DE69415018T2 - Oralanzuwendende flüssige arzneizubereitung enthaltend 2-(4-isobutylphenyl)propionsäure - Google Patents
Oralanzuwendende flüssige arzneizubereitung enthaltend 2-(4-isobutylphenyl)propionsäureInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine flüssige pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, welche 2- (4-Isobutylphenyl)propionsäure als aktiven Bestandteil enthält, und insbesondere betrifft sie eine flüssige pharmazeutische Zusammensetzung, welche 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure und Arginin enthält.
- 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure, welche im folgenden mit dem internationalen Freinamen Ibuprofen bezeichnet wird, ist ein bekanntes nichtsteroidales entzündungshemmendes Arzneimittel (Merck-Index XI Ausg., Nr. 4812, Seite 476), welches in der Therapie aufgrund seiner analgetischen, antipyretischen und entzündungshemmenden Aktivität verwendet wird.
- Ungeachtet dessen, daß Ibuprofen in der Therapie seit Jahren in einer racemischen Form verwendet wird, [(RS)-Ibuprofen], ist seit einiger Zeit bekannt, daß sein aktives Enantiomer das Enantiomer mit der (S)-Konfiguration ist,, welches im folgenden als (S)-Ibuprofen bezeichnet wird.
- Nichtsdestotrotz trägt auch das andere Enantiomer [(R)-Ibuprofen] zu der pharmakologischen Aktivität des Racemates bei, da es teilweise durch den Organismus in das (S)-Enantiomer umgewandelt wird.
- Für ein Literaturzitat hinsichtlich dieses Gegenstands siehe z.B. S.S. Adams et al., J. Pharm. Pharmac., 28, 256- 257 (1976).
- Zur größeren Vereinfachung bezeichnen wir im folgenden mit dem Begriff Ibuprofen sowohl die (S)-Form als auch die racemische Form.
- Flüssige injizierbare Formulierungen, welche Ibuprofen und basische Aminosäuren in äquimolaren Mengen. enthalten, sind bekannt.
- Das U.S.-Patent 4,279,926 (SPA - Società Prodotti Antibiotici S. p.A.) beschreibt injizierbare flüssige Formulierungen, welche (RS)-Ibuprofenlysinat enthalten.
- Das U.S.-Patent 4,877,620 (Medice Chem. Pharm. Fabrik Putter GmbH & Co. KG) beschreibt injizierbare flüssige Formulierungen, welche eine 1:1-Mischung aus (S)-Ibuprofen und Lysin enthalten.
- Es sind ebenfalls feste Formulierungen bekannt, die Ibuprofen und einen molaren Überschuß basischer Aminosäuren enthalten, welche verwendet werden können, um ohne eine Vorbereitung (extemporaneous) wäßrige Lösungen herzustellen.
- Das U.S.-Patent 4,689,218 (Zambon S. p.A.) beschreibt eine schäumende Zusammensetzung, welche aus 9-17 Gew. -% Ibuprofen, 17-33 Gew.-% Arginin, 20-35 Gew.-% Natrium- oder Kaliumbicarbonat, 25-40 Gew.-% Natriumbitartrat besteht.
- Das U.S.-Patent 4,834,966 (Zambon S. p.A.)~ beschreibt eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche aus 33-46 Gew.-% Ibuprofen, 34-51 Gew.-% Arginin, 9-29 Gew.-% Natriumbicarbonat besteht.
- Jedoch sind die Formulierungen, die Ibuprofen und basische Aminosäuren enthalten, welche in der Literatur beschrieben sind, nicht für die Herstellung von flüssigen pharmazeutischen Formen zur oralen Verwendung, wie z.B. konzentrierte wäßrige Lösungen, welche zum Zeitpunkt der Verabreichung in Wasser verdünnt werden müssen, geeignet.
- Tatsächlich müssen flüssige pharmazeutische Formen zur oralen Verwendung, wie z.B. für orale Tropfen, für eine lange Zeit, auch nachdem sie für das erste Mal benutzt wurden, chemisch und physikalisch stabil sein.
- Wir haben nun eine flüssige pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verwendung gefunden, die aus einer wäßrigen Lösung einer Mischung aus Arginin und Ibuprofen in einem Molverhältnis zwischen 1,1 und 1,5, so daß die Gewicht/Volumen-Konzentration von Ibuprofen gleich oder höher ist als 200 mg/ml, und gegebenenfalls aus Hilfsstoffen besteht.
- Wie schon angegeben wurde, haben wir mit dem Begriff Ibuprofen sowohl (RS)-Ibuprofen als auch (S)-Ibuprofen bezeichnet, wenn nichts anderes angegeben ist.
- Vorzugsweise wird L-Arginin in den Zusammensetzungen verwendet, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind.
- Noch bevorzugter wird Arginin in einem Molverhältnis von 1,1 in Bezug auf Ibuprofen verwendet.
