DE69405036T2 - Substituierte Phenoxy-isobuttersäuren und ihre Ester - Google Patents

Substituierte Phenoxy-isobuttersäuren und ihre Ester

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Phenoxy-isobuttersäuren und deren Ester, das Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
  • Sie betrifft insbesondere die substituierten Phenoxy-isobuttersäuren und -ester der Formel I:
  • in der:
  • - X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Einfachbindung;
  • - A eine Einfachbindung oder eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette, welche gegebenenfalls eine Doppelbindung, eine Cyclopropylgruppe, ein Sauerstoffatom oder eine Carbonylgruppe aufweist oder gegebenenfalls durch ein Halogenatom (wie beispielsweise Chlor oder Brom) oder eine Hydroxylgruppe substituiert ist;
  • - R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Hydroxylgruppen substituiert ist;
  • - R&sub1; und R&sub3;:
  • . jeweils gleichzeitig ein Wasserstoffatom darstellen oder
  • . gemeinsam eine Brücke (CH&sub2;)n, worin n die Werte 1 oder 2 besitzt, bilden, oder
  • . R&sub1;:
  • . eine Methylgruppe oder
  • . eine Einfachbindung, die mit der Gruppe A, wenn diese eine Kohlenwasserstoffgruppe darstellt, eine Doppelbindung bildet und
  • . in jedem dieser Fälle R&sub3; gleichzeitig ein Wasserstoffatom darstellt;
  • - R&sub2; und R&sub6;, die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils einwasserstoffatom oder eine Methylgruppe;
  • - R&sub4; und R&sub5;, die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette;
  • - R&sub7; ein Wasserstoffatom oder eine labile Schutzgruppe, wie beispielsweise eine CH&sub3;CO-, C&sub2;H&sub5;O-CH&sub2;- oder Benzylgruppe; und
  • - Z ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit Jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette bedeuten.
  • Bestimmte Verbindungen der Formel I enthalten eines oder mehrere chirale Atome und können aufgrund dieser Tatsache in Form der Enantiomeren oder der Diastereolsomeren vorliegen, welche ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind.
  • In gleicher Weise können die Verbindungen der Formel I, in der R ein Wasserstoffatom darstellt, in die Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren umgewandelt werden, welche Salze ihrerseits Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind.
  • Der der Erfindung am nächsten kommende Stand der Technik wird durch das US-Patent 4 +52 616 verdeutlicht, welcher unter anderem Thioalkylphenylalkansäuren und -ester der Formel beschreibt:
  • in der:
  • - Ar unter anderem eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe;
  • - A&sub1; eine Gruppe der Formel:
  • (worin T&sub1; und T&sub2; Wasserstoff oder Niedrigalkylgruppen darstellen);
  • - m Null, 1, 2 oder 3;
  • - p eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 5;
  • - q Null, 1, 2 oder 3;
  • - r null, 1 oder 2 und
  • - R&sub1; Wasserstoff, Niedrigalkyl oder ein Alkalimetall bedeuten.
  • Diese Verbindungen sind antithrombotische und antiasthmatische sowie vasodilatatorische Verbindungen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich von diesen vorbekannten Verbindungen, wie sie oben definiert worden sind, gleichzeitig durch ihre chemische Struktur und ihre pharmakologische und therapeutische Wirkung, welche auf ihrer anti-oxidierenden Wirkung, die gegenüber menschlichen LDL (Lipoproteinen mit niedriger Dichte) nachgewiesen worden sind, und ihrer potentiellen hypolipämischen Wirkung beruhen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man:
  • a) . entweder eine Verbindung der Formel IIa:
  • in der:
  • - R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und
  • - R'&sub3; ein Wasserstoffatom bedeutet,
  • . mit einer Verbindung der Formel IIIa:
  • in der:
  • - R&sub2;, A und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen;
  • - R'&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt;
  • - Alk eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette bedeutet
  • und
  • - Y ein Chloratom oder ein Bromatom bedeutet; umsetzt
  • . zur Bildung einer Verbindung der Formel Ia&sub1;:
  • in der R'&sub1;, R&sub2;, R'&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, A, Z und Alk die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • welche Verbindung Ia&sub1; in Abhängigkeit von der Art der Gruppe R&sub7; durch aufeinandeffolgende Methoden der Verseifung, Hydrolyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der Formel Ia&sub2; umgewandelt wird:
  • in der R'&sub1;, R&sub2;, R'&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, A, Z und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • b) . oder eine Verbindung der Formel IIb:
  • in der:
  • - R'&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und
  • - R'&sub7; eine labile Schutzgruppe darstellt, wie eine CH&sub3;CO-, C&sub2;H&sub5;-O-CH&sub2;- oder Benzylgruppe bedeutet;
  • . mit einer Verbindung der Formel IIIb:
  • in der R'&sub1;, R&sub2;, A, Z und Alk die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel Ib&sub1;:
  • in der R'&sub1;, R&sub2;, R'&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R'&sub7;, A, Z und Alk die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • welche Verbindung der Formel Ib&sub1; in Abhängigkeit von der Art der Gruppe R'&sub7; mit Hilfe aufeinanderfolgender Methoden der Verseifung, Hydrolyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der Formel Ib&sub2; umgewandelt wird:
  • in der R'&sub1;, R&sub2;, R'&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, A, Z und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen;
  • c) . oder eine Verbindung der Formel IIc:
  • in der:
  • - R&sub2;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R'&sub7; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • - R"&sub1; und R"&sub3; gemeinsam eine Brücke (CH&sub2;)n. worin n die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, bilden, und
  • - m 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 5 darstellt;
  • . mit einer Verbindung der Formel IIIc:
  • in der:
  • - Alk, Z und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und
  • - A&sub1; eine Einfachbindung oder eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette bedeutet; umsetzt
  • . zur Bildung einer Verbindung der Formel Ic&sub1;:
  • in der:
  • - R"&sub1;&sub1; R&sub2;, R"&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, m, Z und Alk die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und
  • - A&sub2; eine Einfachbindung oder eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette bedeutet;
  • welche Verbindung der Formel Ic&sub1; reduziert wird zur Bildung der Verbindung der Formel Ic&sub2;:
  • inder R"&sub1;, R&sub2;, R"&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R'&sub7;, A, Z und Alk die oben angegebenen Bedeutungen besitzen;
  • welche Verbindung der Formel Ie&sub2; in Abhängigkeit von der Art der Gruppe R'&sub7; mit Hilfe aufeinanderfolgender Methoden der Verseifung, Hydrolyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der Formel Ic&sub3; umgewandelt wird:
  • in der R"&sub1;, R&sub2;, R"&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, A, Z und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen;
  • d) oder eine Verbindung der Formel II d):
