DE69426035T2 - Radiomarkierte glukane - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft radiodiagnostische Mittel und Reagenzien zur Herstellung solcher Mittel, sowie Methoden zur Herstellung von radioaktiv markierten radiodiagnostischen Mitteln. Insbesondere betrifft die Erfindung mit Technetium-99m (99mTc) markierte Mittel, Verfahren und Kits zur Anfertigung dieser Mittel, und Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zur Abbildung einer Stelle im Körper eines Säugetiers. Die Mittel eignen sich zur Abbildung von Krankheitsherden, einschließlich Infektionsherden, Entzündungsherden, Krebsherden und Atheroskleroseherden im Körper eines Säugetiers. Insbesondere handelt es sich bei den Mitteln und Reagenzien um Derivate von Oligosacchariden, insbesondere β-Glucanen.
- Auf dem Gebiet der Nuklearmedizin lassen sich gewisse pathologische Zustände durch die Abbildung der internen Verteilung von verabreichten, radioaktiv markierten Tracer-Verbindungen (d. h. Radiotracern bzw. Radiopharmazeutika), die sich spezifisch am Krankheitsherd ansammeln, lokalisieren, bzw. das Ausmaß solcher Zustände kann bestimmt werden. Diese Vorgehensweise ist allgemein als Radioimaging bzw. szintigraphische Abbildung bekannt. Im Vergleich zu anderen Diagnosemethoden hat das Radioimaging bestimmte Vorteile, da es im wesentlichen nicht-invasiv, hochempfindlich und hochspezifisch ist, zur Abtastung des gesamten Körpers eingesetzt werden kann und relativ kostengünstig ist. Verschiedene Radionuklide haben sich als wertvoll für das Radioimaging erwiesen, einschließlich &sup6;&sup7;Ga, &sup6;&sup8;Ga, 99mTc, ¹¹¹In, ¹²³I, ¹²&sup5;I oder 20'Tl.
- Es besteht ein klinischer Bedarf, den Ort und/oder das Ausmaß von fokalen bzw. lokalisierten Infektionsherden bestimmen zu können. Bei einer beträchtlichen Anzahl von Fällen können solche Herde (z. B. ein Abszess) durch herkömmliche Diagnosemethoden (wie körperliche Untersuchung, Röntgenbilder, CT und Ultraschall) nicht identifiziert werden. In einigen Fällen kann man auf eine Biopsie zurückgreifen, doch wird dies vorzugsweise vermieden, wenigstens bis zu dem Zeitpunkt, wo es notwendig ist, um das für einen Abszess an einem bekannten Ort verantwortliche Pathogen zu identifizieren. Die Identifikation einer Stelle einer solchen "okkulten" Infektion ist wichtig, da eine schnelle Lokalisierung des Problems für effektive therapeutische Eingriffe kritisch ist.
- Ein Abszess kann durch eines von vielen möglichen Pathogenen verursacht werden, so dass ein für ein bestimmtes Pathogen spezifischer Radiotracer nur beschränkt einsetzbar wäre. Andererseits sind Infektionen fast ausnahmslos von Entzündungen begleitet, bei denen es sich um eine allgemeine Antwort des Körpers auf eine Gewebsverletzung handelt. Daher kann man erwarten, dass sich ein für Entzündungsherde spezifischer Radiotracer bei der Lokalisierung von durch ein beliebiges Pathogen verursachten Infektionsherden als nützlich erweisen würde.
- Eines der mit Entzündungen verbundenen Hauptphänomene ist die Ansammlung von Leukozyten (weißen Blutkörperchen), einschließlich Makrophagen, Monozyten und neutrophilen Zellen, am Entzündungsherd. Ein für Leukozyten spezifischer Radiotracer würde sich bei dem Nachweis von Leukozyten an der Stelle einer lokalisierten Infektion als nützlich erweisen.
- Bei den gegenwärtig zugelassenen nuklearmedizinischen Verfahren zur Abbildung von Infektionsherden werden entweder mit Indium-111 markierte Leukozyten (¹¹¹In-WBC) (siehe z. B. Peters, 1992, J. Nucl. Med. 33: 65-67) oder Gallium-67- (&sup6;&sup7;Ga-)Citrat (siehe z. B. Ebright et al., 1982, Arch. Int. Med. 142: 246-254) verwendet.
- Bei der Verwendung von mit ¹¹¹In markierten weißen Blutkörperchen besteht ein Hauptnachteil darin, dass die Herstellung des Radiotracers die sterile Entnahme von autologem Blut, die sterile Isolierung der Leukozyten aus dem Blut, das sterile Markieren der Leukozyten unter Bedingungen, bei denen die Zellen nicht beschädigt werden (da beschädigte weiße Blutkörperchen bei der Reinjektion durch das reticuloendotheliale System aufgenommen werden) und die Rückführung (Reinjektion) der (jetzt markierten) Leukozyten in dem Patienten erfordert. Darüberhinaus kann es sein, dass für eine optimale Abbildung eine Wartezeit von 12 bis 48 Stunden zwischen Injektion und Abbildung eingehalten werden muss. Durch 99mTc markierte Leukozyten lässt sich diese Wartezeit zwar verkürzen (siehe z. B. Vorne et al., 1989, J. Nucl. Med. 30: 1332-1336), es ist jedoch immer noch erforderlich, die Leukozyten außerhalb des Körpers zu markieren. Bei bevorzugten Radiotracern würde es nicht nötig sein, autologe Blutkomponenten zu entnehmen und zu manipulieren.
- &sup6;&sup7;Ga-Citrat lässt sich durch intravenöse Injektion verabreichen. Diese Verbindung ist jedoch nicht für Infektions- bzw. Entzündungsherde spezifisch. Außerdem muß häufig eine Wartezeit von bis zu 72 Stunden zwischen der Injektion des Radiotracers und der Abbildung eingehalten werden. Zusätzlich sind die γ-(gamma)-Emissionsenergien von &sup6;&sup7;Ga für herkömmliche Gammakameras nicht besonders gut geeignet.
- Radiomarkierte monoklonale und polyklonale Antikörper gegen menschliche Leukozyten (einschließlich Monozyten, neutrophilen Zellen, Granulozyten und anderen) sind bereits entwickelt worden. Mit 9mTc markierte monoklonale Antikörper gegen Granulozyten (siehe z. B. Lind et al., 1990, J. Nucl. Med. 31: 417-473) und mit ¹¹¹In markiertes, nicht spezifisches humanes Immunoglobulin (siehe z. B. LaMuraglia et al., 1989, J. Vasc. Surg. 10: 20-28) sind für den Nachweis von Entzündungen als Sekundärreaktion auf eine Infektion getestet worden. Mit ¹¹¹In markiertes IgG hat die gleichen Nachteile wie mit ¹¹¹In markierte weiße Blutkörperchen, da jeweils 24-48 Stunden zwischen der Injektion und einer optimalen Abbildung verstreichen müssen. Darüberhinaus sind die Antikörper schwierig herzustellen und mit Sicherheitsbedenken in bezug auf eine mögliche Verunreinigung mit biologischen Pathogenen (z. B. Retroviren) verbunden.
