DE69412502T2

DE69412502T2 - Stickoxydbehandlung

Info

Publication number: DE69412502T2
Application number: DE69412502T
Authority: DE
Inventors: Timothy William Harston Cambridge Higenbottam
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1993-10-12
Filing date: 1994-10-11
Publication date: 1999-04-22
Anticipated expiration: 2014-10-12
Also published as: ES2123833T3; US5839433A; EP0723466A1; WO1995010315A1; EP0723466B1; GB2283179A; DE69412502D1; GB9420504D0; GB9320978D0; GB2283179B; AU7819994A

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf eine Behandlung mit Stickoxid und betrifft insbesondere die Verwendung von Stickoxid bei der Behandlung bestimmter Lungenkrankheiten oder -zustände und eine Vorrichtung für diesen Zweck.
Es gibt eine Reihe von Lungenkrankheiten und -zuständen - an denen sowohl Menschen als auch Tiere leiden und für die Asthma ein typischer Vertreter ist (ein zunehmend verbreitetes und besorgniserregendes Problem) - bei denen die peripheren Teile der Lunge, nämlich die winzigen Luftwege und luftgefüllten Hohlräume, die Bronchiolen bzw. Alveolen genannt werden, sich zusammenziehen, so daß der Durchfluß der Luft eingeschränkt ist. Dies kann äußerst ernste Folgen haben, da in diesen Hohlräumen der Sauerstoff in der inhalierten Luft durch das Lungengewebe in die durch dieses Gewebe verlaufenden Blutkapillaren diffundiert und an das Hämoglobin in dem Blut bindet, während Kohlendioxid, das von dem Blut freigesetzt wird, herausdiffundiert und ausgeatmet wird; es ist offensichtlich, daß eine lebensbedrohliche Situation entstehen kann, wenn die Bewegung von Luft, Sauerstoff und Kohlendioxid durch diese Verengung signifikant verringert wird.
Außerdem gibt es eine Reihe von Zuständen der Lunge, bei denen sich die kleinen peripheren Arterien der Lunge - die Pulmonalarterien - ebenfalls zusammenziehen und zwar typischerweise die tief in der Lunge befindlichen, wo die Sauerstoffspannung abnimmt, wie bei einem Asthmaanfall, einer Lungenentzündung oder chronischen Lungenkrankheiten wie Bronchitis und Emphysem (und man beachte auch, daß eine solche Verengung häufig auftritt, ohne daß der verursachende Mechanismus vollständig verstanden wird; dies ist die sogenannte primäre pulmonale Hypertonie). Was auch immer der Grund sein mag, das Ergebnis ist, daß der Fluß des Blutes zu den Kapillaren behindert ist, und die daraus folgende Zunahme des Widerstands gegen den Blutfluß - der erhöhte Lungengefäßwiderstand - kann so schwerwiegend sein, daß sie zum Versagen der rechten Herzkammer und als Folge davon zum Tod führt.
Normalerweise geht mit dem Fluß des Blutes zu den Kapillaren der Lunge ein genau entsprechender Fluß der eingeatmeten bzw. inhalierten Luft zu den Alveolen einher. Dies gestattet dem Sauerstoff und Kohlendioxid, gleichmäßig zwischen dem Blut und der Luft zu diffundieren. Bei Lungenkrankheiten wie Asthma, Lungenentzündung, Bronchitis und Emphysem sowie bei einer akuten Verletzung der Lunge wie sie als Folge einer generalisierten Sepsis oder der Einatmung von Rauch und Dämpfen auftritt, entspricht jedoch der Fluß der Luft in die Alveolen nicht mehr dem Fluß des Blutes zu den Kapillaren; Luft gelangt in Teile der Lunge, die kein Blut mehr erhalten, wogegen an anderer Stelle die Kapillaren Blut erhalten, aber die zugehörigen Alveolen keine Luft erhalten. Daraus folgt, daß der Austausch von Sauerstoff und Kohlendioxid beeinträchtigt ist, unter Umständen so sehr, daß als Folge davon der Tod eintritt.
Die betroffenen Lungengewebe sind ein glatter Muskel, welcher sich zusammenzieht oder entspannt und schließlich an dem erreichten Zustand "festhält". Der eigentliche Aktivator ist chemischer Natur und es ist gewöhnlich möglich, eine andere Chemikalie zu finden und anzuwenden, welche entweder den Effekt rückgängig macht oder die Wirkung des Aktivators blockiert. Von den verschiedenen Methoden, mit denen die Verengung der Luftwege der Lunge behandelt werden kann und die luftgefüllten Hohlräume dazu gebracht werden können, sich zu öffnen (aufzuweiten), beinhalten praktisch alle die Zufuhr eines Arzneimittels - einer Chemikalie - zu den glatten Muskeln der relevanten Gewebe, wobei diese Chemikalie bzw. das Arzneimittel den Muskel veranlaßt, sich zu entspannen (und entspannt zu bleiben). Die wirksamsten Behandlungen für Asthma und ähnliche Zustände beinhalten die Inhalation der gewählten Chemikalie als Aerosol in der normalerweise eingeatmeten Luft. Es sind jedoch nur ein paar Linderung bringende Substanzen bekannt, mit denen das Problem von verengten kleinen Pulmonalarterien angegangen werden kann, und eine der wirksamsten - die als Prostacyclin bekannt ist, ein extrem wirksamer Vasodilator - muß kontinuierlich durch Infusion in eine Vene und somit in die Pulmonalarterien verabreicht werden.
Ein weiteres bekanntes und wirksames Dilatans zum Behandeln von Lungenproblemen, die mit der Verengung von Blutgefäßen verbunden sind, sowie von asthmaartigen Problemen der Luftwege, ist das Gas Stickoxid. Stickoxid (NO) ist eines von mehreren gasförmigen Oxiden von Stickstoff, die gewöhnlich in der Natur vorkommen; zwei weitere sind Distickstoffoxid (N&sub2;O), das als "Lachgas" bekannt ist und früher als Narkosemittel verwendet wurde, und Stickstoffdioxid (NO&sub2;). Letzteres, in das Stickoxid durch eine Reaktion mit freiem Sauerstoff mit einer Geschwindigkeit umgewandelt wird, die von der Stickoxidkonzentration abhängt, ist ein sehr reaktives und ziemlich gefährliches Gas, das sich in Wasser unter Bildung von Salpetersäure (HNO&sub3;) und Stickoxid löst, und ist einer der Hauptbestandteile des sogenannten "sauren Regens".
Stickoxid wird in tierischen (und insbesondere menschlichen) Lebewesen ganz normal erzeugt, wobei verfügbare organische stickstoffhaltige Materialien oder auch anorganische Stickstoffderivate (wie etwa Nitrate) das Ausgangsmaterial sind. Zum Beispiel gibt es im menschlichen System ein Enzym mit dem Namen Stickoxidsynthase (Nitric Oxide Synthase) (NOS), welches dieses, ausgehend von der Aminosäure L-Arginin, entweder kontinuierlich oder bei Induktion durch einen anderen Faktor bewirkt (das Enzym liegt somit sowohl in "konstitutiven" als auch "induzierbaren" Isoformen vor). Stickoxid wird vom Lungengewebe rasch absorbiert und gelangt anschließend in den Blutstrom, aber es wird darin nicht weitergeleitet, da es sehr rasch mit dem Hämoglobin, dem sauerstoffübertragenden Pigment in roten Blutkörperchen, unter Bildung des stabilen Produkts Methämoglobin (und von Nitrit und Nitrat) reagiert, wobei auf diesem Weg das Stickoxid wirksam inaktiviert wird.
