DE69426624T2 - 1,5 benzodiazepinoderivate mit cck-antagonisierender und oder agonisierender wirkung - Google Patents
1,5 benzodiazepinoderivate mit cck-antagonisierender und oder agonisierender wirkungInfo
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Description
- Diese Erfindung betrifft neue 1,5-Benzodiazepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung in der Medizin. Insbesondere betrifft sie Verbindungen, die eine agonistische Aktivität für CCK-A-Rezeptoren aufweisen, wodurch sie es ihnen ermöglichen, die Hormone Gastrin und Cholecystokinin (CCK) in Säugetieren zu modulieren.
- Cholecystokinine (CCK) und Gastrin sind strukturell verwandte Peptide, die im Magen-Darm-Gewebe und im Zentralnervensystem existieren. Cholecystokinine schliessen CCK-33, ein Neuropeptid mit 33 Aminosäuren in seiner ursprünglich isolierten Form, sein carboxylterminales Octapeptid, CCK-8 (ebenfalls ein natürlich vorkommendes Neuropeptid), und Formen mit 39 und 12 Aminosäuren ein. Gastrin tritt in Formen mit 34, 17 und 14 Aminosäuren auf, wobei die minimal aktive Sequenz das C-terminale Tetrapeptid ist, Trp-Met-Asp-Phe-NH&sub2; (CCK-4), das das gemeinsame Strukturelement ist, das sowohl von CCK als auch von Gastrin geteilt wird.
- CCK und Gastrin sind Gastrointestinalhormone und Neurotransmitter im Nerven- und peripheren System und üben ihre jeweiligen biologischen Rollen aus, indem sie an besondere Rezeptoren binden, die sich an verschiedenen Stellen im Körper befinden. Es gibt wenigstens zwei Unterarten von Cholecystokininrezeptoren, die als CCK-A und CCK-B bezeichnet werden und beide im peripheren und Zentralnervensystem gefunden werden.
- Der CCK-A-Rezeptor, der üblicherweise als der Rezeptor vom "peripheren Typ" bezeichnet wird, wird hauptsächlich in der Bauchspeicheldrüse, der Gallenblase, dem Ileum, dem Pylorusring und an afferenten Vagusnervenfasern gefunden. CCK-Rezeptoren vom Typ A werden ebenfalls im Gehirn in diskreten Regionen gefunden und dienen dazu, eine Anzahl von ZNS-Wirkungen bereitzustellen. Aufgrund der Fähigkeit von CCK-8 und von Typ A-selektiven CCK- Agonisten, die Nahrungsaufnahme in mehreren Tierarten zu unterdrücken, entwickelte sich beträchtliches Interesse an der Entwicklung neuer Substanzen, die als Typ A-rezeptorselektive CCK-Agonisten wirken, um als Anorektika zu dienen.
- Die CCK-B- oder Gastrin-Rezeptoren werden in peripheren Neuronen, der glatten Magen-Darm-Muskulatur und der Magen-Darm-Schleimhaut gefunden, am häufigsten in Wandzellen, ECL-Zellen, D-Zellen und adelomorphen Zellen. CCK-B-Rezeptoren herrschen ebenfalls im Gehirn vor und wurden mit der Regulierung von Angst, Erregung und der Wirkung von Neuroleptika in Verbindung gebracht.
- US-A-4 988 692 (Gasc et al.) beschreibt eine Gruppe von 3-Acylamino- 1-alkyl-5-phenyl-I,5-benzodiazepin-Derivaten, die als Cholecystokinin- Antagonisten unter Umkehr oder Blockierung der Wirkungen des endogenen Hormons an seinen Rezeptoren wirken.
- US-A-4 490 304 und die PCT-Anmeldungen Nrn. WO90/06937 und WO91/19733 beschreiben Peptidderivate, die eine CCK-A-agonistische Wirkung aufweisen. Solche Verbindungen wurden zur Appetitregulierung ebenso wie zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Magen-Darm-Störungen oder Störungen des Zentralnervensystems in Tieren und insbesondere im Menschen offenbart.
- Wir haben nun eine neue Gruppe von 3-Amino-1,5-benzodiazepin- Verbindungen gefunden, die eine agonistische Aktivität für den CCK-A- Rezeptor aufweisen, wodurch es ihnen ermöglicht wird, die Hormone Gastrin und Cholecystokinin (CCK) in Säugetieren zu modulieren. Bestimmte dieser Verbindungen weisen ebenfalls eine antagonistische Aktivität an CCK-B- Rezeptoren auf.
- Die vorliegende Erfindung stellt somit Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
- und physiologische Salze und Solvate davon bereit, worin:
- X entweder Wasserstoff, Trifluormethyl, Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio,
- -O(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl) oder Halogen ist;
- R¹ entweder Formel (II) oder -NR&sup4;R&sup5; ist;
- R² entweder:
- (1) ein Heterocyclus, der an seiner 2-Position gebunden ist und ausgewählt ist aus Pyrrol, Tetrahydropyrrol, Indol, Benzofuran, Thiophen, Benzothiophen, Indolin, Chinolin oder 4-Oxobenzopyran, und worin das Pyrrol, Tetrahydropyrrol, Indol oder Indolin gegebenenfalls an seinem Ringstickstoffatom durch die Gruppe R&sup8; wie nachfolgend definiert substituiert sein kann und das Indol, Indolin, Chinolin, Benzofuran, Benzothiophen oder 4-Oxobenzopyran gegebenenfalls an seinem Benzoring durch die Gruppe R&sup9; wie nachfolgend definiert substituiert sein kann; oder
- (2) Phenyl oder unabhängig mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Carboxy,
- -O(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl), -O(CH&sub2;C&sub6;H&sub5;), -COO(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl), Amino, Dimethylamino,
- -NHR¹&sup0;, 1-Pyrrolidinyl oder Tetrazolyl mono- oder disubstituiertes Phenyl;
- oder
- (3) Pyridin oder unabhängig mit Halogen, Methyl, Hydroxy, Nitro, Cyano, Carboxy, -O(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl), -O(CH&sub2;C&sub6;H&sub5;), -COO(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl), Amino oder Dimethylamino mono- oder disubstituiertes Pyridinyl; oder
- (4) -NHR¹¹ ist, worin R¹¹ wie nachfolgend definiert ist oder R¹¹ 7-Indazolyl ist, das eine Gruppe R¹&sup0; in der N-1-Position enthält;
- R³ Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, Phenyl oder unabhängig mit Halogen mono- oder disubstituiertes Phenyl ist;
- R&sup4; unabhängig C&sub3;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl, Phenyl, -(CH&sub2;)pCN oder -(CH&sub2;)pCOO(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl) ist und R&sup5; unabhängig C&sub3;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl, Benzyl, Phenyl oder unabhängig mit C&sub1;&submin;&sub3;- Alkyl, Cyano, Hydroxy, Dimethylamino, -O(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl), -O(CH&sub2;C&sub6;H&sub5;), -NH(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl), -COO(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl), -N(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)&sub2;, Pyrrolidino, Morpholino oder Halogen mono- oder disubstituiertes Phenyl ist, oder R&sup4; C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl ist und R&sup5; an der 2- oder 4-Position mit Chlor, Methyl, Methoxy oder Methoxycarbonyl substituiert ist;
- R&sup6; Wasserstoff oder Methyl ist;
- R&sup7; Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Dimethylamino, -O(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl) oder -O(CH&sub2;C&sub6;H&sub5;) ist;
- R&sup8; -(CH&sub2;)bCOOH ist;
- R&sup9; Methyl, Chlor, Nitro, Hydroxy, Methoxy oder -NHR¹&sup0; ist;
- R¹&sup0; Wasserstoff, Acetyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, -SO&sub3;H, -SO&sub2;CH&sub3;, -SO&sub2;CF&sub3; oder -SO&sub2;C&sub6;H&sub5; oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl ist;
- R¹¹ Phenyl oder unabhängig mit Fluor, Trifluormethoxy, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylthio, -(CH&sub2;)cCOOH, -(CH&sub2;)cCOO(C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl), -(CH&sub2;)cSCH&sub3;, -(CH&sub2;)cSOCH&sub3;, -(CH&sub2;)cSO&sub2;CH&sub3;, -(CH&sub2;)cCONH&sub2;, -SCH&sub2;COOH, -CONH(SO&sub2;CH&sub3;), -CONH(SO&sub2;CF&sub3;), -(CH&sub2;)cN(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)&sub2;, -(CH&sub2;)cNH(SO&sub2;CF&sub3;), -(CH&sub2;)cN(SO&sub2;C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl), -(CH&sub2;)cSO&sub2;NHCO(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl), MCH&sub2;)cSO&sub2;N(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)CO(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl), -(CH&sub2;)cCONHSO&sub2; (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl), -(CH&sub2;)cCON(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)SO&sub2;(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl), -(CH&sub2;)cOR¹², (CH&sub2;)cNHR¹&sup0; mono- oder disubstituiertes Phenyl oder mit -(CH&sub2;)c(Tetrazolyl), -(CH&sub2;)c(Carboxamidotetrazolyl) oder -(CH&sub2;)c(Pyrrolidinyl) monosubstituiertes Phenyl ist, oder R¹¹ aus Pyridin oder unabhängig mit Halogen, Methyl, Hydroxy, Nitro, Cyano, Carboxy, -O(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl), Amino, Dimethylamino, -NHR¹&sup0; mono- oder disubstituiertem Pyridinyl ausgewählt ist;
- R¹² Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, -CH&sub2;C&sub6;H&sub5;, -CH&sub2;COOH, -CH&sub2;CONH&sub2;, -CH&sub2;CONH(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl), -CH&sub2;CON(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)&sub2; oder
- ist;
- z 1 oder 2 ist;
- n 1 oder 2 ist;
- p eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist;
- b eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist; und
- c 0 oder 1 ist.
- Wenn R¹ die Gruppe der Formel (II) darstellt, schliessen Beispiele für eine solche Gruppe diejenigen ein, worin R&sup6; Wasserstoff oder insbesondere Methyl ist, R&sup7; Wasserstoff, Hydroxyl, Methoxy oder Fluor ist und n 1 ist.
- Wenn R¹ die Gruppe NR&sup4;R&sup5; darstellt, schliessen Beispiele für geeignete Gruppen diejenigen ein, worin R&sup4; C&sub3;&submin;&sub6;-Alkyl darstellt, wie Propyl oder Isopropyl, Cyclohexyl oder Phenyl, und R&sup5; C&sub3;&submin;&sub6;-Alkyl, Benzyl oder gegebenenfalls in der para-Position mit Hydroxy, Dimethylamino, Methoxy, Fluor, Pyrrolidino oder Morpholino substituiertes Phenyl darstellt.
- Innerhalb dieser Gruppe schliessen besonders nützliche R¹-Gruppen diejenigen ein, worin R&sup4; Propyl und insbesondere Isopropyl ist und R&sup5; Phenyl oder in der para-Position mit aus Hydroxy, Methoxy, Dimethylamino, Fluor oder Morpholino ausgewählten Gruppen substituiertes Phenyl darstellt.
- Beispiele für besonders geeignete R¹-Gruppen schliessen diejenigen ein, worin R¹ die Gruppe der Formel (II) ist, worin R&sup6; Methyl ist, n 1 ist und R&sup7; Wasserstoff, Hydroxy, Fluor oder Methoxy ist, oder R¹ die Gruppe NR&sup4;R&sup5; ist, worin R&sup4; Propyl oder Isopropyl ist und R&sup5; gegebenenfalls in der para-Position mit einer aus Hydroxy, Methoxy, Fluor, Dimethylamino, Pyrrolidino oder Morpholino ausgewählten Gruppe substituiertes Phenyl ist.
- Wenn R² eine aus Indol, Indolin, Benzofuran, Benzothiophen, Chinolin oder 4-Oxobenzopyran ausgewählte Gruppe darstellt, ist der optionale Substituent R&sup9; zweckmässig eine aus Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Hydroxy, Nitro oder Amino ausgewählt Gruppe, und der optionale Substituent am Stickstoff (R&sup8;) ist nach Möglichkeit -CH&sub2;CO&sub2;H.
- Wenn R² eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe ist, ist dies zweckmässig Phenyl oder mit einer oder zwei Gruppen, die gleich oder verschieden sein können und ausgewählt werden können aus Chlor, Fluor, Amino, Hydroxy oder Carboxyl, substituiertes Phenyl.
- Wenn R² die Gruppe NHR¹¹ darstellt, ist R¹¹ zweckmässig Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Hydroxy, Amino, Dimethylamino, Trifluormethylsulfonylamino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, Carboxy, 1H-Tetrazolyl-5- yl, Acetylamino oder OR¹², worin R¹² Wasserstoff, Methyl, Benzyl, CH&sub2;CO&sub2;H, CH&sub2;CONH&sub2;, CH&sub2;CONHCH&sub3;, CH&sub2;CON(CH&sub3;)&sub2;,
- oder
- darstellt) oder eine 7-Indazolylgruppe, worin der N-1-Substituent, (R¹&sup0;), Wasserstoff ist.
