DE69513389T2 - Dl-di od. tri hydroxyphenylglycinalkylester zur behandlung entzündlicher und allergischer zustände - Google Patents

Dl-di od. tri hydroxyphenylglycinalkylester zur behandlung entzündlicher und allergischer zustände

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DE69513389T2
DE69513389T2 DE69513389T DE69513389T DE69513389T2 DE 69513389 T2 DE69513389 T2 DE 69513389T2 DE 69513389 T DE69513389 T DE 69513389T DE 69513389 T DE69513389 T DE 69513389T DE 69513389 T2 DE69513389 T2 DE 69513389T2
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
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    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue DL-Hydroxyphenylaminosäureester, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und pharmazeutische Präparate, enthaltend diese Verbindungen. Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der neuen Verbindungen als therapeutische oder kosmetische Mittel, sowie die Verwendung solcher Verbindungen zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von inflammatorischen und allergischen Erkrankungen.
  • Zur topischen Behandlung von inflammatorischen und allergischen Erkrankungen werden in der Regel Glukokortikoide eingesetzt. Es ist allgemein bekannt, daß diese Verbindungen unerwünschte Nebenwirkungen haben können.
  • Nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel, die Wirkstoffe wie z. B. Ketoprofen, BW755c, Piroxicam, Diclofenac bzw. Indomethazin enthalten, können aufgrund ihrer unzureichenden Hautpenetration (siehe z. B. G. B. Kasting et al., Pharmacol. Skin., Vol. 1, pp. 138-153, Karger, Basel 1987) nicht wirkungsvoll lokal begrenzt, sondern nur systemisch angewendet werden.
  • Die DD-A-262 021 und "Agents and Actions", 32(1 /2), 1991, S. 65-66, beschreiben Dialkoxyphenylglycinalkylester mit pharmakologischer Aktivität.
  • In Pharmazie, 454(1), 1990, S. 925-928, werden Phenylglycinoctylesterhydrochloride mit analgetischen, spasmolytischen und antiphlogistischen Eigenschaften beschrieben. Die Verbindungen sind in der para-Position des Phenylrings mit funktionellen Gruppen, wie Alkyl-, Alkoxy-, Halogen-, Hydroxy- oder Alkylaminogruppen substituiert.
  • Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen mit pharmakologisch wertvollen, insbesondere antiinnflammatorischen, analgetischen, antiallergischen und antiasthmatischen Eigenschaften bei insbesondere lokaler und/oder inhalativer Anwendung.
  • Ueberraschenderweise wurde gefunden, dass Verbindungen der Formel
  • worin
  • n 3 bis 12 und
  • m 2 oder 3
  • bedeuten,
  • in zellulären und enzymatischen in vitro- und in tierexperimentellen in vivo-Untersuchungen ausgeprägte antiinflammatorische Wirksamkeit besitzen.
  • Als besonders interessant haben sich Verbindungen der Formel (1) erwiesen, worin n 3 bis 9 bedeutet.
  • Ganz besonders interessant sind Verbindungen der Formel
  • oder der Formel
  • worin
  • n 3 bis 9
  • bedeutet.
  • Die Verbindungen der Formel (1) dienen zur Behandlung von inflammatorischen und allergischen Erkrankungen sowie der Psoriasis, des Asthma bronchiale, der Arteriosklerose und Erkrankungen mit Störungen der Zellproliferation.
  • Die Verbindungen der Formel (1) hemmen in Abhängigkeit von ihrer Struktur nach systemischer Gabe dosisabhängig das durch Carrageenan induzierte Pfotenödem der Ratte (vgl. Beispiel 14).
  • Sie sind auch bei lokaler Anwendung am durch Crotonöl induzierten Ödem des Mäuseohrs wirksam (vgl. Beispiel 15).
  • Die Verbindungen der Formel (1) wirken ausserdem analgetisch. Zum Beispiel hemmen sie durch i. p. ( = intraperitoneal) - Gabe von Essigsäure an Mäusen ausgelöste Writhing-Reaktionen (vgl. Beispiel 16).
  • An isolierten glattmuskulären Organen (Meerschweinchen-Ileum und -Trachea) kann nachgewiesen werden, dass die Verbindungen der Formel (1) die durch Histamin, Acetylcholin oder Bariumchlorid ausgelösten Kontraktionen nicht-kompetitiv hemmen.