Zahlreiche Arbeiten haben sich mit dem Metabolismus von Stickoxid im menschlichen Körper befaßt. Es ist bekannt, daß es die Nervenleitung verstärkt, daß es sich (durch Nitrosylierung) mit Proteinen verbindet und diese möglicherweise aktiviert, und mit bestimmten Peroxiden unter Bildung der ziemlich gefährlichen zellschädigenden Peroxynitrite reagiert. Seine Hauptwirkung betrifft jedoch eine Reaktion mit dem Enzym Lösliche Guanylat-Cyclase (Soluble Guanylate Cyclase) (SGC), welches sich in den glatten Muskelzellen der Luftwege der Lunge und in den Pulmonalarterien sowie in Blutplättchen im Blutkreislauf - den Zellen im Blut, welche seine Gerinnung bewirken und Thrombi bilden - befindet. Bei dieser Reaktion aktiviert das Stickoxid die SGC (wobei es mit einem Hämbestandteil darin reagiert) und infolgedessen wird ein zweiter Botenstoff, cyclisches Guanosinmonophosphat (cGMP) gebildet. Dieses cGMP entspannt glatte Muskelzellen und kann so zu einer Gefäßerweiterung von Blutgefäßen führen, wobei der Blutfluß durch diese hindurch verstärkt wird. Bei den Blutplättchen verhindert die Aktivierung von SGC eine Aggregation und verringert oder verhindert somit eine Thrombo se (das unerwünschte Verklumpen und Gerinnen von Blutzellen auf einer ungeeigneten Oberfläche wie etwa dem inneren eines Blutgefäßes wie einer zum Herzen führenden Arterie).
Die Wirkungen von Stickoxid sind bereits bei der Behandlung von Lungenkrankheiten und -zuständen wie Asthma, pulmonale Hypertonie, insbesondere die bei Neugeborenen auftretende Form, akute Lungenschädigung und sogar bei chronischer Bronchitis und einem Emphysem verwendet worden bzw. zur Verwendung vorgeschlagen worden, wo es erforderlich ist, die kleinen Arterien oder Luftwege zu erweitern. Der Erhalt dieser Wirkungen hat eine direkte Bedeutung für die vorliegende Erfindung. Genauergesagt ist es die Art und Weise, wie Stickoxid verabreicht wird, und die für seine Verabreichung verwendete Vorrichtung, welche die Erfindung betrifft.
Die naheliegende Art zur Beförderung von Stickoxid zu den Orten in der Lunge, wo es benötigt wird, ist die Einatmung bzw. Inhalation. Das Problem dabei ist jedoch, daß die Konzentration des so gelieferten Stickoxids hoch genug sein muß, um die geforderte gefäßerweiternde oder bronchienerweiternde Wirkung aufzuweisen (bei Konzentrationen von 40 ppm ist Stickoxid ebenso wirksam wie Prostacyclin, und Mengen im Bereich von 10 bis 120 ppm erscheinen im allgemeinen ausreichend) und gleichzeitig niedrig genug sein muß, um seine rasche Umwandlung in das schädliche Stickstoffdioxid zu minimieren (von dem bereits 5 ppm als gefährliche und giftige Menge angesehen werden). Infolgedessen muß die Stickoxidkonzentration in dem eingeatmeten Gemisch mit Luft (und manchmal mit mit Sauerstoff angereicherter Luft, die eine größere Fähigkeit zur Oxidation des Stickoxids zu dem gefährlichen Stickstoffdioxid aufweist) sehr genau gesteuert werden; dies ist schwieriger als man auf dem ersten Blick meinen würde.
Für die meisten Lungenkrankheiten und -zustände, die unter Verwendung von Stickoxid behandelt werden sollen, ist die ideale Art der Verabreichung des erforderlichen Gasgemisches die Verabreichung mittels einer einfachen Gesichtsmaske, welcher entweder das Gemisch selbst oder die beiden Bestandteile in geregelten Mengen zugeführt werden, wobei der Patient bei vollem Bewußtsein ist. Leider kommt es allzu leicht vor, daß der Patient an den Rändern der Maske - sie passen niemals sehr gut - zusätzliche Luft einsaugt und somit das Gemisch bis zur oder unter die wirksame Stickoxidkonzentration verdünnt (und wenn die Menge des der Maske zugeführten Stickoxids hoch genug ist, um dies zu vermeiden, ist sie natürlich auch hoch genug, um die Bildung von übermäßig viel Stickstoffdioxid zu verursachen). Dementsprechend ist die tatsächlich bevorzugte Verabreichungsart mittels eines Schlauchs, der direkt in die Lunge des Patienten eingeführt ist - das Verfahren der Einführung des Schlauchs wird als "Intubation" bezeichnet, wobei das ganze Intubations- und Behandlungsverfahren bei dem Patienten in Narkose erfolgt - wobei die Gase oder zweckmäßiger ein geeignetes vorher hergestelltes Gemisch davon von einem mechanischen Beatmungsgerät zugeführt wird, welches die Gase hineindrückt und anschließend wieder herauszieht und somit für den Patienten das Atmen übernimmt. Eine Vorrichtung zu diesem Zweck ist von Dupuy et al. S. 421- 428 "Journal of Clinical Investigation", Band 90, Nr. 2, August 1992 offenbart. Dupuy beschreibt ein System, welches eine festgelegte Konzentration von Stickoxid in Luft mit einer mehr oder weniger konstanten Frequenz, die der normalen Atemfrequenz entspricht, direkt in die Luftröhre bringt.
Bei jedem dieser Verfahren, aber insbesondere bei dem zuletzt genannten ist es äußerst wünschenswert, die tatsächliche Menge an Stickoxid, die in der Tiefe der Lunge ankommt, genau zu überwachen und sicherzustellen, daß der Stickstoffdioxidgehalt unter dem maximal zulässigen Wert liegt. Folglich wird jedes Verfahren zwangsläufig unter Zuhilfenahme einer Probenahme- und Analysenausrüstung zur Ermittlung der Stickoxid- und Stickstoffdioxidkonzentrationen und, falls es angezeigt ist, zur Ergreifung von Abhilfemaßnahmen durchgeführt.
Es ist eindeutig wünschenswert, eine bessere Art der Verabreichung von Stickoxid bei der Behandlung solcher Lungenkrankheiten und -zustände zu finden, für die es geeignet ist, und der Anmelder hat eine solche verbesserte Art der Verabreichung sowie eine Vorrichtung zu ihrer Durchführung erfunden. Genauergesagt schlägt der Anmelder ein Behandlungsverfahren vor, bei dem das Stickoxid dem Patienten nicht kontinuierlich (entweder als Gemisch mit, oder getrennt, aber gleichzeitig mit einer Zufuhr von Luft, Sauerstoff oder mit Sauerstoff angereicherter Luft), sondern mit Unterbrechungen und in kurzen Impulsen mit bekanntem vorgegebenen Volumen zu einem oder mehreren geeigneten Zeitpunkten bei jeder Inhalation verabreicht wird, und die Erfindung stellt eine Vorrichtung zur Verwendung dafür bereit. Bei der Behandlung der Verengung der kleinen Pulmonalarterien wird der sehr kurze Impuls von Stickoxid zu Beginn der Inhalation bereitgestellt, so daß das resultierende Volumen des Stickoxidgemisches, welches von dem Patienten eingeatmet wird, eine Stickoxidkonzentration aufweist, die hoch genug ist, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu ergeben, selbst wenn sie mit einer gewissen Menge zusätzlicher Luft vermischt ist, aber eine so kurze Dauer (sowohl zeitlich als auch, infolgedessen, im Hinblick auf die physikalische Länge) aufweist, daß es, wenn es von dem nachfolgenden viel größeren Volumen von normaler und deshalb stickoxidfreier Luft/Sauerstoff vorangeschoben wird, tiefer in die Lungen hineingelangt, wo es sowohl auf die kleinen Pulmonalarterien einwirkt als auch in die Kapillaren aufgenommen wird, wo es mit Hämoglobin reagiert (und somit die Bildung von Stickstoffdioxid verhindert wird). Im Gegensatz dazu wird bei der Behandlung von asthmaartigen Erkrankungen oder Zuständen der Luftwege der sehr kurze Impuls von Stickoxid zeitlich so gelegt, daß er unmittelbar vor dem Ende der Inhalation zu liegen kommt. Dies läßt das Stickoxid in Kontakt mit den glatten Muskeln der Luftwege in einer ausreichenden Konzentration, um eine Entspannung zu bewirken, da aber am Ende der Inhalation das gesamte Stickoxid durch die aus den Alveolen und der Lungenperipherie kommende Luft aus den Luftwegen herausgespült wird, wird ein längerer Kontakt mit dem damit einhergehenden Risiko der Bildung von giftigem Stickstoffdioxid vermieden.