- Wenn R¹¹ eine monosubstituierte Phenylgruppe ist, ist der Substituent zweckmässig in der meta-Position.
- Beispiele für besonders geeignete R²-Gruppen schliessen Indol, Benzofuran, Thiophen, Benzothiophen, Indolin, Chinolin, 4-Oxobenzopyran, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder die Gruppe NHR¹¹ ein. Zweckmässig ist R² ausgewählt aus der Gruppe Indol, Indolin oder Benzofuran, einer gegebenenfalls substituierten Phenylgruppe oder der Gruppe NHR¹¹. Insbesondere stellt R² ein Indol, ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder NHR¹¹ dar.
- Wenn R³ C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl darstellt, schliessen Beispiele für geeignete Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl oder Isoamyl ein.
- Wenn R³ C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl darstellt, schliessen Beispiele für geeignete Gruppen Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl ein.
- Wenn R³ Phenyl darstellt, das unabhängig mit Halogen mono- oder disubstituiert ist, schliessen Beispiele für geeignete Gruppen diejenigen ein, worin der Halogensubstituent Fluor ist, z. B. 2-Fluorphenyl oder 4-Fluorphenyl.
- Beispiele für besonders geeignete R³-Gruppen schliessen Wasserstoff, Methyl, Cyclohexyl, 2-Fluorphenyl oder Phenyl ein und insbesondere Phenyl. Eine besonders nützliche Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen schliesst diejenigen ein, worin R¹ die Gruppe der Formel (II) darstellt, worin R&sup6; Methyl ist, n 1 ist und R&sup7; Wasserstoff, Fluor, Hydroxy oder Methoxy ist, oder insbesondere NR&sup4;R&sup5;, worin R&sup4; Propyl oder Isopropyl ist und R&sup5; Phenyl ist, das gegebenenfalls in der para-Position mit einer aus Hydroxy, Methoxy, Fluor, Dimethylamino oder Morpholino ausgewählten Gruppe substituiert ist; R² Phenyl (gegebenenfalls unabhängig substituiert mit einer oder zwei Gruppen, ausgewählt aus Chlor, Fluor, Hydroxy, Amin oder Carboxy), NHR¹¹, worin R¹¹ Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Amino, Dimethylamino, Trifluormethylsulfonylamino, Carboxy, 1H-Tetrazol-5-yl, Acetylamino oder OR¹², worin R¹² Wasserstoff, Methyl, Benzyl, CH&sub2;CO&sub2;H, CH&sub2;CONH&sub2;, CH&sub2;CONHCH&sub3;, CH&sub2;CON(CH&sub3;)&sub2;,
- oder
- darstellt, und worin der Substituent bevorzugt in der meta-Position ist) oder ein Indol ist, worin das Stickstoffatom gegebenenfalls mit der Gruppe -CH&sub2;CO&sub2;H substituiert ist und der Benzoring gegebenenfalls mit Chlor, Methyl, Methoxy, Nitro, Hydroxy oder Amino substituiert ist; R³ Wasserstoff, Methyl, Cyclohexyl, 2-Fluorphenyl oder Phenyl darstellt oder insbesondere 2-Fluorphenyl oder Phenyl; und X Fluor darstellt und z 1 ist oder insbesondere X Wasserstoff ist.
- Eine besonders interessante Klasse von Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die eine sehr hohe und selektive Affinität für den CCK-A- Rezeptor sowie eine aussergewöhnliche Wirksamkeit ausübt, tritt auf, wenn R² eine Indolgruppe ist. Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen innerhalb dieser Klasse sind diejenigen Verbindungen, worin die Indolgruppe am Stickstoffatom mit der Gruppe -CH&sub2;CO&sub2;H substituiert ist oder worin besonders bevorzugt das Stickstoffatom unsubstituiert ist und worin der Benzoring der Indolgruppe gegebenenfalls mit einer aus Chlor, Methyl, Methoxy, Nitro, Hydroxy oder Amino ausgewählten Gruppe substituiert ist.
- Eine besonders bevorzugte Verbindung der Erfindung ist 1H-Indol-2- carbonsäure-{1-[isopropyl-(4-methoxyphenyl)carbamoylmethyl]-2,4-dioxo-5- phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H[b][1,4]diazepin-3-yl}-amid und Enantiomere davon.
- Der hier verwendete Begriff Alkyl soll allgemein sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige aliphatische Isomere des entsprechenden Alkyls bedeuten. Zum Beispiel soll C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl usw. einschliessen.
- Der hier verwendete Begriff Cycloalkyl soll alle alicyclischen Isomere des entsprechenden Alkyls bedeuten. Zum Beispiel soll der hier verwendete Begriff C&sub3;&submin;&sub6;-Alkyl solche Gruppen wie Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl einschliessen.
- Der Begriff Halogen soll F, Cl, Br oder I bedeuten.
- Der Begriff Tetrazol als Gruppe oder Teil einer Gruppe bezeichnet die 1H-Tetrazol-5-yl-Gruppierung und Tautomere davon.
- Die Fachleute werden erkennen, dass in den Verbindungen der Formel (I) Stereozentren vorliegen. Entsprechend schliesst die vorliegende Erfindung alle möglichen Stereoisomere und geometrischen Isomere der Formel (I) ein und schliesst nicht nur racemische Verbindungen, sondern ebenfalls die optisch aktiven Isomere ein. Wenn eine Verbindung der Formel (I) als ein einzelnes Enantiomer gewünscht ist, kann es entweder durch Auftrennung des Endprodukts oder durch stereospezifische Synthese aus entweder isomerreinem Ausgangsmaterial oder einer zweckmässigen Zwischenstufe erhalten werden. Die Auftrennung des Endprodukts einer Zwischenstufe oder des Ausgangsmaterials kann durch jede auf dem Gebiet bekannte Methode bewirkt werden. Siehe z. B. "Stereochemistry of Carbon Compounds" von E. L. Eliel (Mcgraw Hill, 1962) und "Tables of Resolving Agents" von S. H. Wilen. Zusätzlich soll die vorliegende Erfindung in Situationen, in denen Tautomere der Verbindungen der Formel (I) möglich sind, alle tautomeren Formen der Verbindungen einschliessen.
- Es ist ebenfalls ersichtlich für die Fachleute, dass die erfindungsgemässen Verbindungen ebenfalls in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats davon verwendet werden können. Die physiologisch akzeptablen Salze der Verbindungen der Formeln (I) schliessen herkömmliche Salze ein, die aus pharmazeutisch akzeptablen anorganischen oder organischen Säuren gebildet werden, sowie quaternäre Ammonium- Säureadditionssalze. Spezifische Beispiele für geeignete Salze schliessen diejenigen ein mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Ameisensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Embonsäure, Malonsäure, Hydroxymaleinsäure, Phenylessigsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Fumarsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Naphthalin- 2-sulfonsäure, Benzolsulfonsäure und dergleichen. Andere Säuren, wie Oxalsäure, obwohl sie selbst nicht pharmazeutisch akzeptabel sind, können nützlich in der Herstellung von Salzen sein, die nützlich als Zwischenstufen beim Erhalt der erfindungsgemässen Verbindungen und ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze sind. Nachfolgende Verweise auf eine erfindungsgemässe Verbindung schliessen sowohl Verbindungen der Formel (I) als auch ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze und Solvate ein.
- Die erfindungsgemässen Verbindungen üben eine CCK-A-agonistische Aktivität aus und können als vollständige oder teilweise Cholecystokinin- Agonisten betrachtet werden, indem sie an CCK-A-Rezeptoren binden und entweder vollständig oder teilweise die Gallenblasenkontraktion stimulieren und/oder die Futteraufnahme in Tiermusterbeispielen reduzieren.
- Als Agonisten von CCK-A-Rezeptoren sind die erfindungsgemässen Verbindungen nützliche Anorektika, die vorteilhaft in der Behandlung von Fettsucht sowie verwandten Pathologien wie Diabetes oder Hypertonie sind. Darüber hinaus liefern die hier offenbarten Verbindungen neue Ansätze zur Induzieren von Sättigung, wobei eine Appetitregulierung bereitgestellt und die Nahrungsaufnahme bei Säugetieren verändert wird, speziell bei Menschen, um den Appetit zu regulieren, Fettsucht zu behandeln und Gewichtsverlust aufrecht zu erhalten.
- Zusätzlich können bestimmte erfindungsgemässe Verbindungen ebenfalls eine antagonistische Aktivität an besonderen ortsspezifischen CCK-B- und Gastrin-Rezeptoren ausüben, wie es durch ihre Hemmung der CCK-4-simulierten Kontraktion der glatten Darmlängsmuskulatur des Meerschweinchen-Plexus iliacus und der Pentagastrin-stimulierten Säuresekretion in isolierter Ratten-Magenschleimhaut unter Verwendung der Verfahren gezeigt wird, die beschrieben werden von M. Patel und C. F. Spraggs in Br. J. Pharmac. (1992), 106, 275-282 und von J. J. Reeves und R. Stables in Br. J. Pharmac. (1985), 86, 677-684.
- Die relativen Affinitäten der erfindungsgemässen Verbindungen für die CCK-A- und CCK-B-Rezeptoren können unter Verwendung bekannter herkömmlicher Verfahren bestimmt werden, wie sie z. B. beschrieben werden von Fornos et al. in J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992, 261, 1056-1063.
- Die Fähigkeit der erfindungsgemässen Verbindungen, die Magensäuresekretion zu hemmen, wie die Pentagastrin-stimulierte Säuresekretion, kann in der Magenfistel der Ratte bei Bewusstsein unter Verwendung der Methoden bestimmt werden, die beschrieben wurden von Hedges and Parons, Journal of Physiology, 1977, 267, 191-194.
- Insbesondere stellt die Erfindung eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon zur Verwendung in der Therapie und insbesondere in der Humanmedizin bereit.
- Gemäss einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptables Salzes oder Solvats davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Leiden bereit, worin die Modifizierung der Wirkungen von CCK und/oder Gastrin von therapeutischem Nutzen ist.
- Gemäss einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird hier ein Verfahren zur Behandlung eines Säugetiers, einschliesslich Mensch, insbesondere bei der Behandlung von Leiden bereitgestellt, worin die Modifikation der Wirkungen von CCK und/oder Gastrin von therapeutischem Nutzen ist, wobei das Verfahren die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats davon an den Patienten umfasst.
- Es ist für die Fachleute ersichtlich, dass sich Verweise auf die Behandlung hierin auf die Prophylaxe sowie auf die Behandlung vorhandener Erkrankungen oder Symptome erstreckt. Ausserdem ist es ersichtlich, dass die Menge einer Verbindung der Erfindung, die zur Verwendung in der Behandlung erforderlich ist, mit der Natur des behandelten Leidens und dem Alter und Zustand des Patienten variieren wird und letztlich in der Verantwortung des behandelnden Arztes oder Tierarztes liegen wird. Allgemein werden jedoch Dosen, die für die Behandlung eines erwachsenen Menschen eingesetzt werden, typischerweise im Bereich von 0,02 bis 5.000 mg pro Tag sein, z. B. 1 bis 1.500 mg pro Tag. Die gewünschte Dosis kann zweckmässig in einer Einzeldosis oder als verteilte Dosen angeboten werden, die in geeigneten Intervallen verabreicht werden, z. B. als zwei, drei, vier oder mehr Unterdosen pro Tag.
- Obwohl es möglich ist, dass die erfindungsgemässen Verbindungen als Rohchemikalie therapeutisch verabreicht werden können, ist es bevorzugt, den Wirkstoff als pharmazeutische Formulierung anzubieten. Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung ausserdem eine pharmazeutische Formulierung bereit, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern dafür und gegebenenfalls anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen Bestandteilen umfasst. Der (die) Träger muss (müssen) in dem Sinne "akzeptabel" sein, dass er (sie) mit den anderen Bestandteilen der Formulierung verträglich und nicht nachteilig für den Empfänger ist (sind).
- Erfindungsgemässe Formulierungen schliessen diejenigen ein, die speziell zur oralen, bukkalen, parenteralen, Implantations- oder rektalen Verabreichung formuliert sind, jedoch ist die orale Verabreichung bevorzugt. Zur bukkalen Verabreichung kann die Zusammensetzung die Form von Tabletten oder Lutschtabletten annehmen, die in herkömmlicher Weise formuliert sind. Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung können herkömmliche Arzneimittel-Zusatzstoffe enthalten, wie Bindemittel (z. B. Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Traganthharz, Schleim aus Stärke oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z. B. Lactose, Zucker, mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Calciumphosphat oder Sorbit), Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Polyethylenglykol oder Silica), Tablettensprengmittel (z. B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykolat) oder Benetzungsmittel, wie Natriumlaurylsulfat. Die Tabletten können gemäss auf dem Gebiet wohlbekannten Verfahren umhüllt werden.
