DE69431209T2

DE69431209T2 - Transdermale prostaglandin-zusammensetzung

Info

Publication number: DE69431209T2
Application number: DE69431209T
Authority: DE
Inventors: Franz-Josef Braun; Hanns A. Wendel
Original assignee: Minnesota Mining and Manufacturing Co
Current assignee: 3M Co
Priority date: 1993-11-19
Filing date: 1994-10-11
Publication date: 2003-04-17
Anticipated expiration: 2014-10-12
Also published as: US5480648A; EP0729358A1; US5380760A; JPH09505289A; DE69431209D1; ES2177584T3; WO1995013816A1; EP0729358B1

Description

Diese Erfindung betrifft topische und transdermale Arzneistoffformulierungen. In einem weiteren Aspekt betrifft diese Erfindung Formulierungen, die Prostaglandine oder Derivate davon, insbesondere Prostaglandin E&sub1;-Ester, enthalten.
Topische und transdermale Arzneistoffformulierungen sind dazu bestimmt, eine therapeutisch wirksame Menge eines Arzneistoffs auf oder durch die Haut eines Patienten freizusetzen. Im Fachgebiet bekannte Vorrichtungen schließen Vorrichtungen des Reservoir-Typs ein, die Membranen zur Steuerung der Arzneistoff-Freisetzungsrate auf die Haut umfassen, Gele und Cremes sowie Vorrichtungen, die eine Dispersion des Arzneistoffs in einer Matrix wie etwa einem Haftklebemittel umfassen. Da die Haut eine Barriere für den Arzneistoff darstellt, ist es häufig erwünscht oder erforderlich, bestimmte Materialien zu integrieren, die die Rate erhöhen, mit der das Arzneimittel durch die Haut penetriert. Jedoch sind für jeden speziellen Arzneistoff die Art der Vorrichtung, die geeignete transdermale Flussrate und die geeigneten Bestandteile der Formulierung abhängig vom speziellen freizusetzenden Arzneistoff.
Prostaglandine als Verbindungsklasse weisen verschiedene phamakologische Wirkungen auf, einschließlich Stimulation der glatten Muskulatur im Gastrointestinaltrakt und bei der Fortpflanzung, Relaxation und Kontraktion der glatten Atmungsmuskulatur, hypotonische Wirkung, Hemmung der Fettsäurelipolyse, Hemmung der Blutplättchenaggregation und Hemmung der Magensaftsekretion. Der therapeutische Nutzen der Prostaglandine ist dementsprechend im allgemeinen breit. Insbesondere was Prostaglandin E&sub1; ("PGE&sub1;") betrifft, sind diese Verbindung, ihre Salze und ihre Niederalkylester wohlbekannt und zum Beispiel in den US Patenten Nr. 3,069,322 (Bergstrom et al.), 5,219,885 (Froelich et al.) und in J. Org. Chem. 1974, 37, Seite 2921 offenbart. PGE&sub1; hat Anwendung gefunden bei der Behandlung von peripheren Verschlusskrankheiten, akutem Herzinfarkt, Angina pectoris, akutem Schlaganfall, Asthma, Magengeschwüren, Hautgeschwüren und Organabstoßung. Es wurden unterschiedliche Applikationswege beschrieben, einschließlich der oralen, intravenösen, buccalen, rektalen, intraarteriellen, subkutanen und sublingualen Applikation. Die bevorzugte Applikationsart für PGE&sub1; hängt naturgemäß von der speziellen beabsichtigten therapeutischen Anwendung ab.
Die topische und transdermale Applikation von PGE&sub1; und PGE&sub1;-Derivaten wurde ebenfalls beschrieben, zum Beispiel in den US Patenten Nr. 4,889,845 (Ritter et al.), 4,515,810 (Chow et al.) und 5,219,885 (Froelich et al.) sowie in Japanischen Patenten (Kokai) 2-264725 (Morimoto et al.) und 63-135333 (Nakano et al.). Damit eine transdermale Formulierung von PGE&sub1; oder einem Derivat davon wirksam und geeignet ist, ist es wünschenswert, dass die Formulierung eine hohe transdermale Flusssrate aufweist, durch die ein therapeutisch wirksamer Blutspiegel des Arzneistoffs erreicht oder aufrecht erhalten werden kann, wenn die Formulierung auf einen relativ kleinen Hautbereich aufgebracht wird. Außerdem unterliegt PGE&sub1; leicht bestimmten Reaktionen und Umlagerungen (siehe zum Beispiel J. Chromatography, 1991, 555. Seite 73 (Lee et al.)). Dies Instabilität des Prostaglandins kann bei der Bereitstellung einer geeigneten transdermalen Formulierung problematisch sein.