Die Vorteile dieser Vorgehensweise sind klar. Erstens kann diese Art der Verabreichung bei einem bei vollem Bewußtsein befindlichen Patienten eingesetzt werden, dem das Stickoxid über eine einfache Gesichtsmaske gegeben werden kann (obwohl, wenn der Patient intubiert und mechanisch beatmet wurde oder werden muß, natürlich das Stickoxid dem Beatmungsschlauch stromabwärts von dem Beatmungsgerät zugeführt werden kann). Weil es nicht möglich ist, daß die Stickoxidkonzentration in der Lunge jemals höher ist als die Anfangskonzentration in dem sehr kurzen Impuls und weil das Gas nicht während eines Zeitraums vorhanden ist, der ausreichend lang ist, um die Bildung von gefährlichen Mengen von Stickstoffdioxid zu gestatten, besteht zweitens kein Erfordernis für eine invasive und teure Ausrüstung zur Bestimmung der Stickoxidkonzentration.
Beim Betrieb bietet die Vorrichtung ein Mittel zur spezifischen Einbringung eines gasförmigen Stickoxidgemisches in die Teile der Lunge, wo es erforderlich ist und wirken soll und tatsächlich nur in diese Teile. Wenn es auf die kleinen Pulmonalarterien einwirken soll, kann durch Verknüpfen des sehr kurzen Impulses des Stickoxidgemisches mit dem Beginn der Inhalation erreicht werden, daß das Gemisch zunächst dem Stickoxid ermöglicht, in die glatten Muskeln der einen Widerstand darstellenden Arterien zu diffundieren, welche unmittelbar vor den Kapillaren der Lunge liegen, wo das Stickoxid von dem Hämoglobin aufgenommen und inaktiviert wird. Es bleibt wenig oder kein Stickoxidgemisch in den Hauptluftwegen der Lunge, wo die Aufnahme von Stickoxid sehr langsam ist (und wo die Oxidation zu Stickstoffdioxid stattfinden könnte). Indem das Stickoxidgemisch an den Anfang des inhalierten Atems gestellt wird, kann das verbleibende Gasgemisch einen hohen Sauerstoffgehalt besitzen und die absolute Menge von Stickoxid in der eingeatmeten Luft kann auf einem Minimalwert gehalten werden. Wenn der sehr kurze Impuls des Stickoxidgemisches auf das Ende der Inhalation gelegt wird, ist es andererseits in Ordnung, wenn das Stickoxid nur mit den Luftwegen in Kontakt belassen wird. Wiederum können hohe Sauerstoffkonzentrationen in dem vorangehenden Atemzug verwendet werden, der Sauerstoff wird durch Diffusion in den Alveolen aufgenommen und die ausgeatmete Luft (mit einer hohen Konzentration von Kohlendioxid) spült das verbleibende Stickoxid aus der Lunge. In beiden Fällen kann die therapeutisch optimale Konzentration von Stickoxid verwendet werden, wobei aber nur ein kleiner Bruchteil des Atems aus dem Stickoxidgemisch besteht, so daß sich die Wahrscheinlichkeit ganz erheblich verringert, daß toxische Dosen verabreicht werden.
Wenn man sich eine rückschauende Betrachtungsweise und eine solche Erläuterung zunutze macht, könnte die Idee einer derartigen gepulsten Behandlung ziemlich naheliegend erscheinen. Dies ist jedoch nicht der Fall, da Stickoxid seit vielen Jahren bei der Behandlung von Lungenkrankheiten und -zuständen trotz der mit dieser Verwendung verbundenen bekannten Probleme eingesetzt worden ist, und dennoch bis jetzt die Vorteile nicht erkannt worden sind, die aus einer Verabreichung unter Verwendung sehr kurzer Impulse erhalten werden können. Obwohl Instrumente zur Verabreichung von Impulsen von anderen Gasen, die allgemein vom Körper benötigt werden könnten - typischerweise Sauerstoff, wie in Puntan-Gennett WO 87106, 142 offenbart ist (welches ein Sauerstoffzufuhrsystem beschreibt, welches ein bedarfsgesteuertes Ventil verwendet, das von einer Atemsensor-Steuerelektronik gesteuert wird) bekannt zu sein scheinen, ist in der Tat bisher kein Vorschlag gemacht worden, daß aus der Zufuhr von Stickoxid auf ähnliche Weise, welche die Behandlung spezifischer Teile der Lunge selbst ermöglicht, irgendwelche Vorteile erhalten werden könnten.
Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung (eines menschlichen oder tierischen Körpers) zur Verwendung in Zusammenhang mit einer Lungenkrankheit oder einem derartigen Zustand, der durch die Verabreichung von gasförmigem Stickoxid durch Inhalation behandelt werden kann, wobei in diesem Verfahren das Stickoxid dem Patienten in einer Konzentration, die hoch genug ist, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu ergeben, mit Unterbrechungen und in sehr kurzen Impulsen mit einer bekannten vorgegebenen Dauer entweder zu Beginn oder gegen Ende jeder Inhalation verabreicht wird, je nachdem, was für die zu behandelnde Krankheit bzw. den Zustand zweckmäßig ist, so daß beim Betrieb das Stickoxid genau zum gewünschten Ort in der Lunge des Patienten geliefert wird.
Dementsprechend stellt die Erfindung eine Stickoxid-Behandlungsvorrichtung für die Behandlung eines Patienten mit Stickoxid in Zusammenhang mit einer Lungenkrankheit oder einem derartigen Zustand, der durch die Verabreichung von gasförmigem Stickoxid durch Inhalation behandelt werden kann, bereit, wobei die Vorrichtung folgendes umfaßt:
Mittel zum Zuführen von gasförmigen Stickoxid von einer Quelle davon zum Patienten zur Inhalation, wobei das Zufuhrmittel ein Reguliermittel beinhaltet, um den Austritt von Stickoxid von der Quelle zu steuern; und
Mittel zum Beobachten der Atmung des Patienten;
wobei die Vorrichtung auch ein Mittel enthält, das das Reguliermittel dazu veranlaßt, den Austritt eines sehr kurzen Impulses von Stickoxid einer bekannten vorgegebenen Dauer entweder zu Beginn oder gegen Ende der Inhalation zu ermöglichen, wodurch das Stickoxid genau zum gewünschten Ort in der Lunge des Patienten geliefert wird.
Die Bedeutung des Begriffs "sehr kurz" wird nachstehend ausführlicher erörtert.
