DE69407409T2 - Azolylamin-derivat - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Azolylaminderivat, das wirksam ist bei der Behandlung von Mycose bei Mensch und Tier und nutzlich als Fungizid für die Anwendung in Landwirtschaft und Gartenbau oder in der Industrie.
- Azolylaminderivate, die im Molekül sowohl eine Azolylgruppe, wie die Triazolylgruppe oder Imidazolylgruppe als auch eine cyclische Aminogruppe haben, wie die Piperidingruppe, Pyrrolidingruppe oder Morpholingruppe, sind in der JP-A-140768/1982 (JP-A: Japanische ungeprüfte Patentanmeldung) und in der GB-A-2159148 beschrieben. Hinsichtlich der antifungalen Wirkung ist allerdings schwerlich zu sagen, daß jede Verbindung eine ausreichende Wirksamkeit als Medikament hat. Daruber hinaus ist eine Verbindung, die eine Methylengruppe oder eine substituierte Methylengruppe an der cyclischen Aminogruppe hat, dort nicht offenbart.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Azolylaminderivat, das eine potente antifungale Wirksamkeit hat, das gekennzeichnet ist durch eine Methylengruppe oder eine substituierte Methylenruppe an der cyclischen Aminogruppe.
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine Erfindung, wie sie im Anspruch 1 definiert ist.
- Als oben genannte Verbindung, die die allgemeine Formel (I) hat, ist besonders beeorzggt, die Verbindung, worin die absolute Konfiguration der asymmetrischen Kohlenstoffatome *1 und *2 die R, R-Konfiguration ist, und das Gemisch, das die Verbindung enthält, die die allgemeine Formel (I) aufweist, worin die absolute Konfiguration der asmsetrischen Kohlenstoffatome *1 und *2 die R,R-Konfiguration hat, oder ein Säureadditionssalz davon und ein anderes optisches Isomeres.
- Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Fungizid, das die oben genannte Verbindung mit der allgemeinen Formel (I) oder ein Säureadditionssalz davon als Bestateil enthält sowie die Verwendung zur Hersellung eines Medikamentes zur Behandlung von Mykose unter Verwendung der oben genannten Verbindung und eine pharmazeutische Zusammensetzung, die die obige Verbindung oder ein Gemisch enthält.
- In der oben genannten allgemeinen Formel (I) ist die substituierte Phenylgruppe eine Phenylgruppe mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt unter einem Halogenatom und Trifluormethyl, und schließt zunn Beispiel ein 2,5-Difluorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2-Chlorphenyl, 4- Trifluormethylphenyl, 2-Chlor-4-fluorphenyl, 4-Branphenyl oder ähnliche.
- Eine Niederalkylgruppe bedeutet eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkygruppe, die zum Beispiel eine geradkettige und verzweigte Alkygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatanen einschließt, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek- Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neobentyl und tert-Pentyl Die unsubstituierte Arylgruppe schließt zunn Beispiel Phenyl, Naphthyl, Diphenyl oder ähnliches ein .
- Die substituierte Arylgruppe schließt zum Beispiel ein 2, 4-Difluorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2-chlorphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 2-Chlor-4-fluorphenyl, 4-Braahenyl, 4-tert-Butylphenyl, 4- Nitrophenyl oder ähnliche.
- Die Alkenylgruppe schließt zum Beispiel ein Vinyl, 1-Prepenyl oder ähnliche.
- Die Alkenylgruppe schließt zum Beispiel Ethyl oder ähnliche ein.
- Die Aralkylgruppe schließt zum Beispiel Benzyl, Naphthylmethyl, 4-Nitrobenzyl oder ähnliches ein.
- Die Verbindung der vorliegenden Erfindung mit der allgemeinen Formel (I) enthält wenigstens 2 asymetrische Kohlenstoffatome im Molekül, und daher ekiert ein optisches Isomeres und ein Diastereomeres. Im Hinblick auf das eptische Isomere können beide Enantiomeren nach dem allgemeinen Verfahren der optischen Trennung oder asynnetrischen Synthese hergestellt worden. Eine Trennung der Diastereomeren kann nach dem üblichen Trennverfahren durchgeführt worden, wie fraktionierte Umkristallisation oder Chrormatografie, um zu dem einzelnen Isomeren zu gelangen. Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) schließt eines dieser Isomeren oder ein Gemisch davon ein.
- Darunter hat die Verbindung, worin die absolute Konfiguration des asymetrischen Kohlenstoffatoms die R,R-Konfiguration ist, eine besonders potente antifungale Wirkung und wird daher besonders bevorzugt verwendet.
