DE69527842T2 - Oral anzuwendendes flüssiges arzneimittel enthaltend alendronat - Google Patents

Oral anzuwendendes flüssiges arzneimittel enthaltend alendronat

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DE69527842T2
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Description

    GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein die Verwendung oraler flüssiger Formulierungen von Alendronat, d. h. 4-Amino-1-hydroxybutyliden- 1,1-bisphosphonsäure-Mononatriumtrihydrat, um die Knochenresorption bei menschlichen Patienten, die Schwierigkeiten beim Schlucken haben, zu inhibieren.
    • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Normale Knochen sind lebende Gewebe, bei denen eine ständige Resorption und Wiederabscheidung von Calcium stattfindet, mit dem Gesamtergebnis der Beibehaltung eines konstanten Mineralgleichgewichts. Der zweifache Vorgang wird üblicherweise "Knochen-Turnover" genannt. Bei normal wachsenden Knochen steht die Mineralabscheidung im Gleichgewicht mit der Mineralresorption, wohingegen bei bestimmten pathologischen Zuständen die Knochenresorption die Knochenabscheidung übersteigt, zum Beispiel aufgrund von Malignität oder primärem Hyperparathyroidismus oder bei Osteoporose. Bei anderen pathologischen Zuständen kann die Calciumabscheidung in unerwünschten Mengen und in Bereichen stattfinden, die z. B. zu heterotopischer Calcifizierung, Osteoarthritis, Nieren- oder Blasensteinen, Atherosklerose und Paget-Krankheit, die eine Kombination aus einer abnormal hohen Knochenresorption, gefolgt von einer abnormalen Calciumabscheidung, ist, führen.
  • Alendronat, 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure-Mononatriumtrihydrat, ist ein Mittel zur Bekämpfung von Knochenresorption bei Knochenerkrankungen, einschließlich Osteoporose, und wird als eine Zusammensetzung, als ein Anwendungsverfahren und als ein Syntheseverfahren zusammen mit anderen pharmazeutisch annehmbaren Salzen in den US-Patenten 4 922 007 und 5 019 651 (beide an Merck übertragen) beschrieben.
  • Es gibt Situationen, wo z. B. ein älterer weiblicher Patient sich einer Alendronat-Therapie gegen Osteoporose (d. h. Knochenschwund) unterzieht oder als anfällig für die Ausbildung von Osteoporose betrachtet wird und gleichzeitig Schwierigkeiten beim Schlucken hat.
  • Alendronat wird derzeit jedoch an alle Patienten oral als eine Tablette verabreicht. Die Verfügbarkeit von lediglich einer festen oralen Dosisform ist für manche Patienten, die nicht leicht Tabletten schlucken können, ein Nachteil. Darüber hinaus können diese Patienten einen bedeutenden Prozentsatz der Alendronatpatienten-Gesamtzahl darstellen, da der Arzneistoff auch für die Gruppe der älteren weiblichen Patienten bestimmt ist.
  • Was in diesen Fällen erwünscht ist, ist eine wirksame Therapie, um diese Gruppe von älteren weiblichen Patienten mit einer verbesserten oralen Formulierung optimal zu behandeln, damit das Problem mit der Schwierigkeit beim Schlucken gelöst wird.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung und/oder Prävention von Knochenschwund bei einem Subjekt, das Schwierigkeiten beim Schlucken hat, zur Verfügung, wobei eine pharmazeutisch wirksame Menge Alendronat in einer oralen flüssigen Formulierung dem Patienten verabreicht wird. Die flüssige Formulierung kann in Form eines Sirups, einer wäßrigen Lösung oder eines Alendronat- Pulvers zur Wiederauflösung in einer Wasserlösung vorliegen und enthält einen Puffer, um den pH-Wert der Lösung zu regeln, und einen Komplexbildner, um die Bildung von unlöslichen Alendronatkomplexen zu verhindern.