Wenn das Stickoxid zu Beginn der Inhalation verabreicht wird, erreicht das resultierende Volumen von inhaliertem Stickoxidgemisch die tieferen Teile der Lunge, so daß es dort wirkt, bevor es darin absorbiert wird, und bevor eine signifikante Menge von Stickstoffdioxid auftritt, wogegen, wenn es gegen Ende der Inhalation verabreicht wird, das Volu men gerade nur die Luftwege erreicht, wo es eine Entspannung einer Verengung der Luftwege bewirken kann, bevor es durch die ausgeatmeten Gase aus der Lunge herausgespült wird.
Die Erfindung umfaßt die Verabreichung von Stickoxid aus einer Quelle davon. Am zweckmäßigsten und zur Erleichterung der Abgabe eines kleinen bekannten Volumens ist das Stickoxid stark verdünnt einem inerten Träger, typischerweise Stickstoff, beigemischt. Eine gut geeignete konkrete Quelle ist folglich eine Druckgasflasche mit einem Gemisch aus Stickoxid und Stickstoff unter ausreichendem Druck, um es flüssig zu machen, wobei ein typisches Gemisch von 100 ppm bis 10 ppm, zweckmäßigerweise ungefähr 40 ppm Stickoxid in Stickstoff enthält. Wenn das Regulierventil geöffnet wird, fällt der Druck in der Druckgasflasche ab und ein Teil des flüssigen Gemisches wird gasförmig und dehnt sich aus und verläßt die Druckgasflasche, so daß es dem Patienten verabreicht werden kann.
Die normale maximale Fließgeschwindigkeit für das Stickoxid (oder vorzugsweise für das mit Stickstoff verdünnte Stickoxid) - d. h. die Fließgeschwindigkeit von der Quelle, die erhalten wird, wenn das Regulierventil sich in seiner normalen offenen Stellung befindet - wird so gewählt, daß ein Impuls mit der erforderlichen sehr kurzen Dauer (wie nachstehend ausführlicher erläutert wird) bereitgestellt wird, welcher nichtsdestoweniger eine therapeutisch geeignete Menge des Stickoxids enthält. Im allgemeinen kann eine geeignete Stickoxidfließgeschwindigkeit aus einem weiten Bereich von Werten ausgewählt werden, aber typischerweise beträgt die tatsächliche Stickoxidfließgeschwindigkeit ungefähr einige Milliliter (bei NTP, Normaltemperatur und -druck) pro Minute. Somit beträgt bei einer Stickoxidquelle in Form eines Gemisches aus 100 ppm Stickoxid und Stickstoff die Fließgeschwindigkeit des Gemisches einige Liter oder wenige zehn Liter pro Minute - also etwa im Bereich von 5 bis 50 l/min. typischerweise 12 l/min.
Da natürlich bei der Anwendung das Stickoxid, das vorzugsweise bereits mit einem Träger wie Stickstoff vermischt ist - wie nachstehend erläutert wird - weiter mit Luft, Sauerstoff oder mit Sauerstoff angereicherter Luft unmittelbar vor seiner Verabreichung an den Patienten vermischt wird, kann die tatsächliche Gesamtfließgeschwindigkeit des Gases, das in die Lunge transportiert wird, sich etwas von der Fließgeschwindigkeit des von der Quelle freigesetzten Gemisches aus Stickoxid und Stickstoff unterscheiden. Das wesentliche bei der Verwendung eines Impulses eines Stickoxidgemisches ist jedoch, daß es sich bei dem, was tatsächlich in die Luftwege des Patienten hineinfließt, immer um ein Volumen von Stickoxid/Stickstoff handelt, das relativ frei von parallel dazu verabreichter Luft/Sauerstoff ist; es versteht sich, daß das entscheidende die Konzentration des Stickoxids in diesem Volumen in Verbindung mit seiner physikalischen Länge ist (wobei letztere natürlich in erster Linie durch die Dauer des sehr kurzen Impulses bestimmt wird).
Das Stickoxid wird dem Patienten verabreicht, d. h. zugeführt. Diese Verabreichung kann in einer beliebigen geeigneten Form erfolgen. Zum Beispiel kann, wenn der Patient bei Bewußtsein ist und durch eine Maske atmet, das Stickoxid über eine Röhre der Maske zugeführt werden, wo es automatisch in die Luft bzw. den Sauerstoff eingebracht wird, welche ebenfalls der Maske zugeführt werden, wobei die sich daraus ergebende Kombination anschließend von dem Patienten inhaliert wird. Alternativ dazu kann, wenn der Patient bewußtlos ist und intubiert und an ein Beatmungsgerät angeschlossen ist, die Stickoxidverabreichung ebenfalls durch eine Röhre erfolgen, diesmal aber in den von dem Beatmungsgerät kommenden Schlauch unmittelbar vor dem Eintritt in die Luftwege des Patienten.
In der Erfindung wird das Stickoxid aus einer Quelle davon über Reguliermittel zum Steuern des Austritts von Stickoxid von der Quelle entnommen. Die Reguliervorrichtung ist im wesentlichen einfach ein Ventil, das geöffnet und geschlossen werden kann, zweckmäßigerweise durch eine elektrisch betriebene Magnetspulenanordnung, welche gestattet, daß ein sehr kurzer Impuls oder eine sehr kleine Menge von Stickoxid die Quelle verläßt und zu dem Patienten übergeleitet wird. Es gibt viele Standardreguliervorrichtungen, die für diese Betriebsweise geeignet sind, sie müssen hier nicht weiter kommentiert werden.
Das Stickoxid wird dem Patienten entweder zusammen mit oder - und vorzugsweise - getrennt, aber nebeneinander mit einer Zufuhr von Luft, Sauerstoff oder mit Sauerstoff angereicherter Luft verabreicht. Dies ist an sich ziemlich herkömmlich und muß hier nicht weiter kommentiert werden, außer daß vielleicht wieder angemerkt wird, daß es der sehr kurze Impuls der Erfindung leichter und sicherer macht, dem Patienten hohe Konzentrationen von Sauerstoff zuzuführen und dennoch die Bildung von Stickstoff dioxid zu vermeiden.
Gemäß dem von dem Anmelder vorgeschlagenen Behandlungsverfahren wird das Stickoxid dem Patienten mit Unterbrechungen und in sehr kurzen Impulsen mit einem bekannten vorgegebenen Volumen entweder zu Beginn oder gegen Ende jeder Inhalation verabreicht. In diesem Zusammenhang bedeutet "mit Unterbrechungen" größtenteils einmal pro Atemzug; es ist jedoch schwieriger dem Begriff "sehr kurz" eine genaue Bedeutung zu geben, wenngleich als allgemeine Anleitung die folgenden Bemerkungen hilfreich sein können. Der Begriff "sehr kurz" bedeutet hauptsächlich, daß die Bereitstellung von ausreichendem Stickoxid für jedes Volumen davon durch Zuführen des Gases während eines Zeitraums - in der Größenordnung von einigen zehn Millisekunden - erfolgt, welcher im Vergleich zu der Länge einer durchschnittlichen Inhalation (welche ungefähr 1,5 Sekunden beträgt) sehr kurz ist. Die Kürze des Impulses beinhaltet jedoch mehr als nur die zeitliche Dauer, weil, da der Zweck des Impulses die Bereitstellung eines Volumens von Stickoxid mit sowohl relativ hoher Konzentration als auch relativ kurzer physikalischer Länge ist, sowohl die tatsächliche Fließgeschwindigkeit des Stickoxids (gegebenenfalls in Form des Gemisches mit dem Träger), wie es dem Patienten zugeführt wird, als auch die tatsächliche Konzentration des Stickoxids in diesem zugeführten Gas wichtige Faktoren sind. Es ist durch Versuche bestimmt worden, daß für Stickoxidfließgeschwindigkeiten der vorstehend erörterten Art - tatsächliche Geschwindigkeiten des Stickoxids von ein paar Millilitern (sagen wir von 1 bis 4) pro Minute oder Geschwindigkeiten des Gemisches aus 100 ppm Stickoxid und Stickstoff von wenigen zehn Litern pro Minute (typischerweise 12 l/min) - sehr zufriedenstellende Ergebnisse erhalten werden, wenn Impulsdauern von wenigen zehn Millisekunden und typischerweise 20 bis 30 ms verwendet werden. Wenngleich es klar ist, daß die Definition eines "sehr kurzen" Impulses von der Fließgeschwindigkeit und Konzentration des verabreichten Stickoxids abhängt, kann somit dennoch gesagt werden, daß der Begriff "sehr kurz" die Bedeutung "in der Größenordnung von ein paar oder einigen zehn Millisekunden" hat. Oder anders ausgedrückt bedeutet der Begriff ungefähr ein Tausendstel der Länge einer durchschnittlichen Inhalation.