- Weiterhin erfordert eine effektive Behandlung von Krebs durch chirurgische Eingriffe oder Strahlentherapie Kenntnisse über die Lokalisierung und das Ausmaß der Krankheit. Weiterhin sind auch Mittel zur Überwachung der Progression/Regression von Tumoren nach bzw. während einer beliebigen Therapieform überaus wünschenswert.
- Die Fortschritte in Verfahren zur hochauflösenden Bilddarstellung wie CT und MRI ermöglichen das Aufspüren einer Vielzahl von Neoplasmen. Jedoch sind gewisse Tumore und ihre Metastasen klein und durch diese Methoden nur schwer zu lokalisieren. Die Nuklearmedizin bietet eine potenziell empfindlichere Alternative.
- Ein Radiotracer, der selektiv an jegliche und alle Krebsgewebe bindet bzw. sie lokalisiert, in einem Ausmaß, das einen einfachen Nachweis von außen zulässt, kann als das ultimative Ziel der radiodiagnostischen Onkologie angesehen werden.
- Weiterhin ist trotz der bemerkenswerten Fortschritte in der Kardiologie die koronare Herzerkrankung weiterhin eine der Haupttodesursachen in den Vereinigten Staaten. Das Schlussereignis bei dieser Krankheit ist gewöhnlich ein Herzinfarkt, der zum Tode führt und durch okklusive Thrombose einer oder mehrerer Koronararterien, gewöhnlich an der Stelle einer komplizierten atherosklerotischen Plaque, verursacht wird. Daher sind vorzugsweise nicht-invasive Mittel zur Bestimmung der Lokalisation und/oder des Ausmaßes von atherosklerotischen Plaques als Hilfsmittel für die Auswahl einer angemessenen Behandlung des Patienten überaus wünschenswert. Eines der herausragendsten Kennzeichen von atherosklerotischen Plaques ist die Ansammlung von Schaumzellen, bei denen es sich um mit Lipiden beladene Makrophagen handelt.
- β-Glucane sind Oligoglucoside, die 1,3- und 1,6-verknüpfte β-D-Glucosereste enthalten und die ursprünglich als Komponenten von Hefe- und Pilzzellwänden entdeckt wurden (Bartnicki-Garcia in Ann Rev Microbiol. 1968, 22, 87). β-Glucane wurden zunächst in unlöslicher Form erhalten, sind jedoch inzwischen als lösliche niedermolekulare Oligomere dargestellt worden (Janusz et al., 1989, J. Immunol. 142: 959-965). Es wurde gezeigt, dass sie eine aktive Rolle bei der Verstärkung der Wirtsabwehrmechanismen von Säugetieren spielen, indem sie dadurch, dass sie spezifisch an auf den Zelloberflächen von Monozyten, Makrophagen und neutrophilen Zellen vorhandene Rezeptoren (die als β-Glucanrezeptoren bezeichnet werden) binden, eine alternative Aktivierung bewirken (Czop und Kay, 1991, J. Exp. Med. 173: 1511-1520; Czop et al., 1989, Biochemistry of the Acute Allergic Reactions: Fifth International Symposium, S. 287-296; Czop, 1986, Pathol. Immunopathol. Res 5: 286-296; Czop und Austen, 1985, J. Immunol. 134: 2588-2593). Es wurde gezeigt, dass durch eine in-vivo-Verabreichung von partikulären β-Glucanen Schutz gegen eine Vielzahl von Pathogenen einschließlich Bakterien, Viren und Pilzen sowie auch eine Abnahme des Tumorwachstums erzielt werden kann (Czop et al., 1989, Biochemistry of the Acute Allergic Reactions: Fifth International Symposium, S. 287-296). Bei dem kleinsten aktiven β-Glucan, von dem bisher berichtet wurde, handelt es sich um ein Heptaglucosid (Janusz et al., 1989, J. Immunol. 142: 959). Onderdonk und Mitarbeiter (1992, Infection & Immunity, 60: 1642-1647) beschreiben die antiinfektiven Eigenschaften dieses kleinen β-Glucans. Auch wurde gezeigt, dass β-Glucane eine gegen das Wachstum von Tumoren gerichtete Wirkung aufweisen, von der angenommen wird, dass sie mit einer Erhöhung der Anzahl der an Tumoren lokalisierenden Makrophagen zusammenhängt (Di Luzio, in Pathophysiology of the Reticuloendothelial System, (Altruo und Saba, Hrsg.), Raven Press, NY, S. 209-224).
- In dem US-Patent Nr. 5,057,503 (1991) beanspruchen Czop und Janusz ein Heptaglucosid, das fähig ist, mit β-Glucanrezeptoren zu reagieren, dessen Isolierung und dessen therapeutische Verwendung.
- Jamas et al. (WO 90/15596) beanspruchen β-Glucane als Vehikel zur Verabreichung von pharmakologischen Wirkstoffen und als Adjuvanzien.
- Jamas et al. (WO 91/03248) beanspruchen ein Verfahren zur Aktivierung des Immunsystems durch Verabreichung von β-Glucanen.
- Jamas et al. (WO 91/03495) beanspruchen ein Verfahren zur Herstellung eines löslichen β-Glucans.
- Methoden zur Herstellung von Komponenten zur Bindung von radioaktiven Markern und zur Markierung dieser Komponenten mit 99mTc werden im US-Patent Nr. 5,225,180 und in den Internationalen PCT Veröffentlichungen WO 92/13572, WO 93/10747, WO 93/17719, WO 93/21962, WO 93/23085, WO 94/00489 und WO 94/07918 offenbart.
- Die vorliegende Erfindung stellt Mittel zur szintigraphischen Abbildung zur Verfügung, bei denen es sich um mit einem Radioisotop radioaktiv markierte β-Glucane oder um mit einem Radioisotop radioaktiv markierte, sich von β-Glucanen ableitende Reagenzien handelt. Die sich von β-Glucanen ableitenden erfindungsgemäßen Reagenzien umfassen ein β-Glucan, kovalent gebunden an eine einen radioaktiven Marker bindende Komponente.
- Die vorliegende Erfindung stellt eine Stoffzusammensetzung, die ein Reagens ist, umfassend ein β-Glucan, vorzugsweise ein lösliches β-Glucan, z. B. eine Poly-β1-6-glucotriosyl-β1-3-glucopyranose, kovalent gebunden an eine 99mTc-Bindungskomponente, zur Verfügung.