  • in der:
  • - R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R'&sub7; und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und
  • - A&sub3; eine Einfachbindung oder eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette darstellt,
  • mit einer Verbindung der Formel IIId:
  • in der Z und Alk die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, zur Bildung einer Verbindung der Formel Id&sub1;:
  • inder R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R'&sub7;, X, A&sub3; und Alk die oben angegebenen Bedeutungen besitzen;
  • welche Verbindung der oben definierten Formel Id&sub1; verseift, hydrogenolysiert oder hydrolysiert werden kann zur Bildung der entsprechenden Säure der Formel Id&sub2;:
  • in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, X. A&sub3; und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen;
  • e) oder eine Verbindung der Formel IIe:
  • in der:
  • - R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und
  • - X' ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt, mit einer Verbindung der Formel IIIe:
  • in der:
  • - Y, R&sub1;, R&sub2;, Z und Alk die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und
  • - A&sub4; eine Einfachbindung oder eine Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt: umsetzt
  • zur Bildung einer Verbindung der Formel Ie&sub1;:
  • in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, X', A&sub4;, Z und Alk die oben angegebenen Bedeutungen besitzen:
  • welche Verbindung der oben definierten Formel Ie&sub1; verseift werden kann zur Bildung der entsprecjhenden Säure der Formel Ie&sub2;:
  • in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, X', A&sub4; und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen:
  • f) oder man setzt die Verbindung der oben definierten Formel Ie&sub1; mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie beispielsweise Natriumborhydrid oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators um zur Bildung der Verbindung der Formel If&sub1;:
  • in der:
  • - R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, X', A&sub4;, Z und Alk die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • welche Verbindung der oben definierten Formel If&sub1; verseift werden kann zur Bildung der entsprechenden Säure der Formel If&sub2;:
  • in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, X', A&sub4; und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen;
  • g) oder eine Verbindung der oben definierten Formel If&sub1; mit einer Wasserstoffsäure der Formel IV:
  • H-Y (IV)
  • in der Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel Ig&sub1;:
  • in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, A&sub4;, Y, Z und Alk die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • welche oben definierte Verbindung Ig&sub1; hydrolysiert wird zur Bildung der entsprechenden Säure der Forme Ig&sub2;:
  • in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, A&sub4;, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
  • Die Gesamtheit der Verbindungen der Formeln Ia&sub1;, Ia&sub2;, Ib&sub1;, Ib&sub2;, Ic&sub1;, Ic&sub2;, Ic&sub3;, Id&sub1;, Id&sub2;, Ie&sub1;, Ie&sub2;, If&sub1;, If&sub2;, Ig&sub1;, Ig&sub2; bildet die Gesamtheit der Verbindungen der Formel I.
  • Es ist besonders vorteilhaft, die Verbindungen der Formeln IIa bzw. IIIa in Gegenwart eines Akzeptors für die im Verlaufe der Reaktion gebildete Wasserstoffsäure in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Aceton, Acetonitril oder Dimethyl formamid bei einer Temperatur zwischen 50 und 120ºC umzusetzen.
  • Als Akzeptor kann man beispielsweise ein Alkalimetallcarbonat in Gegenwart eines Alkalimetalliodids, Dimethylaminopyridin oder Triethylamin verwenden.
  • Die Reaktion der Verbindungen der Formeln IIb bzw. IIIb erfolgt nach der Methode von O. Mitsunobu (Synthesis (1981), 1-28) unter Verwendung von Azodicarbonsäureethylester und Triphenylphosphin als Reagenzien, wobei man in einem aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Ether, bei einer Temperatur zwischen 20 und 25ºC arbeitet.
  • Die Reaktion der Verbindungen der Formeln IIc bzw. IIIc erfolgt mit Vorteil nach der Methode von G. Wittig, Ann. 580 (1952), 44 und Bruce et coll., Chem. Rev. (1989), 863-927 unter Verwendung von Butyllithium als Reagens, wobei man intetrahydrofuran als Medium bei einer Temperatur zwischen 20 und 25ºC arbeitet.
  • Eine Variante dieser Methode, welche zu höheren Ausbeuten führt, erfolgt nach Buddrus (Chem. Ber. 107 (1974), 2050-2061). Man arbeitet in diesem Fall in Gegenwart von 1,2-Epoxybutan im Überschuß, welches gleichzeitig als Reagens und als Lösungsmittel dient, bei der Rückflußtemperatur (63ºC).
  • Die katalytische Hydrierung der Verbindung Ic&sub1; erfolgt mit Hilfe von Palladium-auf-Kohlenstoff bei einem Druck von 5 10&sup5; Pa, wobei man in Ethanol bei einer Temperatur zwischen 20 und 50ºC arbeitet.
  • Die Ausgangsmaterialien der Formeln IIa und IIb sind im Handel erhältliche Produkte, die bereits in der Literatur beschrieben worden sind.
  • Man erhält die Ausgangsmaterialien der Formel IIIb in Form eines Öls nach einem Verfahren, welches darin besteht, eine Verbindung der Formel:
  • in der A die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem Überschuß einer Verbindung der Formel:
  • in der Y und Alk die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umzusetzen, wobei die Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise 3-Methylpentanon, bei einer Temperatur von etwa 118ºC in Gegenwart eines Akzeptors für die im Verlaufe der Reaktion gebildete Wasserstoffsäure, wie beispielsweise Kaliumcarbonat in Gegenwart von Kaliumiodid erfolgt.
  • Man erhält die Ausgangsmaterialien der Formel lila in Form eines Öls durch Umsetzen der Verbindungen der Formel hib mit Triphenylphosphin in Gegenwart von CCl&sub4; oder mit Brom in Acetonitril nach der Methode von J. HOOZ et coll., Can. J. Chem. 46 (1968), 86-87 oder von J. Schaefer et coll., Org. Synth. coll., Bd. V, 249.
  • Die Ausgangsmaterialien der Formel IIc sind in der Literatur beschrieben und werden nach N. Cohen et coll., J. Am. Chem. Soc. 101 (1979), 6710-6715 oder Takeda, EP 345 593, hergestellt.
  • Man bereitet die Ausgangsmaterialien der Formel IIIc in nichtkristalliner amorpher Form nach einer klassischen Verfahrensweise, welche darin besteht, eine Verbindung der Formel IIIa, wie sie oben definiert worden ist, mit Triphenylphosphin in Acetonitril während 20 Stunden am Rückfluß umzusetzen.
  • Die Ausgangsmaterialien der Formeln IId bzw. IIId werden dadurch erhalten, daß man übliche Reaktionen anwendet und von entsprechend geeigneten geschützten Phenolen ausgeht.
  • Man bereitet die Ausgangsmaterialien der Formel IIIe ausgehend von im Handel erhältlichen Ketophenolen unter Anwendung üblicher klassischer Verfahrensweisen.
  • Die Reduktion der Verbindung der Formel Ie&sub1; durch ein chemisches Reduktionsmittel kann in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran erreicht werden. Die katalytische Hydrierung der Verbindung der Formel Ie&sub1; kannunter Verwendung eines Palladium-auf-Kohlenstoff Katalysators, eines Palladiumhydroxid-auf-Kohlenstoff-Katalysators, eines Platin- auf-Kohlenstoff-Katalysators oder eines Raney-Nickel-Katalysators erfolgen.