  • Die orale flüssige pharmazeutische Zusammensetzung dieser Erfindung enthält eine pharmazeutisch wirksame Menge Alendronat in einem flüssigen pharmazeutisch annehmbaren Träger, z. B. gereinigtes Wasser, und einen Puffer, z. B. Citrat, um den pH bei 2-8 und vorzugsweise 4-6 zu halten, und einen Komplexbildner, z. B. Citrat oder EDTA, um die Ausfällung von Alendronat in einem wäßrigen Medium zu inhibieren. Ebenfalls zur Verfügung gestellt wird die obige wäßrige Lösung, die eine hohe Konzentration an Zucker enthält, was einen Sirup ergibt, der auch den Wünschen des Marktes entsprechend aromatisiert werden kann.
  • Ebenfalls zur Verfügung gestellt wird eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Pulver zur Wiederauflösung enthält, das eine pharmazeutisch wirksame Menge Alendronat in einem pharmazeutisch annehmbaren trockenen Hilfsstoff ebenfalls in Gegenwart eines Puffers, z. B. Citrat, und eines Komplexbildners, enthält, wobei das Pulver in der Lage ist, sich in Wasser zu lösen.
    • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG UND BEVORZUGTER AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Orale Alendronatlösungen in Form eines Sirups, einer wäßrigen Lösung oder einer wäßrigen Lösung eines wiederaufgelösten Pulvers bieten die Vorteile einer einfachen Verabreichung und einer verbesserten Befolgung bei Patienten, die Schwierigkeiten beim Schlucken fester oraler Dosisformen haben. Ein Pulver zur Wiederauflösung bietet auch den zusätzlichen Vorteil der Minimierung des Lagerraums in Pflegeheimen, Apotheken, Krankenhäusern und Lagerhäusern. Diese Formulierungen haben den Vorteil, eine Dosistitration zu erlauben, sollte dies erwünscht sein.
  • Die Formulierung kann verwendet werden, um Menschen, insbesondere postmenopausalen Frauen, die eine solche Behandlung benötigen, mit einer osteogen wirksamen Menge Alendronat zu behandeln, um Knochenresorption zu inhibieren. Eine solche Notwendigkeit entsteht lokal in Fällen von Knochenbruch, -uneinheitlichkeit, -defekt und dergleichen. Eine solche Notwendigkeit entsteht auch in Fällen von systemischer Knochenerkrankung, wie bei Osteoporose, Osteoarthritis, Paget-Krankheit, Osteomalazie, multiples Myelom und anderen Formen von Krebs, Steroidtherapie und altersbezogenem Knochenmassenschwund.
  • Die Bezeichnung "Inhibierung von Knochenresorption, so wie sie hier verwendet wird, bezieht sich auf die Behandlung und Prävention von Knochenschwund, insbesondere auf die Inhibierung der Entfernung von bestehendem Knochen entweder aus der Mineralphase und/oder aus der organischen Matrixphase durch direkte oder indirekte Änderung der Osteoklastenbildung oder -aktivität. Daher bezieht sich die Bezeichnung "Knochenresorptionsinhibitor", so wie sie hier verwendet wird, auf Mittel, die durch direkte oder indirekte Änderung der Osteoklastenbildung oder -aktivität Knochenschwund verhindern und bei Patientenbehandlungsgruppen die Knochenmasse erhöhen können.
  • Die Bezeichnung "osteogen wirksam", wie sie hier verwendet wird, bedeutet die Menge, die den Turnover von ausgereiften Knochen bewirkt. So wie hier verwendet, ist eine osteogen wirksame Dosis auch "pharmazeutisch wirksam".
  • Die Bezeichnung "Behandlung" oder "Behandeln", so wie sie hier verwendet wird, soll bedeuten, (1) einem Subjekt eine ausreichende Menge Alendronat zur Verfügung zu stellen, um prophylaktisch die. Verhinderung der Entwicklung eines geschwächten und/oder ungesunden Zustands zu bewirken, und/oder (2) einem Subjekt eine ausreichende Menge Alendronat zur Verfügung zu stellen, so daß ein Erkrankungszustand und/oder die Symptome eines Erkrankungszustandes und ein geschwächter und/oder ungesunder Zustand gelindert oder beseitigt werden.