- Weiterhin entspricht das obenerwähnte Reagens vorzugsweise einem Reagens, bei dem die 99mTc-Bindungskomponente die folgende Formel hat:
- Cys(pgp)s-(aa)-Cys(pgp)s
- wobei (pgp)s ein H oder eine Thiol-Schutzgruppe und (aa) eine α- oder β-Aminosäure ist; oder
- A-CZ(B)-(C(R¹R²))n-X
- wobei A ein H, HOOC, H&sub2;NOC, (Aminosäure oder Peptid)-NHOC, (β-Glucan)-(Linker)-(Peptid)- NHOC, (Aminosäure oder Peptid)-OOC, (β-Glucan)- (Linker)-(Peptid)-OOC oder R&sup4; ist;
- B ein H, SH, -NHR³, -N(R³)-(Aminosäure oder Peptid), -N(R³)-(Peptid)-(Linker)-(β-Glucan) oder R&sup4; ist;
- X ein H, SH, -NHR³, -N(R³)-(Aminosäure oder Peptid), -N(R³)-(Peptid)-(Linker)-(β-Glucan) oder R&sup4; ist;
- Z ein H oder R&sup4; ist;
- R¹, R², R³ und R&sup4; unabhängig voneinander H oder kurzkettiges, unverzweigtes oder verzweigtes oder zyklisches Alkyl sind;
- n 0, 1 oder 2 ist;
- und
- wo B -NHR³ oder -N(R³)-(Peptid)-(Linker)- (β-Glucan) ist, X SH ist und n 1 oder 2 ist;
- wo X -NHR³ oder -N(R³)-(Peptid)-(Linker)- (β-Glucan) ist, B SH ist und n 1 oder 2 ist;
- wo B H oder R&sup4; ist, A HOOC, H&sub2;NOC, (β-Glucan)- (Linker)-(Peptid)-NHOC, (Aminosäure oder Peptid)-HNOC, (β-Glucan)-(Linker)-(Peptid)-OOC oder (Aminosäure oder Peptid)-OOC ist, X SH ist und n 0 oder 1 ist;
- wo A H oder R&sup4; ist, wobei dann B SH ist, X -NHR³ oder -N(R³)-(Peptid)-(Linker)-(β-Glucan) ist und wo X SH ist, so ist B -NHR³ oder -N(R³)-(Peptid)-(Linker)- β-Glucan);
- wo X H oder R&sup4; ist, A HOOC, H&sub2;NOC, (β-Glucan)- (Linker)-(Peptid)-NHOC, (Aminosäure oder Peptid)-NHOC, (β-Glucan)-(Linker)-(Peptid)-OOC oder (Aminosäure oder Peptid)-OOC ist und B SH ist;
- wo Z Methyl ist, X Methyl ist, A HOOC, H&sub2;NOC, (β-Glucan)-(Linker)-(Peptid)-NHOC, (Aminosäure oder Peptid)-NHOC, (β-Glucan)-(Linker)-(Peptid)-OOC oder (Aminosäure oder Peptid)-OOC ist, B SH ist und n 0 ist;
- wobei n dann nicht 0 ist, wenn B SH ist und X SH ist; oder
- oder
- wobei X = H oder eine Schutzgruppe ist; (Aminosäure) = irgendeine Aminosäure;
- oder
- wobei jedes R unabhängig H, CH&sub3; oder C&sub2;H&sub5; ist; jedes (pgp)s unabhängig eine Thiolschutzgruppe oder H ist;
- m, n und p unabhängig jeweils 2 oder 3 ist;
- A ein lineares oder zyklisches, kurzkettiges Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, Kombinationen oder substituierte Derivate davon ist;
- oder
- wobei A lineares oder zyklisches, kurzkettiges Alkyl, Aryl, Heterocyclyl ist, oder Kombinationen oder substituierten Derivaten davon entspricht;
- V H oder -CO-(Linker)-(β-Glucan) ist;
- R' H oder (Linker)-(β-Glucan) ist;
- und wobei R' dann -(Linker)-(β-Glucan) ist, wenn V = H ist; und wobei außerdem V = -CO-(Linker)- (β-Glucan) ist, wenn R' = H ist;
- wobei jedes R unabhängig H, kurzkettiges Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder mit kurzkettigem Alkyl oder kurzkettigem Alkoxy substituiertes Phenyl ist, und wobei jedes m, n und p jeweils unabhängig 1 oder 2 ist;
- wobei (Linker) eine Bindung oder ein zweiwertiges Radikal darstellt, das mit dem β-Glucan und der 99mTc-Bindungskomponente kovalent verknüpft ist.
- Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung entspricht das obenerwähnte Reagens einem Reagens, bei dem entweder:
- (a) das Cystein der 99mTc-Bindungskomponente mit der Formel
- Cys(pgp)s-(aa)-Cys(pgp)s
- eine Schutzgruppe entsprechend der Formel
- -CH&sub2;-NH-CO-R
- aufweist, wobei R ein kurzkettiges Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl, Phenyl oder mit kurzkettigem Alkyl, Hydroxyl, kurzkettigem Alkoxy, Carboxy substituiertes Phenyl, oder kurzkettiges Alkoxycarbonyl ist; oder
- (b) die 99mTc-Bindungseinheit Cys(pgp)s-(aa)- Cys(pgp)s die folgende Formel aufweist:
- Gemäß einem weiteren Aspekt umfassen die erfindungsgemäßen Reagenzien ein β-Glucan und eine einen radioaktiven Marker bindende Komponente der Formel
- Cp(aa)Cp
- wobei Cp für einen geschützten oder ungeschützten Cysteinrest und (aa) für eine beliebige α- oder β-Aminosäure steht, und wobei die den radioaktiven Marker bindende Komponente kovalent mit dem β-Glucan verbunden ist. In einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei der Aminosäure um Glycin. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die den radioaktiven Marker bindende Komponente über einen Linker, der entweder eine Ether-, Thioether- oder Aminbindung mit dem β-Glucan bildet, mit dem β-Glucan verbunden.
- Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein szintigraphisches, bilderzeugendes Agens, umfassend ein an 99mTc gebundenes β-Glucan, vorzugsweise ein lösliches β-Glucan, z. B. eine Poly-β1-6-glucotriosylβ1-3-glucopyranose, zur Verfügung gestellt.
- Vorzugsweise wird ein szintigraphisches, bilderzeugendes Agens, umfassend ein wie oben beschriebenes Reagens, wobei die 99mTc-Bindungskomponente an Technetium-99m gebunden ist, zur Verfügung.
- Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Komplex, gebildet durch Umsetzung eines β-Glucans mit 99mTc in Gegenwart eines Reduktionsmittels, vorzugsweise eines Dithionitions, eines Zinn-(II)-ions oder eines Eisen-(II)-ions, zur Verfügung gestellt.
- Weiterhin, gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung, wird eine Stoffzusammensetzung, umfassend ein β-Glucan und ein Zinn-(II)-ion, zur Verfügung gestellt.
- Gemäß noch einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Kit zur Herstellung einer radiopharmazeutisch wirksamen Zusammensetzung, welcher besagte Kit ein gasdicht verschlossenes Glasfläschchen umfasst, das eine vorgegebene Menge eines β-Glucans und eine ausreichende Menge an Reduktionsmittel enthält, um das β-Glucan mit 99mTc zu markieren, zur Verfügung gestellt.
- Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Komplex aus einem β-Glucan und 99mTc, gebildet durch Ligandenaustausch eines vorreduzierten 99mTc-Komplexes und eines β-Glucans, zur Verfügung gestellt.
- Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Komplex, gebildet durch Umsetzung eines oben beschriebenen Reagens' mit 99mTc in Gegenwart eines Reduktionsmittels, vorzugsweise eines Dithionitions, eines Zinn-(II)-ions oder eines Eisen-(II)-ions, zur Verfügung gestellt.
- Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird ein Komplex, gebildet durch Markieren eines oben beschriebenen Reagens' mit 99mTC durch Ligandenaustausch eines vorreduzierten 99mTc-Komplexes zur Verfügung gestellt.
- Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft eine Stoffzusammensetzung, umfassend ein oben beschriebenes Reagens und ein Zinn-(II)-ion.
- Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft ein Kit zur Herstellung einer radiopharmazeutisch wirksamen Zusammensetzung, welcher besagte Kit ein gasdicht verschlossenes Glasfläschchen umfasst, das eine vorgegebene Menge eines oben beschriebenen Reagens' und eine ausreichende Menge an Reduktionsmittel enthält, um das Reagens mit 99mTc zu markieren.
- Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird eine Methode zur Herstellung des oben beschriebenen szintigraphischen, bilderzeugenden Agens', umfassend die Umsetzung eines β-Glucans mit 99mTc in Gegenwart eines Reduktionsmittels, vorzugsweise eines Dithionitions, eines Zinn-(II)-ions oder eines Eisen-(II)-ions, zur Verfügung gestellt.
- Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft eine Methode zum Markieren eines oben beschriebenen Reagens', umfassend die Umsetzung des Reagens mit 99mTc in Gegenwart eines Reduktionsmittels, vorzugsweise eines Dithionitions, eines Zinn-(II)-ions oder eines Eisen-(II)-ions.
- Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung eines oben definierten szintigraphischen, bilderzeugenden Agens' im Rahmen der Herstellung eines Medikaments zur bilderzeugenden Detektion einer Stelle innerhalb eines Säugetierkörpers, wobei das besagte Medikament eine diagnostisch wirksame Menge des besagten, szintigraphischen, bilderzeugenden Reagens' umfasst.
- Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft eine Stoffzusammensetzung, die ein β-Glucan-(Lys-(CONHNH&sub2;)-Gly-Cys-Phe·amid)-Addukt umfasst, das gegebenenfalls mit Tc-99m radioaktiv markiert ist.
- Besondere bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind aus der folgenden, ausführlicheren Beschreibung bestimmter bevorzugter Ausführungsformen und den Ansprüchen ersichtlich.
- Die β-Glucane der vorliegenden Erfindung weisen lineare oder verzweigte, 1,3- und 1,6-verknüpfte D-Glucosidsequenzen auf. Sie umfassen sowohl unlösliche als auch lösliche molekulare Einheiten mit Molekulargewichten von bis zu etwa 2000 kDa. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das β-Glucan löslich. Ganz besonders bevorzugt handelt es sich bei dem löslichen β-Glucan um Poly-β1-6-glucotriosyl-β1-3- glucopyranose.
- Bei den Cp(aa)Cp-enthaltenden β-Glucanreagenzien ist Cp ein geschütztes Cystein, wobei die S-Schutzgruppen gleich oder verschieden sind und beispielsweise aus der folgenden Gruppe ausgewählt (jedoch nicht darauf beschränkt) sind:
- -CH&sub2;-Aryl (Aryl ist Phenyl oder Alkyl- oder Alkyloxy-substituiertes Phenyl);
- -CH-(Aryl)&sub2;, (Aryl ist Phenyl oder Alkyl- oder Alkyloxy-substituiertes Phenyl);
- -C-(Aryl)&sub3;, (Aryl ist Phenyl oder Alkyl- oder Alkyloxy-substituiertes Phenyl);
- -CH&sub2;-(4-Methoxyphenyl);
- -CH-(4-Pyridyl)(phenyl)&sub2;;
- -C(CH&sub3;)&sub3;;
- -9-Phenylfluorenyl;
- -CH&sub2;NHCOR (R ist unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl oder Aryl);
- -CH&sub2;-NHCOOR (R ist unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl oder Aryl);
- -CONHR (R ist unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl oder Aryl);
- -CH&sub2;-S-CH&sub2;-Phenyl
- Die bevorzugte Schutzgruppe weist die Formel -CH&sub2;NHCOR auf, wobei R für kurzkettiges Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, 2-, 3-, 4-Pyridyl, Phenyl oder mit kurzkettigem Alkyl, Hydroxyl, kurzkettigem Alkoxy, Carboxy substituiertes Phenyl oder kurzkettigem Alkoxycarbonyl steht.
- Man kann die β-Glucane der vorliegenden Erfindung mit vom Stand der Technik gutbekannten Methoden aus natürlichen Quellen, wie z. B. Hefe, erhalten (siehe z. B. Manners et al., 1974, J. Gen. Microbiol. 80: 411-417). Kleine lösliche β-Glucane lassen sich aus größeren β-Glucanen durch vom Stand der Technik bekannte Methoden darstellen (siehe z. B. Janusz et al., 1989, J. Immunol. 142: 959-965 und Jamas et al., WO 91/03495), oder sie lassen sich durch chemische Synthese erhalten. Bevorzugte lösliche β-Glucane sind Poly-β1-6-glucotriosyl-β1-3-glucopyranosen einschließlich der Heptaglucoside. Der Ausdruck "lösliches β-Glucan", so wie er hier verwendet wird, bedeutet löslich in einer physiologisch kompatiblen Lösung von ungefähr 10 mg/ml.
- Die Reagenzien der vorliegenden Erfindung umfassen ein β-Glucan, kovalent gebunden an eine einen radioaktiven Marker bindende Komponente. Die den radioaktiven Marker bindende Komponente kann direkt oder über einen Linker an das β-Glucan gebunden sein. Eine direkte Anbindung der den radioaktiven Marker bindenden Komponente lässt sich vorzugsweise über eine 1-Thioether-, 1-Hydrazino- oder 1-Aminogruppe, oder über eine Ester- oder Etherbindung an eine beliebige Hydroxylgruppe des β-Glucans erreichen (siehe beispielsweise Her et al., 1987, J. Carbohydrate Chem. 6: 129-139; Bogwald et al., 1986, Carbohydrate Res. 148: 101-107). Bei dem Linker handelt es sich normalerweise um eine kleine Einheit mit einem Formelgewicht von weniger als ca. 500 Da, und er kann vorzugsweise eine kleine (bis zu ungefähr 10 Kohlenstoffatomen) geradkettige oder verzweigte divalente Alkyl-, Alkaryl- oder Arylgruppe, die gegebenenfalls mehrere Heteroatome, vorzugsweise Sauerstoffe, umfasst und gegebenenfalls substituiert ist, vorzugsweise mit hydrophilen Einheiten, sein. Es ist auch möglich, die radioaktiv markierende Einheit nach teilweiser Oxidation des β-Glucans an den β-Glucan zu binden. Durch teilweise Oxidation des β-Glucans werden zusätzliche Aldehydgruppen in dem β-Glucan freigelegt, wodurch eine größere Menge an einen radioaktiven Marker bindenden Komponenten pro β-Glucanmolekül konjugiert werden kann, ohne dass dadurch die Rezeptorbindungsaffinität des β-Glucans wesentlich vermindert wird.
