DE69413661T2 - Transdermales Pflaster mit Isosorbiddinitrat als aktivem Bestandteil - Google Patents
Transdermales Pflaster mit Isosorbiddinitrat als aktivem BestandteilInfo
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Description
- EP-A-0 337 358 beschreibt eine Präparation vom perkutanen Absorptionstyp, umfassend eine arzneimittelundurchlässige Unterlage, die darauf angeordnet eine Klebstoffschicht aufweist, welche einen druckempfindlichen Klebstoff umfaßt, der ein Arzneimittel in einer Menge enthält, die größer ist als die Sättigungslöslichkeit in dem Klebstoff, wobei die gegenüber der Sättigungslöslichkeit überschüssige Menge in dem Klebstoff in einem kristallierten Zustand vorliegt. Im Hinblick auf eine leichte Arzneimittelverfügbarkeit war es allerdings immer notwendig, Arzneimittel in einem aufgelösten Zustand bereitzustellen.
- Außerdem legt EP-A-0 531 938 eine medizinische Präparation zur perkutanen Absorption eines Arzneimittels nahe, die ein Acrylgelmaterial umfaßt, welches ein Substrat umfaßt, bei dem an mindestens einer Seite eine vernetzte, druckempfindliche Klebstoffschicht ausgebildet ist, welche ein Polymer auf Acrylesterbasis und eine organische Flüssigkeitskomponente enthält. Allerdings sind medizinische Präparationen, die eine organische Flüssigkeit vermeiden, bevorzugt, da flüssige Komponenten Reizungen der Haut verursachen könnten.
- EP-A-0 563 024 schlägt zudem eine Salbenpräparation vor, die Isosorbiddinitrat (ISDN) als aktives Ingrediens enthält. Was die Akzeptanz von Präparationen angeht, so werden perkutane Pflaster bevorzugt. So schlägt die EP-A-0 181 970 eine perkutan verabreichte Präparation in Form eines Heftpflasters vor, das eine flexible Unterlage, die für ISDN nicht permeabel ist, und eine Klebstoff-Überzugsschicht auf der flexiblen Unterlage umfaßt; wobei die Klebstoffschicht ein Klebstoffmaterial enthält, das Klebstoffmaterial ein von 2- Ethylhexylacrylat und N-Vinyl-2-pyrrolidon abgeleitetes Copolymer ist und ISDN in einer Konzentration von 10 Gew.-% in dem Klebstoffmaterial vorliegt. Es bestand allerdings immer noch ein Bedarf an einer Verbesserung der Kapazität perkutaner Pflaster für ISDN.
- DE-B-32 00 369 beschreibt ein perkutanes Pflaster, das eine äußere Umhüllung umfaßt, die eine Präparation, welche Isosorbiddinitrat (ISDN) in einer Konzentration von 0,5 bis 20 Gew.-% in einem Polymer, das eine Glasübergangstemperatur (Tg) von -70 bis -10ºC hat, enthält, wobei das Polymer ein Copolymer aus einem Alkylacrylat, z. B. 2-Ethylhexylacrylat, mit einem damit copolymerisierbaren funktionellen Monomer, z. B. Acrylsäure, oder einem damit copolymerisierbaren Vinylester-Monomer, z. B. Vinylacetat, ist. Die bevorzugte Konzentration des aktiven Ingredienz ist 2 bis 15 Gew.-%. Diese bevorzugte Konzentration des aktiven Ingrediens gibt die Tatsache wieder, daß die bekannte Fähigkeit der Acrylmatrix des perkutanen Pflasters zur Auflösung des aktiven Ingrediens in einem nicht kristallisierten Zustand limitiert ist. Somit gab es immer noch einen Bedarf zur Verbesserung der Löslichkeit von ISDN in transdermalen Pflastern.