- Alternativ können die erfindungsgemässen Verbindungen in orale flüssige Zubereitungen eingearbeitet werden, wie z. B. wässrige oder ölige Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe oder Elixiere. Ausserdem können Formulierungen, die diese Verbindungen enthalten, als trockenes Produkt zur Herrichtung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung angeboten werden. Solche flüssigen Zubereitungen können zweckmässige Additive enthalten, wie Suspendiermittel wie Sorbitsirup, Methylcellulose, Glukose/Zucker-Sirup, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte essbare Fette; Emulgatoren, wie Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum; nichtwässrige Träger (die essbare Öle einschliessen können), wie Mandelöl, fraktioniertes Kokosöl, Ölsäureester, Propylenglykol oder Ethylalkohol; und Konservierungsmittel, wie Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure. Solche Zubereitungen können ebenfalls als Suppositorien formuliert werden, die z. B. herkömmliche Suppositorienbasen enthalten, wie Kakaobutter oder andere Glyceride.
- Zusätzlich können Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur parenteralen Verabreichung durch Injektion oder kontinuierliche Infusion formuliert werden. Formulierungen zur Injektion können solche Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Trägern annehmen und können Formulierungsmittel wie Suspensionsmittel, Stabilisierungsmittel und/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform zur Herrichtung mit einem geeigneten Träger (z. B. sterilem pyrogenfreiem Wasser) vor der Verwendung sein.
- Die erfindungsgemässe Zusammensetzung kann ebenfalls als Depotzubereitung formuliert werden. Solche langwirkenden Formulierungen können durch Implantation (z. B. subkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. Entsprechend können die Verbindungen der Erfindung mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Stoffen (z. B. als eine Emulsion in einem akzeptablen Öl), Ionenaustauscherharzen oder als schwachlösliche Derivate, z. B. als schwachlösliches Salz, formuliert werden.
- Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen können zwischen 0,1 und 99% Wirkstoff enthalten, zweckmässig 30 bis 95% für Tabletten und Kapseln und 3 bis 50% für flüssige Zubereitungen.
- Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können durch die nachfolgend umrissenen allgemeinen Verfahren hergestellt werden. In der folgenden Beschreibung sind die Gruppen X und R¹ bis R¹² wie für die Verbindungen der Formel (I) definiert, wenn nicht anders angegeben.
- Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und Salze davon können durch die nachfolgend umrissenen Verfahren hergestellt werden. In der folgenden Beschreibung sind die Gruppen R¹ bis R¹² und X wie für die Verbindungen der Formel (I) definiert, wenn nicht anders angegeben.
- Gemäss einem ersten allgemeinen Verfahren (A) können Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden durch die Reaktion eines Amins der Formel (III), worin R¹, R², R³, X und z die in Formel (I) definierten Bedeutungen haben:
- mit einer Verbindung R¹¹Y (IV), worin Y die Gruppe -NCO, HNCOCl oder NHCORa ist, worin Ra eine Nitro-substituierte Phenoxygruppe oder eine 1-Imidazolgruppe ist.
- Die Reaktion findet zweckmässig in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie einem Halogenkohlenwasserstoff (z. B. Dichlormethan), einem Ether (z. B. Tetrahydrofuran) oder Nitril (z. B. Acetonitril) oder einer Mischung daraus, bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 80ºC statt.
- Verbindungen der Formel (IV), worin Y -NCO ist, können gekauft oder durch die Reaktion von Aminen H&sub2;N-R¹¹ mit Phosgen oder Triphosgen in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid hergestellt werden.
- Verbindungen der Formel (IV), worin Y NHCOCl ist, werden ebenfalls durch die Reaktion von Aminen H&sub2;NR¹¹ mit Phosgen oder Triphosgen in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid hergestellt. Verbindungen der Formel (IV), worin Y NHCORa ist und Ra eine 1-Imidazolgruppe ist, werden hergestellt durch Behandlung von Aminen H&sub2;N-R¹¹ mit Carbonyldiimidazol in einem geeigneten Lösungsmittel (Dichlormethan, Ether, Tetrahydrofuran) bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 80ºC (zweckmässig bei Raumtemperatur). Verbindungen der Formel (IV), worin Y HNCORa ist und Ra eine Nitro-substituierte Phenoxygruppe ist, werden hergestellt durch die Reaktion von Aminen H&sub2;N-R¹¹ mit dem entsprechenden Chlorformiat RaCOCl in Gegenwart einer Base (Pyridin, Triethylamin) in einem geeigneten Lösungsmittel (Dichlormethan) und bei einer Temperatur von 0 bis 50ºC.
- Gemäss einem weiteren allgemeinen Verfahren (B) können Verbindungen der Formel (I) durch Reaktion einer Zwischenstufe der Formel (V):
- worin Y die Gruppe -NCO, -NHCOCl oder NHCORa ist, worin Ra eine Nitro-substituierte Phenoxygruppe oder eine 1-Imidazolgruppe ist, mit einem Amin (VI):
- H&sub2;N--R¹¹ (VI)
- und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie einem tertiären Amin (z. B. Triethylamin) hergestellt werden.
- Die Reaktion erfolgt zweckmässig in einem geeigneten Lösungsmittel wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff (z. B. Dichlormethan) oder einem Ether (z. B. Tetrahydrofuran) oder einem Amid (z. B. N,N-Dimethylformamid), gegebenenfalls bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels.
- Zweckmässig werden die Verbindungen der Formel (V) in situ aus dem Amin (III) hergestellt.
- In einem besonderen Aspekt des Verfahrens (B), wenn Y die Gruppe NHCORa ist und Ra eine 1-Imidazolgruppe ist, kann das Imidazolid (V) in situ gebildet werden, wobei das Amin der Formel (VI) mit der Verbindung der Formel (III):
- in Gegenwart von Carbonyldiimidazol unter den zuvor genannten Bedingungen vermischt wird.
- Für Verfahren (B), wenn Y die Gruppe NHCORa ist und Ra eine Nitrosubstituierte Phenoxygruppe ist, wird die Reaktion mit dem primären Amin (VI) bevorzugt in Gegenwart einer Base wie einem tertiären Amin, z. B. Triethylamin, durchgeführt.
- Für Verfahren (B), wenn Y die Isocyanatgruppe -N=C=O ist, wird die Reaktion mit dem primären Amin (VI) bevorzugt in einem aprotischen Lösungsmittel wie einem Halogenkohlenwasserstoff durchgeführt, z. B. Methylenchlorid. Zweckmässig wird das Isocyanat in situ vor der Zugabe des primären Amins (VI) erzeugt.
- Die Verbindungen der Formel (V), worin Ra eine gegebenenfalls substituierte Phenoxygruppe ist, können aus dem primären Amin (III) durch Reaktion mit dem entsprechenden Nitro-substituierten Phenylchlorformiat in Gegenwart einer Base wie Pyridin hergestellt werden. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel wie einem Halogenkohlenwasserstoff, z. B. Dichlormethan, und bei einer Temperatur von 0 bis 50ºC durchgeführt werden.
- Verbindungen der Formel (V), worin Ra eine 1-Imidazolgruppe ist, können durch Reaktion einer Verbindung der Formel (III) mit Carbonyldiimidazol in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff (z. B. Dichlormethan) oder einem Ether (z. B. Tetrahydrofuran) bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 80ºC (zweckmässig bei Raumtemperatur) hergestellt werden.
- Verbindungen der Formel (V), worin Y die Isocyanatgruppierung -N=C=O oder Carbamoylchlorid -NHCOCl ist, können aus dem primären Amin (III) durch Reaktion mit Phosgen (COCl&sub2;) oder Triphosgen in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid hergestellt werden.
- Gemäss einem weiteren allgemeinen Verfahren (C) können Verbindungen der Formel (I) ebenfalls hergestellt werden durch eine Reaktion der Verbindung der Formel (VII):
- mit einem Acetylbromid oder -chlorid mit der folgenden Formel (VIII):
- R¹COCH&sub2;hal (Viii)
- worin hal = Cl oder Br ist.;
- Die Reaktion wird zweckmässig durch Behandeln der Verbindung der Formel (VII) mit einer starken Base wie Natriumhydrid in einem polaren aprotischen Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid durchgeführt, gefolgt von Umsetzung mit dem Acetylhalogenid (VIII).
- Das Acetylhalogenid (VIII) wird hergestellt durch die Reaktion des Amins R¹-H mit dem entsprechenden Halogenacetylbromid in Dichlormethan bei 0ºC mit einer geeigneten Base wie Triethylamin.
- Die Amine R¹-H, worin R¹ die Gruppe -NR&sup4;R&sup5; ist, können hergestellt werden durch die reduktive Alkylierung des Amins H&sub2; N-R&sup5; mit einem geeigneten Aldehyd oder Keton.
- Gemäss einem allgemeinen Verfahren (D) können Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ebenfalls hergestellt werden durch die Reaktion der Zwischenstufe der Formel (III) mit Säuren der Formel (IX) wie nachfolgend aufgeführt:
- HOOC-R² (IX)
- Eine solche Reaktion der Zwischenstufen der Formel (III) mit der Säure der Formel (IX) kann in Gegenwart eines geeigneten Dehydratisierungsmittels durchgeführt werden, wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (EDC) oder Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinchlorid (BOP).
- Alternativ können Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten werden durch Reaktion der Zwischenstufen der Formel (III) mit einem aktivierten Derivat der Säure (IX), wie einem Säurechlorid oder Anhydrid davon, einschliesslich gemischter Anhydride.
- Bevorzugte Lösungsmittel für das allgemeine Verfahren (D) schliessen N,N-Dimethylformamid oder Dichlormethan ein. Bevorzugte Temperaturen betragen zwischen 0 und 60ºC. Bevorzugte Basen für diese Reaktion schliessen Triethylamin oder N,N-Dimethylaminopyrid (DAMP) ein.
- Gemäss einem weiteren allgemeinen Verfahren (E) können Verbindungen der Erfindung zu anderen Verbindungen der Erfindung konvertiert werden. So können z. B. Verbindungen der Formel (I), worin R&sup8; die Gruppe (CH&sub2;)bCO&sub2;H ist, durch Reaktion einer Verbindung der Formel (I), worin R&sup8; Wasserstoff ist, mit einer Verbindung Br(CH&sub2;)bCOOR*, worin R* C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist, in Gegenwart einer starken Base wie Natriumhydrid hergestellt werden, gefolgt von Entfernung der Carboxy-Schutzgruppe durch herkömmliche Verfahren, z. B. saure oder basische Hydrolyse.
- Verbindungen der Formel (III) können hergestellt werden durch Reduktion von Verbindungen der Formel (X):
- worin W CH-N&sub3; oder C=N-NHPh ist.
- Verbindungen der Formel (X), worin W CH-N&sub3; ist, können zu einer Verbindung der Formel (III) durch Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators wie 5 bis 10% Palladium auf einem Träger wie Kohlenstoff oder Calciumcarbonat oder Platin(IV)-oxid reduziert werden. Die Reaktion erfolgt zweckmässig in Gegenwart eines Lösungsmittels wie einem Alkanol (z. B. Ethanol), einem Ester (z. B. Ethylacetat) oder Essigsäure.
- Verbindungen der Formel (X), worin W C=N-NHPh ist, können zu einer Verbindung der Formel (III) durch Reaktion mit Zink und Essigsäure reduziert werden. Diese Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 50ºC durchgeführt werden.
- Verbindungen der Formel (X), worin W CHN&sub3; ist, können hergestellt werden aus einer Verbindung der Formel (X), worin W CH&sub2; ist, durch Behandlung mit einer starken Base wie Natriumhydrid oder Kalium-tertbutoxid, gefolgt von Tr ü sopropylbenzolsulfonylazid oder Di-tertbutoxyazidodicarboxylat. Die Reaktion erfolgt zweckmässig in einem Lösungsmittel wie einem Ether (z. B. Tetrahydrofuran) bei einer Temperatur im Bereich von -78 bis 20ºC.
- Verbindungen der Formel (X), worin W C=NNHPh oder CH&sub2; ist, können hergestellt werden durch Reaktion des ortho-Phenylendiamins (XI) mit dem Disäurechlorid (XII), worin Q CH&sub2; oder C=NNHPh ist, in einem geeigneten Lösungsmittel wie einem Ether, z. B. Tetrahydrofuran:
- Die Verbindung der Formel (XII), worin Q C=NNHPh ist, kann hergestellt werden durch Reaktion von Ketomalonsäure mit Phenylhydrazon, gefolgt von Reaktion mit Phosphorpentachlorid.
- Verbindungen der Formel (XI) sind entweder bekannte Verbindungen oder können durch analoge Verfahren hergestellt werden. So kann z. B. eine Verbindung der Formel (XI) hergestellt werden durch Alkylierung des Amins (XIII):
- So kann das Amin (XIII) mit der Verbindung R¹COCH&sub2; hal, worin hal Chlor oder Brom ist, umgesetzt werden, gegebenenfalls in Gegenwart von Natriumiodid in einem Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid.