- Zu repräsentativen Beispielen der Verbindung der vorliegenden Erfindung mit der allgemeinen Formel (I) gehören zum Beispiel
- (2R,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-methylenpiperidin-1-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)bixtan-2-ol,
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- (2R,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-n-butylidenpiperidin-1-yl)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)butan-2-ol,
- (2S,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-n-butylidenpiperidin-1-yl)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)butan-2-ol,
- (2RS,3RS)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-n-butylidpipiperidin-1-yl)-1-(1H-1,2,4- trizzol-1-yl)butan-2-ol,
- (2R,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-n-pentylidenpiperidin-1-yl)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)butan-2-ol,
- (2S,3D)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-n-pentylidenpiperidin-1-yl)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)butan-2-ol,
- (2RS,3RS)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-n-pentylidenpiperidin-1-yl)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)butan-2-ol,
- (2R,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-n-hexylidenpiperidin-1-yl)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)butan-2-ol,
- (2S,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-n-hexylidenpiperidin-1-yl)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)butan-2-ol,
- (2RD,3RS)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-n-hexylidenpiperidin-l-yl)-1-(1H-1,2,4- trizzol-1-yl)butan-2-ol,
- (2R,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-cyclopropylmethylenpiperidin-1-yl)-1-(1H- 1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol,
- (2S,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-cyclopropylmethylenpiperidin-1-yl)-1-(1H- 1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol,
- (2RS,3RS)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-cyclopropylmethylenpiperidin-1-yl)-1-(1H- 1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol,
- (2R,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-cyclohexylmethylenpiperidin-1-yl)-1-(1H- 1,2,4-triazol-1-yl)buan-2-ol,
- (2S,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-cyclohexylthylenpiperidin-1-yl)-1-(1H- 1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol,
- (2RS,3RS)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-cyclohexylmethylespiperidin-1-yl)-1-(1H- 1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol,
- (2R,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-benzylidenpiperidin-1-yl)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)butan-2-ol,
- (2S,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-benzylidenpiperidin-1-yl)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)butan-2-ol,
- (2RS,3RS)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-benzylidenpiperidin-1-yl)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)butan-2-ol,
- (2S,3S)-2-(2,4,-Difluorphenyl)-3-(4-isopropylidenpiperidin-1-yl)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)butan-2-ol,
- (2S,3S)-2-(2,4,-Difluorphenyl)-3-(4-isopropylidenpiperidin-1-yl)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)butan-2-ol,
- (2RS,3RS)-2-(2,4,-Difluorphenyl)-3-(4-isoropylidenpiperidin-1-yl)-1-(1H- 1,2,4-triazol-1-yl )butan-2-ol,
- (2R,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-diphenylmethylenpiperidin-1-yl)-1-(1H- 1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol,
- (2S,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-diphenylmethylenpiperidin-1-yl)-1-(1H- 1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol,
- (2RS,3RS)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-diphenylmethylenpiperidin-1-yl)-1-(1H- 1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol,
- (2R,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4propenylidenpiperidin-1-yl)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)butan-2-ol,
- (2S,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-propenylidenpiperidin-1-yl)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)butan-2-ol,
- (2RS,3RS)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-propenylidenpiperidin-1-yl)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)butan-2-ol,
- (2R,3R)-2-(2,4-Difluorpenyl)-3-(4-propinylidenpiperidin-1-yl)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)butan-2-ol,
- (2S,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-propinylidenpiperidin-1-yl)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)butan-2-ol,
- (2RS,3RS)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-prepinylidespiperidin-1-yl)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)butan-2-ol,
- (2R,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(3-methylenpiperidin-1-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl )butan-2-ol,
- (2S,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(3-methylenpiperidin-1-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol,
- (2RS,3RS)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(3-methylenpiperidin-1-yl)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)butan-2-ol,
- (2R,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(3-methylenpyrrolidin-1-yl)-1-(2H-1,2,4- triazol-1-yl)butan-2-ol,
- (2S,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(3-methylenpyrrolidin-1-yl)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)butan-2-ol,
- (2RS,3RS)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(3-methylenpyrrolidin-1-yl)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)butan-2-ol
- und ähnliche.
- Die Verbinung der vorliegenden Verbindung mit der allgemeinen Formel (I) kann nach dem nachfolgend gezeigten Verfahren hergestellt werden.
- (In der oben genannten Formel haben Ar, R¹, R², X, m und n die gleiche Bedeutung wie oben definiert.)
- Die Reaktion einer Epoxyverbindung mit der allgemeinen Formel (II) und einem Aminderivat mit der allgemeinen Formel (III) kann zu der Verbindung mit der allgemeinen Formel (I) führen.
- Die Epoxyverbindung der allgemeinen Formel (II) kann nach einem Verfahren erhalten werden, das in der JP-A-191262/1990 usw. beschrieben ist, zum Beispiel nach einem Verfahren, worin eine Verbindung der allgemeinen Formel
- worin Ar und X die gleiche Bedeuung wie oben definiert haben, in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung umgesetzt werden, die die allgemeine Formel R³SO&sub2;-SO&sub2;R³ oder R³SO&sub2;-Z haben, worin R³ eine niedere Alkylgruppe, eine halogenierte niedere Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe ist, die substituiert sein kann, und Z ist eine Abgangsgruppe, wie ein Halogenatom, um zu einer Verbindung der Formel (V)
- zu gelangen, und anschlienend wird die Verbindung (V) mit einer Base umgesetzt.
- Das Aminderivat mit der allgemeinen Formel (III) kann nach dem beannnten Synthesererfahren hergestellt werden, das beispielsweise in Chem. Pharm. Bull. 41 (11) 1971-1986 (1993) beschrieben ist, oder nach Verfahren, die in den Bezugsbeispielen der vorliegenden Verbindng beschrieben sind.
- In dem Falle, wo das Aminderivat in Form von dessen Salz mit einer Säure vorliegt, wie als Base, wird das Aminderivat in Form des freien Amins verwendet, indem es zuvor neutralisiert wird, oder in einer Reaktionslösung mit einer anorgischen Base, wie Natriumhyroxid oder einer orgischen Base wie Triethylamin.
- Die Reaktion wird üblicherweise unter Verwendung von Wasser, einem organichen Lösgsmittel oder einer gemischten Lösung von Wasser und einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, oder sie wird in Abwesenheit von jeglichem Lösungsmittel durchgeführt. Als organisches Lösungsmittel kann ein Lösungsmittel verwendet werden, das nicht mit der Lösungsverbindung reagiert. Zum Beispiel kann ein Alkohol, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, tert-Butanol, Ethylenglycol, Propylenglycol, Glycerin oder Methylcellosolve, ein Euler wie Tetrahydrofuran, Dioaan oder Dimethaxyethan, ein Amid wie N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid und ähnliches allein oder in einem Gemisch davon verwendet werden.