  • Die in dieser Weise erhaltenen Derivate der Formel I können durch Blitzchromatographie über Siliciumdioxid (35 - 70 µm) unter Verwendung von beispielsweise H&sub3;C-COOC&sub2;H&sub5; oder CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH als Elutionsmittel oder durch Bildung von Salzen und deren Kristallisation gereinigt werden.
  • Bestimmte Derivate der Formel I ergeben mit physiologisch verträglichen Basen Salze, die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind.
  • Die erfindungsgemäßen Derivate besitzen interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften.
  • Insbesondere konnte für diese Derivate in vitro und ex-vivo ihre Fähigkeit nachgewiesen werden, menschliche LDL (Lipoproteine geringer Dichte, welche den Cholesterintransport sicherstellen) gegenüber oxidativen Veränderungen, die durch Kupfer und durch Endothelzellen induziert werden, zu schützen.
  • Die oxidativen veränderungen der LDL scheinen in der Tat einen wichtigen Mechanismus bei der Bildung und der Ausbreitung von atheromatö sen Gefäßveränderungen darzustellen. So ermöglichen die antioxidierenden Wirkungen der erfindungsgemäßen Derivate insbesondere im Bereich der LDL deren Verwendung als Arzneimittel bei der Behandlung von:
  • - Hypercholesterinämien
  • - Hypertriglyceridämien,
  • - Dyslipidämien und des Diabetes, zur Vorbeugung von insbesondere Gefäßkomplikationen,
  • - der Atherosklerose mit ihren unterschiedlichen Lokalisationen: im Gefäßbereich, im peripheren Bereich, im Coronarbereich oder im Zerebralbereich,
  • - Jedoch auch von pathologischen Zuständen, bei denen eine Membranlipidperoxidation eine auslösende und/oder erschwerende Rolle spielt, wie ischämischen Kardiopathien, der Reperfusion von Organen einschließlich transplantierte Organe, von traumatischen oder degenerativen ischämischen pathologischen Zuständen des Zentralnervensystems oder des peripheren Nervensystems, von akuten oder chronischen Entzündungszuständen und von Autoimmunerkrankungen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel I oder eines ihrer physiologisch verträglichen Salze in Mischung oder in Kombination mit einem geeigneten pharmazeutischen Trägermaterial enthalten, wie beispielsweise Glucose, Lactose, Stärke, Talkum, Ethylcellulose, Magnesiumstearat oder Kakaobutter.
  • Die pharmazeutischen Zubereitungen liegen im allgemeinen in einer dosierten Form vor und können 5 bis 250 mg des Wirkstoffs enthalten.
  • Sie können beispielsweise in Form von Tabletten, Drage es, Gelkapseln, Suppositorien oder injizierbaren oder trinkbaren Lösungen vorliegen und gegebenenfalls auf oralem, rektalem oder parenteralem Wege in Dosierungen von 5 bis 500 mg in 1 oder 2 täglichen Gaben verabreicht werden.
  • Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung, wobei die angegebenen Schmelzpunkte mit der Kofler-Heizplatte (K) oder mit einem Kapillarröhrchen (Kap) bestimmt worden sind.
    • Beispiel 1 2-{4-[2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenylthio)-ethyl]-phenoxy}-isobuttersäure
  • Man beschickt einen mit einem Rührer und einem Kühler ausgerüsteten Dreihalskolben unter einer Stickstoffatmosphäre mit 5,55 g (0,0176 Mol) 2-[4-(2-Bromethyl)-phenoxy]-isobuttersäureethylester, 4,25 g (0,025 Mol) 4-Hydroxy-3,5-di- tert.-butyl-phenylthiol, 2,43 g Dinatriumcarbonat, 125 ml Aceton und 1 g Kaliumiodid. Man erhitzt das Ganze zum Sieden am Rückfluß und hält während 20 Stunden bei dieser Temperatur. Dann engt man zur Trockne ein und nimmt den Rückstand mit Methylenchlorid und Wasser auf.
  • Nach dem Dekantieren trocknet man die organische Phase über Natriumsulfat und engt sie zur Trockne ein, worauf man über 700 cm³ Siliciumdioxid (Amicon, 0,035 - 0,070 mm) chromatographiert unter Elution mit einer Cyclohexan/Methylenchlorid-Mischung (70/30).
  • Man engt die interessierenden Phase ein und erhält 7,8 g des erwarteten Esters in Form eines Öls. Ausbeute 94 %.
  • Man beschickt einen mit einem Rührer und einem Kühler ausgerüsteten Dreihalskolben unter einer Stickstoffatmosphäre mit 7,6 g (0,016 Mol) des in der obigen Weise erhaltenen Esters, 300 ml Ethanol und 18 ml einer 1N Natriumhydroxidlö sung. Dann erhitzt man das Ganze während 12 Stunden zum Sieden am Rückfluß und engt dann zur Trockne ein.
  • Man nimmt den Rückstand mit einer Mischung aus Ethylether und Wasser auf, extrahiert die wäßrige Phase mehrfach mit Ethylether, trocknet die vereinigten Etherphasen über Natriumsulfat und beobachtet eine Kristallisation. Man saugt ab und nimmt die Kristalle mit 100 ml 1N Chlorwasserstoffsäure und 200 ml Ethylether auf. Man rührt heftig, dekantiert, wäscht die organische Phase mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt zur Trockne ein.
  • Man nimmt den gummiartigen Rückstand mit 30 ml Cyclohexan am Rückfluß auf, kühlt ab und beobachtet eine Kristallisation. Man saugt ab, wäscht mit kaltem Cyclohexan, trocknet bei 60ºC unter 67 Pa und erhält 5,4 g 2-{4-[2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenylthio)-ethyl]-phenoxy}-isobuttersäure in Form von weißen Kristallen, die bei 100ºC (K) schmelzen. Ausbeute 76 %.
    • Beispiele 2 - 8
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 bereitet man die Verbindungen der folgenden Beispiele:
  • 2) 2-{4-[2-(4-Hydroxy-2,3,5-trimethylphenylthio)-ehtyl]-phenoxy}-isobuttersäureethylester (Gummi).
  • 3) 2-{4-[2-(4-Hydroxy-2,3,5-trimethylphenylthio)-ethyl]-phenoxy}-isobuttersäure, Schmelzpunkt (K): 70ºC (Ethylacetat).
  • 4) 2-[4-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenylthiomethyl)-phenoxy]-isobuttersäure, Schmelzpunkt (K): 134ºC (CH&sub2;Cl&sub2;/Aceton).
  • 5) tert.-Butylaminsalz der 2-{4-[3-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenylthio)-propyl]-phenoxy}-isobuttersäure Schmelzpunkt (K):124ºC (Petrolether).
  • 6) tert.-Butylaminsalz der 2-{4-[5-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenylthio)-pentyl]-phenoxy}-isobuttersäure Schmelzpunkt (Kap): 106 - 110ºC (Pentan).