- Beim Bilden eines Komplexes von radioaktivem Technetium mit den β-Glucanen und den Reagenzien der vorliegenden Erfindung wird der Technetiumkomplex, vorzugsweise ein Salz von 99mTc-Pertechnetat, mit dem β-Glucan oder dem Reagens in Gegenwart eines Reduktionsmittels umgesetzt. Bevorzugte Reduktionsmittel sind Dithionit-, Zinn-(II)- und Eisen-(II)- ionen; ein ganz besonders bevorzugtes Reduktionsmittel ist Zinn-(II)-chlorid. Die zur Herstellung von solchen Komplexen benötigten Mittel werden bequem in Form eines Kits zur Verfügung gestellt, welcher ein gasdicht verschlossenes Glasfläschchen umfasst, das eine vorgegebene Menge eines erfindungsgemäßen β-Glucans bzw. Reagens', welches zu markieren ist, und eine ausreichende Menge an Reduktionsmittel enthält, um das Reagens mit 99mTc zu markieren. Alternativ dazu kann man den Komplex darstellen, indem man ein erfindungsgemäßes β-Glucan oder Reagens mit einem vorher gebildeten labilen Technetiumkomplex und einer anderen, als Transferligand bekannten Verbindung umsetzt. Dieses Verfahren ist als Ligandenaustausch bekannt und dem Fachmann gut bekannt. Der labile Komplex lässt sich zum Beispiel unter Verwendung von Transferliganden wie Tartrat, Citrat, Gluconat oder Mannit darstellen. Die 99mTc-Pertechnetatsalze, die sich für die vorliegende Erfindung eignen, schließen die Alkalisalze, z. B. das Natriumsalz, und Ammoniumsalze und kurzkettige Alkylammoniumsalze ein.
- Die Umsetzung der erfindungsgemäßen β-Glucane und Reagenzien mit Tc-Pertechnetat oder dem vorher gebildeten labilen 99mTc-Komplex kann in wäßrigem Medium bei Raumtemperatur oder mit kurzzeitigem Erhitzen (5 bis ca. 60 Minuten lang) durchgeführt werden. Wenn [Lakune] wird ein anionischer Komplex mit einer Ladung von [-1] in dem wässrigen Medium in Form eines Salzes mit einem geeigneten Kation wie einem Natriumkation, Ammoniumkation, einem kurzkettigen Mono-, Di- oder Trialkylaminkation, usw. gebildet. Gemäß der vorliegenden Erfindung kann man dabei jedes herkömmliche Salz des Anionenkomplexes mit einem pharmazeutisch verträglichen Kation verwenden.
- Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird ein Kit zur Herstellung von mit 99mTc-markierten β-Glucanen und β-Glucanreagenzien zur Verfügung gestellt. Eine geeignete Menge des β-Glucans bzw. Reagens' wird in ein Glasfläschchen mit einem Reduktionsmittel wie Zinn-(II)-chlorid gegeben, dessen Menge ausreicht, um das β-Glucan bzw. Reagens mit 99mTc zu markieren. Dabei kann man auch eine geeignete Menge eines der beschriebenen Transferliganden (wie beispielsweise Tartrat, Citrat, Gluconat oder Mannit) zufügen. Bei der Bildung der 99mTc-Komplexe wird es im allgemeinen bevorzugt, radioaktive Komplexe in Lösungen zu bilden, die Radioaktivität in Konzentrationen von ungefähr 0,01 Millicurie (mCi) bis 100 mCi pro ml enthalten.
- Die szintigraphischen, bilderzeugenden Agenzien der vorliegenden Erfindung lassen sich auch durch Inkubieren von radioaktiv markierten β-Glucanen bzw. radioaktiv markierten β-Glucanreagenzien mit Leukozyten darstellen, wobei die Leukozyten die radioaktiv markierte Spezies aufnehmen und dann als radioaktiv markierte Leukozyten verabreicht werden können.
- Die radioaktiv markierten szintigraphischen, bilderzeugenden Agenzien, die durch die vorliegende Erfindung zur Verfügung gestellt werden, lassen sich zur Visualisierung von Krankheitsherden einschließlich Entzündungs- und Infektionsherden, einschließlich Abszessen und Herden von "okkulten" Infektionen und entzündlicher Darmerkrankung einsetzen. Man kann die zur Verfügung gestellten bilderzeugenden Agenzien auch zur bildlichen Darstellung von Stellen mit atherosklerotischer Plaque und auch Tumoren verwenden. Gemäß der vorliegenden Erfindung werden die szintigraphischen, bilderzeugenden Agenzien als injizierbare Einzeldosis verabreicht. Nach der radioaktiven Markierung kann man zur Herstellung der injizierbaren Lösung zur diagnostischen Abbildung verschiedener Organe, Tumore und dergleichen gemäß der vorliegenden Erfindung jeden beliebigen der herkömmlichen, dem Fachmann bekannten Trägerstoffe, wie sterile Kochsalzlösung oder Plasma, verwenden. Im Allgemeinen weist die zu verabreichende Einzeldosis eine Radioaktivität von ungefähr 0,01 mCi bis ungefähr 100 mCi, vorzugsweise von 1 mCi bis 20 mCi, auf. Die als Einzeldosis zu injizierende Lösung hat ein Volumen von ungefähr 0,01 bis ungefähr 10 ml. Nach der intravenösen Verabreichung kann die Abbildung des Organs oder Tumors in vivo innerhalb von einigen Minuten durchgeführt werden. Falls gewünscht kann die Abbildung jedoch auch Stunden oder sogar noch länger nach der Injektion des Patienten stattfinden. In den meisten Fällen wird sich innerhalb ungefähr 0,1 Stunden eine ausreichende Menge der verabreichten Dosis in der abzubildenden Gegend anreichern, die die Aufnahme von szintigraphischen Photos erlaubt. Gemäß der vorliegenden Erfindung kann man dabei jede herkömmliche Methode zur szintigraphischen Bilderzeugung für diagnostische Zwecke anwenden.
- Man kann die szintigraphischen, bilderzeugenden Agenzien, die von der Erfindung zur Verfügung gestellt werden, intravenös in jedem herkömmlichen Medium für intravenöse Injektion, wie in einem Medium mit wässriger Kochsalzlösung oder in einem Blutplasmamedium verabreichen. Solche Medien können auch herkömmliche pharmazeutische Hilfsstoffe wie beispielsweise pharmazeutisch verträgliche Salze zur Einstellung des osmotischen Drucks, Puffer, Konservierungsstoffe und dergleichen enthalten. Zu den bevorzugten Medien gehören normale Kochsalzlösung und Plasma.
- Die Methoden zur Herstellung und Markierung dieser Verbindungen werden in den folgenden Beispielen ausführlicher erläutert. Die Beispiele erläutern gewisse Aspekte der oben beschriebenen Methode und vorteilhafte Ergebnisse. Diese Beispiele werden zur Erläuterung gezeigt, und nicht zur Einschränkung.