- Eine alternative Herstellung der Zwischenstufe der Formel (III) wie nachfolgend aufgeführt beinhaltet die Behandlung der Zwischenstufe der Formel (XIV) mit Natriumhydrid, gefolgt von Addition eines Acetylhalogenids (VIII) in einem geeigneten Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid bei 0ºC, um die geschützte Zwischenstufe der Formel (XV) bereitzustellen:
- Zwischenstufe (XV) wird zum erforderlichen Amin (III) durch katalytische Hydrierung (40 bis 60 psi) unter Verwendung eines geeigneten Katalysators, wie 5 bis 10% Pd/C, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Ethylacetat, Chloroform oder Essigsäure, bei Raumtemperatur konvertiert. Alternativ kann Zwischenstufe (XVI) zu Amin (III) durch Behandlung mit HBr in Methylenchlorid konvertiert werden.
- Zwischenstufe (XIV) wird aus der Zwischenstufe der Formel(XVI) durch Reaktion mit Benzyloxychlorformiat in Dichlormethan unter Verwendung von Triethylamin als Base erhalten. Diese Reaktion wird zweckmässig bei Raumtemperatur durchgeführt:
- Zwischenstufe (XVI) wird aus Phenylendiamin (XIII) durch das folgende Verfahren hergestellt.
- Reaktion des Diamins (XIII) mit p-Methyloxybenzoylchlorid, gefolgt von Reduktion des so gebildeten Amids mit Lithiumaluminiumhydrid liefert das N-geschützte Diamin (XVII):
- Reaktion der Verbindung (XVII) mit dem Disäurechlorid (XII; Q = C=NNHPh), gefolgt von Reduktion mit Zink und Essigsäure, liefert das Amin (XVIII):
- Die Verbindung der Formel (XVIII) kann zur erforderlichen Verbindung (XVI) durch Reaktion mit Ce(NO&sub2;)&sub6;NH&sub4; (Cer(IV)-ammoniumnitrat) konvertiert werden.
- Verbindungen der Formel (I) enthalten wenigstens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, nämlich das Kohlenstoffatom des Diazepinrings, an den die substituierte Harnstoffgruppierung gebunden ist. Spezifische Enantiomere der Verbindungen der Formel (I) können erhalten werden durch Auftrennung der racemischen Verbindung unter Verwendung herkömmlicher Verfahren, wie chiraler HPLC. Alternativ kann das erforderliche Enantiomer hergestellt werden aus dem entsprechenden enantiomeren Amin der Formel (III) unter Verwendung eines der oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) aus dem Amin (III). Die Enantiomere des Amins (III) können aus dem racemischen Amin (II) unter Verwendung herkömmlicher Verfahren hergestellt werden, wie Salzbildung mit einer geeigneten, optisch aktiven Säure oder durch präparative chirale HPLC.
- Die folgenden Beispiele werden zur Veranschaulichung der Synthese einiger besonderer Verbindungen der vorliegenden Erfindung und zur weiteren beispielhaften Darstellung besonderer Anwendungen der allgemeinen Verfahren (A) bis (E) aufgeführt. Entsprechend ist der folgende Abschnitt mit Beispielen in keiner Weise zur Beschränkung des hier erwogenen Erfindungsumfangs beabsichtigt.
- Wenn nicht anders angegeben, wurden alle Ausgangsstoffe von kommerziellen Lieferanten erhalten und ohne weitere Reinigung verwendet. Die folgenden Lösungsmittel und Reagenzien wurden durch Akronyme beschrieben: Tetrahydrofuran (THF), Dimethylsulfoxid (DMSO), Dichlormethan (DCM), Trifluoressigsäure (TFA), Dimethylformamid (DMF), 1,1-Carbonyldiimidazol (CDI), Isobutylchlorformiat (ißuCF), N-Hydroxysuccinimid (HOSu), N-Hydroxybenzotriazol (HOBT), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDC), Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinchlorid (BOP), tert- Butyloxycarbonyl (BOC), Benzyloxycarbonyl (Cbz).
- Die ¹H-NMR-Spektren wurden entweder auf einem Varian VXR-300 oder einem Varian Unity-300-Instrument aufgezeichnet. Chemische Verschiebungen werden in Teilen pro Million (parts per million, ppm, d-Einheiten) ausgedrückt. Kupplungskonstanten sind in Einheiten von Herz (Hz). Aufspaltungsmuster werden bezeichnet als s: Singulett; d: Dublett; t: Triplett; q: Quartett; m: Multiplett; b: breit.
- Schwachaufgelöste Massenspektren (MS) wurden auf einem JOEL JMS-AX505HA, JOEL SC-102 oder SCIEX-APIiii-Spektrometer aufgezeichnet. Alle Massenspektren wurden im positiven Ionenmodus bei Elektrosprayionisierung (ESI), chemischer Ionisierung (CI), Elektronenstoss (EI) oder durch Fast Atom Bombardement (FAB) aufgenommen. Infrarot (IR)-Spektren wurden auf einem Nicolet 510 FT-IR-Spektrometer unter Verwendung einer 1 mm-NaCl-Zelle erhalten. Rotationen wurden auf einem Perkin-Elmer 241-Polarimeter aufgezeichnet. Alle Reaktionen wurden durch Dünnschichtchromatografie an 0,25 mm E. Merck-Silicagelplatten (60F-254) überwacht, visualisiert mit UV- Licht, 7%-iger ethanolischer Phosphomolybdänsäure oder p-Anisaldehyd- Lösung. Flash-Säulenchromatografie wurde an Silicagel (230 bis 400 mesh, Merck) durchgeführt.
- Produkte wurden durch präparative Umkehrphasen-Hochdruck- Flüssigkeitschromatografie (RP-HPLC) unter Verwendung eines Waters Modell 3000 Delta Prep gereinigt, ausgerüstet mit einer Delta-pak- Radialkompressionskartusche (C&sub1;&sub8;, 300 A, 15 m, 47 mm · 300 mm). Lineare Gradienten wurden in allen Fällen verwendet, und die Fliessgeschwindigkeit betrug 100 ml/min (to = 5,0 min.). Alle Lösungsmittel enthielten 0,1% Trifluoressigsäure (TFA). Analytische Reinheit wurde durch RP-HPLC unter Verwendung eines Waters 600E-Systems beurteilt, ausgerüstet mit einem Waters 990 Diodenarray-Spektrometer (t-Bereich 200 bis 400 nM). Die stationäre Phase war eine Vydac C&sub1;&sub8;-Säule (5 m, 4,6 mm · 250 mm). Die Fliessgeschwindigkeit betrug 1,0 bis 1,5 mljmin (to = 2,8 oder 3,0 min.), und die Lösungsmittelsysteme waren wie oben beschrieben. Daten wurden als tr, Retentionszeit in Minuten (% Acetonitril gegenüber Zeit), angegeben.
- Unter Verwendung der oben umrissenen allgemeinen Verfahren (A) bis (E) wurden die folgenden Verbindungen der Erfindung hergestellt.
- Zu einer Lösung aus 1-(2,4-Dioxo-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1Hbenzo[b][1,4]-diazepin-3-yl)-3-phenylharnstoff (0,100 g) in N,N- Dimethylformamid (2 ml), gekühlt auf 3ºC, wurde Natriumhydrid (0,0104 g, 60%-ige Suspension in Mineralöl) unter Rühren gegeben. Die Mischung wurde für 20 Minuten gerührt, dann wurde 2-Brom-N-isopropyl-N-phenylacetamid (0,0656 g) in einer Portion hinzugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Die rohe Reaktionsmischung wurde durch präparative RP-HPLC mit einer Gradientenelution von 60 bis 72% Acetonitril in Wasser mit 0,1% Trifluoressigsäurepuffer über einen Zeitraum von 30 Minuten bei einer Geschwindigkeit von 100 ml/min. gereinigt. Fraktionen, die den gewünschten Stoff enthielten, wurden vereinigt, eingefroren und gefriergetrocknet, um die Titelverbindung (0,0653 g) als weisses Pulver bereitzustellen.
- ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 0,95 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 4,19 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 4,79 (m, 1H), 5,04 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,87-6,92 (m, 1H), 6,95 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,18-7,57 (m, 17H), 9,14 (s, 1H); MS (FAB): m/z = 562 (MH&spplus;); DC (CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH, 19 : 1): Rf = 0,19; RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm · 4,6 mm; 60-72% CH&sub3;CN in H&sub2;O mit 0,1% TFA-Puffer; 30 Minuten; 1 ml/min.): tr = 17,5 min. (to = 2,5 min.); Smp.: 230 bis 235ºC
- Enantiomere der Titelverbindung (0,014 g) wurden an einer kovalenten (L)-Phenylglycinsäule von Pirkle, 25 cm · 10,0 mm, mit einem isokratischen Elutionsmittel aus Methanol/Wasser (80 : 20) bei einer Geschwindigkeit von 5 ml/min. getrennt. Fraktionen aus den vier Injektionen, entsprechend dem ersten eluierten Enantiopod, wurden vereinigt und unter reduziertem Druck unter Erhalt von Enantiomer 1 als weisses Pulver eingedampft. In ähnlicher Weise wurden die dem zweiten eluierten Enantiopod entsprechenden Fraktionen vereinigt und unter reduziertem Druck unter Erhalt von Enantiomer 2 als weisses Pulver eingedampft.
- Enantiomer 1: chirale HPLC (Pirkle, kovalentes (L)-Phenylglycin, 25 cm · 4,6 mm; CH&sub3;OH/H&sub2;O (78 : 22) isokratisch; 1,5 ml/min.): tr = 14,5 min. (to = 2 min.); MS (FAB): m/z = 562,1 (MH&spplus;)
- Enantiomer 2: chirale HPLC (Pirkle, kovalentes (L)-Phenylglycin, 25 cm · 4,6 mm; CH&sub3;OH/H&sub2;O (78 : 22) isokratisch; 1,5 ml/min.): tr = 18 min. (to = 2 min.); MS (FAB): m/z = 562,0 (MH&spplus;)
- Zu einer kräftig gerührten Lösung von 2-(3-Amino-2,4-dioxo-5-phenyl- 2,3,4,5-tetrahydro-benzo[b][b][1,4]diazepin-1-yl)-N-isopropyl-N-phenylacetamid (0,116 g) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) bei Umgebungstemperatur wurden nacheinander Indol-2-carbonsäure (0,0423 g, 0,262 mmol), N-Hydroxybenzotriazol (0,0354 g) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimid-hydrochlorid (0,0503 g) gegeben. Triethylamin (8 Tropfen) wurde hinzugetropft, um die Basizität (pH = 9) der Lösung beizubehalten. Die resultierende Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum unter Erhalt eines gelben Öls verdampft, das durch Flash-Chromatografie an Silicagel (9 g) mit einem Elutionsmittel aus einer Mischung aus Ethylacetat und Hexan (2 : 3, 200 ml) gereinigt wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum unter Erhalt der Titelverbindung (0,141 g) als weisser Schaum eingedampft.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 1,06 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 4,22 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 5,02 (m, 1H), 5,50 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,10-7,47 (m, 16H), 7,57 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 9,29 (br s, 1H); MS (FAB): m/z = 586,0 (MH&spplus;); DC (EtOAc/Hexan, 2 : 3); Rf = 0,16; RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm · 4,6 mm; 51-60% CH&sub3;CN in H&sub2;O mit 0,1% TFA-Puffer; 30 Minuten; 1 ml/min.); tr = 19,5 min (to = 3 min.)