  • In-vitro-Untersuchungen belegen, dass die Verbindungen der Formel (1) die Bildung verschiedener Mediatoren, die für die Entzündung von Bedeutung sind, hemmen. Sie reduzieren die Aktivitäten der PGH-Synthase sowie der 5- und 15-Lipoxygenase (vgl. Beispiel 17). Sie hemmen ausserdem die Bildung von Wasserstoffperoxid (vgl. Beispiel 18).
  • Als galenische Formen, die die Verbindungen der Formel (1) enthalten, sind insbesondere Emulsionen, Salben, Gele, Sprays, Puder u. a. zu verstehen. Verbindungen der Formel (1) können auch in Liposomen enthalten sein oder mit üblichen Trägerstoffen und/oder Penetrationsbeschleunigern, wie z. B. Harnstoff, Propylenglykol, Oelsäure u. a. [siehe auch Barry, B. W. in: Schroot, B.; Schaefer, H. (Eds.): Pharmacol. Skin., Vol. 1, pp. 121, Karger, Basel 1987] in pharmakologischen Präparaten eingesetzt werden. Verbindungen der Formel (1) sind in dem erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparat im allgemeinen in Mengen von 0,01 bis 15, vorzugsweise 0,1 bis 5 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden. Das erfindungsgemässe pharmazeutische Präparat kann für die Behandlung der angeführten Erkrankungen ausser den Verbindungen der Formel (1) auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe mit antiphlogistischer Wirkung enthalten, z. B. antiinflammatorische, antipsoriatische, zellproliferationsregulierende, antiallergische, gastroprotektive und antiasthmatische Wirkstoffe.
  • Einen weiteren Erfindungsgegenstand bildet ein kosmetisches Präparat, enthaltend eine Verbindung der Formel (1), sowie einen kosmetisch verträglichen Träger- oder Hilfsstoff.
  • Die Verbindungen der Formel (1) sind neu. Das Verfahren zu ihrer Herstellung bildet einen weiteren Erfindungsgegenstand (Beispiele 1 und 2). Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man die Aminosäure der Formel
  • mit einem Alkohol der Formel
  • (5) HO-(CH&sub2;)n-CH&sub3;
  • in Gegenwart von Thionylchlorid zu Verbindungen der Formel (1) umsetzt. In den Formeln (4) und (5) bedeuten
  • m 2 oder 3 und
  • n 3 bis 12.
  • Die Reaktionszeit für die Umsetzung beträgt 2 bis 10, vorzugsweise 2,5 bis 5 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt beispielsweise 60 bis 80, vorzugsweise 75 bis 80ºC.
  • Die allgemeine Reaktion von DL-Phenylaminosäuren mit Alkoholen in Gegenwart von Thionylchlorid ist z. B. in Pharmazie 47 55 (1992) beschrieben.
  • Die nachfolgenden Beispiele dienen der Veranschaulichung der Erfindung, ohne sie auf diese zu begrenzen. Prozentangaben beziehen sich dabei, wenn nicht anders angegeben, auf das Gewicht.
    • A. Herstellung der neuen Verbindungen Beispiel 1: Herstellung von DL-3,4-Dihydroxyphenylglycinoctylesterhydrochlorid
  • Zu einer Suspension von 9,16 g (0,05 Mol) DL-3,4-Dihydroxyphenylglycin und 97,7 g (0,75 Mol)n-Octylalkohol werden unter Rühren tropfenweise 9,52 g (0,08 Mol)Thionylchlorid zugegeben. Die Mischung wird drei Stunden auf 80ºC erhitzt, abgekühlt, erneut mit 3,57 g (0,03 Mol) Thionylchlorid versetzt und nochmals eine Stunde auf 80ºC erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand zur Reinigung in 150 ml gesättigter wässriger (NH&sub4;)&sub2;CO&sub3;-Lösung aufgenommen und zweimal mit je 100 ml Diethylether extrahiert. Der vereinigte Etherextrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet und filtriert. In das Filtrat wird dann trockenes HCl eingeleitet. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch aus n-Propanol/Diethylether umkristallisiert. Man erhält 4,15 g (Ausbeute: 25% d. Th.) der Verbindung der Formel
  • Elementaranalyse:
  • C H N
  • berechnet: 57,91 7,90 4,22
  • gefunden: 57,57 7,72 4,26
  • Beispiel 2: Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben mit dem Unterschied, dass man anstelle von 0,05 Mol DL-3,4-Dihydroxyphenylglycin 0,05 Mol DL-3,4,5-Trihydroxyphenylglycin als Ausgangsverbindung einsetzt. Man erhält 6,44 g (Ausbeute: 37% d. Th.) der Verbindung der Formel
  • Elementaranalyse:
  • C H N
  • berechnet: 55,25 7,53 4,03
  • gefunden: 55,21 8,03 3,95
    • Beispiele 3 bis 5: Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, mit dem Unterschied, dass man anstelle von 0,75 mol n-Octylalkohol
  • -n-Nonylalkonhol (Beispiel 3),
  • -n-Decylalkonhol (Beispiel 4), und
  • -n-Dodecylalkonhol (Beispiel 5)
  • verwendet.