  • 7) 2-{4-Chlor-3-[2-(4-hydroxy-2,3,5-trimethylphenylthio)-ethyl]-phenoxy}-isobuttersäure-Natriumsalz (gefriergetrocknetes Produkt).
  • 8) 2-{4-Chlor-3-[2-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyphenylthio)-ethyl]-phenoxy}-isobuttersäure, Schmelzpunkt (Kap): 104 - 107ºC.
    • Beispiel 9 2-{4-[2-(4-Hydroxy-2,3,5-trimethylphenoxy)-ethyl]-phenoxy}-isobuttersäure
  • Man beschickt einen Dreihalskolben, der mit einem Rührer, einem Kühler, einem Tropftrichter und einem Thermometer ausgerüstet ist, unter einer Stickstoffatmosphäre mit 11 g (0,0567 Mol) 4-Acetoxy-2,3,5-trimethylphenol, welches bei 108ºC (K) schmilzt, 16,3 g Triphenylphosphin und 300 ml Tetrahydrofuran. Man kühlt auf 5ºC ab und läßt im Verlaufe von 15 Minuten unter Rühren und unteraufrechterhaltung einer Temperatur von weniger als 10ºC 10,65 g Azodicarbonsäureethylester in Lösung in 75 ml Tetrahydrofuran zufließen. Man rührt während 30 Minuten bei 5ºC und läßt dann ohne 5ºC zu übersteigen 15,5 g 2-[4-(2-Hydroxyethyl)phenoxyl-isobuttersäureethylester in Lösung in 100 ml Tetrahydrofuran zufließen. Man rührt während 1 Stunde bei 5ºC und dann während 20 Stunden bei Raumtemperatur. Man engt zur Trockne ein, verreibt den Rückstand in Cyclohexan, flitriert und engt das Filtrat zur Trockne ein.
  • Man chromatographiert das eingeengte Material über 2,7 Liter Siliciumdioxid (Amicon, 0,035 - 0,070 mm) unter Elution mit Methylenchlorid. Man engt die interessierenden Fraktionen ein und erhält 10,7 g des erwarteten Esters in Form eines gummiartigen Produkts. Ausbeute: 44 %.
  • Man gibt 10,5 g (0,0245 Mol) des in dieser Weise erhaltenen 2-{4-[2-(4-Acetoxy-2,3,5-trimethylphenoxy)-ethyl]-phenoxy}-isobuttersäureethylesters in einen mit einem Rührer und einem Kühler ausgerüsteten Dreihalskolben unter einer Stickstoffatmosphäre zu 500 ml Ethanol und 50 ml 1N Natriumhydroxidlösung Dann erhitzt man das Ganze während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß, engt zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit Wasser auf und extrahiert mehrfach mit Ether. Man säuert die wäßrige Phase mit 55 cm³ 1N Chlorwasserstoffsäure an und extrahiert mehrfach mit Ether. Man wäscht die vereinigten Etherphasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt zur Trockne ein. Man chromatographiert den Rückstand über 1,4 Liter Siliciumdioxid (Amicon, 0,035 - 0,070 mm) unter Elutions mit einer Methylenchlorid/Ethylacetat-Mischung (70/30). Man engt die interessierenden Fraktionen zur Trockne ein, löst den Rückstand in 20 ml Ether, verdünnt mit Petrolether und kühlt ab. Man beobachtet eine Kristallisation, saugt die Kristalle ab und trocknet sie bei 45ºC unter 133 Pa. Man erhält 6 g 2-{4-[2-(4-Hydroxy-2,3,5-trimethylphenoxy)-ethyl]-phenoxy}-isobuttersäure in Form von weißen Kristallen, die bei 69ºC (K) schmelzen. Ausbeute: 68 %.
    • Beispiele 10 - 14
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 9 bereitet man die Verbindungen der folgenden Beispiele:
  • 10) 2-{4-[2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenoxy)-ethyl]-phenoxy}-isobuttersäure, Schmelzpunkt (Kap): 119 - 120ºC (CH&sub2;Cl&sub2;/Aceton).
  • 11) tert.-Butylaminsalz der 2-{4-[5-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenoxy)-pentyl]-phenoxy}-isobuttersäure, Schmelzpunkt (Kap): 132 - 133ºC (Pentan).
  • 12) 2-{4-[2-(4-Acetoxy-2,3,5-trimethylphenoxy)-ethyl]-phenoxy}-isobuttersäureethylester (Gummi).
  • 13) 2-{4-Chlor-3-[2-(4-hydroxy-2,3,5-trimethylphenoxy)-ethyl]-phenoxy}-isobuttersäure-Natriumsalz (gefriergetrocknetes Produkt).
  • 14) 2-{4-Chlor-3-[2-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyphenoxy)-ethyl]-phenoxy}-isobuttersäure-tert.-butylaminsalz, Schmelzpunkt (Kap): 160 - 163ºC (Ether/Petrolether).
    • Beispiel 15 (Z),(R,S)-2-{4-[3-(6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)-prop-2-en-1-yl]phenoxy}-isobuttersäure-tert.-butylaminsalz
  • Man beschickt einen Kolben, der mit einem Rührer und mit einem Kühler ausgerüstet ist, mit 30 g (0,052 Mol) 2-{4-[2-(Ethoxycarbonyl)-propan-2-yl-oxyl-phenyl}-ethyl-triphenylphosphoniumbromid, 15,2 g (0,052 Mol) 6-Ethoxymethoxy-2- formyl-2,5,7,8-tetramethylchroman, welches bei 66ºC (K) schmilzt, und 1,8 Liter 1,2-Epoxybutan. Man erhitzt während 48 Stunden zum Sieden am Rückfluß, engt zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit Toluol auf und engt erneut ein.
  • Man chromatographiert den Rückstand über 2 Liter Siliciumdioxid (Amicon, 0,035 - 0,070 mm) unter Elution mit einer Mischung aus Chloroform (mit Amylen stabilisiert) und Ethylacetat (96/4). Man engt die interessierenden Fraktionen zur Trockne ein und erhält 21,2 g (Z),(R,S)-2-{4-[3-(6-Ethoxymethoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)-prop-2-en-1-yl]-phenoxy}-isobuttersäureethylester in Form eines Harzes. Ausbeute 80 %.
  • Man bereitet das als Ausgangsmaterial eingesetzte 6-Ethoxymethoxy-2-formyl-2,5,7,8-tetramethylchroman durch Reduktion des entsprechenden Methylesters (Öl, nD20ºC: 1,5207) mit Diisobutylaluminiumhydrid, welchen Ester man seinerseits aus Trolox-methylether und Chlormethylethylether in Dimethylformamid in Gegenwart von HNa erhalten hat.