Der Stickoxidimpuls wird entweder zu Beginn oder gegen Ende jeder Inhalation abgegeben. Zur Behandlung einer Verengung der kleinen Lungenblutgefäße wird der Impuls von Stickoxid zeitlich so angeordnet, daß er zu Beginn der Inhalation erfolgt. Dieser Im puls wird anschließend von der nachfolgenden Luft (oder Sauerstoff oder Luft/Sauerstoff) in die Lunge geschoben. Das Stickoxid dringt dann in die tieferen Teile der Lunge ein, bevor eine nennenswerte Oxidation zu Stickstoffdioxid auftritt, und wird durch Hämoglobin im Blut absorbiert. Andererseits wird zur Behandlung von asthmaartigen Erkrankungen der Impuls von Stickoxid gegen das Ende der Inhalation gelegt, so daß das Stickoxid mit den Luftwegen nur während des kurzen Zeitraums vor dem Beginn der nachfolgenden Exhalation und nur für einen kurzen Zeitraum in Kontakt ist, bevor es durch die ausgeatmete Luft aus der Lunge herausgespült wird.
Um den Stickoxidimpuls (zu Beginn oder gegen Ende jeder Inhalation) auszulösen, umfaßt die Erfindung ein Mittel, um diesen Beginn zu ermitteln (oder alternativ dazu, um das Ende der unmittelbar vorausgehenden Exhalation zu ermitteln) und anschließend das Reguliermittel zu veranlassen, den Austritt des gewünschten sehr kurzen Impulses zur richtigen Zeit zu ermöglichen. Tatsächlich ist die Ermittlung des Beginns einer Inhalation vergleichsweise einfach und könnte durch eine herkömmliche mechanische, auf einen Druckabfall reagierende Anordnung wie etwa das in einer Taucherlunge oder einem anderen Unterwasseratmungsgerät verwendete bedarfsgesteuerte Ventil bewirkt werden. Um jedoch nicht nur die Öffnung der Reguliervorrichtung sondern auch die nachfolgende Schließung nach einer vorgegebenen Zeit zu steuern ist etwas mehr erforderlich und zweckmäßigerweise wird ein elektronisches System eingesetzt, welches einen Drucksensor oder anderen geeigneten Sensor enthält, welcher mit einer kleinen Rechenanlage verbunden ist, die so programmiert werden kann, daß sie der Reguliervorrichtung nach Bedarf die geeigneten Steuersignale ausgibt. Der Sensor kann in der Maske des Patienten oder in dem Schlauch in seine Luftwege (wenn sein Atmen mechanisch unterstützt wird) oder in der Exhalationsöffnung enthalten sein; er kann so angeordnet sein, daß er den Luftstrom unter Verwendung einer herkömmlichen Thermistoranordnung ermittelt oder - und vorzugsweise - direkt eine tatsächliche Druckänderung (einen Anstieg oder Abfall, was eben zweckmäßig ist) ermittelt.
Ebenso wie die Verwendung der Vorrichtung der Erfindung die Verwendung von zweckmäßigen Mitteln zum Versorgen des Patienten mit Luft, Sauerstoff oder mit Sauerstoff angereicherter Luft, welche mit dem Stickoxid vermischt inhaliert werden soll, umfaßt, verwendet sie zweckmäßigerweise eine geeignete Gesichtsmaske, einen geeigneten Intubationsschlauch und/oder ein geeignetes Beatmungsgerät. Keines von diesen muß zu diesem Zeitpunkt weiter kommentiert werden.
Nun wird eine Ausführungsform der Erfindung beschrieben, welche aber nur der Erläuterung dient, wobei sowohl auf die nachstehend beschriebenen Versuche als auch auf die beigefügten Abbildungen Bezug genommen wird, in denen:
Fig. 1 zeigt einen Patienten, welcher mit Stickoxid behandelt wird, wobei die erfindungsgemäße Vorrichtung verwendet wird;
Fig. 2 zeigt ein Volumen eines Stickoxid/Luft-Gemisches, das tief in die Lunge des Patienten hineinwandert;
Fig. 3 zeigt graphisch die Atmung des Patienten und die zeitliche Anordnung der Stickoxidimpulse zu Beginn einer Inhalation; und
Fig. 4 ist eine schematische Blackbox-Darstellung der Vorrichtung, welche verwendet wird, um Versuchsdaten zu liefern, die mit dem Behandlungsverfahren zusammenhängen;
Fig. 5 zeigt die physikalische Beschaffenheit von einem Teil der Vorrichtung von Fig. 4;
Fig. 6A/B zeigen graphisch Werte, die sich auf die zu Beginn erfolgende Eichung der Vorrichtung der Fig. 4 beziehen; und
Fig. 7A/B zeigen graphisch einige der Ergebnisse, die unter Verwendung der Vorrichtung der Fig. 4 erhalten wurden.
Die in Fig. 1 in Gebrauch gezeigte Vorrichtung ist sehr einfach. Sie umfaßt eine Gesichtsmaske (11), der ein mit Sauerstoff angereichertes Luftgemisch über einen ersten Schlauch (12: von einer nicht gezeigten Quelle) zugeführt wird, und ein Gemisch aus Stickoxid und Stickstoff (NO/N&sub2;) über einen zweiten Schlauch (13) von einer Druckgasflasche (15) davon zugeführt wird. Die Stickoxidzufuhr wird durch eine Reguliervorrich tung (16) gesteuert, welche ihrerseits von einer zweckmäßigerweise programmierten Elektronikeinheit (17) gesteuert wird, die von Signalen angesteuert wird, die von einem Sensor (18) in der Maske 11 erhalten werden (der Sensor ist ein Thermistor, der von dem Luftstrom gekühlt wird und ihn so ermittelt). In diesem besonderen Fall ist das System so angeordnet, daß es das Ende einer Exhalation feststellt und den Betrieb der Reguliervorrichtung 16 so auslöst, daß der Impuls von Stickoxid, welcher der Maske zugeführt wird, zu Beginn der nächsten Inhalation bereitsteht.
Die Fig. 2 zeigt das Fortschreiten eines Volumens (21) eines Stickoxid/Luft-Gemisches in der Luftröhre (22) des Patienten und weiter tief in seine Lunge (23) hinein. Obwohl es auf den ersten Blick so aussieht, als ob mehrere Volumina aufeinanderfolgen würden, ist tatsächlich nur eines vorhanden, welches zu verschiedenen Zeitpunkten auf seinem Weg gezeigt ist, und die Aufgabe der Figur ist, zu zeigen, wie das Volumen als Einheit bestehenbleibt und sich nicht verteilt, während es voranschreitet (und so den tiefsten Teil der Lunge als konzentrierte plötzliche Einwirkung (burst) von Stickoxid mit der geforderten vollen therapeutischen Wirkung erreicht).