EP-A-0 305 756 offenbart eine Vorrichtung zur transdermalen Freisetzung eines Arzneistoffs aus einem Haftklebemittel bei einer Arbeitstemperatur zwischen 40 und 80 ºC. Als Klebemittel offenbart diese Druckschrift eine lange Liste von möglichen Klebemitteln, wobei auf eine Anzahl von Druckschriften des Standes der Technik Bezug genommen wird und nahezu jedes im Fachgebiet bekannte Basispolymer besonders erwähnt wird.
FR-A-2 571 253 offenbart ein Arzneimittel in Form einer Folie oder eines Flächengebildes, das eine Zusammensetzung bestimmte Mengen eines Arzneistoffs, Gelatine oder Agar, Gluten, Carboxyvinylpolymer, mehrwertigen Alkohol, Gummi, Wachs und gegebenenfalls Wasser enthält, wobei die Folie oder das Flächengebilde Träger der darauf befindlichen Zusammensetzung ist.
Diese Erfindung stellt eine topische und/oder transdermale Haftklebemittel- Formulierung zur Arzneistoff-Freisetzung bereit, umfassend:
(i) eine therapeutisch wirksame Menge von Prostaglandin E&sub1; oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder eines Niederalkylesters davon;
(ii) gegebenenfalls eine die Hautpenetration erhöhende Menge eines Arzneimittelträgers, ausgewählt aus Isopropylmyristat, Ethyloleat und einem Gemisch davon und
(iii) ein Polyisobutylen-Haftklebemittel,
wobei Bestandteil (i) und, falls vorhanden, Bestandteil (ii) im Polyisobutylen- Haftklebemittel gelöst oder im wesentlichen gleichmäßig dispergiert sind.
Diese Erfindung stellt ebenfalls ein klebemittelbeschichtetes flächenförmiges Material bereit, umfassend einen biegsamen Träger, der auf einer seiner Oberflächen eine Formulierung, umfassend eine Kombination von:
(i) einer therapeutisch wirksamen Menge von Prostaglandin E&sub1; oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder eines Niederalkylesters davon;
(ii) gegebenenfalls einer die Hautpenetration erhöhenden Menge eines Arzneimittelträgers, ausgewählt aus Isopropylmyristat, Ethyloleat und einem Gemisch davon und
(iii) einem Polyisobutylen-Haftklebemittel,
trägt.
Diese Erfindung stellt ebenfalls die Anwendung einer therapeutisch wirksame Menge von Prostaglandin E&sub1; oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder eines C&sub1;-C&sub4;- Alkylesters davon und eines Polyisobutylen-Haftklebemittels bereit, wobei das Prostaglandin im Polyisobutylen-Haftklebemittel gelöst oder im wesentlichen gleichmäßig dispergiert ist, für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Zustands bei einem Lebewesen, der durch Prostaglandin E&sub1; oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder eines Niederalkylesters davon behandelbar ist, umfassend die Schritte:
(i) Bereitstellen einer Formulierung wie vorstehend beschrieben;
(ii) Auftragen der Formulierung auf die Haut des Lebewesens; und
(iii) Verbleiben lassen der Formulierung auf der Haut, um einen therapeutisch wirksamen Blutspiegel von Prostaglandin E&sub1; zu erreichen oder aufrecht zu erhalten. Für die Kombination von Prostaglandin E&sub1; oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder eines Niederalkylesters davon mit den anderen vorstehend definierten Bestandteilen wurde festgestellt, dass sie besonders hohe transdermale Flussraten für Prostaglandin bietet. Außerdem sind die erfindungsgemäßen Formulierungen über längere Zeiträume gegen einen Prostaglandin-Zersetzung beständig.