  • Pharmazeutische Formulierungen der Erfindung, die Alendronat zur Verabreichung enthalten, werden im allgemeinen eine osteogen wirksame Menge Alendronat, um Knochenwachstum zu fördern, zusätzlich zu einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff enthalten. Für die Pulverformen werden die Zusammensetzungen vorteilhafterweise zusammen mit trockenen inerten Trägern, wie z. B. Zucker, einschließlich Saccharose und Lactose, Stärke und Derivate, Cellulose und Derivate, Gummen, Fettsäuren und deren Salze, hergestellt.
  • Für flüssige Formulierungen sind geeignete flüssige Hilfsstoffe/Träger gereinigtes Wasser und Salzlösung.
  • Andere geeignete Hilfsstoffe und andere Hilfsadditive sind folgende:
    • Lösungsmittel
  • Ethanol
  • Glycerin
  • Propylenglycol
    • Stabilisatoren
  • EDTA (Ethylendiamintetraessigsäure)
    • Konservierungsstoffe
  • Natriumbenzoat
  • Sorbinsäure
  • Methyl-p-hydroxybenzoat
  • Propyl-p-hydroxybenzoat
    • Puffermittel
  • Citronensäure/Natriumcitrat
  • Kaliumhydrogentartrat
  • Natriumhydrogentartrat
  • Kaliumhydrogenphthalat
  • Natriumhydrogenphthalat
  • Kaliumdihydrogenphosphat
  • Dinatriumhydrogenphosphat
    • Aromastoffe
  • Saccharin
  • Lactose
  • Saccharose
  • Fructose
  • Sorbit
  • Aspartam
    • Viskositätsmittel
  • Cellulosederivate, einschließlich:
  • Hydroxymethylcellulose
  • Hydroxypropylcellulose
    • Farbmittel
  • FD&C Blue 2
  • FD&C Red 33
  • Zusätzlich ist die Gegenwart eines Puffers notwendig, um den wäßrigen pH-Wert im Bereich von 2-8 und vorzugsweise 4-6 zu halten.
  • Das Puffersystem ist im allgemeinen eine Mischung aus einer schwachen Säure und einem löslichen Salz davon, z. B. Natriumcitrat/Citronensäure, oder das Monokationen - oder Dikationensalz einer zweibasigen Säure, z.B. Kaliumhydrogentartrat, Natriumhydrogentartrat, Natriumhydrogenphthalat, Kaliumhydrogenphthalat, Kaliumdihydrogenphosphat und Dinatriumhydrogenphosphat.
  • Die Menge an verwendetem Puffersystem hängt ab von (1) dem erwünschten pH-Wert und (2) der Menge an Alendronat. Im allgemeinen beträgt eine Menge verwendeten Puffers 0,5 bis 50 : 1 Puffer : Alendronat-Molverhältnis in der Formulierung, um einen pH-Wert im Bereich von 2 bis 9 aufrechtzuerhalten, und im allgemeinen ist ein Molverhältnis von 1 bis 10 Puffer zu Alendronat vorhanden.
  • Ein geeigneter Puffer ist Natriumcitrat/Citronensäure im Bereich von 5 bis 50 mg pro ml Natriumcitrat bis 1 zu 15 mg pro ml Citronensäure.
  • Ein Komplexbildner ist ebenfalls vorhanden, um die Ausfällung von Alendronat durch Metallkomplexbildung mit gelösten Metallionen, z. B. Ca, Mg, Fe, Al, Ba, welche aus Glasbehältern oder Gummistopfen auslaugen oder in gewöhnlichem Leitungswasser vorhanden sein können, zu verhindern. Das Mittel wirkt als ein kompetitiver Komplexbildner mit dem Alendronat und erzeugt einen löslichen Metallkomplex, wohingegen Alendronat im allgemeinen einen unlöslichen Metallkomplex bildet. Komplexbildner, sind u. a. der. Citratpuffer, der als ein Puffer/Komplexbildner wirkt, oder EDTA. Wenn EDTA verwendet wird, wird es in einer Menge von 0,005-0,1 Gew.-% der Zusammensetzung und 0,005-2 Teile EDTA auf 1 Teil Alendronat, bezogen auf das Gewicht, und vorzugsweise etwa 0,01 Gew.-% der Zusammensetzung verwendet. Vorzugsweise wird der Citratpuffer alleine verwendet.