- Die Hilfsstoffe, welche gegebenenfalls in der pharmazeutischen Zusammensetzung, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, vorhanden sind, sind die gewöhnlichen Hilfsstoffe, welche zur Herstellung von flüssigen pharmazeutischen Formen zur oralen Verwendung, die zum Zeitpunkt der Verwendung verdünnt werden müssen, geeignet sind, wie z.B. Süßstoffe, Geschmacksstoffe und Konservierungsmittel.
- Die flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, sind durch eine bemerkenswerte chemische und physikalische Stabilität gekennzeichnet.
- Die Stabilitätstests zeigten das Fehlen von Präzipitations- oder Abbauphänomenen, was einen konstanten Titer des aktiven Bestandteils für wenigstens 3 Jahre garantiert.
- Insbesondere erwiesen sich die flüssigen Zusammensetzungen, welche Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, nach 1 Jahr bei 50ºC, 40ºC, 30ºC und Raumtemperatur als stabil (d.h. mit einem praktisch konstanten Titer des aktiven Bestandteils).
- Dieses ist im Fall von sehr konzentrierten wäßrigen Lösungen besonders bemerkenswert.
- Weiterhin sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, durch eine bemerkenswerte Effektivität und durch ein schnelles Einsetzen der pharmakologischen Wirkung gekennzeichnet, und somit sind sie für die Schmerztherapie besonders geeignet.
- Aus einem praktischen Gesichtspunkt werden die flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, in 10-50 ml-Flaschen vertrieben, welche von 2 g bis 20 g Ibuprofen enthalten.
- Bei der Verabreichung wird die Dosierung im allgemeinen von 10 bis 40. Tropfen betragen, welche zum Zeitpunkt der Verwendung in Wasser verdünnt werden müssen, was einer Einzeldosis an Ibuprofen zwischen 100 mg und 400 mg entspricht.
- Um die vorliegende Erfindung zu veranschaulichen, ohne sie zu beschränken, werden nun die folgenden Beispiele angegeben.
- L-Arginin (185 g) und dann (S)-Ibuprofen (200 g) wurden zu kochendem Wasser (1000 ml) zugegeben, wobei eine klare Lösung erhalten wurde.
- Natriumsaccharin (15 g) wurde zugegeben.
- Nach dem Abkühlen wurden Aprikosengeschmack (50 g) und Cetylpyridiniumchlorid (0,1 g) zugegeben, und die Lösung wurde in Flaschen aufgeteilt, welche 30 ml faßten.
- Die Lösung (1 ml, entsprechend ca. 20 Tropfen) wies die folgende Zusammensetzung auf:
- (S)-Ibuprofen 200 mg
- L-Arginin 185 mg
- Natriumsaccharin 15 mg
- Aprikosengeschmack 50 mg
- Cetylpyridiniumchlorid 0,1 mg
- Destilliertes Wasser q.s. auf 1 ml.
- Durch ein Arbeiten in einer ähnlichen Weise zu der, die in Beispiel 1 beschrieben wird, wurde eine Lösung hergestellt, welche die folgende Zusammensetzung aufwies:
- (RS)-Ibuprofen 200 mg
- L-Arginin. 185 mg
- Natriumsaccharin 15 mg
- Aprikosengeschmack 50 mg
- Methylparaben 1,8 mg
- Propylparaben 0,2 mg
- Destilliertes Wasser q.s. auf 1 ml.
- L-Arginin (185 g) und dann (S)-Ibuprofen (200 g) wurden zu kochendem Wasser (1000 ml) zugegeben, wobei eine klare Lösung erhalten wurde.
- Natriumsaccharin (15 g) wurde zugegeben.
- Nach dem Abkühlen wurden Aprikosengeschmack (50 g) und Ethanol (200 mg) zugegeben, und die Lösung wurde in 30 ml- Flaschen aufgeteilt.
- Die Lösung (1 ml, entsprechend ca. 20 Tropfen) wies die folgende Zusammensetzung auf:
- (S)-Ibuprofen 200 mg
- L-Arginin 185 mg
- Natriumsaccharin 15 mg
- Aprikosengeschmack 50 mg
- Ethanol 200 mg
- Destilliertes Wasser q.s. auf 1 ml.
- Die Stabilitätsdaten der obigen Zusammensetzung nach 1 Jahr bei 50ºC, 40ºC, 30ºC und Raumtemperatur werden in der folgenden Tabelle A angegeben.
- Der Titer von (S)-Ibuprofen wurde als Prozentsatz (%) in Bezug auf die Ausgangskonzentration (100%) ausgedrückt.
- Titer (%) von (S)-Ibuprofen nach einer Lagerung für 1 Jahr bei 50ºC, 40ºC, 30ºC und Raumtemperatur (RT).
- Temperatur (S)-Ibuprofen (%) nach 1 Jahr
- 50ºC 100,1
- 40ºC 100,5
- 30ºC 100,7
- RT 100,9
- Auch der pH-Wert blieb praktisch unverändert.