Die Abbildung zeigt eine perspektivische Ansicht einer Diffusionszelle, die zur Bestimmung des transdermalen Flusses einer erfindungsgemäßen Formulierung verwendet wurde.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen enthalten eine Kombination aus einem Haftklebemittel, einem Prostaglandin und gegebenenfalls einem lipophilen Arzneimittelträger. Bevorzugt sind das Prostaglandin und (falls vorhanden) der optionale Arzneimittelträger im wesentlichen gleichmäßig innerhalb des ganzen Haftklebemittel- Bestandteils verteilt.
Prostaglandine sind dem Fachmann wohlbekannt. Diese Arzneistoffklasse umfasst Derivate der Prostansäure (5-Octylcyclopentanheptansäure), die als Prostaglandine der Abis I-Gruppe bezeichnet werden. Die Prostaglandin-Nomenklatur ist wohlbekannt und zum Beispiel auf Seite 409 von Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Auflage, 1990, Herausgeber: A. R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, offenbart. Die hier allgemein verwendete Bezeichnung "Prostaglandin" bezieht sich auf die freie Prostaglandin-Säure und pharmazeutisch verträgliche Derivate davon, einschließlich Salze und Ester. Bevorzugte Prostaglandine zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Formulierungen umfassen solche Prostaglandine, die eine β-Hydroxyketon-Einheit enthalten, einschließlich der Prostaglandine der D- und E-Gruppe, bevorzugt der Prostaglandine der E-Gruppe wie etwa Prostaglandin E&sub1;, einschließlich pharmazeutisch verträglicher Salze und Niederalkylester davon (die hier verwendete Bezeichnung "Niederalkyl" bedeutet eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit ein bis vier Kohlenstoffatomen). Am stärksten bevorzugt werden Niederalkylester, insbesondere der Ethylester von Prostaglandin E&sub1; (im Handel erhältlich von Sigma Chemical Company, St. Louis, Missouri, und herstellbar wie zum Beispiel in US Patent Nr. 5,219,885 offenbart).
Das Prostaglandin liegt in einer erfindungsgemäßen Formulierung in einer therapeutisch wirksamen Menge vor. Die Menge, die eine therapeutisch wirksame Menge ausmacht, schwankt gemäß dem speziellen freizusetzenden Prostaglandin, der zu behandelnden Indikation, dem Bereich der Haut, auf die die Formulierung aufgebracht wird, sowie den anderen Bestandteilen der Formulierung. Demgemäss ist es nicht sachgerecht, besonders bevorzugte Mengen zu aufzuführen, jedoch können solche bei angemessener Berücksichtigung dieser Faktoren vom Fachmann ohne weiteres festgelegt werden. Im allgemeinen liegt jedoch das Prostaglandin in einer Menge von ungefähr 0,005 bis ungefähr 0,5 Gewichtsprozent, bevorzugt von ungefähr 0,005 bis ungefähr 0,1 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, vor. Das Prostaglandin kann in der Formulierung gelöst oder im wesentlichen gleichmäßig dispergiert sein. Bevorzugt ist es in der Formulierung löslich (und gelöst).
Die erfindungsgemäßen Formulierungen enthalten gegebenenfalls und vorzugsweise einen lipophilen Arzneimittelträger. Geeignete lipophile Arzneimittelträger umfassen Fettsäurealkylester, bevorzugt Alkylester von C&sub8;-C&sub2;&sub2;-Fettsäuren, stärker bevorzugt Alkylester von C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub8;-Fettsäuren. Niederalkylester wie etwa Ethyloleat, Isopropylpalmitat und Isopropylmyristat werden bevorzugt. Die am stärksten bevorzugten lipophilen Arzneimittelträger werden aus Ethyloleat, Isopropylmyristat und Gemischen davon ausgewählt. Der Arzneimittelträger liegt vorzugsweise in einer wirksamen Menge vor, um die Penetration des Prostaglandins durch die Haut zu erhöhen, wenn gemäß der in vitro- Prüfmethode, die nachstehend ausführlich beschrieben wird, getestet wird. Der lipophile Arzneimittelträger macht bevorzugt 0,01 bis 40 Gewichtsprozent, stärker bevorzugt 10 bis 30 Gewichtsprozent, und am stärksten bevorzugt ungefähr 25 Gewichtsprozent der Formulierung aus, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen enthalten ebenfalls ein Polyisobutylen- Haftklebemittel. Das Polyisobutylen-Haftklebemittel macht 60 bis 99,995 Gewichtsprozent, stärker bevorzugt 70 bis 90 Gewichtsprozent, und am stärksten bevorzugt ungefähr 75 Gewichtsprozent der Formulierung aus, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung.