- In dem oben genannten Reaktion geht die Reaktion glatter vor sich durch Zugabe von 1 bis 80 % v/v Wasser im Lösungegemisch zum Reaktionssystem im Vergleich mit der, wo nur ein organisches Lösungsmittel verwendet wird.
- Hinsichtlich der Menge von jedem Material in der Reaktionslösung werden 1 bis 20 Mol der Verbindung (III) pro Mol der Verbindung (II) verwendet.
- Die Reaktionstemperatur ist Paumesperatur bis 200º C, vorzugsweise 50 bis 150º C. Die Reationszeit beträgt 1 bis 72 Stunden.
- Am Ende der Reaktion wird das Lössungsmittel entfernt, und anschließend erfolgt eine Reinigung mit einem Verfahren, wie der Umkristallisation oder der Chromatografie. Durch wird die Verbindung der vorliegenden Erfindung mit der allgemeinen Formel (I) isoliert.
- Die Verbindung der vorliegenden Erfindung mit der allgemeinen Formel (I) kann erforderlichenfalls ein pharmazeutisch annehmbares Salz bilden, zum Beispiel ein Salz mit einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure oder Bromsserstoffsäure, sowie ein Salz mit einer organischen Säure, wie Furmarsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure oder Toluensulfonsäure.
- Nachfolgend wird die antifungale Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindung mit der oben genannten allgemeinen Formel (I) beschrieben. Die Testverbindungsnummer, wie sie in den nachfolgenden Versuchen genannt wird, entspricht der nachfolgenden Beispielnummer.
- Die MIC einer Teetverbindg gegen Candida albicans wurde nach beiden Verdünnungsmethoden bestilet unter Anwendung von synthetischem Aminosäuremedium (SAAMF-Medium). Es wurden zu 3 ml der zweifachen Verdnünngsreihen der die Testverbindung enthaltenden Lösung 300 ml des SAAMF-Medium gegeben, das mit dem Fungus bei einer Endkonzentration von 1 x 10³ Zellen/mi geimpft war. Die so erhaltene Mischung wurde bei 35º C fur zwei Tage inkubiert, die MIC wurde besesest durch Prtifung der minmalen Konzentration der Testverbindung, bei der die Konzentration der Testverbindung das Wachstum des Fungus inhibierte. Die MIC einer Testverbindng gegen den Fungus der nicht Candida albicans war, wurde nach der Agar-Verdünnungsmethode unter Verwendung von Sabourand's Agarmedium bestimmt. Dabei wurde die Testverbindung in Dimethylsulfoxid gelöst, um zu einer Lösung zu gelangen, die die Testverbindung in einer Konzentration von 10 mg/ml enthielt. Weiterhin wurde die so erhaltene Lösung mit Dimethylsulfocid entsprechend der Zweifach-Verdünnungsreihe verdünnt, und 0,1 ml der verdünnten Lösung wurde in eine sterile Schale gegeben. Nachdem 9,9 ml Sabourand's Agrarmedium hinzegegeben worden waren, wurde das Gemisch ausreichend gemischt, um eine mit Arzneimittel versetzte Platte zu erhalten. Die Platte wurde mit 5 pm der Fungussuspension bei 106 Zellen/ml im Microplanter (Sakuma Seisakusho Co., Ltd.) geimpft. Eine Platte wurde bei 30º C für 48 Stunden inkubiert mit Aspergillus fumigatus NI-5561 und Cryptococcus neoformans NI-7496. Die Platte mit Trichophyten mentagrophytes KD-01 wurde bei 30º C fur 7 Tage inkubiert. Nach der Inkubation wurde die MIC bestimmt durch Prüfung der Minimalkonzentration einer Testverbindung, mit der die Konzentration der Testverbindung das Wachstum des Fungus inhibierte. Die Ergebnisse davon sind in Tabelle 1 anfgefrhrt. Clotrimazol und Fluconazol wurden als Vergleichserbindungen zur Kontrolle verwendet.
- Die abgekürzten Bezeichnungen der Namen für die Testpilze waren wie folgt:
- Die antifungale Aktivität (die minmale Inhibierungkonzentration MIC) der Verbindung der vorliegenden Erfindung in den Beispielen gegen jeden Pilz ist in Tabelle 1 aufgeführt. Tabelle 1
- Die oben genannten Ergebnisse zeigen, daß die Verbindung der vorliegenden Erfindung mit der allgemeinen Formel (I), insbondere die Verbindung, worin die absolute Konfiguration die R,R-Konfiguration ist, eine extrem hohe Aktivität im Vergleich zu üblichen Fungiziden hat.
- Weiterhin wurde im Vergleich mit Clotrimazol und Fluconazol gefunden, daß die Verbindung der vorliegenden Erfindung, d. h. die Verbindung, worin eine cyclische Aminogruppe mit einer Methylengruppe gebunden vorliegt, eine überraschend hohe Aktivität hat.