  • Beispiele für drei orale Dosisformen von Alendronat sind:
    • Wäßrige orale Lösung
  • Alendronat-Arzneistoffmasse wird in Wasser oder geeigneten Co- Lösungsmitteln gelöst, um die erwünschte Konzentration zu erreichen. Aromastoffe, Farbmittel, Viskositätsmittel, Konservierungsstoffe, Stabilisatoren und Puffermittel werden nach Bedarf zugegeben. Die Lösung wird in Multi- oder Einheitsdosisverpackungen abgefüllt.
  • Die wäßrige Lösung wird ohne weitere Behandlung direkt aus der Flasche verwendet.
    • Allgemeine Formulierung
  • Alendronat 0,5-10,0 mg
  • Natriumcitrat 5-50 mg
  • Citronensäure 1-15 mg
  • Gereinigtes Wasser q.s. 1 ml
  • Zusätzliche Mittel, wie z. B. Co-Lösungsmittel, Aromastoffe, Farbmittel, Konservierungsstoffe, Stabilisatoren und Puffermittel, können ebenfalls wie folgt speziell in die Formulierung eingearbeitet werden:
    • Spezielle Formulierung
  • Alendronat 0,5-10,0 mg
  • Natriumcitrat 5-50 mg
  • Citronensäure 1-15 mg
  • Wildkirsch (Pulver)a 10-200 mg
  • FDC Red Nr. 33b 0,1-1,0 mg
  • Sorbinsäure 0,05-0,2%
  • Saccharinc 1-100 mg
  • Propylenglycol 5-20%
  • Gereinigtes Wasser q.s. 1 ml
  • a Andere Aromastoffe als Wildkirsch können ebenfalls verwendet werden.
  • b Auch andere Farbmittel als FDC Nr. 33 können gewählt werden, um mit anderen Geschmacksrichtungen übereinzustimmen.
  • c Saccharose oder Aspartam kann alternativ als Süßmittel verwendet werden.
    • Oraler Sirup
  • Alendronat-Arzneistoffmasse wird in eine Saccharoselösung (10-85%ig) eingebracht, um die erwünschte Konzentration zu erreichen. Zusätzliche Mittel, wie z. B. Glycerin, Sorbit, Aromastoffe, Farbmittel, Viskositätsmittel, Konservierungsstoffe, Stabilisatoren und Puffermittel, werden nach Bedarf zugegeben. Die fertige Lösung wird in Multi- oder Einheitsdosisverpackungen abgefüllt.
  • Der Sirup kann direkt ohne weitere Behandlung aus der Flasche verwendet werden oder zu einer kleinen Menge Leitungswasser hinzugegeben werden, damit er leichter geschluckt werden kann.
    • Allgemeine Formulierung
  • Alendronat 0,5-10,0 mg
  • Citronensäure 1-15 mg
  • Natriumcitrat 5-50 mg
  • Saccharose 10-85%
  • Gereinigtes Wasser q.s. 1 ml
  • Zusätzliche Mittel, wie z. B. Glycerin, Sorbit, Aromastoffe, Farbmittel, Konservierungsstoffe, Stabilisatoren und Puffermittel, können ebenfalls wie folgt speziell in die Formulierung eingearbeitet werden:
    • Spezielle Formulierung
  • Alendronat 0,5-10,0 mg
  • Citronensäure 1-15 mg
  • Natriumcitrat 5-50 mg
  • Glycerin 5-25%
  • Saccharose 10-40%
  • Sorbit 10-40%
  • Wildkirsch (Pulver)a 10-200 mg
  • FDC Red Nr. 33bb 0,1-1,0 mg
  • Sorbinsäure 0,05-0,2%
  • Gereinigtes Wasser q.s. 1 ml
  • a Andere Aromastoffe als Wildkirsch können ebenfalls verwendet werden.
  • b Auch andere Farbmittel als FDC Nr. 33 können gewählt werden, um mit anderen Geschmacksrichtungen übereinzustimmen.