  • Man beschickt einen Kolben, der mit einem Rührer und einem Kühler ausgerüstet ist, mit 5,1 g (0,01 Mol) des inder obigen Weise hergestellten (Z),(R,S)-2-{4-[3- (6-Ethoxymethoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)-prop-2-en-1-yl]-phenoxy}isobuttersäureethylesters, 100 ml Ethanol und 20 ml 1N Chlorwasserstoffsäure. Man erhitzt während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß und läßt dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Man engt zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit Ethylether auf, wäscht mit einer gesättigten Natriumchloridlösung trocknet über Natriumsulfat und engt zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand mit 200 ml Ethanol auf, welches man mit 20 ml 1N Natriumhydroxid versetzt hat. Man läßt während 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen, engt zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit 21 ml 1N HCl auf, extrahiert mehrfach mit Ethylether, wäscht die vereinigten Etherphasen mit einer gesättigten Natriumchloridlösung und trocknet dann uber Natriumsulfat. Man engt zur Trockne ein, chromatographiert den Rückstand über 500 ml Siliciumdioxid (Amicon, 0,035 - 0,070 mm) unter Elution mit einer CH&sub2;Cl&sub2;/Aceton-Mischung (90/10). Man engt die interessierenden Fraktionen zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit 20 ml Ethylether auf, gibt 0,5 g tert.-Bu-5 tylamin zu, engt zur Trockne ein und verreibt in Petrolether. Man beobachtet eine Kristallisation, saugt ab, wäscht mit Petrolether, trocknet unter 133 Pa bei 50ºC und erhält 2,7 g (Z),(R,S)-2-{4-[3-(6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)prop-2-en-1yl]-phenoxy}-isobuttersäure-tert.-.butylaminsalz, Schmelzpunkt (Kap): 125 - 128ºC, Ausbeute: 63 %.
    • Beispiele 16 - 17
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 15 bereitet man die Verbindungen der folgenden Beispiele:
  • 16) (Z)-2-{4-[3-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-prop-2-en-1-yl]-phenoxy}isobuttersäure, Schmelzpunkt (Kap): 111 - 114ºC (Petrolether).
  • 17) (Z),(R,S)-2-{4-[6-(6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)-hex-5-en-1- yl]-phenoxy}-isobuttersäure-Natriumsalz (gefriergetrocknetes Produkt).
    • Beispiel 18 (R,S)-2-{4-[3-(6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)-propyl]-phenoxy}-isobuttersäure-tert.-butylaminsalz
  • Man beschickt eine Parr-Hydriervorrichtung mit 4,05 g (0,079 Mol) (Z),(R,S)- 2-{4-[3-(6-Ethoxymethoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)-prop-2-en-1-yl]phenoxy}-isobuttersäureethylester, 80 ml Ethanol und 0,45 g 5 % Palladium-auf- Kohlenstoff und hydriert bei einem Druck von 5 10&sup5; Pa während 20 Stunden bei 50ºC. Man filtriert, engt zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand über 170 cm³ Siliciumdioxid (Amicon, 0,035 - 0,070 mm) unter Elution mit einer Toluol/Ethylacetat-Mischung (96/4). Man engt die interessierenden Fraktionen zur Trockne ein und erhält 2,7 g (R,S)-2-{4-[3-(6-Ethoxymethoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)-propyl]-phenoxy}-isobuttersäureethylester in Form eines gummiartigen Produkts.
  • Man beschickt einen Kolben, der mit einem Rührer und mit einem Kühler ausgerüstet ist, mit 6,0 g (0,012 Mol) des zuvor erhaltenen (R,S)-2-{4-[3-(6-Ethoxymethoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)-propyl]-phenoxy}-isobuttersäureethylesters, 100 ml Ethanol und 20 ml 1N HCl. Man erhitzt während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß engt zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit Ethylether auf, wäscht mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand mit 250 ml Ethanol auf, gibt 25 ml 1N Natriumhydroxidlösung zu und läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Man neutralisiert mit 25 ml 1N HCl und engt zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit Ethylether auf, wäscht mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt zur Trockne ein.
  • Der Rückstand wird über 450 cm³ Siliciumdioxid (Amicon, 0,035-0,070 mm) chromatographiert unter Elution mit einer Toluol/Acetat-Mischung (95/5). Die interessierenden Fraktionen werden bei einer Temperatur unterhalb von 45ºC konzentriert. Der Rückstand wird in 20 ml Ether gelöst.
  • Man gibt 0,35 g tert.-Butylamin zu, verdünnt nach und nach mit 80 ml Petrolether, läßt über Nacht im Kühlschrank stehen, saugt die Kristalle ab, wäscht mit Petrolether und trocknet bei 40ºC unter 133 Pa. Man erhält 1,4 g (R,S)-2-{4-[3-(6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)-propyl]-phenoxy}-isobuttersäure-tert.- butylaminsalz, Schmelzpunkt (Kao): 115 - 118ºC. Ausbeute: 23 %.
    • Beispiele 19 - 22
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 18 bereitet man die Verbindungen der folgenden Beispiele:
  • 19) (R,S)-2-(4-[6-(6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)-hexyl]-phenoxy}-2-methylpropionsäure-Natriumsalz (gefriergetrocknetes Produkt).
  • 20) 2-{4-[3-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-propyl]-phenoxy}-isobuttersäure, Schmelzpunkt (Kap): 82 - 83ºC (Ethylether).
  • 21) 2-{4-Chlor-3-[2-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-propyl]-phenoxy}-isobuttersäure-Natriumsalz (gefriergetrocknetes Produkt).
  • 22) (R,S)-2-{4-Chlor-3-[3-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrobenzopyran-2-yl)-propyl)-phenoxy}-isobuttersäure-Natriumsalz (gefriergetrocknetes Produkt).
    • Beispiel 23 2-{4-[2-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butyl-phenylthio)-ethoxy]-phenoxy]-isobuttersäure-tert.-.butylaminsalz
  • Man beschickt einen Dreihalskolben, der mit einem Rührer einem Kühler und einem Tropftrichter ausgerüstet ist, mit 6,7 g (0,03 Mol) 2-(4-Hydroxyphenoxy)isobuttersäureethylester, 10,2 g (0,03 Mol) 2-(4-Ethoxymethoxy-3,5-di-tert.-butyl- phenylthio)-ethanol, 7,9 g (0,03 Mol) Triphenylphosphin und 160 ml Tetrahydrofuran.
  • Man kühlt auf 5ºC ab und läßt im Verlaufe von einer Stunde 5,2 g Azodicarbonsäurediethylester in Lösung in 40 ml Tetrahydrofuran zufließen.
  • Man rührt während 7 Stunden bei Raumtemperatur, kühlt dann auf 5ºC ab und gibt erneut 7,9 g (0,03 Mol) Triphenylphosphin und anschließend 5,2 g (0,03 Mol) Azodicarbonsäurediethylester zu. Man rührt während 16 Stunden bei Raumtemperatur und engt dann bei einer Temperatur von unterhalb 35ºC zur Trockne ein. Man gibt Cyclohexan zu und verreibt, bis man eine Kristallisation beobachtet. Man filtriert und engt das Filtrat zur Trockne ein, chromatographiert den Rückstand über 2 Liter Siliciumdioxid (Amicon, 0,035-0,07 mm) unter Elution mit einer Dichlormethan/Cyclohexan-Mischung (70/30). Man engt die aufgefangenen Fraktionen zur Trockne ein und erhält 4,5 g 2-{4-[2-(4-Ethoxymethoxy-3,5-di-tert.-butyl-phenylthio)-ethoxy]-phenoxy)-isobuttersäureethylester (Ausbeute: 27 %) in Form eines gummiartigen Produkts.