- Es versteht sich, dass in dem in diesem Beispiel beschriebenen Syntheseschema die Abkürzung DMSO für Dimethylsulfoxid, DMF für N,N-Dimethylformamid und DIEA für N,N-Diisopropylethylamin steht.
- Poly-β1-6-glucotriosyl-β1-3-glucopyranose (PGG) wird mittels der von Jamas et al. (Internationale Veröffentlichung WO 91/03495) beschriebenen Vorgehensweise erhalten.
- Eine selektive Oxidation von β-Glucanen lässt sich unter Verwendung der von Hay et al. (1965, Meth. Carbohydrate Chem. 5: 357-361) beschriebenen Vorgehensweisen erreichen.
- N-α-Boc-lysyl-glycyl-(S-trityl)cysteinamid, Glycyl-glycyl-(S-trityl)cysteinamid und Chloracetyl- (S,S'-bis-acetamidomethyl)cysteinyl-glycyl-cysteinamid werden durch Festphasen- oder Flüssigphasenpeptidsynthese dargestellt und durch Umkehrphasen-HPLC oder Diafiltration gereinigt.
- Ein Konjugat mit N¹,N&sup4;-Bis(2-mercapto-2- methylpropyl)-1,4,10-triazadecan erhält man, indem man ein β-Glucan (z. B. PGG) in einer Konzentration von ungefähr 1 bis 100 mg/ml in Wasser, Cellosolve oder Mischungen davon bei einem pH-Wert von ungefähr 7 bei ungefähr 65ºC 1 bis ca. 10 Stunden lang mit ungefähr 1,5 mmol N¹-(t-Butoxycarbonyl)-N¹,N&sup4;-bis(2-methyl-2- triphenylmethylthiopropyl)-1,4,10-triazadecan umsetzt, dann mit NaBH&sub3;CN reduziert und mit Trifluoressigsäure entschützt. Das Produkt wird durch präparative HPLC oder Diafiltration gereinigt.
- Ähnliche Konjugate von [Lakune]-(lysyl-glycyl- cysteinamid) und Glycyl-glycyl-cysteinamid werden von N-α-Boc-lysyl-glycyl-(S-trityl)cysteinamid bzw. Glycyl- glycyl-(S-trityl)cysteinamid hergestellt.
- Ein N&sup6;,N&sup9;-Bis(2-mercapto-2-methylpropyl)-6,9- diazanonansäure-Konjugat wird hergestellt, indem man β-Glucan (z. B. PGG) in einer Konzentration von ungefähr 1 bis 100 mg/ml in Wasser, DMSO oder DMF, enthaltend ungefähr 1,5 mmol DIEA und gegebenenfalls ungefähr 0,15 mmol 4-Dimethylaminopyridin, mit ungefähr 1,5 mmol des N-Hydroxysuccinimidesters von N&sup9;-(t-Butoxycarbonyl)- N&sup6;,N&sup9;-bis(2-methyl-2-triphenylmethylthiopropyl)-6,9- diazanonansäure bei Raumtemperatur umsetzt, dann mit TFA entschützt und durch HPLC oder Diafiltration aufreinigt.
- Ein Konjugat von (S,S'-Bis-acetamidomethyl)cysteinyl-glycyl-cysteinamid wird hergestellt, indem man β-Glucan (z. B. PGG) in einer Konzentration von ungefähr 1 bis 100 mg/ml in DMSO mit Natriummethylsulfinylmethanid oder einer anderen geeigneten Base (etwa 1,6 mmol Base/100 mg β-Glucan) 1 bis ca. 24 Stunden lang umsetzt und die so erhaltene Mischung mit etwa 1,6 mmol Chloracetyl-(S,S'-bis-acetamidomethyl)cysteinyl-glycyl-cysteinamid ungefähr 1 bis 5 Stunden lang bei einer Temperatur zwischen 20 und 50ºC umsetzt, und dann durch HPLC oder Diafiltration aufreinigt.
- Die Wirksamkeit der Konjugate mit β-Glucan- Radiomarker-Bindungskomponente wird unter Verwendung der von Janusz et al. (1989, J. Immunol. 142: 959-965) offenbarten Methoden bestimmt.
- 1. Ungefähr 0,1 mg eines wie in Beispiel 1 hergestellten β-Glucans bzw. Reagens' wird in 0,1 ml Wasser oder Ethanol/Wasser 50/50 gelöst. Etwa 100 ug Zinn-(II)-Salz, als in Methanol vorgelöstes Zinn-(II)- Chlorid oder als in Wasser vorgelöstes Zinn-(II)- Tartrat werden zugegeben, gefolgt von 1-10 mCi 99mTc-Pertechnetat in einem Volumen von etwa 0,1 ml. Die Mischung wird 15-30 Minuten lang bei Raumtemperatur oder bei 100ºC stehengelassen. Im Fall von löslichen β-Glucanen wird die Zubereitung dann durch einen 0,2-um-Filter filtriert und die Reinheit des mit Tc-99m markierten Produktes durch HPLC bestimmt. Die Reinheit von unlöslichen β-Glucanprodukten wird durch in Kochsalzlösung entwickelte ITLC (Sofort- Dünnschichtchromatographie) bewertet.
- 2. Ungefähr 0,1 mg des wie in Beispiel 1 beschriebenen β-Glucans oder Reagens' werden in 0,1 ml Wasser oder Ethanol/Wasser 50/50 oder einer phosphatgepufferten Kochsalzlösung oder 50 mM Kaliumphosphatpuffer (pH = 5,6 bzw. 7,4) gelöst. Tc-99m-Gluceptat wurde durch Rekonstitution eines Glucoscan-Glasfläschchens (E. I. DuPont de Nemours, Inc.) mit 1,0 ml Tc-99m- Natriumpertechnetat, enthaltend bis zu 200 mCi, zubereitet und 15 Minuten lang bei Raumtemperatur stehengelassen. 25 ul des Tc-99m-Gluceptats wurden dann zum Peptid gegeben, und die Mischung wurde 15-30 Minuten lang bei Raumtemperatur oder bei 100ºC reagieren gelassen. Im Fall von löslichen β-Glucanen wird die Zubereitung dann durch einen 0,2-um-Filter filtriert und die Reinheit des mit Tc-99m markierten Produktes durch HPLC bestimmt. Die Reinheit von unlöslichen β-Glucanprodukten wird durch in Kochsalzlösung entwickelte ITLC bewertet.