- Gemäß der Erfindung wurde dieses Problem durch ein perkutanes Pflaster gelöst, das bei der Temperatur der Haut selbstklebend ist und umfaßt:
- (a) eine flexible äußere feste Bedeckung, die
- (b) eine druckempfindliche Haftmatrix trägt, die Isosorbiddinitrat (ISDN) als Wirkstoff enthält, wobei
- (c) die Matrix aus einem Copolymer aus zumindest 2-Ethylhexylacrylat in einer Menge von 35 bis 45 Teilen, Acrylsäure in einer Menge von 0,5 bis 3 Teilen, Vinylacetat in einer Menge von 15 bis 45 Teilen, Ethylacrylat in einer Menge von 5 bis 44 Teilen, jeweils bezogen auf die Haftmatrix, besteht, und gegebenenfalls einen Härter enthält,
- (d) worin der Gehalt des Wirkstoffs im Bereich vom 16 bis 22 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Haftmatrix, liegt.
- Nach einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wurde das Problem durch ein perkutanes Pflaster gelöst, das bei der Temperatur der Haut selbstklebend ist, und umfaßt:
- (a) eine flexible äußere feste Bedeckung, die
- (b) eine druckempfindliche Haftmatrix trägt, die Isosorbiddinitrat (ISDN) als Wirkstoff enthält, wobei
- (c) die Matrix aus einem Copolymer aus zumindest 2-Ethylhexylacrylat in einer Menge von 35 bis 45 Teilen, Acrylsäure in einer Menge von 1 bis 3 Teilen, Vinylacetat in einer Menge von 25 bis 45 Teilen, Ethylacrylat in einer Menge von 5 bis 30 Teilen, jeweils bezogen auf die Haftmatrix, besteht, und gegebenenfalls einen Härter enthält,
- (d) worin der Gehalt des Wirkstoffs im Bereich vom 16 bis 22 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Haftmatrix, liegt.
- Nach einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wurde das Problem durch ein perkutanes Pflaster gelöst, das bei der Temperatur der Haut selbstklebend ist und umfaßt:
- (a) eine flexible äußere feste Bedeckung, die
- (b) eine druckempfindliche Haftmatrix trägt, die Isosorbiddinitrat (ISDM) als Wirkstoff enthält, wobei
- (c) die Matrix aus einem Copolymer aus zumindest 2-Ethylhexylacrylat in einer Menge von 35 bis 45 Teilen, Acrylsäure in einer Menge von 0,5 bis 3 Teilen, Vinylacetat in einer Menge von 15 bis 25 Teilen, Ethylacrylat in einer Menge von 34 bis 44 Teilen, jeweils bezogen auf die Haftmatrix, besteht, und gegebenenfalls einen Härter enthält,
- (d) worin der Gehalt des Wirkstoffs im Bereich vom 16 bis 22 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Haftmatrix, liegt.
- Vorzugsweise ist der Gehalt an restlichen Lösungsmitteln, die in dem Pflaster aus seiner Herstellung zurückgeblieben sind, weniger als etwa 220 ppm.
- Das perkutane Pflaster der Erfindung kann unter Verwendung eines Härters produziert worden sein oder kann ohne Verwendung eines Härters produziert worden sein. Im Hinblick auf verwendbare Härter kann auf den Stand der Technik verwiesen werden.
- Neben den essentiellen Komponenten kann die Matrix des perkutanen Pflasters gemäß der Erfindung zusätzlich Arzneimittelträgersubstanzen, Zusatzstoffe, Härter, Weichmacher und andere Chemikalien enthalten. Hinsichtlich dieser zusätzlichen Komponenten und der äußeren Bedeckung kann auf den Stand der Technik verwiesen werden.
- Nach einer bevorzugten Ausführungsform ist die Haftmatrix des perkutanen Pflasters der Erfindung durch ein Copolymer aus
- etwa 40 Teilen 2-Ethylhexylacrylat,
- etwa 2 Teilen Acrylsäure,
- etwa 20 Teilen Vinylacetat und
- etwa 18 Teilen Ethylacrylat und
- einen Gehalt von etwa 20 Gew.-% Isosorbiddinitrat gekennzeichnet, wobei der Wirkstoff in der Haftmatrix in einem nicht kristallisierten Zustand enthalten ist.
- Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist die Haftmatrix des perkutanen Pflasters der Erfindung durch ein Copolymer aus
- etwa 40 Teilen 2-Ethylhexylacrylat
- etwa 1 Teil Acrylsäure,
- etwa 20 Teilen Vinylacetat und
- etwa 39 Teilen Ethylacrylat und
- einem Gehalt von etwa 21 Gew.-% Isosorbiddinitrat gekennzeichnet, wobei der Wirkstoff in einem nicht kristallisierten Zustand enthalten ist.