  • Man erhält die Verbindungen der Formeln (103)-(106)
  • (103): R&sub1; n-nonyl
  • (104): R&sub1; n-decyl
  • (105): R&sub1; n-dodecyl
    • B. Herstellung von pharmazeutischen und kosmetischen Präparaten Beispiel 6: Eine Salbe, enthaltend 2% der Verbindung der Formel (102) kann wie folgt hergestellt werden: Zusammensetzung:
  • Wirkstoff 2%
  • Vaseline 45,0%
  • Paraffinöl 19,6%
  • Cetylalkohol 5,00%
  • Bienenwachs 5,00%
  • Sorbitan-sesquioleat 5,00%
  • p-Hydroxybenzoesäureester 0,20%
  • Wasser, entmineralisiert, bis zu 100,00%
  • Die Fettstoffe und Emulgatoren werden zusammengeschmolzen und der Wirkstoff darin gelöst. Das Konservierungsmittel wird in Wasser gelöst, und die Lösung in die Fettschmelze bei erhöhter Temperatur einemulgiert und kaltgerührt.
    • Beispiel 7: Eine Creme, enthaltend 1% der Verbindung der Formel (101), kann wie folgt hergestellt werden: Zusammensetzung:
  • Wirkstoff 1%
  • Isopropylpalmitat 8,0%
  • Cetylpalmitat 1,5%
  • Siliconöl 100 0,5%
  • Sorbitanmonostearat 3,0%
  • Polysorbat 60 3,5%
  • 1,2-Propylenglykol PH 20,0%
  • Acrylsäurepolymerisat 0,5%
  • Triethanolamin 0,7%
  • Wasser, entmineralisiert, bis zu 100,00%
  • Das Acrylsäurepolymerisat wird in einem Gemisch aus entmineralisiertem Wasser und 1,2-Propylenglykol suspendiert. Unter Rühren wird hierauf Triethanolamin zugegeben, wodurch ein Schleim erhalten wird. Ein Gemisch aus Isopropylpalmitat, Cetylpalmitat, Siliconöl, Sorbitanmonostearat und Polysorbat wird auf ca. 75ºC erwärmt und darin der Wirkstoff gelöst. Diese Fettphase wird unter Rühren in den gleichfalls auf ca. 75ºC erwärmten Schleim eingearbeitet und kaltgerührt.
    • Beispiel 8: Eine Creme, enthaltend 0,5% der Verbindung der Formel (102) kann wie folgt hergestellt werden: Zusammensetzung:
  • Wirkstoff 0,5%
  • Cetylpalmitat PH 2,00%
  • Cetylalkohol PH 2,00%
  • Triglyceridgemisch gesättigter mittelfettiger Fettsäuren 5,00%
  • Stearinsäure 3,00%
  • Glycerinstearat PH 4,00%
  • Cetomacrogol 1000 1,00%
  • mikrokristalline Cellulose 0,50%
  • 1,2-Propylenglykol, dest. 20,00%
  • Wasser, entmineralisiert, bis zu 100,00%.
  • Cetylalkohol, Cetylpalmitat, das Triglyceridgemisch, Stearinsäure und Glycerinstearat werden zusammengeschmolzen und der Wirkstoff darin gelöst. Die mikrokristalline Cellulose wird in einem Teil des Wassers dispergiert. Im restlichen Teil des Wassers wird Cetomacrogol gelöst und das Propylenglykol sowie der Schleim dazu gemischt. Die Fettphase wird anschliessend unter Rühren zur Wasserphase gegeben und kaltgerührt.
  • Die Zubereitung eignet sich als feuchtigkeitsspendende Hautschutzcreme.