- Eine Lösung eines β-Glucans (mit einem nominellen Molekulargewicht von 100.000 Dalton; 0,05 umol in 0,208 ml einer wässrigen NaCl-Lösung) wurde mit dem Peptid Lys(CO(CH&sub2;)&sub3;CONHNH&sub2;)-Gly-Cys-Phe·amid (29 mg, 50 umol), hergestellt durch Festphasenpeptidsynthese unter Verwendung von Fmoc-Phe-, Fmoc-Cys(Trt)-, Fmoc-Gly- und Fmoc-Lys(CO(CH&sub2;)&sub3;CONHNHBoc)-Aminosäurevorstufen, versetzt. Diese Mischung wurde ca. 36 Stunden lang auf 65ºC erhitzt. Die Mischung wurde mit Dithiothreitol (70 mg, 450 umol), gelöst in 0,5 ml eines 0,5 mM EDTA enthaltenden Phosphatpuffers, versetzt und dann ungefähr 18 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Die so erhaltene Mischung wurde unter Verwendung eines Microcon-10-Geräts (Amicon, Beverly, MA) mit einer nominellen Molekulargewichtsbegrenzung von 10.000 filtriert, und der Rückstand wurde dreimal mit 0,15 M NaCl gewaschen. Gelfiltration-HPLC-Analyse (unter Verwendung einer TSK-Gel® GMPWXL, 0/79 · 30 cm- Säule mit einer PWXL, 0,6 · 4 cm-Schutzsäule, ausgestattet mit In-Line Brechungsindex- und UV214- Detektoren und eluiert mit 10 ml/min 0,15 M NaCl) zeigte einen einzelnen Peak, der sowohl vom Brechungsindexmonitor als auch durch UV-Spektroskopie erfasst wurde und die gleiche Säulenretentionszeit (ungefähr 9,4 min) wie das β-Glucan-Ausgangsmaterial aufwies.
- Das so dargestellte β-Glucan-Additionsprodukt wurde wie folgt mit Tc-99m radioaktiv markiert. Eine 0,1-ml-Lösung eines β-Glucan-(Lys(CO(CH&sub2;)&sub3;CONHNH&sub2;)-Gly- Cys-Phe·amid)-Adduktes (etwa 1 mg in 0,15 M NaCl) wurde mit 50 ul einer Lösung von Tc-99m-Gluceptat, dargestellt durch Rekonstitution eines Glucoscan®-Kits mit 0,1 ml Tc-99m-Generatoreluat, versetzt. Diese Lösung wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur inkubiert. Gelfiltration-HPLC, wie oben beschrieben, zeigte einen einzelnen radioaktiven Peak bei 9,9 min. was ungefähr der Position des nichtmarkierten Ausgangsmaterials entspricht, wodurch eine praktisch vollständige Markierung des Konjugats angezeigt wird.
- Zum Nachweis der Wirksamkeit der wie oben zur Verfügung gestellten Tc-99m-markierten β-Glucanreagenzien wurden weiße Neuseelandkaninchen intramuskulär in der linken Wade mit einem wirksamen E. coli-Stamm injiziert. Nach 24 h wurden die Tiere durch i.m. Injektion von Ketamin und Xylazin beruhigt und dann i.v. mit Tc-99m- markiertem β-Glucan (≤ 150 ug, 2-10 mCi) injiziert. Die Tiere wurden auf dem Rücken in das Gesichtsfeld einer Gammakamera (LEAP-Kollimator/auf den Photopeak von Tc- 99m eingestellt) gelegt und über die erste Stunde nach der Injektion abgebildet, und dann über die nächsten drei Stunden nach der Injektion jeweils in Abständen von ungefähr 1 h. Zwischen den Bildaufnahmen können sich die Tiere erholen und werden dann gegebenenfalls wieder betäubt.
- Nach Aufnahme des letzten Bildes werden die Tiere jeweils durch eine Überdosis von Phenobarbital i.v. getötet und zur Entnahme von Blutproben und Proben von infiziertem und Kontrollmuskelgewebe seziert. Die Gewebsproben werden gewogen und zusammen mit einer standardisierten Menge der injizierten Dosis in einem Gammazähler gemessen, und die in den Geweben verbliebene prozentuale injizierte Dosis (pro Gramm Gewebe) wird bestimmt. Für jedes Peptid werden die prozentualen Verhältnisse von injizierter Dosis pro Gramm infiziertem Muskelgewebe im Vergleich zu nicht infiziertem Muskelgewebe und von infiziertem Muskelgewebe im Vergleich zu Blut berechnet. So lassen sich szintigraphische Photos des gesamten Körpers und Bilder der Läufe eines mit einem erfindungsgemäßen, mit Tc-99m markierten Reagens injizierten Kaninchens erhalten.
- Es versteht sich, dass in der vorhergehenden Offenbarung bestimmte spezifische Ausführungsformen der Erfindung hervorgehoben werden, und dass alle entsprechenden Modifikationen bzw. Alternativen in den Schutzbereich der Erfindung, so wie er in den beigefügten Ansprüchen definiert ist, fallen.
Claims (17)
1. Eine Stoffzusammensetzung, die ein Reagens ist,
umfassend ein β-Glucan, vorzugsweise ein lösliches
β-Glucan, zum Beispiel eine Poly-β1-6-glucotriosyl-β1-
3-glucopyranose, kovalent gebunden an eine 99mTc-
Bindungskomponente.
2. Ein Reagens gemäß Anspruch 1, wobei die
99mTc-Bindungskomponente die folgende Formel hat:
Cys(pgp)s-(aa)-Cys(pgp)s
wobei (pgp)S ein H oder eine Thiol-Schutzgruppe und (aa)
eine α- oder β-Aminosäure ist; oder
A-CZ(B)-(C(R¹R²))n-X
wobei A ein H, HOOC, H&sub2;NOC, (Aminosäure oder Peptid)-
NHOC, (β-Glucan)-(Linker)-(Peptid)-NHOC, (Aminosäure
oder Peptid)-OOC, (β-Glucan)-(Linker)-(Peptid)-OOC oder
R&sup4; ist;
B ein H, SH, -NHR³, -N(R³)-(Aminosäure oder
Peptid), -N(R³)-(Peptid)-(Linker)-(β-Glucan) oder R&sup4;
ist;
X ein H, SH, -NHR³, -N(R³)-(Aminosäure oder
Peptid), -N(R³)-(Peptid)-(Linker)-(β-Glucan) oder R&sup4;
ist;
Z ein H oder R&sup4; ist;
R¹, R², R³ und R&sup4; unabhängig voneinander H oder
kurzkettiges, unverzweigtes oder verzweigtes oder
zyklisches Alkyl sind;
n 0, 1 oder 2 ist;
und
wo B -NHR³ oder -N(R³)-(Peptid)-(Linker)-
(β-Glucan) ist, X SH ist und n 1 oder 2 ist;
wo X -NHR³ oder -N(R³)-(Peptid)-(Linker)-
(β-Glucan) ist, B SH ist und n 1 oder 2 ist;
wo B H oder R&sup4; ist, A HOOC, H&sub2;NOC, (β-Glucan)-
(Linker)-(Peptid)-NHOC, (Aminosäure oder Peptid)-HNOC,
(β-Glucan)-(Linker)-(Peptid)-OOC
oder (Aminosäure oder
Peptid)-OOC ist, X SH ist und n 0 oder 1 ist;