Das Polyisobutylen-Haftklebemittel ist bevorzugt weich, so dass sich die endgültige Zusammensetzung der Haut anpasst und ohne merkliches Unbehagen vom Anwender getragen werden kann. Außerdem ist es so ausgewählt, dass eine erfindungsgemäße Zusammensetzung bei Lagerung bei Raumtemperatur kein übermäßiges Kaltfließen zeigt. Bevorzugte Polyisobutylen-Haftklebemittel umfassen im allgemeinen ein Polyisobutylen mit mittlerem Molekulargewicht (das heißt, ein Polyisobutylen mit einem Viskositätsmittel des Molekulargewichts zwischen 40.000 und 100.000), damit die Zusammensetzung eine ausreichende Klebrigkeit zur Anwendung auf der Haut aufweist. Zur Verbesserung von Eigenschaften wie Elastizität oder Reißfestigkeit kann ein Polyisobutylen-Elastomer mit hohem Molekulargewicht (das heißt, ein Polyisobutylen mit einem Viskositätsmittel des Molekulargewichts zwischen 500.000 und 2.500.000) eingeschlossen sein. Bevorzugte Polyisobutylen-Haftklebemittel schließen Polyisobutylen-Gemische ein, die, bezogen auf das Gesamtgewicht des Polyisobutylen-Gemisches, 10 bis 60 Gewichtsprozent, bevorzugt 30 bis 50 Gewichtsprozent, und am stärksten bevorzugt ungefähr 40 Gewichtsprozent eines Polyisobutylens mit einem Viskositätsmittel des Molekulargewichts zwischen 500.000 und 2.500.000, bevorzugt von 1.100.000, und 40 bis 90 Gewichtsprozent, bevorzugt 50 bis 80 Gewichtsprozent, und am stärksten bevorzugt ungefähr 60 Gewichtsprozent eines Polyisobutylens mit einem Viskositätsmittel des Molekulargewichts zwischen 40.000 und 100.000, bevorzugt von ungefähr 40.000, umfassen.
Zur Verwendung in der erfindungsgemäßen Formulierung geeignete typische Polyisobutylene schließen beispielhaft diejenigen ein, die im Handel von Exxon Chemical Co., Houston, Texas unter der Handelsbezeichnung VISTANEX -Polyisobutylen und die im Handel von BASF unter der Handelsbezeichnung OPPANOL -Polyisobutylen erhältlich sind. Bevorzugte Polyisobutylene schließen VISTANEX LM-MH- Polyisobutylen (Viskositätsmittel des Molekulargewichts ungefähr 53.000), VISTANEX L-80-Polyisobutylen (Viskositätsmittel des Molekulargewichts ungefähr 900.000), VISTANEX L-100-Polyisobutylen (Viskositätsmittel des Molekulargewichts ungefähr 1.250.000), OPPANOL B-120-Polyisobutylen (Viskositätsmittel des Molekulargewichts ungefähr 1.500.000), OPPANOL B-100-Polyisobutylen (Viskositätsmittel des Molekulargewichts ungefähr 1.110.000), OPPANOL B-80-Polyisobutylen (Viskositätsmittel des Molekulargewichts ungefähr 800.000), OPPANOL B-10- Polyisobutylen (Viskositätsmittel des Molekulargewichts ungefähr 40.000) und OPPANOL B-12-Polyisobutylen (Viskositätsmittel des Molekulargewichts ungefähr 60.000) ein. Besonders bevorzugt ist ein Haftklebemittel, bestehend aus ungefähr 40 Gewichtsprozent OPPANOL B-100-Polyisobutylen und ungefähr 60 Gewichtsprozent OPPANOL B-10-Polyisobutylen.
Da Polyisobutylen-Haftklebemittel wie etwa die vorstehend beschriebenen inhärent klebrig sind, ist es nicht erforderlich. Klebrigmacher zuzusetzen. Falls gewünscht, können diese jedoch zugesetzt werden. Vorzugsweise enthalten die Haftklebemittel einen Stabilisator wie etwa 2,6-Di-t-butyl-4-methylphenol (BHT) in einer wirksamen Menge (zum Beispiel 100-500 ppm), um den durch freie Radikale induzierten Abbau des Polyisobutylens zu minimieren oder zu verhindern. Bestimmte im Handel erhältliche Polyisobutylene enthalten solche Stabilisatoren.