- Zu einer Lösung aus 2-(3-Amino-2,4-dioxo-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]diazepin-1-yl)-N-isopropyl-N-(4-methoxyphenyl)-acetamid (500 mg) in N,N-Dimethylformamid (15 ml) wurden nacheinander Indol-2- carbonsäure (174 mg), N-Hydroxybenzotriazol (143 mg) und 1-(3- Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (0,203 g) unter Rühren bei Umgebungstemperatur gegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 18 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck unter Erhalt eines gelben Öls verdampft, das in Ethylacetat (75 ml) gegeben wurde, mit Wasser gewaschen wurde (2 · 30 ml), über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck unter Erhalt eines braunen Schaums aufkonzentriert wurde. Das Rohgrodukt wurde über präparative HPLC-Chromatografie an einer Delta-Pak C-18-Säule gereinigt, die mit einem linearen Gradienten von 50 auf 60% Acetonitril in Wasser mit 0,1% Trifluoressigsäurepuffer über einen Zeitraum von 30 Minuten bei einer Geschwindigkeit von 100 ml/min. eluiert wurde. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt, eingefroren und unter Erhalt des TFA- Salzes der Titelverbindung (0,550 g) als weisses Pulver gefriergetrocknet.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 1,06 (m, 6H), 3,85 (s, 3H), 4,27 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 4,99 (m, 1H), 5,51 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,96-7,42 (m, 17H), 7,66 (m, 2H), 9,54 (br s, 1H); DC (Dichlormethan/Methanol, 9 : 1): Rf = 0,64; MS (FAB): m/z = 612,2 (MH&spplus;) (berechnet für C&sub3;&sub6;H&sub3;&sub3;N&sub5;O&sub5; = 615,2484)
- Zu einer kräftig gerührten Lösung aus 1H-Indol-2-carbonsäure[1- (isopropyl-phenyl-carbamoylmethyl)-2,4-dioxo-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-yl]-amid (0,101 g) in N,N-Dimethylformamid (3 ml), gekühlt auf 3ºC, wurde Natriumhydrid (0,0083 g) (60%-ige Suspension in Mineralöl) gegeben. Nach 20 Minuten wurde t-Butylbromacetat (0,0336 g) hinzugegeben. Die resultierende Mischung wurde unter Kühlen in einem Eisbad für 90 Minuten gerührt, gefolgt von langsamem Erwärmen auf Umgebungstemperatur und Rühren über Nacht. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck unter Erhalt eines braunen Öls verdampft, das in Dichlormethan (30 ml) aufgelöst und nacheinander mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (20 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen wurde. Die resultierende Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck unter Erhalt eines gelben Öls (0,142 g) eingedampft, das durch Flash-Chromatografie an Silicagel (9 g) mit einem Elutionsmittel aus einer Mischung von Ethylacetat und Hexan (1 : 2, 200 ml) gereinigt wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und unter Erhalt von {2-[1-(Isopropyl-phenyl-carbamoylmethyl)- 2,4-dioxo-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3- ylcarbamoyl]-indol-1-yl}-essigsäure-tert-butylester (0,092 g) als weisser Schaum eingedampft.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 1,07 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 1,37 (s, 9H), 4,17 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 5,01 (m, 1H), 5,18 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 18 Hz, 1H), 5,47 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 1,2, 8,3 Hz, 1H), 7,13-7,51 (m, 17H), 7,57 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H); MS (FAB): m/z = 700,2 (MH&spplus;); DC (EtOAc/Hexan, 2 : 3): Rf = 0,35; RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm · 4,6 mm, 60-70% CH&sub3;CN in H&sub2;O mit 0,1% TFA-Puffer; 30 Minuten; 1 ml/min.): tr = 17,5 min. (to = 3 min.)
- Zu einer Lösung aus {2-[1-(Isopropyl-phenyl-carbamoylmethyl)-2,4- dioxo-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ylcarbamoyl]- indol-1-yl}-essigsäure-tert-butylester (0,072 g) in Dichlormethan (4 ml) bei Umgebungstemperatur wurde Trifluoressigsäure (1,5 ml) unter Rühren langsam hinzugegeben. Nach Rühren der Reaktion für 30 Minuten wurden Dichlormethan und Trifluoressigsäure unter reduziertem Druck unter Erhalt eines klaren Glases verdampft. Das Glas wurde durch präparative RP-HPLC an einer C-18-Säule mit einer Gradientenelution von 45 auf 55% Acetonitril in Wasser mit 0,1% Trifluoressigsäurepuffer über einen Zeitraum von 30 Minuten bei einer Geschwindigkeit von 100 ml/min. gereinigt. Die den gewünschten Stoff enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, eingefroren und unter Erhalt der Titelverbindung (0,050 g) als weisses Pulver gefriergetrocknet.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 1,07 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 1,10 (d, 4,4 Hz, 3H), 4,23 (d, J = 16,6 Hz, 1H),4,40 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 5,01 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 5,44 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 1,2, 8,1 Hz, 1H), 7,17-7,52 (m, 17H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,1 Hz, 1H); MS (Es): m/z = 644,2 (MH&spplus;); DC (CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH, 19 : 1): Rf = 0,15; RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4,6 mm, 45-50% CH&sub3;CN in H&sub2;O mit 0,1% TFA-Puffer; 30 Minuten; 1 ml/min.): tr = 22 min. (to = 3 min.)
- Zu einer kräftig gerührten Lösung aus 2-(3-Amino-2,4-dioxo-5-phenyl- 2,3,4,5-tetrahydro-benzo[b][1,4]diazepin-1-yl)-N-isopropyl-N-phenylyl acetamid (0,070 g) in Tetrahydrofuran (3 ml) bei Umgebungstemperatur wurde 1,1-Carbonyldiimidazol (0,025 g) in einer Portion gegeben. Die resultierende Mischung wurde für 90 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. 3-(2H- Tetrazol-5-yl)-phenylamin-hydrochlorid (31,3 mg) wurde in einer Portion hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat zu einem gelben Öl aufkonzentriert. Das Öl wurde durch präparative RP-HPLC in einer C-18-Säule mit einer Gradientenelution von 43 auf 53% Acetonitril in Wasser mit 0,1% Trifluoressigsäurepuffer über einen Zeitraum von 30 Minuten bei einer Geschwindigkeit von 100 ml/min. gereinigt. Die den gewünschten Stoff enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, eingefroren und unter Erhalt der Titelverbindung als weisses Pulver (50 mg) gefriergetrocknet.
- ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 0,96 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 0,98 (J = 7,3 Hz, 3H), 4,20 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 4,79 (m, 1H), 5,06 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,24-7,55 (m, 17H), 8,17 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), MS (FAB): m/z = 630,2 (MH&spplus;) (berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub1;N&sub9;O&sub4; = 629,2502); DC (CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH, 9 : 1): Rf = 0,24; RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm · 4,6 mm, 43-53% CH&sub3;CN in H&sub2;O mit 0,1% TFA-Puffer; 30 Minuten; 1 ml/min.): tr = 15 min. (to = 3 min.)
- Eine Lösung aus 3-Ethoxycarbonylphenylisocyanat (124 mg) in Dichlormethan (3 ml) wurde zu einer Lösung aus 2-(3-Amino-2,4-dioxo-5- phenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]diazepin-1-yl-N-isopropyl-Nphenylacetamid (288 mg) in Dichlormethan (3 ml) gegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Dichlormethan wurde im Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde in Acetonitril suspendiert und für 1 Stunde unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Verbindung 40 fiel beim Abkühlen auf 0ºC aus. Das Filtrat wurde mit kaltem Acetonitril unter Erhalt der Titelverbindung als weisser Feststoff (312 mg, 76%) gewaschen.
- ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 9,4 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,6-6,9 (m, 18H), 5,05 (d, 9 Hz, 1H), 4,8 (m, 1H), 4,48 (d, 16 Hz, 1H), 4,3 (dd, 6,8 Hz, 2H), 4,18 (d, 15,8 Hz, 1H), 1,27 (t, 7,2 Hz, 3H), 0,96 (m, 6H); MS (FAß) = 634 (MH&spplus;)
- Eine Lösung aus 3-{3-[1-(Isopropyl-phenyl-carbamoylmethyl)-2,4-dioxo- 5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-yl]-ureido}benzoesäureethylester (312 mg, 0,493 mol) in Methanol (23 ml) und Tetrahydrofuran (10 ml) wurde zum Rückfluss erhitzt. Wässriges 5%-iges Kaliumcarbonat (6,5 ml) wurde hinzugegeben, und der Rückfluss wurde für 2,5 Stunden beibehalten. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum aufkonzentriert, und der Rückstand wurde mit 1 N HCl und Wasser neutralisiert und verrieben, um das Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde in Ethylacetat (20 ml) aufgelöst, für 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt und im Vakuum unter Erhalt der Titelverbindung als weisser Feststoff (225 mg, 75%) getrocknet.
- ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 9,4 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,6-6,9 (m, 18H), 5,05 (d, 9 Hz, 1H), 4,8 (m, 1H), 4,48 (d, 16 Hz, 1H), 4,18 (d, 15,8 Hz, 1H), 0,96 (m, 6H); MS (FAB) = 606 (MH&spplus;)
- Die zuvor genannten Beispiele werden aufgeführt, um die Syntheseansätze zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen besser zu erläutern. Zusätzlich können besondere Zwischenstufen, die in den hier aufgeführten allgemeinen Verfahren nützlich sind, wie nachfolgend aufgeführt hergestellt werden.
- Zu einer kräftig gerührten Lösung aus Ketomalonsäuremonohydrat (29,33 g) in Ethanol (140 ml) und Wasser (300 ml) bei Umgebungstemperatur wurde Phenylhydrazin (23,3 g) über einen Zeitraum von 40 Minuten getropft. Die resultierende Aufschlämmung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt, nacheinander mit kaltem Wasser (-100 ml) und Ethanol (25 ml) gewaschen und luftgetrocknet. Ein anschliessendes Trocknen wurde bei 75ºC über Nacht in einem Vakuumofen unter Erhalt der Titelverbindung als gelber Feststoff (42,38 g) durchgeführt.
- ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 7,12 (t, 1H), 7,35-7,48 (m, 4H); Smp.: 155-157ºC (Zersetzung)
- Zu einer gerührten Aufschlämmung der Zwischenstufe 1 (14,73 g) in Chloroform (90 ml) bei 5ºC wurde Phosphorpentachlorid (36,84 g) portionsweise über einen Zeitraum von 20 Minuten gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt und für 1 Stunde gerührt, gefolgt von Erhitzen zum Rückfluss für 3 Stunden. Die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt, und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt, mit kaltem Hexan (50 ml) gewaschen und im Vakuum über Nacht unter Erhalt der Titelverbindung (13,4 g) als hellgelber Feststoff getrocknet.
- ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 7,12 (t, 1H), 7,20-7,56 (m, 4H); Smp.: 135-138ºC (Zersetzung)
- Eine kräftig gerührte Lösung aus N-Phenyl-1,2-phenylendiamin (20,15 g) in Dichlormethan (325 ml) und Triethylamin (11,07 g) wurde in einem Eis/Aceton-Bad unter Stickstoff gekühlt. p-Anisoylchlorid (18,66 g), aufgelöst in Dichlormethan (100 ml), wurde über einen Zeitraum von 20 Minuten hinzugetropft, während die Temperatur auf < 5ºC gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und für 2 Stunden gerührt. Die organische Lösung wurde nacheinander mit Wasser (200 ml), wässriger 2 N HCl (80 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (160 ml) gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und durch ein Silicakissen (150 g) geleitet. Das Silica wurde mit Ethylacetat (1 l) eluiert, und das Elutionsmittel wurde im Vakuum zu einem rosafarbenen Feststoff eingedampft. Der Feststoff wurde über Nacht mit Ethylether (350 ml) verrieben, in einem Eisbad gekühlt, filtriert und im Vakuum unter Erhalt der Titelverbindung als hellrosafarbener Feststoff (21,67 g) getrocknet.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 3,82 (s, 3H), 5,75 (br s, 1H), 6,80-6,91 (m, 5H), 7,12-7,29 (m, 5H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,15 (dd, J = 1,7, 7,8 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H); DC (EtOAc/Hex, 1 : 4): Rf = 0,24; Smp.: 148-150ºC
- Zu einer gerührten Lösung aus Lithiumaluminiumhydrid (1,0 g) in THF (40 ml), gekühlt auf 5ºC, wurde eine Lösung aus 4-Methoxy-N-(2-phenylaminophenyl)-benzamid (5,0 g) in THF (30 ml) über einen Zeitraum von 45 Minuten gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung für 1,5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, und überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid wurde mit Ethanol gelöscht, bis die Wasserstoffentwicklung aufhörte. Gesättigtes wässriges Natriumhydrogencarbonat (100 ml) wurde hinzugegeben und die resultierende Lösung mit Ethylacetat (3 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Natriumsulfat getrocknet und durch ein Silicakissen filtriert. Das Silicakissen wurde mit Ethylacetat (500 ml) gewaschen, und die organischen Fraktionen wurden vereinigt. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem braunen Öl aufkonzentriert, das sich beim Stehenlassen unter Erhalt der Titelverbindung (4,78 g) verfestigte.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): 8 3,79 (s, 3H), 4,27 (s, 2H), 4,52 (br s, 1H), 5,08 (s, 1H), 6,67-6,74 (m, 4H), 6,79-6,86 (m, 3H), 7,04-7,24 (m, 6H); DC (EtOAc/Hex, 1 : 4): Rf = 0,57
- Lösungen der Zwischenstufe 4 (4,86 g) in THF (40 ml) und 2-(Phenylhydrazono)propandioyldichlorid (5,58 g) in THF (40 ml) wurden gleichzeitig unter Rühren in einem Eis/Methanol-Bad über einen Zeitrum von 30 Minuten vereinigt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Ein gelber Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt, mit kaltem THF (40 ml) gewaschen, luftgetrocknet und im Vakuum über Nacht unter Erhalt der Titelverbindung (6,23 g) als gelber Feststoff getrocknet.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 3,78 (s, 3H), 4,69 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 5,76 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 6,80-6,87 (m, 3H), 7,02-7,12 (m, 4H), 7,19-7,40 (m, 11H), 11,19 (s, 1H); MS (FAB): m/z = 477,0 (MH&spplus;); DC (EtOAc/Hex, 1 : 4): Rf = 0,18
- Zu einer kräftig gerührten Aufschlämmung von Zinkstaub (6,49 g) in Essigsäure (50 ml), gekühlt auf 10ºC, wurde eine Aufschlämmung von 1-(4- Methoxybenzyl)-5-phenyl-3-(phenylhydrazono)-1,5-dihydrobenzo[b][1,4]- diazepin-2,4-dion (5,75 g, 12,1 mmol) in Essigsäure (30 ml) über einen Zeitraum von 15 Minuten gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt und für 3 Stunden gerührt. Das Zink wurde durch Filtration abgetrennt und mit Ethylacetat (75 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert und zwischen H&sub2;O (60 ml) und Ethylacetat (100 ml) aufgetrennt. Der pH wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumcarbonat auf 9 eingestellt, und die Phasen wurden Üetrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 · 75 ml) extrahiert, die organischen Schichten vereinigt, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Erhalt eines gelben Öls aufkonzentriert, das im Vakuum unter Erhalt der Titelverbindung (4,79 g) getrocknet wurde.
- NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 3,05 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,35 (s, 1H), 4,64 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 6,59-6,85 (m, 6H), 7,06- 7,29 (m, 6H), 7,51 (d, J = 7,4 Hz, 1H); MS (FAB): m/z = 388,2 (MH&spplus;); DC (CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH, 9 : 1): Rf = 0,50
- Zu einer gerührten Lösung aus 3-Amino-1-(4-methoxybenzyl)-5-phenyl- 1,5-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2,4-dion (0,50 g in Acetonitril/H&sub2;O (9 : 1, 12 ml) bei Umgebungstemperatur wurde Cer(IV)-ammoniumnitrat (1,84 g) portionsweise über einen Zeitraum von 10 Minuten gegeben. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum aufkonzentriert und der resultierende Feststoff zwischen gesättigtem wässrigem Kaliumcarbonat (40 ml) und Ethanol (60 ml) aufgetrennt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Ethanol (4 · 50 ml) extrahiert. Die Ethanolportionen wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem braunen Feststoff aufkonzentriert. Dieser Feststoff wurde erschöpfend mit siedendem CH&sub2;Cl&sub2; (10 · 60 ml) extrahiert, die organischen Anteile vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Erhalt der Titelverbindung (0,30 g) als brauner Feststoff aufkonzentriert.
- ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 1,98 (br s, 2H), 4,08 (s, 1H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,11-7,46 (m, 8H), 10,78 (br s, 1H); ¹³C (75,429 MHz, DMSOd&sub6;): δ 56,98, 123,41, 126,22, 126,51, 127,34, 128,30, 128,89, 130,15, 132,29, 134,42, 142,36, 168,13, 169,39; MS (FAB): m/z = 268,10 (MH&spplus;); DC (CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH, 15 : 1): Rf = 0,21
- Zu einer Aufschlämmung von 3-Amino-1-phenyl-1,5-dihydrobenzo[b]- [1,4]-diazepin-2,4-dion (0,398 g) in Dichlormethan (5 ml) wurde Phenylisocyanat (0,177 g) allmählich unter Rühren bei Raumtemperatur zugegeben.
- Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, worauf ein cremiger Niederschlag durch Filtration unter Erhalt der Titelverbindung (0,413 g) abgetrennt wurde.
- ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 4,97 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,88-6,97 (m, 3H), 7,13-7,47 (m, 12H), 9,16 (s, 1H), 10,78 (br s, 1H); DC: (CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH, 19 : 1): Rf = 0,21
- Kaliumcarbonat (6,9 g) wurde zu einer Lösung aus N-Phenylphenylendiamin (9,2 g) in DMF und 2-Brom-N-isopropyl-N-phenylacetamid (12,7 g) in DMF (200 ml) gegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das DMF wurde im Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde in Ethylacetat (400 ml) aufgelöst und erschöpfend mit wässrigem 1 N HCl (4 · 250 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Wasser (2 · 200 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter Erhalt von 17,8 g des rohen alkylierten Produkts eingedampft. Das Öl wurde durch Chromatografie an Silicagel (600 g) unter Verwendung von zuerst CHCl&sub3; (8.000 ml) und dann Hexan : Ethylacetat (2 : 1; 8.000 ml) als Elutionsmittel unter Erhalt der Titelverbindung (10 g) als Öl gereinigt.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 7,42-6,8 (m, 14H), 6,36 (d, 1H), 4,95 (m, 1H), 3,22 (s, 2H), 1,05 (d, 6H); MS (FAB) = 360 (MH&spplus;); DC: Rf = 0,18 (CHCl&sub3;)
- N-Isopropyl-N-phenyl-2-(2-phenylaminophenylamino)-acetamid (10 g) und 2-(Phenylhydrazono)-propandioyl (6,83 g) wurden jeweils in THF (100 ml) aufgelöst und gleichzeitig unter Rühren in einen Kolben gegeben, der THF (100 ml) bei 0ºC unter Stickstoff enthielt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und für 4 Stunden gerührt. Das THF würde im Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde in Ethylacetat (200 ml) aufgelöst. Die Ethylacetatlösung wurde mit 10%-igem wässrigem Natriumcarbonat (2 · 200 ml) und Wasser (2 · 200 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum aufkonzentriert. Der zurückbleibende Schaum wurde mit Diethylether (50 ml) behandelt, wobei die Titelverbindung als hellgelber Feststoff (7,5 g) ausfiel. Die Mutterlauge wurde zu einem braunen Schaum (2,5 g) aufkonzentriert.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 11,4 und 10,85 (s, 1H), 7,6-6,8 (m, 19H), 5,05 (m, 1H), 4, 4 (m, 2H), 1,05 (m, 6H); MS (FAB) = 532 (MH&spplus;); DC; Rf = 0,19 (Hexan/Ethylacetat, 2 : 1)
- Zinkpulver (9,1 g) wurde in Portionen zu einer Aufschlämmung von 2-[2,4-Dioxo-5-phenyl-3-(phenylhydrazono)-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]- diazepin-1-yl]-N-isopropyl-N-phenylacetamid (7,5 g) in Eisessig, gekühlt auf 0ºC, gegeben. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und eine zusätzliche Stunde gerührt. Das Zink wurde durch ein Celitkissen filtriert, und der Eisessig wurde im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (200 ml) aufgelöst und mit 10%-igem wässrigem Natriumcarbonat (2 · 100 ml) und Wasser (2 · 100 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zu einem braunen Öl eingedampft. Verreiben mit Hexan und Ethylacetat lieferte die Titelverbindung als hellbraunes Pulver (6,3 g).
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 7,6-6,8 (m, 14H), 5,05 (m, 1H), 4,3-4,0 (m, 3H), 1,05 (d, 6H); MS (FAB = 448 (MH&spplus;); DC, Rf = 0,25 (Chloroform: Methanol, 9 : 1)
- Zu einer gerührten Lösung aus 2-[2,4-Dioxo-5-phenyl-3- (phenylhydrazono)-2,3,4,5-tetrahydro-benzo[b][1,4]diazepin-1-yl]-Nisopropyl-N-(4-methoxyphenyl)-acetamid (4,28 g) in Essigsäure (50 ml) bei Umgebungstemperatur wurde Zinkstaub (4,11 g) gegeben und für 3 Stunden gerührt. Das Zink wurde abfiltriert, das Filtrat im Vakuum aufkonzentriert und das resultierende Öl zwischen Wasser (60 ml) und Ethylacetat (100 ml) aufgetrennt. Der pH wurde mit 6 N Natriumhydroxid auf 8 eingestellt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 · 75 ml) extrahiert und die organischen Anteile vereinigt, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Erhalt eines gelben Schaums aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde über Flash-Chromatografie an Silicagel (80 g) gereinigt, das nacheinander mit Ethylacetat (260 ml) (zur Entfernung von Verunreinigungen) und Methylenchlorid/Methanol (19 : 1, 200 ml) (zur Elution des Produkts) eluiert wurde. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und unter Erhalt der Titelverbindung (2,58 g) als gelber Schaum aufkonzentriert.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 1,08 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 2,22 (br s, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,12-4,35 (m, 3H), 5,01 (m, 1H), 6,91-7,00 (m, 3H), 7,12 (m, 2H),7,22-7,43 (m, 8H), DC (CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH (19 : 1)): Rf = 0,25
- Lösungen von N-Isopropyl-N-(4-methoxyphenyl)-2-(2-phenylaminophenylamino)-acetamid (3,00 g) in THF (30 ml) und 2-(Phenylhydrazono)propandioyldichlorid (1,89 g) in THF (30 ml) wurden tropfenweise unter Rühren in einem Eis/Methanol-Bad über einen Zeitraum von 30 Minuten vereinigt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft und das resultierende Öl in Ethylacetat (250 ml) aufgenommen, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck unter Erhalt der Titelverbindung (4,28 g) als gelber Schaum aufkonzentriert.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 1,13 (m, GB), 3,87 (s, 3H), 4,17-4,55 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,88-7,60 (m, 18H), 10,68 (s, 0,5H), 11,44 (s, 0,5H), DC (EtOAc/Hex, 2 : 3): Rf = 0,38
- Zu einer Lösung aus N-Phenylbenzol-1,2-diamin (3,08 g) in DMF (35 ml) wurden Kaliumcarbonat (2,31 g) und 2-Brom-N-isopropyl-N-(4-methoxyphenyl)- acetamid (4,79 g) gegeben und bei Umgebungstemperatur für 18 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, und das resultierende Öl wurde in Ethylacetat (250 ml) aufgelöst, mit 1 N HCl (4 · 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem braunen Öl aufkonzentriert. Das Öl wurde an Silicagel (70 g) Flash-chromatografiert, wobei mit Ethylacetat/Hexan (1 : 4, 1 l) eluiert wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und unter reduziertem Druck unter Erhalt der Titelverbindung als brauner Schaum (3,95 g) aufkonzentriert.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 1,05 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 3,44 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,97 (m, 1H), 5,37 (br s, 1H), 6,36 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,69 (t, 1H), 6,71-7,21 (m, 11H), DC (EtOAc/Hexan, 1 : 4): Rf = 0,18
- Zu einer Lösung aus Isopropyl-(4-methoxyphenyl)-amin (25,11 g) in Dichlormethan (250 ml) wurde Triethylamin (15,38 g) unter Rühren bei Umgebungstemperatur gegeben. Die Lösung wurde in einem Eisbad (< 3ºC) gekühlt, und in Dichlormethan (100 ml) aufgelöstes Bromacetylbromid (30,68 g) wurde über einen Zeitraum von 45 Minuten unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt, mit 0,3 N HCl (300 ml) und Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck unter Erhalt eines dunkelbraunen Öls eingedampft. Das Öl wurde durch ein Kissen aus Silicagel (150 g) filtriert, das mit Ethylacetat/Hexan (1 : 1, 90 ml) eluiert wurde, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck unter Erhalt der Titelverbindung (41,05 g) als braunes Öl eingedampft, das beim Stehenlassen auskristallisierte.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 3,53 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,93 (m, 1H), 6,93 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 9,1 Hz, 3H); DC (EtOAc/Hexan, 3 : 17): Rf = 0,18
- Zu einer gerührten Lösung aus 4-Methoxy-phenylamin (1,24 g) in Methanol (15 ml) bei Umgebungstemperatur wurden nacheinander Eisessig (415 mg), Aceton (669 mg) und 1 M Natriumcyanoborhydrid in THF (12,7 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der pH wurde mit 6 N HCl auf 2 eingestellt, und es wurde für 30 Minuten gerührt, worauf das überschüssige Natriumcyanoborhydrid vollständig gelöscht wurde. Der pH wurde dann mit 1 N NaOH auf 8,5 eingestellt und die resultierende Lösung mit Diethylether (2 · 50 ml) und Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduzierten Druck unter Erhalt der Titelverbindung (1,42 g) als gelbes Öl aufkonzentriert.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 1,18 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 2,92 (br s, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 6,57 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H); DC (EtOAc/Hex, 2 : 3): Rf = 0,72
- Eine Lösung aus 3-Nitrobenzolacetonitril (8,0 g) in EtOH (100 ml) wurde bei 1 atm und Raumtemperatur über 5% Palladium auf-Kohlenstoff (0,8 g) für 4 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Hyflo entfernt, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde unter Elution mit EA : Hexan (1 : 2) unter Erhalt der Titelverbindung (5,25 g) als orangefarbenes Öl chromatografiert.
