt-Wirksamkeit der vorliegenden Formulierung klar.
Beispiel 2
Dosis-Antwort-Studien
Zusätzliche Studien der reizhemmenden Wirkung unter Verwendung variierender Konzentrationen von Aluminium- und Zinn-Kationen wurden durchgeführt, um das Dosis-Antwort-Verhalten der vorliegenden Formulierungen zu beurteilen. Das oben beschriebene Milchsäure-Reizungsprotokoll wurde verwendet, in dem die reizhemmenden Kationen-Komponenten Aluminiumchlorid oder Zinn(II)-Chlorid (31 – 500 mM) waren. Kumulative Reizungsinhibierungs-Daten sind in den nachstehenden Tabellen aufgeführt und sind graphisch in den FIGUREN. 5 und 6 dargestellt.
Beispiel 3
Zusätzliche Formulierungsbeispiele
Kationensalze wurden bei verschiedenen Konzentrationen in verschiedenen kommerziell erhältlichen topischen Kosmetikprodukten formuliert. Die resultierenden Mischungen änderten im Allgemeinen nicht die Struktur, Farbe, Konsistenz oder andere physikalische Eigenschaften des Produkts und konnten als Formulierungen verwendet werden, um eine topische Reizung zu inhibieren.
Topische Lösungsformen von Zinn(II)-fluorid und Aluminiumchlorid wurden hergestellt, indem man verschiedene Mengen der angeführten Salze mit Elizabeth Arden Visible Difference Refining Toner (einer Alkohol-haltigen Lösung) vereinigte. Es wurde gezeigt, dass die erzielten Konzentrationen wirksam waren, eine Hautreizung zu inhibieren.

Claims

Zusammensetzung zur Hemmung von Hautreizung in einem menschlichen oder tierischen Subjekt, umfassend eine reizhemmende Menge von 250 mM bis 500 mM Zinn(II)-chlorid und ein topisches Vehikel.
Zusammensetzung für die topische Anwendung bei einem menschlichen oder tierischen Subjekt, umfassend ein topisches Vehikel; einen reizenden Bestandteil, der in einer Menge enthalten ist, welche eine Hautreizung in dem Subjekt induzieren kann; eine reizhemmende Menge von 250 mM bis 500 mM Zinn(II)-chlorid.
Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, in der die Zusammensetzung ein kosmetisches Produkt ist.
Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, in dem die Zusammensetzung ein Hautabschilferungsmittel, ein Hautabschälungsmittel oder ein Hautzellen-Erneuerungsmittel umfasst.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 4, in der der reizende Bestandteil ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Carbonsäuren, Ketosäuren, α-Hydroxysäuren, β-Hydroxysäuren, Retinoiden, Peroxiden und organischen Alkoholen.
Zusammensetzung nach Anspruch 5, in der der reizende Bestandteil ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Milchsäure, Glycolsäure, Salicylsäure, einer Kombination von Milchsäure und Salicylsäure, Capryloylsalicylsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Trichloressigsäure und Salze der vorangehenden, einem Retinoid, das ausgewählt ist aus Tretinoin, Retinol, Retinal und deren Derivaten, Benzoylperoxid, 1-Pyrrolidon-5-carbonsäure, Capryloylsalicylsäure, α-Hydroxydecansäure, α-Hydroxyoctansäure, Gluconolacton, Methoxypropylgluconamid, Oxalsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Benzylsäure, Gluconsäure, Brenztraubensäure und Phenol.
Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, in der der pH der Zusammensetzung im Bereich von 1 bis 6, bevorzugter im Bereich von 2 bis 4 liegt.
Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, in der die Zusammensetzung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus schweißhemmenden oder deodorierenden Produkten; Sonnenschutz-, bräunenden oder Sonnenbrandbehandlungs-Produkten; Insektenabwehr-Produkten; Rasier- oder Haarentfernungs-Produkten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Enthaarungs-, belebenden Lotions-, Creme-, Schaum-, Gel- und Aftershave-Produkten; Haarpflege- oder Haarbehandlungs-Produkten, einschließlich vorzugsweise derjenigen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Shampoo-, Conditioner-, Tönungs-, Färbemittel-, Bleich-, Dauerwellen- und Haarglättungs-Produkten; Reinigungsmitteln, Adstringenzien, Tonern, Spülmitteln, Seren und Masken; Gesichtskosmetik-Produkten; Cremes, Lotionen und Befeuchtungsmitteln; und Seifen und Detergenzien.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, in der die Zusammensetzung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus topischen Arzneimittel-Produkten, vorzugsweise solchen, in denen der reizende Bestandteil Capsaicin ist, und einschließlich Antibiotika, vorzugsweise topischen Arzneimittelprodukten, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Analgetika, Contrazeptiva, Anti-Akne- und Anti-Schuppen-Produkten, worin der reizende Bestandteil vorzugsweise Benzoylperoxid ist.
Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, in der die Zusammensetzung als rektales oder vaginales Suppositorium, Schaum, Creme, Gel, Salbe, Enema oder Dusche; als Formulierung für die Verabreichung an den Mund, den Hals oder die Lippen; als Pastille, Mundspülung oder Gurgelmittel; als Flüssigkeit, Gel, Creme, Emulsion, Suspension oder Stift; als Formulierung, die einen physikalischen Applikator umfasst, einschließlich vorzugsweise eines physikalischen Applikators, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Tüchern, Geweben, Tupfern, Binden und feuchten Abwischtüchern; als Formulierung für die Verabreichung ans Auge; oder als Formulierung für die Verabreichung an das Atmungssystem, gastrointestinale System oder reproduktive System formuliert ist.
Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, weiter umfassend mindestens ein zweites reizhemmendes Mittel, einschließlich vorzugsweise mindestens eines zweiten reizhemmenden Mittels, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus wasserlöslichem dreiwertigem Aluminiumkation, Kaliumkanal-Einwirkungs-, Regulierungs- oder Blockierungsmitteln, Calciumkanal-Blockierungs- oder Regulierungsmitteln, Natriumkanal-Blockierungsmitteln, Steroiden, nicht-steroidalen entzündungshemmenden Mitteln, Aloe vera, Kamille, α-Bisabolol, Cola nitida-Extrakt, Grüner Tee-Extrakt, Teebaumöl, Süßholz-Extrakt, Allantoin, Harnstoff, Koffein und anderen Xanthinen und Glycyrrhizinsäure und deren Derivaten.
Verwendung von Zinn(II)-Chlorid für die Herstellung eines topischen Medikaments, in dem der Konzentrationsbereich an Zinn(II)-Chlorid 50 mM bis 2000 mM beträgt, für die Behandlung von Hautreizung, die einer bzw. einem vorexistierenden menschlichen Hauterkrankung oder Hautreizungszustand zuschreibbar ist, einschließlich vorzugsweise einer Hautreizung, die einer atopischen Dermatitis, nicht-atopischen Dermatitis, Asthma, Rhinitis, Conjunctivitis, Ekzem, Psoriasis oder infektiöser Erkrankung; Umgebungseinwirkung von Sonnenlicht, geringer Feuchtigkeit, Wind, kalter Temperatur und/oder heißen und feuchten Bedingungen; Einwirkung eines reizenden chemischen Mittels; einer Anwendung eines zweiten topischen Produkts, einschließlich vorzugsweise eines zweiten topischen Produkts, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus schweißhemmenden, deodorierenden, Sonnenschutz-, bräunenden, Sonnenbrandbehandlungs-, Insektenabwehr-, Abschilferungs-, Hautabschälungs-, Hautzellenerneuerungs-, Duft-, Rasier- oder Haarenffernungs-, Haarpflege- oder Haarbehandlungs-, Reinigungs-, Adstringens-, Toner-, Spülungs-, Serum-, Masken-, Gesichtskosmetik-, Creme-, Lotion-, Befeuchtungs-, Seifen-, Detergensund topischen Arzneimittel-Produkten; einem Insektenstich oder -biss oder einer Einwirkung von Pflanzen; Rasieren, Hautreinigung oder Baden, Schwitzen und einem physikalischen Hauttrauma; und trockener Haut zuschreibbar ist.
Verwendung von Zinn(II)-Chlorid für die Herstellung eines topischen Medikaments, in dem der Konzentrationsbereich von Zinn(II)-Chlorid 50 mM bis 2000 mM beträgt, für die Behandlung oder Hemmung von Hautreizung, die einem reizenden Bestandteil zuschreibbar ist, der in der Zusammensetzung enthalten ist.
Verwendung von Zinn(II)-Chlorid nach einem der Ansprüche 12 oder 13, bei der die Hautreizung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Augenreizung, Atmungssystem-Reizung, Reizung des gastrointestinalen Systems, Reizung des reproduktiven Systems, Reizung einer Schleimhaut, Reizung der Epidermis und Reizung der Lederhaut.
Verwendung von Zinn(II)-Chlorid nach einem der Ansprüche 12 bis 14, bei der die topische Zusammensetzung eine Menge des Kations umfasst, welche die Hautreizung in Subjekten, welche ihr unterliegen, durchschnittlich um 20 hemmen kann.
Verwendung von Zinn(II)-Chlorid nach einem der Ansprüche 12 bis 15, bei der die topische Zusammensetzung eine Menge des Kations umfasst, welche die Hautreizung bis mindestens 10% der Subjekte, welche ihr unterliegen, um mindestens 40% hemmen kann.
Verwendung von Zinn(II)-Chlorid nach einem der Ansprüche 15 oder 16, bei der die topische Zusammensetzung eine Menge des Kations umfasst, die eine mittlere kumulative Hautreizung bei einer empfänglichen menschlichen Population hemmen kann, wobei die Hemmung der Hautreizung eine durchschnittliche Verringerung von Stechen, Brennen und/oder Jucken in einer empfänglichen menschlichen Population bei der topischen Anwendung der Zusammensetzung darstellt, verglichen mit dem Maß an Reizung in der Population bei der topischen Anwendung einer Kontrollformulierung, die den reizenden Bestandteil in einem Vehikel ohne dieses Kation enthält.
Zusammensetzung oder Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, in der die Zusammensetzung ein schweißhemmendes oder deodorierendes Produkt ist.
Zusammensetzung oder Verwendung nach einem-der vorangehenden Ansprüche, in der die Reizung der Anwendung eines zweiten topischen Produkts zuschreibbar ist und die Zusammensetzung mit Anweisungen abgepackt ist, welche die Verabreichung der Zusammensetzung vor, mit oder nach Verabreichung des topischen Produkts empfehlen.
Kosmetisches Verfahren, umfassend das Aufbringen der Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 11 auf die Haut, wobei die Zusammensetzung ein kosmetisches Produkt ist.