  • Man beschickt einen 250 ml-Dreihalskolben, der mit einem Rührer und einem Kühler ausgerüstet ist, mit 4,47 g des in der obigen Weise erhaltenen 2-{4-[2-(4- Ethoxymehoxy-3,5-di-tert.-butyl-phenylthio)-ethoxy]-phenoxy}-isobuttersäureethylesters, 70 ml Ethanol und 11 ml einer 1N Natriumhydroxidlösung.
  • Man erhitzt während 16 Stunden zum Sieden am Rückfluß kühlt ab, neutralisiert mit 11 ml 1N HCl und engt zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand mit Ether auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt zur Trockne ein. Man chromatographiert den Rückstand über 120 g Siliciumdioxid, wobei man zunächst mit Dichlormethan und dann mit einer Dichlormethan/Aceton-Mischung (95/5) eluiert. Man engt die aufgefangenen Fraktionen zur Trockne ein und erhält 4,0 g 2-{4-[2-(4-ethoxymethoxy-3,5-di-tert.-butyl-phenylthio)-ethoxy]-phenoxy}isobuttersäure in Form eines gummiartigen Produkts (Ausbeute: 95 %).
  • Man beschickt einen 250 ml-Kolben mit 3,8 g (0,0073 Mol) der in der obigen Weise erhaltenen 2-{4-[2-(4-Ethoxymethoxy-3,5-di-tert.-.butyl-phenylthio)-ethoxyl-phenoxy}-isobuttersäure und 60 ml 4N Chlorwasserstoffsäure in Dioxan. Man läßt während 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen, leitet einen Stickstoffstrom ein zur Entfernung eines Teils des Überschusses der Chlorwasserstoffsäure, engt ohne zu erhitzen zur Trockne ein und nimmt den Rückstand mit Ether auf, wäscht mehrfach mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt zur Trockne ein. Man chromatographiert den Rückstand über 300 ml Siliciumdioxid (Amicon, 0,035 - 0,7 mm), wobei man zunächst mit einer Dichlormethan/Aceton-Mischung (90/10) eluiert. Man engt die aufgefangenen Fraktionen zur Trockne ein und erhält 2,9 g eines gummiartigen Produkts. welches man in 30 ml Cyclohexan löst. Man gibt 0,45 g tert.-Butylamin in Lösung in 20 ml Cyclohexan zu, trocknet bei 50ºC unter 0,5 Torr und erhält 2,8 g 2-{4-[2-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butyl-phenylthio)-ethoxyl-phenoxy}-isobuttersäure-tert.-butylaminsalz, welches bei 157 - 159ºC (Kap) schmilzt (Ausbeute: 72 %).
    • Beispiel 24 2-{4-[2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenylthiol-1-oxoethylphenoxy}-isobuttersäureethylester
  • Man beschickt einen Dreihalskolben, der mit einem Rührer und einem Kühler ausgerüstet ist, mit 9,6 g (0,04 Mol) 4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butyl-phenylthiol, 13,2 g 2-(4-Bromacetylphenoxy)-isobuttersäureethylester, 5,6 g Kaliumcarbonat und 180 ml Aceton. Man rührt während 3 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert und engt zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand mit Dichlormethan auf, wäscht die Lösung mit einer 10 %-igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt zur Trockne ein. Man chromatographiert den Rückstand über 2 Liter Siliciumdioxid (Amicon, 0,035 - 0,070 mm) unter Elution mit einer Dichlormethan/Cyclohexan-Mischung (50/50). Man engt die aufgefangenen Fraktionen zur Trockne ein und erhält 15,74 g 2-{4-[1-Oxo-2-(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butylphenylthio)-ethyl]-phenoxy}-isobuttersäureethylester in Form eines nicht kristaillsierten Harzes (Ausbeute: 81 %).
  • Den als Ausgangsmaterial eingesetzten 2-(4-Bromacetylphenoxy)-isobuttersäureethylester bereitet man wie folgt:
  • Man beschickt einen mit einem Rührer versehenen Dreihalskolben mit 10 g (0,04 Mol) 2-(4-Acetylphenoxy)-isobuttersäureethylester und 100 ml Tetrahydrofuran. Dann gibt man im Verlaufe von 1 Stunde 19,9 g Pyrrolidon-Hydrotribromid in Lösung in 400 ml Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von weniger als 25ºC zu, rührt während 20 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert und engt ohne 40ºC zu übersteigen zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand mit Dichlormethan auf, wäscht mit einer 10 %-igen Natriumbicarbonatlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt zur Trockne ein. Man chromatographiert den Rückstand über 1,2 Liter Siliciumdioxid (Amicon, 0,035 - 0,070 mm) unter Elution mit einer Dichlormethan/Cyclohexan-Mischung (80/20). Man engt die aufgefangenen Fraktionen zur Trockne ein und erhält 7,85 g 4-(2-ßromacetylphenoxy)-isobuttersäureethylester in Form einer dicken Flüssigkeit (Ausbeute: 60 %).
  • Den als Ausgangsmaterial eingesetzten 2-(4-Acetylphenoxy)-isobuttersäureethylester bereitet man seinerseits wie folgt:
  • Man beschickt einen Dreihalskolben, der mit einem Rührer und einem Kühler ausgerüstet ist, mit 54,4 g 4-Hydroxy-acetophenon, 375 ml 2-Bromisobuttersäureethylester, 175 g Kaliumcarbonat, 1,2 Liter Methylisobutylketon und 3 g Kaliumiodid. Man erhitzt während 20 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt ab, flitriert und engt zur Trockne ein. Man chromatographiert den Rückstand über 4 Liter Siliciumdioxid (Amicon, 0,035 - 0,070 mm) unter Elution mit Dichlormethan. Man engt die aufgefangenen Fraktionen zur Trockne ein und erhält 100 g 2-(4-Acetylphenoxy)-isobuttersäureethylester in Form einer dicken Flüssigkeit (quantitative Ausbeute).
    • Beispiel 25
  • In analoger Verfahrensweise zur der von Beispiel 24 bereitet man die folgende Verbindung:
  • 2-{4-[2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyi)-1-oxoethyl]-phenoxy}-isobuttersäureethylester, Schmelzpunkt (K): 117ºC (Cyclohexan).