    • Pulver zur Wiederauflösung
  • Alendronat-Arzneistoffmasse wird bis zur Homogenität mit einem oder mehreren der folgenden Stoffe vermischt: Aromastoffe, Farbmittel, Konservierungsstoffe, Stabilisatoren und speziell mit einem Puffermittel. Die Pulvermischung wird anschließend in Multidosisbehälter oder Einheitsdosispackungen gefüllt.
  • Das Pulver kann in gewöhnlichem Leitungswasser gelöst werden, um das Alendronat wieder in einer wäßrigen Lösung zur Verfügung zu stellen.
    • Pulverformulierung zur Wiederauflösung
  • Menge pro Einheitsdosisbehälter:d
  • Alendronat 2-50 mg
  • Saccharose 100-1000 mg
  • Natriumcitrat 25-500 mg
  • Citronensäure 5-500 mg
  • d Der Behälter kann eine Flasche (zu der Wasser hinzugegeben werden kann) oder ein Portionsbeutel sein. Alternativ kann die Formulierung als Mengenware in einem Multidosisbehälter zur Verfügung gestellt werden.
  • Die genaue notwendige Dosis wird mit dem Alter, der Größe, dem. Geschlecht und dem Zustand des Subjekts, der Art und Schwere der zu behandelnden Störung und dergleichen variieren; daher kann eine genaue wirksame Menge nicht im voraus angegeben werden und wird von dem Pfleger ermittelt werden. Geeignete Mengen, wie sie nachstehend beschrieben sind, können jedoch durch Routineversuche mit Tiermodellen ermittelt werden. Im allgemeinen beträgt eine wirksame Alendronatdosis in irgendeiner der oralen flüssigen Formulierungen etwa 1,5 bis 3000 ug/kg Körpergewicht und vorzugsweise etwa 10 ug/kg bis etwa 200 ug/kg Körpergewicht.
  • Die Verfahren und Zusammensetzungen der Erfindung eignen sich zur Behandlung von Knochenbrüchen, -defekten und -störungen, die durch die pathologischen Störungen Osteoporose, Osteoarthritis, Paget-Krankheit, Knochenerweichung, Osteomalazie, Knochenschwund durch multiples Myelom und andere Formen von Krebs, Knochenschwund durch die Nebenwirkungen einer anderen medizinischen Behandlung (wie z. B. mit Steroiden) und altersbezogener Knochenmassenschwund hervorgerufen werden.

Claims (28)

1. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine pharmazeutisch wirksame Menge Alendronat in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine ausreichende Menge eines Puffers, um einen pH-Wert der Zusammensetzung im Bereich von 2 bis 8 aufrechtzuerhalten, und einen Komplexbildner, um die Ausfällung von Alendronat in wäßriger Lösung zu verhindern, enthält.
2. Die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, die eine Flüssigkeit ist.
3. Die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei die Flüssigkeit ein Sirup ist.
4. Die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei die Flüssigkeit eine wäßrige Lösung ist.
5. Die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, die ein Pulver zur Wiederauflösung ist.
6. Die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, gelöst in Wasser.
7. Die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Alendronat in der Menge von 0,0005 bis 0,5 Gramm pro Gramm Zusammensetzung vorliegt.
8. Die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoff gereinigtes Wasser ist.
9. Die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Puffer Natriumcitrat/Citronensäure, Kaliumhydrogentartrat, Natriumhydrogentartrat, Kaliumdihydrogenphosphat und Dinatriumhydrogenphosphat ist.
10. Die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Puffer in einer Menge von 0,5-50 : 1 Puffer : Alendronat-Molverhältnis vorliegt.
11. Die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Komplexbildner EDTA ist.
12. Die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11, wobei das EDTA in einem Verhältnis von 0,005-2 : 1 Gewichtsteilen pro Gewichtsteil Alendronat vorliegt.