Die erfindungsgemäßen klebemittelbeschichteten flächenförmigen Materialien können durch Kombination des trockenen Klebemittels, des Arzneistoffs und des Arzneimittelträgers oder der Arzneimittelträger mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel (zum Beispiel Hexan, Heptan, Ethylacetat, Ethanol oder Methanol, abhängig vom speziellen verwendeten Klebemittel) hergestellt werden, wobei eine Beschichtungslösung erhalten wird. Der Gesamt-Feststoffgehalt der Lösung liegt bevorzugt im Bereich von ungefähr 15 bis ungefähr 40 Gewichtsprozent, stärker bevorzugt im Bereich von ungefähr 20 bis ungefähr 35 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Beschichtungslösung.
Die vorstehend beschriebenen Beschichtungslösungen werden unter Bildung eines haftklebemittelbeschichteten, flächenförmigen Materials bevorzugt auf eine Oberfläche eines geeigneten Trägers aus einem flächenförmigen Material, wie etwa einer Folie, beschichtet. Ein erfindungsgemäßes haftklebemittelbeschichtetes, flächenförmiges Material kann durch Messerbeschichtung einer geeigneten Trennschicht mit einer feuchten Klebemittelformulierung bis zu einer vorbestimmten gleichmäßigen Dicke hergestellt werden. Geeignete Trennschichten schließen herkömmliche Trennschichten ein, die ein bekanntes flächenförmiges Material umfassen, wie etwa Polyester-, Polyethylen- oder Polystyrol-Gewebe, oder polyethylenbeschichtetes Papier, das mit einer geeigneten siliconartigen Beschichtung beschichtet ist, wie etwa dem unter der Handelsbezeichnung Daubert 164Z von Daubert Co. erhältlichen. Eine bevorzugte Trennschicht ist SCOTCHPAK brand 1022-Folie (3M).
Die klebemittelbeschichtete Trennschicht wird dann getrocknet und unter Anwendung herkömmlicher Verfahren auf einen Träger laminiert. Der Träger kann okklusiv, nicht-okklusiv oder, eine atmungsaktive Folie sein, wie gewünscht. Der Träger ist biegsam, so dass er sich der Haut anpasst. Er kann aus jedem herkömmlichen Material für Haftklebemittel-Tapes bestehen, wie etwa Polyethylen, insbesondere Polyethylen niederer Dichte, linearem Polyethylen niederer Dichte, Polyethylen hoher Dichte, statistisch orientierten Nylonfasern, Polypropylen, Ethylen-Vinylacetat-Copolymer, Polyurethan, Rayon und dergleichen. Geschichtete Träger wie etwa Polyethylen- Aluminium-Polyethylen-Verbunde sind ebenfalls geeignet. Der Träger sollte mit den Bestandteilen der Formulierung im wesentlichen nicht-reaktiv sein. Ein besonders bevorzugter Träger ist eine 0,08 mm (0,003 inch) dicke extrudierte Folie eines Polymergemisches aus ungefähr 19 Gewichtsprozent Ethylen/Vinylacetat und ungefähr 81 Gewichtsprozent Polyethylen (ULTRATHENE UE631-000, Quantum Chemical Corporation, Deer Park, Texas).
Das erfindungsgemäße klebemittelbeschichtete, flächenförmige Material kann in Form eines Gegenstandes wie etwa eines Tapes, eines Pflasters, eines Flächengebildes, eines Verbandes oder jeder anderen dem Fachmann bekannten Form hergestellt werden.
Eine erfindungsgemäße Formulierung kann zur Behandlung jedes Zustands verwendet werden, der mit einem Prostaglandin behandelbar ist, zum Beispiel einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit. Die Formulierung kann auf die Haut aufgebracht werden und dort für eine Zeit verbleiben, um die vorgesehene therapeutische Wirkung zu erreichen oder aufrecht zu erhalten. Die Freisetzung des Arzneistoffs kann topisch, so dass der Arzneistoff eine lokale therapeutische Wirkung aufweist, oder transdermal erfolgen, so dass der Arzneistoff eine systemische Wirkung aufweist.
Die nachstehend bekannt gemachten Beispiele sollen die Erfindung veranschaulichen. Die folgenden Prüfmethoden wurden bei den nachfolgenden Beispielen angewandt.