Die zeitliche Anordnung der Abgabe des Volumens ist in Fig. 3 graphisch dargestellt. Der Luftfluß in die Lunge hinein und heraus findet in regelmäßigen Intervallen statt, so wie der Patient atmet, und gerade wenn der Fluß beginnt, wird ein Impuls von Stickoxid abgegeben und mit der verbleibenden inhalierten Luft "heruntergespült".
Das in den Fig. 4 und 5 gezeigte Stickoxidspitzenabgabesystem umfaßt ein Ventilbetriebssystem (das in Fig. 4 gezeigt ist) und eine Druckgasflasche, die 100 ppm Stickoxid in einem Trägergasverdünnungsmittel wie Stickstoff enthält und eine zweistufige Reguliervorrichtung (Fig. 5) aufweist. Die Reguliervorrichtung, die in herkömmlicher Weise ausgelegt sein kann, senkt den Druck des Gemisches aus 100 ppm Stickoxid und Stickstoff, so daß bei einer Fließgeschwindigkeit von 12 Litern pro Minute bei offenem Ventil die 0,5 Sekunden dauernde Öffnung des Ventils bewirkt, daß ein Volumen von 100 ccm abgegeben wird. Nach der Haupt-Druckreduzier-Reguliervorrichtung ist es die Ventilöffnung, welche dem Fluß den größten Widerstand entgegensetzt; deshalb ist es möglich, die Fließgeschwindigkeit durch den diesem Ventil zugeführten Einlaßdruck festzulegen. Die Fig. 5 zeigt auch die mit dem Ventil und der Druckgasflasche verbundene Ausrüstung für die Eichuntersuchung. Diese wird verwendet, um das Volumen des von dem Ventil abgegebenen Gasgemisches bei verschiedenen Öffnungszeiten zu messen. Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind in den Fig. 6A/B gezeigt und werden nachstehend erörtert (die tatsächlich erhaltenen Volumina werden mit den Volumina verglichen, die man auf der Grundlage eines Ventils mit einer "Rechteckwellen"-Öffnungsform erwartet).
Der Betrieb des Ventils kann entweder manuell über einen externen Druckschalter oder automatisch ausgelöst werden. Der manuelle Schalter wirkt auf den in Fig. 4 gezeigten Schalter, welcher einen Impuls mit vorgegebener Breite auslöst, welcher anschließend auf den Antrieb des Ventils wirkt. Der automatische Auslöser ist mit dem Luftwegedrucksignal synchronisiert, was ebenfalls in Fig. 4 gezeigt ist. Sobald es ausgelöst ist, wird der Zeitraum, in dem das Ventil offen ist, elektronisch bestimmt.
Ein Auslöser-Ausgangssignal ist von der Gasschaltereinheit verfügbar, so daß der Moment, in dem die Stickoxid-Spitze während des Atmungszyklus abgegeben wird, überwacht und mit dem Datenerfassungssystem aufgezeichnet werden kann.
Soweit es erforderlich war, wurden die Signale optisch isoliert, um die Umgehung der elektrischen Isolationsschranke des physiologischen Überwachungssystems zu vermeiden.
Der in der Vorrichtung verwendete tatsächliche Gasventilschalter ist speziell zur Verwendung im Operationsbereich ausgelegt worden und befindet sich folglich in einem vollständig abgeschlossenen Gehäuse (das durch die gestrichelte Umrißlinie gezeigt ist), um das Eintreten von Flüssigkeiten zu verhindern und eine leichte Reinigung zu ermöglichen. Die Einheit wird von einer einzigen 9V-Batterie des PPS-Typs bis zu einem Wert von 6V betrieben (eine Anzeige für einen niedrigen Ladezustand der Batterie ist vorhanden).
Das verwendete Ventil ist ein Miniaturmagnetventil mit 1,6 mm Öffnung mit einer aus rostfreiem Stahl gefertigten Grundblock-, Rohr- und Kolbenanordnung und ist mit einer EPDM-Dichtung versehen (alle diese sind so beschaffen, wie es zur Verwendung mit Stickoxid empfohlen wird). Die Spule wird mit einer 6V-Gleichstromversorgung betrieben und hat eine Leistungsbelastbarkeit von 5 Watt. Die minimale Betriebszeit beträgt 10 ms.
Um die Lebensdauer der Batterie zu maximieren, wird die Ventilspule mit einem Spitzenstrom von 400 mA 7,5 ms lang mit Energie versorgt und anschließend wird der Strom auf einen Haltewert von 100 mA für den verbleibenden Zeitraum, in dem das Ventil offengehalten wird, verringert. Eine Konstantstromansteuerung wird eingesetzt, um den vollen Entladungsbereich der Batterie auszunutzen. Mindestens 1000 Betriebsvorgänge mit einer Pulsbreite von 625 ms sollten mit einer alkalischen Mangan-Hochleistungsbatterie (d. h. Duracell PROCELL) möglich sein.
Die Ventilöffnungszeit kann auf eines von zwölf Intervallen im Bereich von 10 ms bis 2 s eingestellt werden. Eine Leuchtdiode wird bereitgestellt, um den Zustand des Ventils anzuzeigen. Das System kann manuell von einem Druckluftschalter ausgelöst werden, welcher einen leichten Betrieb entweder von Hand oder mit dem Fuß gestattet. Alternativ dazu kann die Auslösung automatisch erfolgen, wie nachstehend beschrieben ist.
In der automatischen Betriebsweise umfaßt die Vorrichtung einen automatischen Auslöser, welcher einen geeigneten Auslösestimulus erhält, der von der wiederholten Luftwegedruckausgabe des physiologischen Drucküberwachungssystems abgeleitet ist. Die wiederholte Ausgabe ist eine verstärkte und stabilisierte Version des Sensorsignals. Um jedoch die zuverlässige Ermittlung eines Atmungsvorgangs (in den nachstehend beschriebenen Versuchen ist dies der Beginn des Ausatmens) zu gewährleisten, ist eine weitere Signalaufbereitung erforderlich. Letztere erfolgt in der Form eines Tiefpaßfilters zweiter Ordnung (um Netzinterferenzen zu beseitigen), einer Nullpunktabweichungsunterdrückung und einer Verstärkung. Der Ausatmungsvorgang wird anschließend verwendet, um ein verzögertes Zeitintervall zu initiieren, welches, wenn es vergangen ist, einen Auslöseimpuls für den Gasventilschalter erzeugt. Die Verzögerungszeit ist im Bereich von 0 bis 5 Sekunden einstellbar, wodurch es ermöglicht wird, die automatische Auslösung an jedem gewünschten Punkt in dem Atmungszyklus zu positionieren. Diese Einheit erhält ihre Betriebsspannung von den +12 V und -12 V Schienen des Datenerfassungssystems.
In den nachstehend beschriebenen physiologischen Untersuchungen wurde die Ventilanordnung mit dem intratrachealen Schlauch verbunden, der verwendet wurde, um das Versuchstier mit einem Manley Mechanical-Beatmungsgerät zu beatmen. Der Druck in den Luftwegen wurde durch einen luftgefüllten Wandler (Spectromed P20, Coventry, UK) gemessen. Das Ventil wurde durch einen Abfall des Luftwegedrucks bei der Ausatmung ausgelöst. Der Schalter ergab eine plötzliche Einwirkung eines Gasgemisches aus 100 ppm Stickoxid und Stickstoff zu Beginn der Inhalation (der Beginn wurde durch eine direkte Beobachtung der Druckwellenform und ein elektrisches Signal von dem Ventil ermittelt).
Indem die Vorrichtung der Erfindung mit einer herkömmlicherweise auf diesem Gebiet verwendeten Vorrichtung verglichen wurde, wurden die Auswirkungen verschiedener Öffnungszeiten des Schalters mit der Situation und den Ergebnissen verglichen, welche erhalten wurden, wenn das gesamte inhalierte Volumen aus Stickoxid in Luft mit einer Konzentration von 40 ppm bestand.