- Das perkutane Pflaster gemäß der Erfindung wird durch die folgenden Beispiele detailliert beschrieben.
- Ein Copolymer, das aus 40 Teilen 2-Ethylhexylacrylat, 2 Teilen Acrylsäure, 40 Teilen Vinylacetat und 18 Teilen Ethylacrylat entstand, wurde in einem geeigneten organischen Lösungsmittel aufgelöst. Zu der Lösung wurde eine Menge von 20% Isosorbiddinitrat gegeben, dann wurde das resultierende Gemisch mäßig gerührt. Zur Herstellung eines perkutanen Pflasters wurden die Oberfläche einer Polyethylen-Folie mit dem Gemisch zu einer endgültigen Dicke von 100 um überzogen.
- Nach 10-monatiger Lagerung bei Raumtemperatur konnte keine Kristallisation des Wirkstoffs beobachtet werden.
- Es wurden 6 Formulierungen von Acryl-Copolymeren entsprechend den Zusammensetzungen, die in den Tabellen 1 bis 3 angegeben sind, hergestellt. TABELLE 1 Zusammensetzung der Matrix in Prozenten TABELLE 2 Zusammensetzung der Matrix in Prozenten, ohne Härter TABELLE 3 Zusammensetzung der Matrix in Prozenten, ohne ISDN und ohne Härter
- Die Copolymere und ISDN wurden mechanisch mit einem Mischer vermischt, auf einer Polyethylen-Folie daraus ein Überzug hergestellt, 10 min bei 80ºC getrocknet, mit einem Silicon überzogenen Papier, das als Schutzschicht verwendet wurde, geschützt, zu geeigneten Größen geschnitten und in Aluminiumtüten eingeschlossen.
- Nach Lagerung bei 5ºC und 40ºC wurden mit diesen Proben die folgenden Test durchgeführt:
- 1. Test auf Kristallisation von ISDN in der Matrix nach Lagerung bei 5ºC und bei 40ºC durch visuelle Prüfung.
- 2. Haft-Abreißtest nach Lagerung bei 5ºC und 40ºC.
- 3. Permeabilitättest durch die Haut der Ratte nach Lagerung bei 5ºC.
- Die Resultate werden in den Tabelle 4, 5 und 6 angegeben. TABELLE 4 Stabilitätstest auf Kristallisation von ISDN
- (1) Kristallisation
- (2) Starke Kristallisation TABELLE 5 Haft-Abreißtest (g/12 mm)
- (1) Schlechte Haftung aufgrund der Kristallisation von ISDN an der Oberfläche der Matrix
- (2) Verlust jeglicher Haftungseigenschaften der Matrix TABELLE 6 Permeabilität durch die Rattenhaut (g/2,27 cm²) nach Lagerung bei 5ºC
- Das Phänomen einer Kristallisation von ISDN in der Matrix wurde sofort und nach 3-monatiger Lagerung bei 5ºC und 40ºC bei der Probe 63 302 (Vergleichsbeispiel 1) festgestellt.
- Der Hafttest konnte bei Probe 63 302 (Vergleichsbeispiel 2) bei 5ºC sowie bei Probe 73 071 (Vergleichsbeispiel 3) bei 5ºC und bei 40ºC wegen des Verlustes jeglicher Haftungseigenschaften bei der Matrix nicht durchgeführt werden.
- In einem Stabilitätstest auf Eigenschaften der Haftmatrix wurde gezeigt, daß die Proben 63 302 und 73 073 (Vergleichsbeispiel 1 und Beispiel 4) die beste Haftstabilität hatten, gefolgt von Probe 63 303 (Vergleichsbeispiel 2) bei 40C und 63 301 und 73 072 (Beispiel 2 und 3). Diese Daten zeigen, daß die Stabilität des Polymers ansteigt, wenn der Vinylacetat- Anteil abnimmt.
- Bei einem in vitro-Permeabilitätstest an Rattenhaut wurde festgestellt, daß eine Kristallisation von ISDN in der Haftmatrix die Permeabilität in diesem Test nicht beeinflußte, da alle Proben fast dasselbe Permeabilitätsmuster zeigten, obgleich die Proben 63 302 und 63 303 (Vergleichsbeispiel 1 und 2) kristallisiertes ISDN in der Matrix aufwiesen.