- Auf dem Rücken eines männlichen Hartley-Guineaschweines, das 400 bis 500 g wog, bei dem ein Teil der Haut unbehaart war und leicht mit Sandpapier aufgerauht war, wurden 0,1 ml der Microconidium-Suspension von Trichophyton mentagrophytes KD-04 (10&sup7; Zellen/ml) getropft, und die Hautfläche wurde durch Reiben mit einem Glasstab infjziert. Die Testverbindng war in Polyethylenglycol 400-Ethanol (75:25) gelöst, so daß sich eine 1 % Lösung davon ergab, und 0,2 ml der erhaltenen Lösung wurden fur die einmalige Beandlung am Tag fur 10 Tage verwendet, beginnend 3 Tage nach der Infektion. Das Tier wurde durch Etherbetäubung zwei Tage nach der letzten Beandlung getötet, und 10 Gewebsproben der Haut wurden aus dem infizjerten Teil geschnitten und in Sabourad's Argarmedium fur sieben Tage inkubiert. Das Inhibierungsverhältnis wurde nach der folgenden Formel berechnet:
- Inhibierungsverhältnis (%) = [1 - (Anzahl der Gewebeproben, in denen Pilze gefunden wurden / Gesamtanzahl der Gewebeproben)] x 100
- Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeftihrt. Chlortrimazol wurde als Kontrollverbindung verwendet. Tabelle 2
- Auf den Rücken eines männlichen Hartley-Guineascheines, das 400 bis 500 g wog, bei dem ein Hautabschnitt unbehaart war, wurden 0,1 ml einer Sporensuspension von Candida albicans KC-36 (5 x 10&sup7; Zellen/ml) getropft, und die Hautoberfläche wurde durch Reiben mit einem Glasstab infiziert. Zur Erleichterung der Infektion wurde Prednisolon subkutan mit 30 mg/kg einen Tag vor der Infektion, am Tag der Infektion und vier Tage nach der Infektion verabreicht. Die Testverbindung wurde in Polyethylenglycol 400-Ethanol (75:25) gelöst, so daß sich eine 1 % Lösung davon ergab, und 0,2 ml der erhaltenen Lösung wurden zur Beandlung einmal am Tag für drei Tage nach zweiten Tag nach der Infektion angewandt. Das Tier wurde durch Etherbetäuhung zwei Tage nach der letzten Behandlung getötet, und zehn Gewebeproben der Haut wurden aus dem infizierten Teil der Haut herausgeshnitten und auf Candida GS Agar "Eiken" (Eiken Chemical Co. Ltd.) für sieben Tage inkubiert. Das Inhibierungsverhältnis wurde nach der oben genannten Formel berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt. Clotrimazol wurde als Kontrollverbindung verwendet. Tabelle 3
- Im Hinblick auf die obigen Tests 1 und 2 wurde gefunden, daß die Verbindung der vorliegenden Erfindung eine starke und im breiten Maß wirksame antifungale Wirkung hatte.
- Die Verbindng von Beispiel 1 wurde in Polyethylenglycol 200 gelöst, und die erhaltene Lösung wurde bei einer männlichen ICR-Maus, die 5 Wochen alt war, durch orale oder stubkutane Verabreichung angewandt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 aufgeführt. Tabelle 4
- Wie in der obigen Tabelle gezeigt, wurde gefunden, daß die Verbindung der vorliegenden Erfindung eine geringe Toxizität hatte.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben eine starke antifungale Aktivität und eine geringe Toxizität. Fin Fungizid, das die Verbindung der vorliegenden Erfindung mit der allgemeinen Formel (I) als wirksaien Bestandteil enthält, kann dazu verwendet werden, lokale und allgemeine Mykose in einem Säuger einschließlich des Menschen zu behandeln, die durch einen Fungus hervorgerufen wird, insbesondere durch Candida, Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton, Malassezia, Cryptococcus neoformans, Aspergillus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma oder Blastomyces. Das Fungizid, das die Verbindung der vorliegenden Erfindung als als wirksames Beandteil enthält, ist nicht nur zur Beandlung von Mykose bei Mensch und Tier verwendbar, sondern auch als Fungizid in der Anwendung in Landwitschaft und Garenbau, sowie als Fungizid für industrielle Verwendung und ähnliches.
- Das Fungizid, das die Verbindung der vorliegenden Erfindung mit der allgemeinen Formel (I) als einen wirksamen Bestandteil enthält, kann die Verbindung allein enthalten oder ein Gemisch der Verbindung und flüssige oder feste Hilfsmittel zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, wie einen Exzipienten, ein Biemittel und ein Verbindungemittel. Das Fungizid kann äußerlich angewandt werden, oder es kann oral oder parenteral verabreicht werden. Erforderlichenfalls kann das Fungizid ein anderes Medikament enthalten.
- Im Falle der Verabreichung der Verbing als eine äußerliche Präparation kann die Präparation in einer Dosierungsfom vorliegen, wie einer Creme, einer flüssigen Präparation, einer Salbe, einem Oculentum, einem Zäpfchen, einem Vaginalzäpfchen, einem Pulver oder einer Emilsion. Bei der Herstellung der äußerlichen Präparation kann eine Ölgrundlage, eine Emulsionsgrundlage oder ähnliches verwendet worden. Ein bevorzugter Gehalt des wirksamen Bestandteiles ist 0,1 bis 10 Gewichts-%. Die Dosis kann in geeigneter Weise mit der Fläche des befallenen Abschnittmittes und dem Symptom variiert werden.
- Im Falle der oralen Verabreichung der Verbindung das Fungizid als Pulver, als Tablette, als Granulat, Kapsel oder Sirup verwendet, und weiterhin wird das Fungizid auch als Injektion eingesetzt, wie als subkutane Injektion, als intrannuskuläre Injektion oder als intravenöse Injektion.