    • Beispiel 26 2-{4-[2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenylthio)-1-oxoethyl]-phenoxy}-isobuttersäure:
  • Man beschickt einen Kolben, der mit einem Magnetrührer ausgerüstet ist, mit 4,86 g (0,01 Mol) 2-{4-[1-Oxo-2-(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butyl-phenylthio)-ethyl]phenoxy}-isobuttersäureethylester, 70 ml Ethanol und 12 ml einer 1N Natriumhydroxidlösung. Man erhitzt während 1 Stunde und 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß, kühlt ab, neutralisiert mit 12 ml einer 1N Chlorwasserstoffsäurelösung und engt zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand mit Ether auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt zur Trockne ein. Man chromatographiert den Rückstand über 300 ml Siliciumdioxid (Amicon, 0,035 - 0,070 mm), wobei man zunächst mit Dichlormethan und dann mit einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (97/3) eluiert.
  • Man engt die aufgefangenen Fraktionen zur Trockne ein, verreibt den Rückstand in Petrolether und trocknet bei einer Temperatur unterhalb 40ºC. Man erhält 11,5 g 2-{4-[2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenoxythio)-ethyl]-phenoxy}-isobuttersäure, Schmelzpunkt (K): 141ºC (Ausbeute: 33 %).
    • Beispiel 27
  • Analog zu der Verfahrensweise des Beispiels 26 bereitet man die folgende Verbindung:
  • 2-{4-[2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenoxy)-1-oxoethyl]-phenoxy}-isobuttersäure-tert.-butylaminsalz, Schmelzpunkt (Kap): 162 - 165ºC
    • Beispiel 28 (R,S)-2-{4-[2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenylthio)-1-hydroxyethyl]-phenoxy}isobuttersäure-tert.-butylaminsalz:
  • Man beschickt eine 250 ml-Dreihalskolben, der mit einem Rührer und einem Tropftrichter ausgerüstet ist, mit 4,86 g (0,01 Mol) 2-{4-[1-Oxo-2-(4-hydroxy-3,5di-tert.-butyl-phenylthio)-ethyl]-phenoxy}-isobuttersäureethylester und 50 ml Tetrahydrofuran, gibt bei 5ºC 0,5 g Natriumborhydrid und dann 3,5 ml Wasser zu, rührt während 1 Stunde bei Raumtemperatur, kühlt auf 5ºC ab und gibt erneut 0,5 g Natriumborhydrid zu. Man rührt während 4 Stunden bei Raumtemperatur und engt dann bei einer Temperatur unterhalb 40ºC zur Trockne ein. Man nimmt mit Dichlormethan auf und wäscht mit einer 10 %-igen Lösung von Natriumbicarbonat. Man trocknet über Natriumsulfat und engt zur Trockne ein. Den Rückstand chromatographiert man über 400 ml Siliciumdioxid (Amicon, 0,035-0,070 mm) unter Elution mit Dichlormethan. Man engt die aufgefangenen Fraktionen zur Trockne ein und erhält 4,2 g (R,S)-2-{4-[1-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butyl-phenylthio)ethyl]-phenoxy}-isobuttersäureethylester (Ausbeute: 86 %) in Form eines gummiartigen Produkts.
  • Man nimmt das Produkt mit 84 ml Ethanol auf, gibt 10 ml 1N Natriumhydroxidlösung zu und läßt während 72 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann gibt man 11 ml 1N Chlorwasserstoffsäure zu und engt bei einer Temperatur von unterhalb 35ºC zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand mit Ethylether auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt zur Trockne ein. Man chromatographiert den Rückstand über Siliciumdioxid (Amicon. 0,035 - 0,070 mm), wobei man zunächst mit Dichlormethan und dann mit einer Dichlormethan/Aceton-Mischung (97/3) eluiert. Man engt die aufgefangenen Fraktionen zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit Wasser auf, gibt 0,35 g tert.-Butylamin zu, extrahiert die wäßrige Phase mit Petrolether und gefriertrocknet das Material. Man erhält 1,8 g (R,S)-2-{4-[1-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butyl-phenylthio)-ethyl]-phenoxy}-isobuttersäure-tert.-butylaminsalz in Form des gefriergetrockneten Materials (Ausbeute: 39 %).
    • Beispiel 29 2-{4-[2-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylphenoxy)-ethoxyl-phenoxy}-isobuttersäure:
  • Man beschickt einen Dreihalskolben, der mit einem Rührer einem Kühler und einem Tropftrichter ausgerüstet ist, mit 6,6 g (0,0293 Mol) 2-(4-Hydroxyphenoxy)-isobuttersäureethylester. 7,7 g Triphenylphosphin und 160 ml Tetrahydrofuran. Dann kühlt man auf 5ºC ab und läßt bei einer Temperatur unterhalb 10ºC 5,1 g Azadicarbonsäurediethylester in Lösung in 40 ml Tetrahydrofuran zufließen. Man rührt während 1 Stunde bei 5ºC, gibt 9,5 g 2-(4-Ethoxymethoxy-3,5-di-tert.-butylphenoxy)-ethanol in Lösung in 50 ml Tetrahydrofuran zu, rührt während 1 Stunde bei 5ºC und dann während 20 Stunden bei Raumtemperatur und engt bei einertemperatur von weniger als 30ºC zur Trockne ein. Man verreibt den Rückstand in Cyclohexan, filtriert, engt das Filtrat zur Trockne ein und chromatographiert über 2,9 Liter Siliciumdioxid (Amicon, 0,035 - 0,070 mm) unter Elution mit einer Dichlormethan/Cyclohexan-Mischung (80/20). Man engt die aufgefangenen Fraktionen zur Trockne ein, wobei der 2-{4-[2-(4-Ethoxymethoxy-3,5-di-tert.-butylphenoxy)-ethoxy]-phenoxy}-isobuttersäureethylester kristallisiert. Schmelzpunkt (K): 74ºC (Ausbeute: 31 %).
  • Man beschickt einen 250 ml-Dreihalskolben, der mit einem Rührer und einem Kühler ausgerüstet ist, mit 4,8 des in der obigen Weise erhaltenen 2-{4-[2-(4-Ethoxymethoxy-3,5-di-tert.-butylphenoxy)-ethoxy]-phenoxy}-isobuttersäureethylesters, 70 ml Ethanol und 12 ml 1N Natriumhydroxidlösung Man erhitzt während 16 Stunden zum Sieden am Rückfluß kühlt ab, neutralisiert mit 12,2 ml einer 1N HCl-Lösung und engt dann zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand mit Ethylether auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt zur Trockne ein. Man chromatographiert den Rückstand über 300 ml Siliciumdioxid (Amicon, 0,035 - 0,070 mm), wobei man zunächst mit Dichlormethan und dann mit einer Dichlormethan/Aceton-Mischung (85/15) eluiert. Man engt die aufgefangenen Fraktionen zur Trockne ein und erhält 4.25 g 2-{4-[2-(4-Ethoxymethoxy-3,5-di-tert.-butylphenoxy)-ethoxy]-phenoxy}-isobuttersäure in Form eines Harzes (Ausbeute: 94%).