13. Die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der pH-Wert im Bereich von 4-6 liegt.
14. Die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, die ein Sirup der folgenden Rezeptur ist:
Alendronat 0,5-10,0 mg
Citronensäure 1-15 mg
Natriumcitrat 5-50 mg
Saccharose 10-85%
Gereinigtes Wasser q.s. 1 ml
15. Die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 14, die ein Sirup der folgenden Rezeptur ist:
Alendronat 0,5-10,0 mg
Citronensäure 1-15 mg
Natriumcitrat 5-50 mg
Glycerin 5-25%
Saccharose 10-40%
Sorbit 10-40%
Wildkirsche (Pulver)a 10-200 mg
FDC Red Nr. 33b 0,1-1,0 mg
Sorbinsäure 0,05-0,2%
Gereinigtes Wasser q.s. 1 ml
16. Die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, die eine wäßrige Lösung der folgenden Rezeptur ist:
Alendronat 0,5-10,0 mg
Natriumcitrat 5-50 mg
Citronensäure 1-15 mg
Gereinigtes Wasser q.s. 1 ml
17. Die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 16, die die Rezeptur hat:
Alendronat 0,5-10,0 mg
Natriumcitrat 5-50 mg
Citronensäure 1-15 mg
Wildkirsche (Pulver)a 10-200 mg
FDC Red Nr. 33b 0,1-1,0 mg
Sorbinsäure 0,05-0,2%
Saccharinc 1-100 mg
Propylenglycol 5-20%
Gereinigtes Wasser q.s. 1 ml
18. Die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, die ein Pulver zur Wiederauflösung ist, mit der folgenden Rezeptur:
Alendronat 2-50 mg
Saccharose 100-1000 mg
Natriumcitrat 25-500 mg
Citronensäure 5-500 mg
19. Die Verwendung von Alendronat zur Herstellung eines oralen flüssigen Medikaments zur Behandlung und/oder Prävention von Knochenschwund bei einem Subjekt, das Schwierigkeiten beim Schlucken hat, wobei das Medikament in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger eine ausreichende Menge eines Puffers, um einen pH-Wert des Medikaments im Bereich von 2 bis 8 aufrechtzuerhalten, und Komplexbildner, um die Ausfällung von Alendronat in wäßriger Lösung zu verhindern, enthält.
20. Die wie in Anspruch 19 beanspruchte Verwendung, wobei das Subjekt ein Mensch ist.
21. Die wie in Anspruch 19 beanspruchte Verwendung, wobei der Knochenschwund osteoporosebedingt, durch Krankheit hervorgerufen, altersbedingt, durch Steroid-Therapie bedingt, rheumatoidbedingt, durch Paget- Krankheit bedingt oder krebsbedingt ist.
22. Die wie in Anspruch 19 beanspruchte Verwendung, wobei die Behandlung prophylaktisch ist.
23. Die wie in Anspruch 19 beanspruchte Verwendung, wobei das flüssige Medikament ein Sirup ist.
24. Die wie in Anspruch 19 beanspruchte Verwendung, wobei das flüssige Medikament eine wäßrige Lösung ist.
25. Die Verwendung von Alendronat zur Herstellung eines Pulvers zur Wiederauflösung zur Behandlung und/oder Prävention von Knochenschwund bei einem Subjekt, das Schwierigkeiten beim Schlucken hat, wobei das Medikament in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger eine ausreichende Menge eines Puffers, um einen pH-Wert der Zusammensetzung, wenn sie wieder gelöst ist, im Bereich von 2 bis 8 aufrechtzuerhalten, und Komplexbildner, um die Ausfällung von Alendronat in wäßriger Lösung zu verhindern, enthält.
26. Die wie in Anspruch 25 beanspruchte Verwendung, wobei das Subjekt ein Mensch ist.
27. Die wie in Anspruch 25 beanspruchte Verwendung, wobei der Knochenschwund osteoporosebedingt, durch Krankheit hervorgerufen, altersbedingt, durch Steroid-Therapie bedingt, rheumatoidbedingt, durch Paget- Krankheit bedingt oder krebsbedingt ist.
28. Die wie in Anspruch 25 beanspruchte Verwendung, wobei die Behandlung prophylaktisch ist.
DE69527842T 1994-05-17 1995-05-12 Oral anzuwendendes flüssiges arzneimittel enthaltend alendronat Expired - Lifetime DE69527842T2 (de)

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