- Cogleich die Dosis unterschiedlich ist entsprechend dem Alter und Körpergewicht des Patienten und dem individuellen Zustand, beträgt die Dosis 10 mg bis 10 g, vorzugsweise etwa 50 mg bis etwa 5 g des effektiven Bestandteiles pro Tag für einen Erwachsenen. Im Hinblick auf die Art der Verabreichung wird die Verbindung mit der oben genannten Dosis pro Tag ein bis mehrere Male verabreicht.
- Die vorliegende Erfindung wird spezieller erläutert unter Bezug auf die folgenden Beispiele und Bezugsbeispiele. Allerdings soll die vorliegende Erfindung nicht auf diese Beispiele begrenzt angesehen werden.
- ¹H-NMR-Spektren wurden bestimmt in einer Lösung von Deuteriochloroform (CDCl&sub3;) unter Verwendung von Tetramethylsilan als innerer Standard mit Hilfe eines JNM-EX270 Spektrometers (Jeol Ltd.), und der Wert der chemischen Verschiebung (δ) wurde als ppm angegeben. Die Bestimmung der Hochleistungs-Flüssigchromatografie (nachfolgend als HPLC bezeichnet) erfolgte unter verwendung einer chiralen Säule, CHIRALCEL OJ (4,6 mm x 25 cm, Daicel Chemical Industries, Ltd.) mittels LC-6A (HPLC-Gerät, Shimadzu Corporation).
- (2R,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-methylenpiperidin-1-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol
- Es wurden 11,2 ml einer 50 % wäßrigen Lösung von Kaliumhydroxid zu 1,336 g 4-Methylenpiperidin-Hydrochlorid gegeben, und nach Lösen unter Rühren wurde die erhaltene Lösung mit 20 ml Ethylether extrahiert. Anschließend wurde die wäßrige Phase weiterhin mit 10 ml Ethylether extrahiert, und die organsichen Phasen wurden vereinigt und der Ethylether daraus entfernt. Zu dem Rückstand wurden 3 ml Ethanol, 251 mg (2R,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-methyl-2-[(1H- 1,2,4-triazol-1-yl)methyl]oxiran und 3 ml destilliertes Wasser in dieser Reihenfolge gegeben, und das Gemisch wurde unter Erhitzen für 24 Stunden in einem Ölbad bei 85º C am Rückfluß gehalten. Nach der Reaktion wurde die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt, und es wurden dazu 20 ml Ethylacetat und 20 ml destilliertes Wasser gegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde weiterhin mit 10 ml Ethylacetat extrahiert, und die organische Phase wurde mit der oben genannten organischen Phase vereinigt und das Gemisch mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Im Anschluß daran wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde einer HPLC unter Verwendung von 8 g Silicagel unterworfen und wurde mit einem gemischten Lösungsmittel von Ethylacetat/Hexan (4:1 bis 3:1) eluiert, um 188m mg der Titelverbindung zur erhalten. Ausbeute: 54,0 %. Nach Umkristallisation aus einem gemischten Lösungsmittel Ether/Hexan wurde ein reines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 86 bis 87º C erhalten.
- HPLC: Die analyse wurde unter Verwendung von Hexan/Isopropylalkohol 9/1 als mobile Phase durchgeführt bei einer Fließgeschwindigkeit von 1,0 ml/Min bei Raumtemperatur unter mit UV (254 nm) bestimmbaren Bedingungen, und anschließend wurde ein Einzelpeak bei einer Retentionszeit von 6,6 Minuten aufgezeichnet.
- Optische Drehung: [α]D28=-93º C=1,00; CHCl&sub3;)
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub2;F&sub2;N&sub4;O
- %c %H %N
- berechnet 62,15 6,36 16,02
- gefunden 62,05 6,37 16,08
- ¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
- 0,96 (3H,dd), 2,1 bis 2,5 (6H,m), 2,6 bis 2,8 (2H,m), 2,91 (1H,q), 4,64 (2H,s) 4,80 (1H,d), 4,89 (1H,d), 5,48 (1H,brs), 6,7 bis 6,8 (2H,m), 7,47 bis 7,63 (1H,m), 7,79 (1H,s) 8,03 (1H,s).
- (2RS,3RS)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-methylenpiperidin-1-yl)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)butan-2-ol
- Die Titelverbindung wurde in gleicher Weise wie im Beispiel 1 erhalten, mit Ausnahme dessen, daß anstelle von (2R,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-methyl- 2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]oxiran die Verbindung (2RS,3RS)-2-(2,4- Difluorphenyl)-3-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]oxiran verwendet wurde, die deren racemische Modifikation ist.
- HPLC: Die Analyse wurde unter Verwendung von Hexan/Isopropylalkohol von 9/1 als mobile Phase durchgeführt bei einer fließgeschwindigkeit von 1,0 ml/Min bei Raumtemperatur unter UV (254 nm) bestimmbaren Bedingungen, und anschließend wurden zwei Peaks mit einem Flächenverhualtnis von 1:1 bei Retentionszeiten von 6,6 Minuten bzw. 5,8 Minuten aufgezeichnet.
- ¹H-NMR-Spektrum (CDCl³) δ ppm
- 0,96 (3H,ddJ-3Hz,7Hz), 2,1 bis 2,5 (6H,m), 2,6 bis 2,8 (2H,m), 2,91 (1H,q,J=7Hz), 4,64 (2H,s), 4,80 (1H,d,J=15Hz), 4,89 (1H,d,J=15Hz), 5,47 ((1H,brs), 6,7 bis 6,8 (2H,m), 7,5 bis 7,6 (1H,m), 7,79 (1H,s), 8,02 (1H,s). Beispiel 3 (2S,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-methylenpiperidin-1-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol
- Die Titelverbindung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 erhalten, mit Ausnahme dessen, daß anstelle von (2R,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-methyl- 2-[1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]oxiran die Verbindung (2S,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]oxiran verwendet wurde, die ein Enantiomeres davon ist.