    • Beispiel 9: Ein transparentes Hydrogel, enthaltend 0,2% der Verbindung der Formel (101) wird wie folgt hergestellt: Zusammensetzung:
  • Wirkstoff 0,2%
  • Propylenglykol 10,0-20,0%
  • Isopropanol 20,0%
  • Hydroxypropyl-methylcellulose 2,0%
  • Wasser ad 100,00%
  • Die Hydroxypropyl-methylcellulose wird im Wasser gequollen. Der Wirkstoff wird in einem Gemisch aus Isopropanol und Propylenglykol gelöst. Anschliessend wird die Wirkstofflösung mit einem gequollenen Cellulose-Derivat vermischt und, wenn erwünscht, mit Parfüm-Ölen (0,1%) versetzt.
  • Die Zubereitung eignet sich als feuchtigkeitsspendendes Hautgel.
    • Beispiel 10: Ein transparentes Hydrogel, enthaltend 0,02% der Verbindung der Formel (102) wird wie folgt hergestellt: Zusammensetzung:
  • Wirkstoff 0,02%
  • Propylenglykol 20,0%
  • Isopropanol 20,0%
  • Acrylsäurepolymerisat 2,0%
  • Triethanolamin 3,0%
  • Wasser ad 100,00%
  • Acrylsäurepolymerisat und Wasser werden dispergiert und mit Triethanolamin neutralisiert. Der Wirkstoff wird in einem Gemisch aus Isopropanol und Propylenglykol gelöst. Anschliessend wird die Wirkstofflösung mit einem Gel vermischt, wobei, wenn erwünscht, Parfüm-Öl (0,1%) zugegeben werden kann.
  • Die Zubereitung eignet sich als feuchtigkeitsspendendes Hautgel.
    • Beispiel 11: Ein Schaumspray, enthaltend 1% der Verbindung der Formel (102) kann wie folgt hergestellt werden: Zusammensetzung:
  • Wirkstoff 1%
  • Cetylalkohol PH 1,70%
  • Paraffinöl, dickflüssig 1,00%
  • Isopropylmyristat 2,00%
  • Cetomacrogol 1000 2,40%
  • Sorbitanmonostearat 1,50%
  • 1,2-Propylenglykol PH 5,00%
  • Methylparaben 0,18%
  • Propylparaben 0,02%
  • Chemoderm 314 0,10%
  • Wasser, entmineralisiert, bis zu 100,00%
  • Cetylalkohol, Paraffinöl, Isopropylmyristat, Cetomacrogol und Sorbitanstearat werden zusammengeschmolzen und der Wirkstoff darin gelöst. Methyl- und Propylparaben werden in Propylenglykol gelöst und dem heissen Wasser zugegeben. Die Schmelze und die Lösung werden anschliessend vermischt Nach dem Abkühlen wird Chemoderm zugeführt, mit Wasser und gegebenenfalls einem Parfümöl (0,1%) auf das Endgewicht ergänzt.
    • Abfüllung:
  • 20 ml des Gemisches werden in eine Aluminiumblockdose eingefüllt. Die Dose wird mit einem Ventil versehen, und das Treibgas wird unter Druck eingefüllt.
    • Beispiel 12: Eine Augensalbe, enthaltend 0,01% der Verbindung der Formel (101) kann folgendermassen hergestellt werden: Zusammensetzung :
  • Wirkstoff 0,01%
  • Paraffinöl dickflüssig 10%
  • Wollfett wasserfrei 10%
  • Vaselin weiss 79%
  • 100%
  • Die Bestandteile werden zusammengeschmolzen und steril filtriert.
    • Beispiel 13: Zur Insufflation geeignete, 0,025 g der Verbindung der Formel (102) enthal tende Kapseln können wie folgt hergestellt werden: Zusammensetzung: (für 1000 Kapseln)
  • Wirkstoff 25,00 g
  • Laktose, gemahlen 25,00 g
  • Der Wirkstoff und die feinst gemahlene Laktose werden gut miteinander vermischt. Das erhaltene Pulver wird gesiebt und in Portionen zu je 0,05 g in Gelatinekapseln abgefüllt.