- Aus den oben angeführten Daten wurde geschlossen, daß die Probe 63 301 (Beispiel 2) insgesamt die besten Charakteristika hatte.
- Ein Copolymer aus 40 Teilen 2-Ethylhexylacrylat, 1 Teil Acrylsäure, 20 Teilen Vinylacetat und 39 Teilen Ethylacrylat wurde geschmolzen. Zu der Schmelze wurde eine Menge von 21% Isosorbiddinitrat gegeben, dann wurde das resultierende Gemisch mäßig gerührt. Zur Herstellung eines perkutanen Pflasters wurde das Gemisch in einer Dicke von 100 um auf der Oberfläche einer Polyethylen-Folie abgeschieden.
- Nach einer Lagerung von 10 Monaten bei Raumtemperatur konnte keine Kristallisation des Wirkstoffs beobachtet werden.
Claims (5)
1. Perkutanes Pflaster, das bei der Temperatur der Haut
selbstklebend ist und umfaßt:
(a) eine flexible äußere Bedeckung, die
(b) eine druckempfindliche Haftmatrix trägert, die
Isosorbiddinitrat (ISDN) als Wirkstoff enthält, wobei
(c) die Matrix aus einem Copolymer aus zumindest
2-Ethylhexylacrylat in einer Menge von 35 bis 45 Teilen, Acrylsäure in
einer Menge von 0,5 bis 3 Teilen, Vinylacetat in einer Menge von
15 bis 45 Teilen, Ethylacrylat in einer Menge von 5 bis 44
Teilen, jeweils bezogen auf die Haftmatrix, besteht, und
gegebenenfalls einen Härter enthält,
(d) worin der Gehalt des Wirkstoffs im Bereich von 16 bis 22
Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Haftmatrix, liegt.
2. Perkutanes Pflaster nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch
ein Copolmer zumindest aus 2-Ethylhexylacrylat in einer Menge
von 35 bis 45 Teilen,
Acrylsäure in einer Menge von 1 bis 3 Teilen,
Vinylacetat in einer Menge von 25 bis 45 Teilen,
Ethylacrylat in einer Menge von 5 bis 30 Teilen, jeweils
bezogen auf die Haftmatrix, das gegebenenfalls einen Härter
enthält.
3. Perkutanes Pflaster nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch
ein Copolmer zumindest aus 2-Ethylhexylacrylat in einer Menge
von 35 bis 45 Teilen,
Acrylsäure in einer Menge von 0.5 bis 3 Teilen,
Vinylacetat in einer Menge von 15 bis 25 Teilen,
Ethylacrylat in einer Menge von 34 bis 44 Teilen, jeweils
bezogen auf die Haftmatrix, das gegebenenfalls einen Härter
enthält.
4. Perkutanes Pflaster nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch
ein Copolmer aus
etwa 40 Teilen 2-Ethylhexylacrylat,
etwa 2 Teilen Acrylsäure,
etwa 40 Teilen Vinylacetat, und
etwa 18 Teilen Ethylacrylat,
und einen Gehalt von etwa 20 Gew.-% Isosorbiddinitrat, wobei
der Wirkstoff in der Haftmatrix in einem nicht kristallisierten
Zustand enthalten ist.
5. Perkutanes Pflaster nach Anspruch 3, gekennzeichnet durch
in Copolmer aus
etwa 40 Teilen 2-Ethylhexylacrylat,
etwa 1 Teil Acrylsäure,
etwa 20 Teilen Vinylacetat, und
etwa 39 Teilen Ethylacrylat,
und einen Gehalt von etwa 21 Gew.-% Isosorbiddinitrat, wobei
der Wirkstoff in der Haftmatrix in einem nicht kristallisierten
Zustand enthalten ist.
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1994
- 1994-12-23 ES ES94120552T patent/ES2122140T3/es not_active Expired - Lifetime
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- 1994-12-23 DE DE1994613661 patent/DE69413661T2/de not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69413661D1 (de) | 1998-11-05 |
| EP0661046A3 (de) | 1995-09-13 |
| ES2122140T3 (es) | 1998-12-16 |
| EP0661046B1 (de) | 1998-09-30 |
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