- HPLC: Die analyse wurde unter Verwendung von Hexan/Isopropylalkohol von 9/1 als mobile Phase bei einer Fließgeschwindigkeit von 0,1 ml/Min bie Raumtemperatur unter mit UV (254 nm) bestimmbaren Bedingungen durchgeführt, und anschließend wurde eine Einzelpeak bei einer Retentionszeit von 5,8 Minuten aufgezeichnet.
- ¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
- 0,96 (3H,dd,J=3Hz), 2,1 bis 2,5 (6H,m), 2,6 bis 2,8 (2H,m), 2,91 (1H,q,J=7Hz), 4,64 (2H,s), 4,80 (1H,d,J=15Hz), 4,89 (1H,d,J=15Hz), 5,48 (1H,brs), 6,7 bis 6,8 (2H,m), 7,5 bis 7,6 (1H,m), 7,78 (1H,s), 8,02 (1H,s).
- Die Verbindungen der Beispiele 4 bis 14, die in tabelle 6 aufgeführt sind, wurden unter Verwendung der in Tabelle 5 genannten Ausgangsmaterialien in gleicher Weise wie in Beispiel 1 hergestellt. Tabelle 5
- *Ph ist die Phenylgruppe Tabelle 6 - Fortsetzung - - Fortsetzung - - Fortsetzung -
- (Weiteres Verfahren zur Synthetisierung der Verbindung in Beispiel 1)
- Es wurde 17,59 g (70 mmol) (2R,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-methyl-2-[(1H- 1,2,4-triazol-1-yl)methyl]oxiran in 113 g einer wäßrigen Lösung von 4-Methylenpiperidin (Gehalt 61 %) gelöst, und die erhaltene Lösung wurde unter Erhitzen bei 90º C für 21 Stunden am Rückfluß gehalten. Nach Beendigung der Reaktion wurde der Überschuß an 4-Methylenpiperidin unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in 140 ml Isopropylalkohol gelöst. Dazu wurden 13,32 g (70 mmol) p-Toluensulfonsäure-Monohydrat, gelöst in 50 ml Isopropylalkohol gegeben. Das erhaltene Gemische ließ man für eine Stunde bei Raumtemperatur und über Nacht in einem Kühlschrank stehen, anschließend wurden die ausgefallenen Kristalle durch filtration abgetrennt und mit 50 ml Isopropylalkohol gewaschen und getrocknet, Man erhielt 32,20 g (2R,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-methylenpiperidin-1-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol-p- Toluensulfonat in Form von Kristallen.
- Zu 18,3 g des oben erhaltenen p-Toluensulfonates wurden 50 ml Ethylether und 35 ml 1 N wäßrige Lösung von Natriumhydroxid gegeben. Die organische Phase wurde abgenommen und über 5 g wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und anschließend wurde das Luosungsmittel entfernt. Es wurden 40 ml n-Hexan zur der restlichen Flüssigkeit gegeben, und die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und danach getrocknet. Man erhielt 9,43 g des gewünschten (2R,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-methylenpiperidin-1-yl)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)butan-2-ols. Das ¹H-NMR-Spektrum dieser Verbindung stimmte mit dem der Verbindung in Beispiel 1 überein.
- Synthese von 4-Benzylidenpiperidin-hydrochlorid
- (1) In einem Argonstrom wurden 49,0 g (126 mmol) Benzyltriphenylphosphoniumchlorid in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert, und dazu wurden 86 ml butyllithium tropfenweise unter Eiskühlung gegeben. Nach dem Rühren des Gemisches bei Raumtemperatur für eine Stunde wurde dazu tropfenweise eine Lösung von 1-Benzyl-4-piperidon in wasserfeiem Tetrahydrofuran unter Eiskühlung gegeben, und das erhaltene Gemische wurde unter Erhitzen für 15 Stunden am Rückfluß gehalten. Die Reaktionslösung wurde filtriert, und Diethylether und Wasser wurden zu dem Filtrat gegeben und die organische Phase abgenommen. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und Uuber wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene ölige Rest wurde einer Säulenchromatografie unterworfen unter Verwendung von 1 kg Silicagel und mit Ethylacetat-Hexan (1:100 bis 3:100) eluiert. Man erhielt 22,6 g 1-Benzyl-4-benzylidenpiperidin.
- ¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
- 2,4 bis 2,5 (4H,m), 2,5 bis 2,6 (4H,m), 3,52 (2H,s), 6,27 (1H,s), 7,1 bis 7,4 (10H,m).
- (2) Es wurden 24,6 g (96 mmol) 1-Benzyl-4-benzylidenpiperidin in 200 ml Dichlorethan gelöst und dazu 11,1 ml (102 mmol) 1-Chlorethylchloroformiat tropfenweise unter Eiskühlung gegeben. Die Reaktionslösung wurde unter Erhittropfenweise unter eiskühlung gegeben. Die Reaktionslösung wurde unter Erhitzen für 30 Minuten am Rückfluß gehalten und anschließend bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf 80 ml aufkonzentriert unter Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck. Dazu wurden200 ml Methanol gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde unter Erhitzen für 12 Stunden am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und zu dem erhaltenen Rückst6and wurden 100 ml Isopropylether gegeben. Der Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt, um zu 8,6 g der Titelverbindung zu gelangen.
- ¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ
- 2,74 (2H,t,J=6Hz), 2,84 (2H,t,J=6Hz), 3,18 (2H,brs), 3,31 (2H,brs), 6,47 (1H,s), 7,1 bis 7,4 (5H,m), 9,8 (2H,brs).