wo A H oder R&sup4; ist, wobei dann B SH ist, X -NHR³
oder -N(R³)-(Peptid)-(Linker)-(β-Glucan) ist und wo X SH
ist, so ist B -NHR³ oder -N(R³)-(Peptid)-(Linker)-
β-Glucan);
wo X H oder R&sup4; ist, A HOOC, H&sub2;NOC, (β-Glucan)-
(Linker)-(Peptid)-NHOC, (Aminosäure oder Peptid)-NHOC,
(β-Glucan)-(Linker)-(Peptid)-OOC oder (Aminosäure oder
Peptid)-OOC ist und B SH ist;
wo Z Methyl ist, X Methyl ist, A HOOC, H&sub2;NOC,
(β-Glucan)-(Linker)-(Peptid)-NHOC, (Aminosäure oder
Peptid)-NHOC, (β-Glucan)-(Linker)-(Peptid)-OOC oder
(Aminosäure oder Peptid)-OOC ist, B SH ist und n 0 ist;
wobei n dann nicht 0 ist, wenn B SH ist und X
SH ist; oder
oder
wobei X = H oder eine Schutzgruppe ist;
(Aminosäure) = irgendeine Aminosäure;
oder
wobei jedes R unabhängig H, CH&sub3; oder C&sub2;H&sub5; ist;
jedes (pgp)S unabhängig eine Thiolschutzgruppe
oder H ist;
m, n und p unabhängig jeweils 2 oder 3 ist;
A ein lineares oder zyklisches, kurzkettiges
Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, Kombinationen oder
substituierte Derivate davon ist;
oder
wobei A ein lineares oder zyklisches,
kurzkettiges Alkyl, Aryl, Heterocyclyl ist, oder
Kombinationen oder substituierten Derivaten davon
entspricht:
V H oder -CO-(Linker)-(β-Glucan) ist;
R' H oder (Linker)-(β-Glucan) ist;
und wobei R' dann -(Linker)-(β-Glucan) ist,
wenn V = H ist; und wobei außerdem V = -CO-(Linker)-
(β-Glucan) ist, wenn R' = H ist;
wobei jedes R unabhängig H, kurzkettiges Alkyl
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder mit
kurzkettigem Alkyl oder kurzkettigem Alkoxy
substituiertes Phenyl ist, und wobei jedes m, n und p
jeweils unabhängig 1 oder 2 ist;
wobei (Linker) eine Bindung oder ein
zweiwertiges Radikal darstellt, das mit dem β-Glucan
und der 99mTc-Bindungskomponente kovalent verknüpft ist.
3. Ein Reagens gemäß Anspruch 2, wobei entweder:
(a) das Cystein der 99mTc-Bindungskomponente mit
der Formel
Cys(pgp)s-(aa)-Cys(pgp)S
eine Schutzgruppe entsprechend der Formel
-CH&sub2;-NH-CO-R
aufweist, wobei R ein kurzkettiges Alkyl mit 1 bis
8 Kohlenstoffatomen, oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl, Phenyl
oder mit kurzkettigem Alkyl, Hydroxyl, kurzkettigem
Alkoxy, Carboxy substituiertes Phenyl, oder
kurzkettiges Alkoxycarbonyl ist; oder
(b) die 99mTc-Bindungseinheit Cys(pgp)S-(aa)-
Cys(pgp)S die folgende Formel aufweist:
4. Ein szintigraphisches, bilderzeugendes Agens,
umfassend ein an 99mTc gebundenes β-Glucan, vorzugsweise
ein lösliches β-Glucan, zum Beispiel eine Poly-β1-6-
glucotriosyl-β1-3-glucopyranose.
5. Ein szintigraphisches, bilderzeugendes Agens,
umfassend ein Reagens gemäß einem der Ansprüche 1 bis
3, wobei die 99mTc-Bindungskomponente an Technetium-99m
gebunden ist.
6. Ein Komplex, gebildet durch Umsetzung eines
β-Glucans mit 99mTc in Gegenwart eines
Reduktionsmittels, vorzugsweise eines Dithionitions,
eines Zinn-(II)-ions oder eines Eisen-(II)-ions.
7. Eine Stoffzusammensetzung, umfassend ein β-Glucan
und ein Zinn-(II)-ion.
8. Ein Kit zur Herstellung einer radiopharmazeutisch
wirksamen Zusammensetzung, welcher besagte Kit ein
gasdicht verschlossenes Glasfläschchen umfasst, das
eine vorgegebene Menge eines β-Glucans und eine
ausreichende Menge an Reduktionsmittel enthält, um das
β-Glucan mit 99mTc zu markieren.
9. Ein Komplex aus einem β-Glucan und 99mTc, gebildet
durch Ligandenaustausch eines vorreduzierten 99mTc
Komplexes und eines β-Glucans.
10. Ein Komplex, gebildet durch Umsetzung eines
Reagens' gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 mit 99mTc in
Gegenwart eines Reduktionsmittels, vorzugsweise eines
Dithionitions, eines Zinn-(II)-ions oder eines
Eisen-(II)-ions.
11. Ein Komplex, gebildet durch Markieren eines
Reagens' gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3 mit
99mTC durch Ligandenaustausch eines vorreduzierten
99mTc-Komplexes.
12. Eine Stoffzusammensetzung, umfassend ein Reagens
gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 und ein Zinn-(II)-
ion.
13. Ein Kit zur Herstellung einer radiopharmazeutisch
wirksamen Zusammensetzung, welcher besagte Kit ein
gasdicht verschlossenes Glasfläschchen umfasst, das
eine vorgegebene Menge eines Reagens' gemäß einem der
Ansprüche 1 bis 3 und eine ausreichende Menge an
Reduktionsmittel enthält, um das Reagens mit 99mTc zu
markieren.
14. Eine Methode zur Herstellung des szintigraphischen,
bilderzeugenden Agens' gemäß Anspruch 5, umfassend
die Umsetzung eines β-Glucans mit 99mTc in Gegenwart
eines Reduktionsmittels, vorzugsweise eines
Dithionitions, eines Zinn-(II)-ions oder eines Eisen-
(II)-ions.
15. Eine Methode zum Markieren eines Reagens' gemäß
einem der Ansprüche 1 bis 3, umfassend die Umsetzung
des Reagens' mit 99mTc in Gegenwart eines
Reduktionsmittels, vorzugsweise eines Dithionitions,
eines Zinn-(II)-ions oder eines Eisen-(II)-ions.
16. Die Verwendung eines szintigraphischen,
bilderzeugenden Agens', wie in Anspruch 4 oder Anspruch
5 definiert, im Rahmen der Herstellung eines
Medikaments zur bilderzeugenden Detektion einer Stelle
innerhalb eines Säugetierkörpers, wobei das besagte
Medikament eine diagnostisch wirksame Menge des
besagten, szintigraphischen, bilderzeugenden Reagens'
umfasst.
17. Eine Stoffzusammensetzung, die ein β-Glucan-(Lys-
(CONHNH&sub2;)-Gly-Cys-Phe·amid)-Addukt umfasst, das
gegebenenfalls mit Tc-99m radioaktiv markiert ist.
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