In vitro-Prüfmethode

Obwohl Tierhäute im Vergleich zu menschlicher Haut bekanntlich merkliche quantitative Unterschiede bei der Arzneistoffpenetration aufweisen, wird für verschiedene Arzneistoff im allgemeinen eine Rangfolge-Korrelation beobachtet (M. J. Bartek und L. A. LaBudde in "Animal Models in Dermatology", Herausgeber: H. Maibach, Churchill Livingstone, New York, 1975, Seiten 103-119). Haarlose Mäusehaut wurde als leicht verfügbare Tierhaut für die Verwendung in Diffusionszellen mit Steroiden und anderen kleinen Molekülen empfohlen (R. B. Stoughton, Arch. Derm.. 99, 753 (1969), J. L. Cohen und R. B. Stoughton, J. Invest. Derm. 62, 507 (1974), R. B. Stoughton in "Animal Models in Dermatology", Seiten 121-131). Bei der hier verwendeten speziellen Prüfmethode wurde haarlose Mäusehaut, die 5-6 Wochen alten weiblichen haarlosen Mäusen entnommen wurde, verwendet. Die Haut wurde bis zur Verwendung auf Eis aufbewahrt und bevorzugt innerhalb von 8 Stunden nach der Tötung verwendet. Die Mäusehaut wurde auf einer wasserummantelten Diffusionszelle der allgemeinen Art, wie in der Abbildung gezeigt, befestigt. Die Zelle ist den in der Literatur beschriebenen nachgebildet, zum Beispiel J. L. Cohen und R. B. Stoughton, J. Invest. Derm. 62, 507 (1974) und R. B. Stoughton, Arch. Derm., 99, 753 (1969). Wie in der Abbildung gezeigt, wurde die Mäusehaut 20 mit der epidermalen Seite nach oben zwischen dem oberen Teil 21 und dem unteren Teil 22 der Zelle befestigt, die durch eine Kugelgelenkklammer 23 zusammengehalten werden.
Per Zellenteil unterhalb der befestigten Haut wurde vollständig mit Rezeptorflüssigkeit gefüllt ("HBSS", Hank's Balanced Salts, Sigma Chemical Company, St. Louis, Missouri, deren pH-Wert mit Salzsäure auf 7 eingestellt wurde und die 30 Volumen-% Ethanol und 15 Volumen-% Dimethylisosorbid, bezogen auf das Gesamtvolumen, enthielt), so dass die Rezeptorflüssigkeit die Haut berührte. Die Rezeptorflüssigkeit wurde unter Verwendung eines Magnetrührstabs 24 und eines Magnetrührers (hier nicht dargestellt) gerührt. Die Probenahmeöffnung 25 wurde, außer während ihrer Benutzung, abgedeckt.
Wenn ein klebemittelbeschichtetes, flächenförmiges Material überprüft wurde, wurde die Haut auf der Diffusionszelle befestigt und ein 1,7 cm² großes Pflaster auf die Haut aufgebracht und angepresst, um einen gleichmäßigen Kontakt mit der Haut herbeizurühren. Im allgemeinen wurde die Formulierung auf die Haut aufgebracht, bevor die Rezeptorflüssigkeit in die Zelle unterhalb der Haut eingefüllt wurde.
Zur Aufrechterhaltung einer konstanten Temperatur zirkulierte Wasser mit einer Temperatur von 32ºC durch die Wasserummantelung der Diffusionszelle. Die Rezeptorflüssigkeit wurde während des gesamten Versuchs mit einem Magnetrührer gerührt, um eine gleichmäßige Probe und eine verminderte Diffusionsgrenzschicht auf der dermalen Seite der Haut sicherzustellen. Die Rezeptorflüssigkeit wurde nach 3, 7, 10, 17 und 24 Stunden erneuert. Für die entnommene Rezeptorflüssigkeit wurde der Arzneistoffgehalt mittels herkömmlicher Hochdruckflüssigkeitschromatographie analysiert.