- Synthese von 4-Diphenylmethylenpiperidin
- (1) Es wurden 102 g (650 mmol) Ethylisonipecotat in 100 ml Dioxan suspendiert. Unter Rühren mit Eis wurden dazu 213 g (974 mmol) t-Butoxydicarbamat gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde für 15 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und man erhielt 234 g 1-t-Butoxycarbonyl-4-ethoxycarbonylpiperidin.
- ¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
- 1,27 (3H,t,J=7Hz), 1,46 (9H,s), 1,6 bis 1,7 (2H,m), 1,8 bis 1,9 (2H,m), 2,3 bis 2,5 (1H,m), 2,8 bis 2,9 (2H,m), 3,7 bis 4,0 (2H,m), 4,14 (2H,q,J-7Hz).
- (2) In einem Argonstrom wurden 26,4 g (72 mmol) 1-t-Butoxycarbonyl-4-ethoxy- carbonylpiperidin in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst, und unter Kühlung mit Eis wurden dazu 108 ml von 2 Mol/ml Phenylmagnesiumbromid tropfenweise gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde für zwei Tage gerührt. die Reaktionslösung wurde in 200 ml einer gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid und 200 ml Ethylacetat gegossen, und die organische Phase wurde abgenommen. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. DAs Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und man erhielt 34,7 g 1-t-Butoxycarbonyl-4-(hydroxydiphenyl)methylpiperidin.
- ¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
- 1,2 (4H,m), 1,42 (9H,s), 2,5 bis 2,7 (3H,m), 4,1 bis 4,2 (2H,m), 7,2 bis 7,5 (10H,m).
- (3) Es wurden 20 g (54 mmol) 1-t-Butoxycarbonyl-4-(hydroxydiphenyl)methylpiperidin in 12,8 g Phenol und 210 ml einer 48 % wäßrigen Lösung von Bromwasserstoff gelöst, und die erhaltene Lösung wurde bei 140º C für fünf Stunden und bei Raumtemperatur für 15 Stunden gerührt. die organische Phase wurde abgenommen und dazu wurde Diethylether gegeben, und anschließend wurde der erhaltene Niederschlag durch filtration abgetrennt. zu dem Niederschlag wurde Diethylether und eine wäßrige Lösung von Kaliumhydroxid gegeben, und die organische Phase wurde abgenommen und über Kaliumhydroxid getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und man erhielt 6,1 g der Titelverbindung.
- ¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;)δ ppm:
- 2,0 (1H,brs), 2,32 (4H,t,J=6Hz), 2,91 (4H,t,J=6Hz), 7,1 bis 7,3 (10H,m).
- Synthese von 4-Propenylidenpiperidin-Hydrochlorid
- (1) In einem Argonstrom wurden 2,9 g (2,7 mmol) von allyltriphenylphosphoniumbromid in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert, und dazu wurden 4,3 ml Butyllithium tropfenweise unter Eiskühlung gegeben. Nach dem Rühren des Gemisches bei Raumtermperatur für 30 Minuten wurde dazu tropfenweise eine Lösung von 1 g (5,3 mmol) 1-Benzyl-4-piperidon in wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Eiskühlung gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 15 Stunden gerührt. die Reaktionslösung wurde filtriert, und Ethylacetat und Wasser wurden zu dem filtrat gegeben und die organsiche Phase abgenommen. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene ölige Rest wurde einer Säulenchromatografie unter Verwendung von 40 g Silicagel unterworfen und eluiert mit Ethylacetat-hexan (1:1 bis 1:3), um zu 200 mg 1-Benzyl-4-propylidenpiperidin zu gelangen.
- ¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
- 2,2 bis 2,3 (2H,m) 2,4 bis 2,5 (6H,m), 3,50 (2H,s), 4,98 (1H,d,J=10Hz), 5,11 (1H,d,J-17Hz), 5,82 (1H,d,J=11Hz), 6,5 bis 6,6 (1H,m), 7,2 bis 7,3 (5H,m).
- (2) Es wurden 4,5 g (21 mmol) 1-Benzyl-4-propylidenpiperidin in 20 ml Dichlorethan gelöst, und dazu wurden 2,8 ml (25 mmol) 1-Chlorethylchlorformiad tropfenweise unter Kühlung mit Eis gegeben. die Reaktionslösung wurde bei Raumtermperatur für 30 Minuten gerührt und anschließend unter Erhitzen für 30 Minuten am Rückfluß gehalten. Die Reaktionslösung wurde auf 10 ml aufkonzentriert unter Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck, und dazu wurden 60 ml Methanol gegeben, und das erhaltene Gemische wurde am Rückfluß unter Erhitzen für 12 Stunden gehalten. Das luosungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um zu 3,7 g der Titelverbindung zu gelangen.
- ¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
- 2,3 bis 3,0 (4H,m), 3,0 bis 3,6 (4H,m), 4,7 bis 6,3 (4H,m).
- Flüssige Präparation
- Es wurden 200 ml Macrogol 400 in 750 ml Ethanol geluost, und dazu wurden 5 g (2R,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-methylenpiperidin-1-yl)-1-(1H,-1,2,4- triazol-1-yl)butan-2-ol, das die Verbindung von Beispiel 1 ist, gegeben und geluost. Anschließend wurde das Gesamtvolumen auf 1000 ml mit Ethanol aufgefüllt, und die erhaltene Flüssigkeit wurde als flüssige Präparation verwendet.