- DC (Hexan/EA, 2 : 1): Rf = 0,45; NMR (300 MHz, CDC1&sub3;): 5 3,7 (2H, s), 3,9 (2H, br), 6, 7 (3H, m), 7,2 (H, m)
- 3-Aminobenzonitril (10,0 g) und Tributylzinnazid (42 g) wurden zusammen für 120 Minuten unter Stickstoff auf 160ºC erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde mit Ether (300 ml) verdünnt, mit wässriger 2 N HCl (2 · 200 ml) extrahiert und die vereinigten wässrigen Extrakte in einem Eis/Methanol-Bad für 30 Minuten gekühlt. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt, mit Ether (100 ml) gewaschen und unter Erhalt eines blassrosafarbenen Feststoffs getrocknet. Dieser wurde aus Methanol (600 ml) unter Erhalt der Titelverbindung als schmutzigweisser Feststoff (12,1 g) umkristallisiert.
- ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,82 (m, 2H), Smp.: 256-262ºC (Zerstzung)
- Unter Verwendung der oben umrissenen allgemeinen Verfahren (A) bis (E) wurden ebenfalls die folgenden Verbindungen der Erfindung hergestellt, die nachfolgend der Einfachheit halber ebenso wie die Synthesewege zu ihrer Herstellung in den Tabellen 1 bis 9 aufgeführt sind. Ausführungsformen (A) bis (H) wurden bereitgestellt, um zur Zweckmässigkeit der Erläuterung und zur Erleichterung der Identifizierung der Verbindungen mit Tabellen 1 bis 9 zu korrelieren. Gruppen R¹³ bis R²¹ wurden in den Tabellen 1 bis 9 allein zur Zweckmässigkeit der Erläuterung und zur Erleichterung der Identifizierung der Verbindungen bereitgestellt. TABELLE 1 (A) TABELLE 2 (B) TABELLE 3 (C) TABELLE 4 (D) TABELLE 5 (E) TABELLE 6 (F) TABELLE 7 (G) TABELLE 8 (H)
- Gallenblasen wurden aus Meerschweinchen entfernt, die durch Genickbruch getötet worden waren. Die isolierten Gallenblasen wurden von anhängendem Bindegewebe gesäubert und in zwei Ringe aus jedem Tier (2 bis 4 mm Länge) zerschnitten. Die Ringe wurden anschliessend in Organkammern aufgehängt, die eine physiologische Salzlösung der folgenden Zusammensetzung enthielten (mM): NaCl (118,4); KCl (4,7); MgSO&sub4; · H&sub2;O (1,2); CaCl&sub2; · 2H&sub2;O (2,5); KH&sub2;PO&sub3; (1,2); NaHCO&sub3; (25) und Dextrose (11,1). Die Badlösung wurde auf 37ºC gehalten und mit 95% 02/5% CO&sub2; belüftet. Die Gewebe wurden über Goldketten und Haltedrähte aus rostfreiem Stahl an isometrische Kraftstellungsgeber (Grass, Modell FTO&sub3; D) angeschlossen. Reaktionen wurden dann auf einem Polygraph (Grass, Modell 7E) aufgezeichnet. Ein Gewebe aus jedem Tier diente als Zeit/Lösungsmittelkontrolle und erhielt keine Testverbindung.
- Die Ringe wurden allmählich (über einen Zeitraum von 120 Minuten) auf eine Grundruhespannung von 1 g gedehnt, die während des Experiments beibehalten wurde. Während des Zeitraums der Grundspannungseinstellung wurden die Ringe viermal Acetylcholin (ACH, 10&supmin;&sup6; M) ausgesetzt, um die Gewebekontraktionsfähigkeit zu verifizieren. Die Gewebe wurden dann einer submaximalen Dosis von sulfatiertem CCK-8 (Sigma, 3 · 10&supmin;&sup9; M) ausgesetzt. Nach Erhalt einer stabilen Reaktion wurden die Gewebe dreimal schnell und alle 5 bis 10 Minuten für 1 Stunde ausgewaschen, um eine stabile Basislinie wiederherzustellen.
- Die Verbindungen wurden in Dimethylsulfoxid (DMSO) aufgelöst, dann mit Wasser verdünnt und durch eine kumulative Konzentrations-Reaktions- Kurve zum Test der Verbindung (10&supmin;¹¹ bis 3 · 10&supmin;&sup6; M) untersucht, gefolgt von einer Konzentrations-Reaktions-Kurve auf sulfatiertes CCK-8 (10&supmin;¹&sup0; bis 10&supmin;&sup6; M) in Gegenwart der höchsten Dosis der Testverbindung. Als Endtest wurde ACH (10 mM) zur Induzierung der maximalen Kontraktion hinzugegeben. Mindestens drei Aktivitätsbestimmungen wurden für jede Testverbindung durchgeführt.
- Die nachfolgend aufgeführte Tabelle 10 zeigt die experimentellen Daten für repräsentative Verbindungen der allgemeinen Formel (I). Die Agonistenaktivität in der Meerschweinchen-Gallenblase (GPGB) wird als die prozentuale maximale Kontraktion aufgeführt, die durch Acetylcholin (ACH) bei einer Konzentration von 30 uM der Testverbindung induziert wird.
- Es ist für die Fachleute ersichtlich, dass die erfindungsgemässen Verbindungen innerhalb des zuvor genannten Dosierungsschemas therapeutisch verabreicht werden können, wie durch die Daten gezeigt, die keine toxischen Wirkungen in Ratten selbst bei Dosierungen bis zu 12 mg/kg zeigten.
- Männliche Long-Evans-Ratten (Charles River Co., Raleigh, NC) mit einem Gewicht von 300 bis 375 g wurden individuell für wenigstens eine Woche in hängenden Käfigen aus rostfreiem Stahlgitter (17,8 · 25,4 x 17,8 cm hoch) mit freiem Zugang zu Wasser (bereitgestellt durch automatische Trinktüllen am Ende des Käfigs) und Futter (Lab Blox, Purina Rodent Laboratory Chow #5001) bei einem 12-stündigen Hell/Dunkel-Zyklus (Licht eingeschaltet von 6 bis 18 Uhr) bei ca. 22,8ºC akklimatisiert. Vor dem Test wurde das gesamte Futter, aber nicht das Wasser, um 16 Uhr entfernt. Um 9 Uhr am nächsten Morgen wurden die Ratten gewogen. Um 9.45 Uhr wurde den Ratten intraperitoneal (i.p.), oral (per os, oder p.o.) oder durch eine intraduodenale Verweilkanüle eine Testverbindung oder ein Träger (2 ml/kg) injiziert, und die Ratten wurden in ihre Käfige zurückgebracht. Futter wurde um 10 Uhr gegeben. Um 10.30 Uhr wurden das verbleibende Futter und Schmutz gewogen.
- 3 42%
- 6 66%
- 7 34%
- 9 43%
- 10 43%
- 13 46%
- 14 64%
- 15 55%
- 16 90%
- 17 49%
- 22 59%
- 23 73%
- 24 44%
- 25 26%
- 28 53%
- 30 44%
- 32 71%
- 33 55%
- 40 95%
- 41 81%
- 42 79%
- 44 83%
- 54 87%
- 55 70%
- 58 66%
- 59 92%
- 60 96%
- 64 90%
- 66 54%
- 67 78%
- 68 52%
- 69 83%
- 70 93%
- 71 98%
- 72 42%
- 73 62%
- 79 32%
- 82 88%
- 89 66%
- a. Wirkstoff 50 mg
- wasserfreie Lactose USP 163 mg
- mikrokristalline Cellulose NF 69 mg
- vorgequollene Stärke Ph.Eur. 15 mg
- Magnesiumstearat USP 3 mg
- Pressgewicht 300 mg
- Der Wirkstoff, die mikrokristalline Cellulose, die Lactose und die vorgequollene Stärke werden durch ein 500 um-Sieb gesiebt und in einem geeigneten Mischer vermischt. Das Magnesiumstearat wird durch ein 250 um- Sieb gesiebt und mit der Wirkstoffmischung vermischt. Die Mischung wird unter Verwendung geeigneter Stempel zu Tabletten verpresst.
- b. Wirkstoff 50 mg
- Lactosemonohydrat USP 120 mg
- vorgequollene Stärke Ph.Eur. 20 mg
- Crospovidon NF 8 mg
- Magnesiumstearat USP 2 mg
- Pressgewicht 200 mg
- Der Wirkstoff, Lactose und die vorgequollene Stärke werden zusammen vermischt und mit Wasser granuliert. Die feuchte Masse wird getrocknet und gemahlen. Das Magnesiumstearat und das Crospovidon werden durch ein 250 um- Sieb gesiebt und mit dem Granulat vermischt. Die resultierende Mischung wird unter Verwendung geeigneter Tablettenstempel verpresst.
- c. Wirkstoff 50 mg
- vorgequollene Stärke Ph.Eur. 148 mg
- Magnesiumstearat USP 2 mg
- Füllgewicht 200 mg
- Der Wirkstoff und die vorgequollene Stärke werden durch ein 500 um- Sieb gesiebt, miteinander vermischt und mit Magnesiumstearat (durch ein 200 um-Sieb gesiebt) gleitfähig gemacht. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln einer geeigneten Grösse gefüllt.
- b. Wirkstoff 50 mg
- Lactosemonohydrat USP 223 mg
- Povidon USP 12 mg
- Crospovidon NF 12 mg
- Magnesiumstearat USP 3 mg
- Pressgewicht 300 mg
- Der Wirkstoff und Lactose werden zusammen vermischt und mit einer Lösung von Povidon granuliert. Die feuchte Masse wird getrocknet und gemahlen. Das Magnesiumstearat und Crospovidon werden durch ein 250 um-Sieb gesiebt und mit dem Granulat vermischt. Die resultierende Mischung wird in Hartgelatinekapseln einer geeigneten Grösse gefüllt.
Claims (15)
1. Verbindung der Formel (I):
und physiologisch akzeptable Salze und Solvate davon, worin:
X entweder Wasserstoff, Trifluormethyl, Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio,
-O(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl) oder Halogen ist;
R¹ entweder Formel (II) oder -NR&sup4;R&sup5; ist;
R² entweder:
(I) ein Heterocyclus ist, der an seiner 2-Position gebunden ist und
ausgewählt ist aus Pyrrol, Tetrahydropyrrol, Indol, Benzofuran, Thiophen,
Benzothiophen, Indolin, Chinolin oder 4-Oxobenzopyran und worin das Pyrrol,
Tetrahydropyrrol, Indol oder Indolin gegebenenfalls an seinem
Ringstickstoff mit der Gruppe R&sup8; wie nachfolgend definiert
substituiertsein kann und das Indol, Indolin, Chinolin, Benzofuran, Benzothiophen oder
4-Oxobenzopyran gegebenenfalls im Benzoring mit der Gruppe R&sup9; wie
nachfolgend definiert substituiert sein kann; oder
(2) Phenyl oder unabhängig mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Carboxy,
-O(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl), -O(CH&sub2;C&sub6;H&sub5;), -COOC(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl), Amino, Dimethylamino,
-NHR¹&sup0;, 1-Pyrrolidinyl oder Tetrazolyl mono- oder disubstituiertes Phenyl
ist; oder
(3) Pyridin oder unabhängig mit Halogen, Methyl, Hydroxy, Nitro,
Cyano, Carboxy, -O(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl), -O(CH&sub2;C&sub6;H&sub5;), -COO(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl), Amino oder
Dimethylamino mono- oder disubstituiertes Pyridinyl ist; oder
(4) -NHR¹¹ ist, worin R¹¹ wie nachfolgend definiert ist oder R¹¹
7-Indazolyl ist, das eine Gruppe R¹&sup0; an der N-1-Position enthält;
R³ Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, Phenyl oder unabhängig
mit Halogen mono- oder disubstituiertes Phenyl ist;
R&sup4; unabhängig C&sub3;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl, Phenyl,
-(CH&sub2;)pCN oder -(CH&sub2;)pCOO(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl) ist und R&sup5; unabhängig C&sub3;&submin;&sub6;-Alkyl,
C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl, Benzyl, Phenyl oder unabhängig mit C&sub1;&submin;&sub3;-
Alkyl, Cyano, Hydroxy, Dimethylamino, -O(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl), -O(CH&sub2;C&sub6;H&sub5;),
-NH(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl), -COOO(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl), -N(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)&sub2;, Pyrrolidino, Morpholino
oder Halogen mono- oder disubstituiertes Phenyl ist oder R&sup4; C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl ist
und R&sup5; an der 2- oder 4-Position mit Chlor, Methyl, Methoxy oder
Methoxycarbonyl substituiertes Phenyl ist;
R&sup6; Wasserstoff oder Methyl ist;
R&sup7; Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Dimethylamino, -O(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl) oder
-O(CH&sub2;C&sub6;H&sub5;) ist;
R&sup8; -(CH&sub2;)bCOOH ist;
R&sup9; Methyl, Chlor, Nitro, Hydroxy, Methoxy oder -NHR¹&sup0; ist;
R¹&sup0; Wasserstoff, Acetyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, -SO&sub3;H, -SO&sub2;CH&sub3;, -SO&sub2;CF&sub3;, -SO&sub2;C&sub6;H&sub5;
oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl ist;
R¹¹ Phenyl oder unabhängig mit Fluor, Trifluormethoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-
Alkylthio, -(CH&sub2;)cCOOH, -(CH&sub2;)cCOO(C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl), -(CH&sub2;)cSCH&sub3;, -(CH&sub2;)cSOCH&sub3;,
-(CH&sub2;)cSO&sub2;CH&sub3;, -(CH&sub2;)oCONH&sub2;, -SCH&sub2;COOH, -CONH(SO&sub2;CH&sub3;), -CONH(SO&sub2;CF&sub3;),
-(CH&sub2;)cN(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)&sub2;, (CH&sub2;)cNH(SO&sub2;CF&sub3;), -(CH&sub2;)cN(SO&sub2;CF&sub3;)(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl),
-(CH&sub2;)cSO&sub2;NHCO(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl), -(CH&sub2;)cSO&sub2;N(C&sub1;&submin;&sub4;-Al)CO(Co(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl),
-(CH&sub2;)cCONHSO&sub2; (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl), -(CH&sub2;)cCON(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)SO&sub2;(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl),
-(CH&sub2;)cOR¹², -(CH&sub2;)cNHR¹&sup0; mono- oder disubstituiertes Phenyl oder mit
-(CH&sub2;)c(Tetrazolyl), -(CH&sub2;)c(Carboxamidotetrazolyl) oder
-(CH&sub2;)c(Pyrrolidinyl) monosubstituiertes Phenyl ist, oder R¹¹ ausgewählt
ist aus Pyridin oder unabhängig mit Halogen, Methyl, Hydroxy, Nitro, Cyano,
Carboxy, -O(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl), Amino, Dimethylamino, -NHR¹&sup0; mono- oder
disubstituiertem Pyridinyl;
R¹² Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, -CH&sub2;C&sub6;H&sub5;, -CH&sub2;COOH,
-CH&sub2;CONH&sub2;, -CH&sub2;CONH(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl), -CH&sub2;CON(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)&sub2; oder
oder
ist;
z 1 oder 2 ist;
n 1 oder 2 ist;
p eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist;
b eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist; und
c 0 oder 1 ist.
2. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R¹ die Gruppe der Formel (II)
darstellt, worin R&sup6; Methyl ist, R&sup7; Wasserstoff, Hydroxyl, Methoxy oder
Fluor ist und n 1 ist oder R¹ die Gruppe NR&sup4;R&sup5; darstellt, worin R&sup4; C&sub3;&submin;&sub6;-
Alkyl, Cyclohexyl oder Phenyl darstellt, und R&sup5; C&sub3;&submin;&sub6;-Alkyl oder
gegebenenfalls in der para-Position mit Hydroxy, Dimethylamino, Methoxy,
Fluor, Pyrrolidino oder Morpholino substituiertes Phenyl darstellt.
3. Verbindung gemäss Anspruch 1 oder 2, worin R¹ die Gruppe NR&sup4;R&sup5;
darstellt und R&sup4; Propyl oder Isopropyl darstellt und R&sup5; Phenyl oder in der
para-Position mit einer aus Hydroxy, Methoxy, Dimethylamino, Fluor oder
Morpholino ausgewählten Gruppe substituiertes Phenyl darstellt.
4. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R² eine aus
Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit ein oder zwei Gruppen, die gleich
oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus Chlor, Fluor, Amino,
Hydroxy oder Carboxy) oder NHR¹¹ ausgewählte Gruppe darstellt, worin R¹¹
Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Hydroxy, Amino,
Dimethylamino, Trifluormethylsulfonylamino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, Carboxy,
1H-Tetrazol-5-yl, Acetylamino oder OR¹², worin R¹² Wasserstoff, Methyl,
Benzyl, CH&sub2;CO&sub2;H, CH&sub2;CONH&sub2;, CH&sub2;CONHCH&sub3;, CH&sub2;CON(CH&sub3;)&sub2;
oder
darstellt) oder 7-Indazolyl ist, worin der N-1-Substituent
Wasserstoff ist, oder R² eine Indolgruppe darstellt, worin das
Stickstoffatom gegebenenfalls mit der Gruppe -CH&sub2;CO&sub2;H substituiert ist und
der Benzoring gegebenenfalls mit einer aus Chlor, Methyl, Methoxy, Nitro,
Hydroxy oder Amino ausgewählten Gruppe substituiert ist.
5. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R² eine
Indolgruppe darstellt, die am Stickstoffatom unsubstituiert ist und worin
der Benzoring davon gegebenenfalls mit einer aus Chlor, Methyl, Methoxy,
Nitro, Hydroxy oder Amino ausgewählten Gruppe substituiert ist.
6. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R³
Wasserstoff, Methyl, Cyclohexyl, 2-Fluorphenyl oder Phenyl darstellt.
7. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R³ Phenyl
darstellt.
8. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 7, worin X Wasserstoff
darstellt.
9. Verbindung der Formel (I), worin R¹ NR&sup4;R&sup5; darstellt und R&sup4;
Isopropyl darstellt und R&sup5; p-Methoxyphenyl darstellt; R² eine
unsubstituierte 2-Indolgruppe darstellt; R³ Phenyl darstellt und X
Wasserstoff darstellt, und Enantiomere davon.
10. 3-{3-[1-(Isopropyl-phenyl-carbamoylmethyl)-2,4-dioxo-5-phenyl-
2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-yl]-ureido}benzoesäure oder
ein physiologisch akzeptables Salz davon.
11. Verbindung gemäss Ansprüchen 1 bis 10 zur Verwendung in der
Therapie.
12. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 10
in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Leiden, in denen
eine Modulation der Wirkungen von Gastrin oder CCK von therapeutischem
Nutzen ist.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung gemäss
einem der Ansprüche 1 bis 10 im Gemisch mit einem oder mehreren
physiologisch akzeptablen Trägern oder Arzneimittelzusatzstoffen.
14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen wie in Anspruch 1
definiert, welches umfasst:
(a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (III), worin R¹, R³, X und z
wie in Formel (I) definiert sind
mit einer Verbindung R¹¹Y (IV), worin Y die Gruppe -NCO, -HNCOCl oder
NHCORa ist, worin Ra eine Nitro-substituierte Phenoxygruppe oder eine
1-Imidazolgruppe ist,
worin R¹¹ die in Formel (I) definierte Bedeutung hat oder eine dazu
konvertierbare Gruppe ist,
(b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (V)
worin R¹, R³, X und z die oben definierten Bedeutungen haben und
worin Y die Gruppe -NCO, -NHCOCl oder -NHCORa ist, worin Ra eine
Nitrosubstituierte Phenoxygruppe oder eine 1-Imidazolgruppe ist, mit einem Amin
(VI)
H&sub2;N--R¹¹(VI)
worin R¹¹ die in Formel (I) definierte Bedeutung hat und eine dazu
konvertierbare Gruppe ist,
(c) Umsetzen einer Verbindung der Formel (VII), worin R³, R¹¹ und X
wie in Formel (I) definiert sind
mit der Verbindung der Formel (VIII), worin R¹ die in Formel (I)
definierten Bedeutungen hat
R¹COCH&sub2;hal (VIII)
(d) Umsetzen einer Verbindung der Formel (III), worin R¹, R³, X und z
wie in Formel (I) definiert sind,
mit einer Säure der Formel (XI) oder einem aktivierten Derivat davon
HOOC--R² (LX)
worin R² die in Formel (I) definierten Bedeutungen hat oder eine dazu
konvertierbare Gruppe ist;
und danach, falls erforderlich oder gewünscht, Konvertieren der
erforderlichen Verbindung zu einer anderen Verbindung der Erfindung.
15. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin
X entweder Wasserstoff, Trifluormethyl, Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio,
-O(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl) oder Halogen ist;
R¹ entweder Formel (II) oder -NR&sup4;R&sup5; ist
R² entweder:
(1) ein Heterocyclus ist, der an seiner 2-Position gebunden ist und
ausgewählt ist aus Pyrrol, Tetrahydropyrrol, Indol, Benzofuran oder Indolin
und worin das Pyrrol, Tetrahydropyrrol, Indol oder Indolin gegebenenfalls
an seinem Ringstickstoff mit die Gruppe R&sup8; wie nachfolgend definiert
substituiert sein kann und das Indol, Indolin oder Benzofuran
gegebenenfalls in seinem Benzoring mit die Gruppe R&sup9; wie nachfolgend
definiert substituiert sein kann; oder
(2) Phenyl oder unabhängig mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Carboxy,
-O(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl), -O(CH&sub2;C&sub6;H&sub5;), -COO(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl), Amino, Dimethylamino,
-NHR¹&sup0;, 1-Pyrrolidinyl oder Tetrazolyl mono- oder disubstituiertes Phenyl
ist; oder
(3) Pyridin oder unabhängig mit Halogen, Methyl, Hydroxy, Nitro,
Cyano, Carboxy, -O(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl), -O(CH&sub2;C&sub6;H&sub5;), -COO(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl), Amino oder
Dimethylamino mono- oder disubstituiertes Pyridinyl ist; oder
(4) -NHR¹¹ ist, worin R¹¹ wie nachfolgend definiert ist oder R¹¹
7-Indazolyl ist, das eine Gruppe an der N-1-Position enthält;
R³ Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, Phenyl oder unabhängig
mit Halogen mono- oder disubstituiertes Phenyl ist;
R&sup4; unabhängig C&sub3;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl, Phenyl,
-(CH&sub2;)pCN oder -(CH&sub2;)pCOO(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl) ist und R&sup5; unabhängig C&sub3;&submin;&sub6;-Alkyl,
C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl, Benzyl, Phenyl oder unabhängig mit C&sub1;&submin;&sub3;-
Alkyl, Cyano, Hydroxy, Dimethylamino, -O(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl), -O(CH&sub2;C&sub6;H&sub5;),
-NH(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl), -COO(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl), Pyrrolidino oder Halogen mono- oder
disubstituiertes Phenyl ist oder R&sup4; C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl ist und R&sup5; an der 2- oder
4-Position mit Chlor, Methyl, Methoxy oder Methoxycarbonyl substituiertes
Phenyl ist;
R&sup6; Wasserstoff oder Methyl ist;
R&sup7; Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Dimethylamino, -O(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl) oder
-O(CH&sub2;C&sub6;H&sub5;) ist;
R&sup8; -(CH&sub2;)bCOOH ist;
R&sup9; Methyl, Chlor, Nitro, Hydroxy, Methoxy oder -NHR¹&sup0; ist;
R¹&sup0; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, -SO&sub3;H, -SO&sub2;CH&sub3;, -SO&sub2;CF&sub3; oder -SO&sub2;C&sub6;H&sub5;
ist;
R¹¹ Phenyl oder unabhängig mit Fluor, Trifluormethoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-
Alkylthio, -(CH&sub2;)cCOOH, -(CH&sub2;)cCOO(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl), -(CH&sub2;)cSCH&sub3;, -(CH&sub2;)cSOCH&sub3;,
-(CH&sub2;)cSO&sub2;CH&sub3;, -(CH&sub2;)cCONH&sub2;, -SCH&sub2;COOH, -CONH(SO&sub2;CH&sub3;), CONH(SO&sub2;CF&sub3;),
-(CH&sub2;)cN(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)&sub2;, (CH&sub2;)cNH(SO&sub2;CF&sub3;), (CH&sub2;)cN(SO&sub2;CF&sub3;),(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl),
-(CH&sub2;)cSO&sub2;NHCO(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl), -(CH&sub2;)cSO&sub2;N(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)CO(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl),
-(CH&sub2;)cCONHSO&sub2; (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl), -(CH&sub2;)cCON(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)SO&sub2;(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl),
-(CH&sub2;)cOR¹², -(CH&sub2;)cNHR¹&sup0; mono- oder disubstituiertes Phenyl oder mit
-(CH&sub2;)c(Tetrazolyl), -(CH&sub2;)c(Carboxamidotetrazolyl) oder
-(CH&sub2;)c(Pyrrolidinyl) monosubstituiertes Phenyl ist oder R¹¹ ausgewählt ist
aus Pyridin oder unabhängig mit Halogen, Methyl, Hydroxy, Nitro, Cyano,
Carboxy, -O(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl), Amino, Dimethylamino, -NHR¹&sup0; mono- oder
disubstituiertem Pyridinyl;
R¹² Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, -CH&sub2;C&sub6;H&sub5;, -CH&sub2;COOH,
-CH&sub2;CONH&sub2;, -CH&sub2;CONH(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl, -CH&sub2;CON(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl)&sub2; oder
oder
ist;
z 1 oder 2 ist;
n 1 oder 2 ist;
p eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist
b eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist; und
c 0 oder 1 ist.
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