Beispiel 1

Ein erfindungsgemäßes klebemittelbeschichtetes, flächenförmiges Material wurde wie folgt hergestellt:
Aus dem Arzneimittelträger (Isopropylmyristat, 24,0 g), dem Prostaglandin (PGE&sub1;- Ethylester, 0,48 g) und den Bestandteilen eines Polyisobutylen-Haftklebemittels (43,2 g OPPANOL B-10-Polyisobutylen und 28,8 g OPPANOL B-100-Polyisobutylen) in einem geeigneten Lösungsmittel (n-Hexan, 228 g) wurde eine Beschichtungslösung hergestellt. Die Beschichtung wurde in einer feuchten Schichtdicke von 580 um durch Messerbeschichtung auf eine transparente Trennschicht (SCOTCHPAK 1022-Folie, 3M) aufgetragen. Die Beschichtung wurde 2 Minuten bei 20ºC und anschließend 60 Minuten lang bei 40ºC getrocknet.
Ein Träger wurde durch Extrusion einer Folie aus einem Polymergemisch, enthaltend ungefähr 19 Gewichtsprozent Ethylen/Vinylacetat und ungefähr 81 Gewichtsprozent Polyethylen (ULTRATHENE UE631-000, Quantum Chemical Corporation, Deer Park, Texas), einer Dicke von 0,08 mm (0,003 inch) auf ein 0,125 mm (0,005 inch) dickes, rückseitig beschichtetes SCOTCHCAL brand SCW 355BS-Trägerpapier (3M) hergestellt.
Die beschichtete Trennschicht wurde auf den Träger laminiert und das Trägerpapier entfernt. Die so erhaltene Vorrichtung wies eine Arzneistoffbeladung von 50 ug/cm² auf.
Ein wie vorstehend beschrieben hergestelltes klebemittelbeschichtetes, flächenförmiges Material wurde gemäß der nachstehend beschriebenen in vitro- Prüfmethode untersucht. Die kumulierten Mengen an freigesetztem Arzneistoff ("CAR") zu den verschiedenen Probenahme-Zeitpunkten sind in nachstehender Tabelle angegeben, wobei die festgestellten Werte die Mittelwerte von vier unabhängigen Bestimmungen sind und für jede Bestimmung eine andere Mäusehaut verwendet wurde.
Die Ergebnisse in der Tabelle zeigen, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung das Prostaglandin durch haarlose Mäusehaut innerhalb eines Zeitraums von 24 Stunden mit einer relativ konstanten Rate von 0,45 ug/h/cm² freisetzt.