- Salbe
- Ein Gemisch aus 400 g weichem Weißparaffin, 180 g Cetanol, 1 g Propyl-p- hydroxybenzoat und 50 g Sorbitansesquioleat wurde auf einem Wasserbad geschmolzen, wobei die Temperatur bei 80º C gehalten wurde. Anschließend wurden 5 g (2R,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-methylenpiperidin-1-yl)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)butan-2-ol, das die Verbindung von Beispiel 1 ist, dazugegeben und gelöst. Zu der oben genannten Flüssigkeit wurde eine Flüssigkeit, die erhalten wurde durch Zugabe von Wasser zu 1 g Methyl-p-hydroxybenzoat und Erhitzen des Gemisches auf 80º C bis zum Schmelzen, nacheinander gegeben und damit vermischt. Nach dem Abkuuhlen des Gemisches wurde die erhaltene Substanz als eine Salbe verwendet.
- Creme
- Ein Gemisch, bestehend aus 15 g weichem Weißparaffin, 200 g Fluussigparaffin, 50 g Stearylalkohol, 40 g Glycerylmonostearat, 145 g Propylenglycol und 1 g Propyl-p-hydroxybenzoat wurde auf einem Wasserbad geschmolzen, wobei die Temperatur des Bades bei 80º C gehalten wurde. Anschließend wurden 10 g (2R,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-methylenpiperidin-1-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol, das die Verbindung von Beispiel 1 ist, dazugegeben und gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurde eine Lösung gegeben, die erhalten wurde durch Zugabe von 498 g gereinigtem Wasseer zu 40 g Polyoxyl-40-stearat und 1 g Methyl-p-hydroxybenzoat und Erhitzen des erhaltenen Gemisches auf 80º C bis zum Schmelzen, und anschließend wurde das erhaltene Gemisch innig gerührt.
- Nach dem Rühren wurde das Gemisch weiterhin innig gerührt unter Kühlung mit gekühltem Wasser, um es zu verfestigen. Anschließend wurde es als Creme verwendet.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben eine starke antifungale Wirksamkeit. Daher ist das Fungizid, das die Verbindung der vorliegenden Erfindung mit der allgemeinen Formel (I) als einen wirksamen Bestandteil enthält, wirksam zur Verhinderung und Behandlung von Mycose bei Mensch und Tier, und es ist auch nützlich als Fungizid für Landwirtschaft und Gartenbau sowie als Fungizid für die industrielle Verwendung und ähnliches.
Claims (11)
1. Verbindung der allgemeinen Formel (I)
worin Ar eine nichtsubstituierte Phenylgruppe ist oder eine Phenylgruppe, die
mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, ausgewählt unter einem Halogenatom
und Trifluormethyl,
R¹ und R² sind gleich oder verschieden und sind ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-
C&sub6;-Alkyl-Gruppe, eine cyclische Alkylgruppe bis zu C&sub6;, eine nichtsubstituierte
Arylgruppe, eine Arylgruppe substituierte mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt
unter einem Halogenatom, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe und einer cyclischen
Alkylgruppe bis zu C&sub6;, eine alkenylgruppe, eine Styrylgruppe, eine Alkinylgruppe
oder eine Aralkylgruppe,
m ist 2 oder 3,
n ist 1 oder 2,
X ist ein Stickstoffatom oder CH, und
*1 und *2 bedeuten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom,
oder ein Säureadditionssalz davon.
2. Die Verbindung oder das Säureadditionssalz davon nach Anspruch 1, worin
eine absolute Konfiguration der asymmetrischen Kohlenstoffatome mit *1 und *2
die R, R-konfiguration ist.
3. Gemisch, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein
Säureadditionssalz davon nach anspruch 1, worin die absolute Konfiguration der
asymmetrischen Kohlenstoffatome mit *1 und *2 die R, R-Konfiguration ist und
ein anderes optisches Isomeres.
4. Verbindung oder Säureadditionssalz davon nach Anspruch 1, 2 oder dem
Gemisch von Anspruch 3, worin X ein Stickstoffatom ist.
5. Verbindung oder Säreadditionssalz davon nach Anspruch 1, 2 oder dem
Gemisch von Anspruch 3, worin X die Bedeutung CH hat.
6. Verbindung oder Säureadditionssalz davon nach Anspruch 2 oder dem Gemisch
von Anspruch 3, worin die Verbindung mit der allgemeinen Formel (I), worin die
absolute Konfiguration der asymmetrischen Kohlenstoffatome mit *1 und *2 die
R, R-Konfiguration ist, die Verbindung (2R,3R)-2-(2,4-Difluorophenyl)-3-(4-
methylenpiperidin-1-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol ist.
7. Fungizid, enthaltend die Verbindung oder das Säureadditionssalz davon nach
einem der Ansprüche 1 bis 6, oder dem Gemisch nach einem der Ansprüche 3 bis
6 als wirsamen Bestandteil.
8. Verbindung oder Suaureadditionssalz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 6,
oder ein Gemisch nach einem der Ansprüche 3 bis 6 zur Verwendung als
Medikament.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend die Verbindung oder das
Säureadditionssalz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder dem Gemisch nach
einem der Ansprüche 3 bis 6 im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren
Träger.
10. Verwendung der Verbindung oder des Suaureadditionssalzes davon nach einem
der Ansprüche 1 bis 6 oder des Gemisches nach einem der Ansprüche 3 bis 6 zur
Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Mycose.
11. Verwendung der Verbindung oder des Suaureadditionssalzes davon nach einem
der Ansprüche 1 bis 6 oder des Gemisches nach einem der Ansprüche 1 bis 6 als
Fungizid für Landwirtschaft, Gartenbau und industriellen Einsatz.
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