Versuchsergebnisse

Untersuchungen

(1) Eichung des Ventils

Die erste Untersuchung erfolgte, um das von der Druckgasflasche/Ventil-Anordnung, die in der Vorrichtung von Fig. 1 der Erfindung verwendet wird, abgegebene Gasvolumen zu ermitteln. Dieses wurde spirometrisch gemessen; wie in Fig. 5 gezeigt ist, war eine Meßvorrichtung so konstruiert, daß das aus einer "Schwimmglocke" auf einem Wasserbehälter verdrängte Volumen gemessen wird. Das von einer Reihe von Öffnungszeiten des Ventils (von 10 ms bis 1 s) verdrängte Volumen ist in den Fig. 6A & B graphisch dargestellt (6B zeigt den 10 bis 100 ms-Bereich in größerem Maßstab), zusammen mit den berechneten (erwarteten) Volumina, die durch das Ventil abgegeben würden, wenn es mit totalem Wirkungsgrad arbeiten würde (d. h. wenn es mit einer "Rechteckwellen"-Form öffnen würde). Die beobachteten Volumina wurden verwendet, um die Menge von gasförmigem Stickoxid zu erhalten, die dem Beatmungssystem in den konkreten Versuchsexperimenten zugeführt wurde, welche nachstehend erörtert werden.

2) Die ohysiologischen Studien

Vorbereitung der Tiere

Die Experimente, welche die erwünschten Versuchsergebnisse ergaben, wurden an Schweinen durchgeführt, welche zwischen 35 und 60 kg (Mittelwert: 45,2 kg) wogen.
Die Tiere wurden von einem kommerziellen Zuchtbetrieb erhalten und waren pathogenfrei. Sie wurden zu Beginn mit 0,5 mg/kg Droperidol (DROPLEPTAN, von Janssen Pharmaceutical Ltd., Oxon, UK) und 0,3 mg/kg Midazolam (HYPNOVEL, von Roche, Welwyn, UK) sediert. Eine intravenöse Kanüle der Größe 19-21 wurde in eine periphere Vene ihres Ohrs gelegt und Natriumpentobarbital (SAGATAL, von Rhone-Polenc, UK) wurde (in einer Dosis von bis zu 15 mg/kg) infundiert, um eine Narkose herbeizuführen. Die Infusion wurde mit 9-11 ml/h bis zu einem Maximalwert von 30 mg/kg aufrechterhalten. Das Tier wurde anschließend durch eine Tracheotomie intubiert und anschließend mit 0,2 mg/kg Alcuronium (ALLOFERIN, von Roche, Welwyn, UK) gelahmt. Das Beatmungsgerät wurde mit einem Atemhubvolumen von 500 ml und 15 Atemzügen pro Minute betrieben und es wurde Luft verwendet.
Die linke Halsschlagader oder Oberschenkelschlagader wurde mit einer Kanüle versehen, um den systemischen arteriellen Druck zu messen. Ob eine ausreichende Narkose vorlag, wurde durch Überwachen der Reaktionen der Herzfrequenz und des systemischen Blutdrucks auf schädliche Reize bestimmt.
Der Zugang zu den Organen im Thorax erfolgte durch eine Sternotomie entlang der Mittellinie. Der Herzbeutel wurde eröffnet und 1000 Einheiten/kg Heparin (von Paynes & Byrne, Greenford, UK) wurden in den rechten Vorhof verabreicht. Zwei Kanülen (Innendurchmesser 5 mm, von Portex, UK) wurden jeweils in die Vena cava inferior und in die rechte Herzkammer durch einen Einschnitt in dem rechten Vorhof eingeführt. Das Tier wurde über die Kanüle in der Vena cava inferior ausbluten gelassen, während 1-2 l gepufferte Krebs-Ringers-Lösung, die 40 g/l Dextran 70 enthielt, gleichzeitig in die rechte Herzkammer infundiert wurde. Die Geschwindigkeit der Infusion wurde so eingestellt, daß der systemische arterielle Blutdruck stabil blieb, bis 3 Liter Blut erhalten waren.
Das Herz wurde anschließend durch eine intrakoronare Injektion von 10&supmin;³ Kaliumchlorid zum Stillstand gebracht und eine steife Kanüle (Innendurchmesser 13 mm) wurde in die Hauptlungenarterie eingebracht. Durch einen Einschnitt in der linken Herzkammer wurde eine weitere Kanüle (Innendurchmesser 16 mm) rückwärts in den linken Vorhof eingesetzt und durch starke Seidenbänder befestigt, welche eine Aufblähung des Herzohrs verhinderten. Die Kanülen wurden anschließend mit einem äußeren Perfusionssystem verbunden. Die Zeit vom Herzstillstand bis zum Beginn der Perfusion betrug nie mehr als 20 Minuten.
Der Perfusionskreislauf verwendete ein beheiztes ummanteltes Reservoir, welches autologes Blut aus der linken Herzkammer erhielt. Aus dem Reservoir wurde das Perfusat in die Lungenarterie mit einer Rollenpumpe (Watson Marlow Model 5001 R, UK) gepumpt. Ein 150 ml-Reservoir mit einem kleinen Luftpolster wurde zwischen die Pumpe und die arterielle Kanüle zwischengeschaltet. Dies diente als Pulsdämpfer sowie als Blasenfalle. Die Temperatur des Perfusats wurde mit einem Thermistor in der Einlaufkanüle überwacht. Die Höhe des venösen Reservoirs konnte auf den gewünschten Venendruck eingestellt werden. Die Perfusion wurde mit 10 ml/min/kg begonnen und langsam in 10 ml/min/kg-Stufen im Lauf einer Stunde erhöht, bis eine Fließgeschwindigkeit von 100 ml/min/kg erreicht war.
Die während der Experimente aufgezeichneten Variablen waren das Herzzeitvolumen (Lungenblutfluß) (Q), der Pulmonalarteriendruck (PAP), der linke Vorhofdruck (PWP), der systemische arterielle Druck (SAP) und der zentrale Venendruck (CVP). Der Lungengefäßwiderstand (PVR) wurde aus Q/(PAP-PWP) berechnet. Für Analysezwecke wurden die Analogausgänge der Wandler und der Ultraschalldurchflußmeßgeräte und, soweit erforderlich, des Stickoxidanalysators von einem Personalcomputer (Macintosh SE 30, Apple Computer Inc., Cupertino, Ca., USA) abgetastet, wobei eine 16 Bit A/D- Schnittstelle mit einer Abtastfrequenz von 500 Hz verwendet wurde (MP100, Biopac System, Inc., Goleta, Ca., USA).