Claims

1. Topische und/oder transdermale Haftklebemittel-Formulierung zur Arzneistoff- Freisetzung, umfassend:

(i) eine therapeutisch wirksame Menge von Prostaglandin E oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder eines C&sub1;-C&sub4;-Alkylesters davon, und (ii) ein Polyisobutylen-Haftklebemittel,

wobei das Prostaglandin im Polyisobutylen-Haftklebemittel gelöst oder im wesentlichen gleichmäßig dispergiert ist.

2. Formulierung nach Anspruch 1, außerdem umfassend eine die Hautpenetration erhöhende Menge eines Arzneimittelträgers, ausgewählt aus Isopropylmyristat, Ethyloleat und einem Gemisch davon, gelöst oder im wesentlichen gleichmäßig dispergiert im Polyisobutylen-Haftklebemittel.

3. Formulierung nach Anspruch 1, wobei das Prostaglandin Prostaglandin E&sub1;- Ethylester ist.

4. Formulierung nach Anspruch 1, wobei das Prostaglandin in einer Menge von 0,005 bis 0,5 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, vorliegt.

5. Formulierung nach Anspruch 2, wobei der Arzneimittelträger Ethyloleat ist.

6. Formulierung nach Anspruch 2, wobei der Arzneimittelträger Isopropylmyristat ist.

7. Formulierung nach Anspruch 1, umfassend 60 bis 99,995 Gewichtsprozent des Polyisobutylen-Haftklebemittels, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung.

8. Formulierung nach Anspruch 2, umfassend 70 bis 90 Gewichtsprozent des Polyisobutylen-Haftklebemittels, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung.

9. Formulierung nach Anspruch 6, wobei der Arzneimittelträger in einer Menge von 10 bis 30 Gewichtsprozent vorliegt, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung.

10. Klebemittelbeschichtetes, flächenförmiges Material, umfassend einen biegsamen Träger, der auf einer seiner Oberflächen eine Formulierung, umfassend eine Kombination von:

(i) einer therapeutisch wirksamen Menge von Prostaglandin E&sub1; oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder eines C&sub1;-C&sub4;-Alkylesters davon;

(ii) einer die Hautpenetration erhöhenden Menge eines Arzneimittelträgers, ausgewählt aus Isopropylmyristat, Ethyloleat und einem Gemisch davon; und

(iii) einem Polyisobutylen-Haftklebemittel,

trägt.

11. Flächenförmiges Material nach Anspruch 10, wobei das Prostaglandin Prostaglandin E&sub1;-Ethylester ist.

12. Flächenförmiges Material nach Anspruch 10, wobei der Arzneimittelträger Isopropylmyristat ist.

13. Flächenförmiges Material nach Anspruch 11, wobei das Prostaglandin in einer Menge von 0,005 bis 0,5 Gewichtsprozent vorliegt, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung.

14. Flächenförmiges Material nach Anspruch 13, wobei der Arzneimittelträger Isopropylmyristat ist.

15. Flächenförmiges Material nach Anspruch 14, wobei das Isopropylmyristat in einer Menge von 10 bis 30 Gewichtsprozent vorliegt, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung.

16. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge von Prostaglandin E&sub1; oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder eines C&sub1;-C&sub4;-Alkylesters davon und eines Polyisobutylen-Haftklebemittels, wobei das Prostaglandin im Polyisobutylen- Haftklebemittel gelöst oder im wesentlichen gleichmäßig dispergiert ist, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Zustands, der durch Prostaglandin E&sub1; oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder eines C&sub1;-C&sub4;-Alkylesters davon behandelbar ist.