    • C. Anwendungsbeispiele Beispiel 14: Wirkung am Carrageenan-Ödem nach systemischer Anwendung
  • Die Wirkung der in den Beispielen 1 und 2 hergestellten DL-Phenylaminosäureester wird an männlichen und weiblichen Wistar-Ratten (100-150 g, 8 Tiere pro Gruppe) getestet. Das Ödem wird durch subplantare Injektion von 0,1 ml einer 1%igen Carrageenan-Lösung (Viscarin®) in beide Hinterpfoten der Ratten induziert, die Verbindungen der Formel (101) bzw. (102). werden gleichzeitig i. p. gegeben. Die Pfotendurchmesser werden vor und 3 Stunden nach der Ödemauslösung gemessen. Die prozentuale Hemmung der Pfotenschwellung wird durch Vergleich mit der Kontrollgruppe bestimmt. Die folgenden ED&sub5;&sub0;-Werte (ED = "effective dosis") werden mittels der linearen Regression ermittelt (Tabelle 1):
    • Tabelle 1: ED&sub5;&sub0;[10&supmin;&sup4; mol/kg]
  • Verbindung der Formel (101) 1,5
  • Verbindung der Formel (102) 0,8
  • Acetylsalicylsäure(Vergleichssubstanz) 15,2
    • Beispiel 15: Antiödematöse Wirksamkeit
  • Für die Untersuchungen der antiödematösen Wirksamkeit der in den Beispielen 1 und 2 hergestellten erfindungsgemässen Verbindungen der Formeln (101) und (102) werden männliche AB-Mäuse (18-22 g, 9 Tiere pro Gruppe) verwendet. Das Ohrödem wird durch Auftragen von 2 · 10 ul Crotonöl (1%ig in Aceton) auf das Mäuseohr ausgelöst. Nach einer Stunde werden die erfindungsgemässen Verbindungen (jeweils 2 · 10 ul einer 5%igen ethanolischen Lösung) aufgetragen. Nach weiteren 5 Stunden (6 Stunden nach Ödemauslösung) werden die Tiere getötet und aus beiden Ohren Gewebestücke mit einem Durchmesser von 8 mm gewonnen und das Ödemgewicht als Differenz zum kontralateralen Ohr bestimmt. Die prozentuale Hemmung wird im Vergleich zur Kontrolle errechnet (Tabelle 2).
    • Tabelle 2: Hemmung [%]
  • Verbindung der Formel (101) 23,9
  • Verbindung der Formel (102) 45,7
    • Beispiel 16: Wirksamkeit gegenüber dem Writhing-Syndrom
  • Die Wirksamkeit der erfindungsgemässen Verbindungen der Formeln (101) und (102) gegenüber dem Writhing-Syndrom wird an weiblichen CBA-Mäusen (ca. 20 g, 9 Tiere pro Gruppe) getestet. Durch i. p. ( = intraperitoneal)-Injektion von 0,1 ml einer 1%igen Essigsäure/10 g werden die Writhing-Reaktionen ausgelöst und über eine Periode von 20 Minuten nach der Injektion registriert. Die Substanzen der Formeln (101) und (102) werden in einer Dosis von 5 · 10&supmin;&sup5; mol/kg 30 Minuten vor Auslösung der Writhing-Reaktionen i. p. gegeben und die prozentuale Hemmung der Anzahl der Reaktionen bestimmt (Tabelle 3).
    • Tabelle 3: Hemmung [%]
  • Verbindung der Formel (101) 80,2,
  • Verbindung der Formel (102) 80,7
  • Acetylsalicylsäure(Vergleichssubstanz) 32,3
    • Beispiel 17: Hemmung des Arachidonsäurestoffwechsels
  • Prostaglandin H Synthase wird aus Schafsamenblasen (F. S. Van der Ouderaa, M. Buytenhek.: Methods Enzymol. 86, 60-68 (1982)), und 15-Lipoxygenase aus Kaninchenretikulozyten (T. Schewe, R. Wiesner, S. M. Rapopore Methods Enzymol. 71, 430-441 (1981)) präpariert. Beide enzymatische Aktivitäten werden oxygraphisch bei 25ºC gemessen.
  • Die Prostaglandin H Synthase Aktivität wird in 0,1 molarer Tris-HCl bei einem pH-Wert von 8,0 mit einem Gehalt von 0,1 p.Mol/l EDTA-Na, 0,5 uMol Phenol unter Verwendung von mikrosomalen Enzympräparationen mit 30 uMol/l Arachidonsäure als Substrat bestimmt (Ch. Schewe, P. Ludwig, HG. Holzhütter, T. Schewe: Pharmazie 46, 804-809 (1991)).