- Durch ein Arbeiten in einer ähnlichen Weise zu der, die in Beispiel 3 beschrieben wird, wurde eine Lösung hergestellt, welche die folgende Zusammensetzung aufwies:
- (RS)-Ibuprofen 200 mg
- L-Arginin 185 mg
- Natriumsaccharin 15 mg
- Aprikosengeschmack 50 mg
- Ethanol 200 mg
- Destilliertes Wasser q.s. auf 1 ml.
- Die Stabilitätsdaten der obigen Zusammensetzung nach 1 Jahr bei 50ºC, 40ºC, 30ºC und Raumtemperatur werden in der folgenden Tabelle B angegeben.
- Der Titer von (RS)-Ibuprofen wurde als Prozentsatz (%) in Bezug auf die Ausgangskonzentration (100%) ausgedrückt.
- Titer (%) von (RS)-Ibuprofen nach einer Lagerung für 1 Jahr bei 50ºC, 40ºC, 30ºC und Raumtemperatur (RT).
- Temperatur (RS)-Ibuprofen nach 1 Jahr
- 50ºC 99,0
- 40ºC 100,0
- 30ºC 98,6
- RT 100,0
- Auch der pH-Wert blieb praktisch unverändert.
- L-Arginin (185 g) und dann (S)-Ibuprofen (200 g) wurden zu kochendem Wasser (1000 ml) zugegeben, wobei eine klare Lösung erhalten wurde.
- Nach dem Abkühlen wurden Natriumbicarbonat (40 g), Natriumsaccharin (15 g) und Aprikosengeschmack (50 g) zugegeben, und die Lösung wurde in Flaschen aufgeteilt, welche 30 ml faßten.
- Die Lösung weist die folgende Zusammensetzung auf (1 ml Volumen, entsprechend ca. 20 Tropfen):
- (S)-Ibuprofen 200 mg
- L-Arginin 185 mg
- Natriumsaccharin 15 mg
- Natriumbicarbonat 40 mg
- Aprikosengeschmack 50 mg
- Destilliertes Wasser q.s. auf 1 ml.
- Die Stabilitätsdaten der obigen Zusammensetzung nach 1 Jahr bei 50ºC, 40ºC, 30ºC und Raumtemperatur werden in der folgenden Tabelle C angegeben.
- Der Titer von (S)-Ibuprofen wurde als Prozentsatz (%) in Bezug auf die Ausgangskonzentration (100%) ausgedrückt.
- Titer (%) von (S)-Ibuprofen nach einer Lagerung für 1 Jahr bei 50ºC, 40ºC, 30ºC und Raumtemperatur (RT).
- Temperatur (S)-Ibuprofen (%) nach 1 Jahr
- 50ºC 100,8
- 40ºC 100,4
- 30ºC 100,1
- RT 100,9
- Auch der pH-Wert blieb praktisch unverändert.
- Durch ein Arbeiten in einer ähnlichen Weise zu der, die in Beispiel 5 beschrieben wird, wurde eine Lösung hergestellt, welche die folgende Zusammensetzung aufwies:
- (RS)-Ibuprofen 200 mg
- L-Arginin 185 mg
- Natriumsaccharin 15 mg
- Natriumbicarbonat 40 mg
- Aprikosengeschmack 50 mg
- Destilliertes Wasser q.s. auf 1 ml.
- Die Stabilitätsdaten der obigen Zusammensetzung nach 1 Jahr bei 50ºC, 40ºC, 30ºC und Raumtemperatur werden in der folgenden Tabelle D angegeben.
- Der Titer von (RS)-Ibuprofen wurde als Prozentsatz (%) in Bezug auf die Ausgangskonzentration (100%) ausgedrückt.
- Titer (%) von (RS)-Ibuprofen nach einer Lagerung für 1 Jahr bei 50ºC, 40ºC, 30ºC und Raumtemperatur (RT).
- Temperatur (S)-Ibuprofen (%) nach 1 Jahr
- 50ºC 98,6
- 40ºC 98,6
- 30ºC 99,5
- RT 99,8
- Auch der pH-Wert blieb praktisch unverändert.
Claims (5)
1. Flüssige pharmazeutische Zusammensetzung für die orale
Anwendung, bestehend aus einer wäßrigen Lösung einer
Mischung aus Arginin und Ibuprofen in einem
Molverhältnis zwischen 1,1 und 1,5, so daß die Gewichts/Volumen-
Konzentration von Ibuprofen gleich oder höher als
200 mg/ml ist, und gegebenenfalls aus Hilfsstoffen.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei
Ibuprofen gleich (RS)-Ibuprofen ist.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei
Ibuprofen gleich (S)-Ibuprofen ist.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei
Arginin gleich L-Arginin ist.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei
Arginin in einem Molverhältnis von 1, 1 vorliegt.
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