Versuchsprotokolle

(a) Hemmung der endogenen Stickoxidsynthase (NOS) der Lunge

Die Hemmung der vaskulären endothelialen NOS erfolgte durch Zugabe des Analogons für L-Arginin, das als NG-Nitro-L-Argininmethylester (L-NAME) bezeichnet wird, zu der Perfusionslösung (mit einer Rate von 1-2 mg/kg). Dies führt zu einem Anstieg sowohl des PVR als auch des systemischen Gefäßwiderstands (SVR).

(b) Infusion eines Thromboxan-Analogons

Das zusammenziehende Mittel war ein Analogon von Thromboxan, welches als U46619 bezeichnet wird; 10 umol/min wurden infundiert, um den PVR auf etwa das Doppelte zu erhöhen.

(c) Verabreichung der Stickoxid-Spitze

In dem ersten Versuchsprotokoll enthielt die Stickoxid/Stickstoff-Druckgasflasche 40 ppm. Das Ventil wurde betätigt, so daß es in zufälliger Reihenfolge (10, 20, 40, 80, 160, 320, 640 und 1000 ms) vom Beginn des Atemzugs an freigab. Es gab vier Messungen des PVR während fünf Minuten, und es wurde eine Gesamtzahl von fünf Schweinen untersucht.
In dem zweiten Versuchsprotokoll wurde ein Zeitraum, in dem die Lunge mit 40 ppm Stickoxid in Luft beatmet wurde, mit der Spitze verglichen. Die Spitze wurde auf unterschiedliche Öffnungszeiten des Ventils (10, 80, 160 und 320 ms) eingestellt und die Stickoxidquelle war eine Druckgasflasche mit 100 ppm Stickoxid/Stickstoff.

Ergebnisse

Versuchsprotokoll (a)

Wie aus den in Fig. 7 A graphisch dargestellten Ergebnissen ersichtlich ist, ist bei Verwendung von L-NAME zum Zeitpunkt 0 der Lungengefäßwiderstand (PVR) erhöht. An schließend ist bei Stickoxid/Stickstoff-Impulsen oder Spitzen mit einer Dauer, die von 1 s über 240, 120, 80, 40 und 20 bis zu 10 ms variiert, ersichtlich, wie der PVR auf einen Wert unter der Grundlinie (der Null-Linie) fiel. Die Ergebnisse zeigen die Mittelwerte und die Standardabweichung. Man sieht, daß die 10 ms dauernde plötzliche Einwirkung von Stickoxid/Stickstoff ebenso wirksam war wie die 1 s dauernde plötzliche Einwirkung.

Versuchsprotokoll (b)

In Fig. 7B ist der PVR-Wert nach der Verabreichung von U46619 als 100% angegeben. Die prozentuale Abnahme des PVR-Werts mit "Spitzen" von Stickoxid/Stickstoff wird mit kontinuierlich inhaliertem Stickoxid (als C dargestellt) verglichen. Der zur Kontrolle dienende volle Atemzug umfaßt Stickoxid mit 40 ppm in Luft, während die plötzlichen Einwirkungen 100 ppm enthalten. Hier ist ersichtlich, daß 10 ms von 10 ppm Stickoxid/Stickstoff ebenso wirksam ist wie 40 ppm Stickoxid/Luft während der gesamten Inhalation (d. h. während ein bis zwei Sekunden).

Schlußfolgerung

In den Schweinelungen, in denen der Lungengefäßwiderstand (PVR) mit U46619 und dem NOS-Inhibitor erhöht wurde, verringert das in Form von Spitzen abgegebene Stickoxid den PVR ebenso wirksam wie 1 s oder eine kontinuierliche volle Inhalation von Stickoxid. Mit anderen Worten ist eine lediglich 10 ms dauernde plötzliche Einwirkung von Stickoxid einem vollen Atemzug von Stickoxid äquivalent.
Man kann ausrechnen, daß 0,74 ppm Stickoxid, das in Form von Spitzen abgegeben wird, die gleiche Wirkung wie 40 ppm im vollen Atemzug ergeben kann. Folglich ist das Toxizitätsrisiko verringert, es besteht keine Notwendigkeit einer komplexen Gasmischung und es kann potentiell jedes beliebige Atemmuster eingesetzt werden.

Claims

1. Stickoxid-Behandlungsvorrichtung (11-18) für die Behandlung eines Patienten mit Stickoxid in Zusammenhang mit einer Lungenkrankheit oder einem derartigen Zustand, der durch die Verabreichung von gasförmigem Stickoxid durch Inhalation behandelt werden kann, wobei die Vorrichtung folgendes umfaßt:

Mittel (11, 13, 16) zum Zuführen von gasförmigem Stickoxid von einer Quelle (15) davon zum Patienten zur Inhalation, wobei das Zufuhrmittel ein Reguliermittel (16) beinhaltet, um den Austritt von Stickoxid von der Quelle zu steuern, und

Mittel (17, 18) zum Beobachten der Atmung des Patienten,

wobei die Vorrichtung dadurch gekennzeichnet ist, daß sie ein Mittel (17) enthält, das das Reguliermittel dazu veranlaßt, den Austritt eines sehr kurzen Impulses (21) von Stickoxid einer bekannten, vorgegebenen Dauer entweder zu Beginn oder gegen Ende einer Inhalation zu ermöglichen, wodurch das Stickoxid genau zum gewünschten Ort in der Lunge des Patienten geliefert wird.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, die die Stickoxidquelle (15) umfaßt, in der das Stickoxid einem inerten Träger beigemischt ist.

3. Vorrichtung nach Anspruch 2, bei der die Quelle ein Behälter (15) mit einem Gemisch aus Stickoxid und Stickstoff unter ausreichendem Druck ist, um es flüssig zu machen, und zwischen 100 ppm und 10 ppm Stickoxid in Stickstoff enthält.

4. Vorrichtung nach einem der vorherigen Ansprüche, die ein Mittel enthält, um dem Patienten das Stickoxid zu verabreichen, wobei das Mittel eine Röhre (13) von der Quelle (15) zu einer Gesichtsmaske (11) ist.

5. Vorrichtung nach einem der vorherigen Ansprüche, bei der das Stickoxid dem Patienten in Impulsen mit einer Dauer von 5 bis 50 Millisekunden zugeführt wird.

6. Vorrichtung nach einem der vorherigen Ansprüche, in der zum Auslösen der Stickoxidimpulse ein Mittel (17, 18) eingebaut ist, um entweder den Beginn jeder Inhalation oder das Ende der unmittelbar vorausgehenden Exhalation zu ermitteln und anschließend das Reguliermittel (16) zu veranlassen, den Austritt der gewünschten sehr kurzen Impulse zu ermöglichen.

7. Vorrichtung nach Anspruch 5, bei der der Detektor (18) Luftdruckänderungen ermittelt.