  • Die 15-Lipoxygenase-Aktivität wird unter Verwendung von 265 uMol/l Kaliumlinoleat als Substrat in 0,1 molaren Phosphatpuffer bei pH 7,4 und 0,2% Natriumcholat gemessen (T. Schewe, H. Kühn, S. M. Rapoport, in: Prostaglandins and Related Substances - A Practical Approach pp. 229-242, C. Benedetto, R. G. McDonald-Gibson, S. Nigam, T. F. Slater (Eds.); IRL Press, Oxford, Washington (1987)). Die Verbindungen werden frisch in 2-Methoxyethanol gelöst und 5 Minuten mit dem Enzympräparat vorinkubiert undie Reaktion durch Zusatz von Substrat gestartet.
  • Die Beeinflussung der Bildung von 5-HETE durch 5-Lipoxygenase menschlicher polymorphkerniger Leukozyten aus 1-¹&sup4;C-Arachidonsäure (10 uMol/l) durch die Verbindungen wird nach dünnschichtchromatographischer Auftrennung über die Radioaktivitätsverteilung der Reaktionsprodukte bestimmt (Tabelle 4) (Ch. Schewe, E. Schulz, G. Vietinghoff, W.-D. Sprung, M. Kobow, S. Loose, T. Schewe: Biomed. Biochim. Acta 50, 189-198 (1991)). Tabelle 4:
  • *) Vergleichssubstanz
  • IC = "inhibitory concentration"
    • Beispiel 18: Hemmung der Wasserstoffperoxidbildung
  • An Casein-stimulierten Peritonealgranulozyten von Ratten (5 · 10&sup6; Zellen/ml) wird der Einfluss der erfindungsgemässen Verbindungen der Formeln (101) und (102) auf die durch opsoniertes Zymosan induzierte Wasserstoffperoxidbildung bestimmt. Dabei wird die durch H&sub2;O&sub2; ausgelöste Oxidation des Phenolrots an Hand der Zunahme der Absorption bei 610 nm gemessen (E. Pick, Y. Keisari: J. Immunol. Meth. 38, 161-170 (1980)). Nach einer Inkubationszeit von 30 min wird die prozentuale Hemmung der Wassserstoffperoxidbildung bestimmt und die IC&sub5;&sub0; mit Hilfe der linearen Regression berechnet (Tabelle 5).
    • Tabelle 5: IC&sub5;&sub0;[10&supmin;&sup6; Mol/l]
  • Verbindung der Formel (101) 2,3
  • Verbindung der Formel (102) 5,3
  • Acetylsalicylsäure(Vergleichssubstanz) > 100

Claims (10)

1. Verbindung der Formel
worin
n 3 bis 12 und
m 2 oder 3
bedeuten.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin
n 3 bis 9 bedeutet.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 der Formel
worin
n 3 bis 9
bedeutet.
4. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 der Formel
worin
n 3 bis 9
bedeutet.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung als therapeutisches Mittel.
6. Pharmazeutisches Präparat, enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger- oder Hilfsstoff.
7. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 6, welches zusätzlich mindestens eine Substanz mit antiphlogistischer Wirkung enthält.
8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von inflammatorischen und allergischen Erkrankungen sowie der Psoriasis, des Asthma bronchiale, der Arteriosklerose und Erkrankungen mit Störungen der Zellproliferation.
9. Kosmetisches Präparat, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, zusammen mit einem kosmetisch verträglichen Träger- oder Hilfsstoff.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), umfassend das Umsetzen der Aminosäure der Formel
mit einem Alkohol der Formel
(5) HO-(CH&sub2;)n-CH&sub3;
worin
m 2 oder 3 und
n 3 bis 12 bedeuten,
in Gegenwart von Thionylchlorid zu Verbindungen der Formel (I).
DE69513389T 1994-03-24 1995-03-13 Dl-di od. tri hydroxyphenylglycinalkylester zur behandlung entzündlicher und allergischer zustände Expired - Lifetime DE69513389T2 (de)

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CH88494 1994-03-24
PCT/EP1995/000914 WO1995025715A1 (en) 1994-03-24 1995-03-13 Dl- di- or tri-hydroxyphenylglycine alkyl esters for the treatment of inflammatory and allergic conditions

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DE69513389D1 DE69513389D1 (de) 1999-12-23
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AT (1) ATE186719T1 (de)
AU (1) AU2068895A (de)
BR (1) BR9507135A (de)
DE (1) DE69513389T2 (de)
ES (1) ES2139890T3 (de)
WO (1) WO1995025715A1 (de)

Cited By (1)

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