  • Man beschickt einen 250 ml-Kolben mit 4 der in der obigen Weise erhaltenen Säure und 60 ml 4N Chlorwasserstoffsäure in Dioxan. Man läßt während 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen, leitet einen Stickstoffstrom ein, um einen Teil der überschüssigen Chlorwasserstoffsäure zu entfernen, engt bei einer Temperatur von weniger als 35ºC zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit Ethylether auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt bei einer Temperatur von unterhalb 35ºC zur Trockne ein. Man chromatographiert den Rückstand über 120 g Siliciumdioxid (Amicon, 0,035 - 0,070 mm), wobei man zunächst mit reinem Dichlorme-10 than und dann mit einer Dichlormethan/Aceton-Mischung (90/10) eluiert. Man engt die aufgefangenen Fraktionen zur Trockne ein und erhält 2,85 g 2-{4-[2-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylphenoxy)-ethoxy]-phenoxy}-isobuttersäure, welche bei 124ºC schmilzt (Ausbeute: 81 %).
    • Beispiel 30 (R,S)-2-{4-[1-Chlor-2-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethyl]-phenoxy}-isobuttersäureethylester:
  • Man beschickt einen mit einem Rührer ausgerüsteten Dreihalskolben mit 5,8 g (0,011 Mol) 2-{4-[1-Oxo-2-(4-ethoxymethoxy-3,5-di-tert.-butylphenoxy)-ethyl]phenoxy}-isobuttersäureethylester und 58 ml Tetrahydrofuran. Man kühlt auf 50ºC und gibt dann 0,417 g Natriumborhydrid und 3 ml Wasser zu. Man rührt während 2 Stunden bei 5ºC und dann während 20 Stunden bei Raumtemperatur. Man engt bei einer Temperatur unterhalb 30ºC zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit Dichlormethan auf, wäscht mit einer 10 %-igen Natriumbicarbonatlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt zur Trockne ein. Man chromatographiert den Rückstand über 450 ml Siliciumdioxid (Amicon, 0,035 - 0,070 mm), wobei man zunächst mit reinem Dichlormethan und dann mit einer Dichlormethan/Ethylacetat-Mischung eluiert. Man engt die aufgefangenen Fraktionen zur Trockne ein und erhält 3,6 g (R,S)-2-{4-[1-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butylphenoxy)-ethyl]-phenoxy}-isobuttersäureethylester in Form eines Harzes (Ausbeute: 62 %).
  • Man beschickt einen 500 ml-Kolben mit 6,2 g (0,0117 Mol) des in der obigen Weise erhaltenen Hydroxyesters und 100 ml 4N Chlorwasserstoffsäure in Dioxan. Man läßt während 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen, leitet einen Stickstoffstrom ein zur Entfernung eines Teils der überschüssigen Chlorwasserstoffsäure und engt dann bei einer Temperatur unterhalb 30ºC zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand mit Ether auf, wäscht mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt zur Trockne ein. Man chromatographiert den Rückstand über 450 ml Siliciumdioxid, wobei man mit einer Dichlormethan/Cyclohexan-Mischung eluiert. Man engt die aufgefangenen Fraktionen zur Trockne ein und verreibt den Rückstand in Petrolether. Man trocknet die Kristalle bei 50ºC unter 0,5 Torr und erhält 2,5 g (R,S)-2-(4-[1-Chlor-2-(4-hydroxy- 3,5-di-tert.-butylphenoxy)-ethyl]-phenoxy}-isobuttersäureethylester, Schmelzpunkt (Kap): 80 - 81ºC (Ausbeute: 43 %).
    • Beispiel 31 PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG
  • Die Wirkung der erfindungsgemäßen Derivate wurde an menschlichen und tierischen LDL untersucht. Dabei wurde die inhibierende Wirkung der Verbindungen gegenüber einer durch Kupfersulfat und von Endothelzellen der Kaninchenaorta verursachten oxidativen Modifizierung der LDL in vitro (an menschlichen LDL) nach der oralen Verabreichung an Watanabe-Kaninchen bestimmt. Die Wirkung dieser Verbindungen wurde im Vergleich zu Probucol und Vitamin E als Vergleichsprodukten untersucht.
    • 1. IN VITRO-UNTERSUCHUNG 1.1 Material und Methoden 1.1.1 Modifizierung der LDL durch Kupfersulfat
  • Man inkubiert menschliche LDL während 24 Stunden in Gegenwart von Kupfersulfat (5.10&supmin;&sup6; M) und in Gegenwart oder in Abwesenheit der zu untersuchenden Verbindungen (10&supmin;&sup9; M bis 10&supmin;&sup4; M).
  • Nach der Inkubierung bewertet man die LDL-Peroxidation durch Gelelektrophorese über Agar und durch Bildung eines der Produkte der Lipidperoxidation, nämlich des Malondialdehyds (MDA) (S. Parthasarathy, S.G. Young, J.L. Witztum, R.C. Pittman und D. Steinberg: J. Clin, Invest. 77 (1986), 641-644).
  • Man bewertet die Wirkung der untersuchten Verbindungen durch Berechnung der Konzentrationen, welche die Produktion von MDA im Vergleich zu den Kontrolluntersuchungen in Abwesenheit des Produkts um 50 % verringern (IC&sub5;&sub0;).
    • 1.1.2 Modifizierung der LDL durch Endothelzellen
  • Man inkubiert menschliche LDL während 24 Stunden in Gegenwart von Endothelzellen der Kaninchenaorta (Linie RECL B4, erhalten von Professor Steinberg, USA) und in Abwesenheit oder in Gegenwart der zu untersuchenden Verbindungen (10&supmin;&sup9; M bis 10&supmin;&sup4; M).
  • Nach der Inkubation bewertet man die LDL-Peroxidation durch Gelelektrophorese über Agar und über die Bildung eines der Produkte der Lipidperoxidation, nämlich des Malondialdehyds (MDA) (U.P. Steinbrecher, S. Parthasarathy, D.S. Leake, J.L. Witztum und D. Steinberg: Proc. Nat. Acad. Sci., USA 81 (1984), 3883- 3887).
  • Man bewertet die Wirkung der untersuchten Verbindungen durch Berechnung der Konzentrationen, welche die Produktion von MDA im Vergleich zu den Kontrolluntersuchungen in Abwesenheit des Produkts um 50 % verringern (IC&sub5;&sub0;).
    • 1.2 Ergebnisse 1.2.1 Wirkung auf die Modifizierung der LDL
  • In der folgenden Tabelle A sind die IC&sub5;&sub0;-Werte, welche das Inhibierungsvermögen der Lipidperoxidation von menschlicher LDL bewerten, angegeben, die mit einer Probe der erfindungsgemäßen Verbindungen und den Vergleichsprodukten Probucol und Vitamin E anhand der beiden Tests der Inkubation der LDL-Oxidation durch Kupfersulfat (Cu²&spplus;) oder durch Endothelzellen (EC) ermittelt worden sind, zusammengestellt. TABELLE A
  • Diese Ergebnisse verdeutlichen klar die stärkere Wirkung insbesondere der Verbindungen der Beispiele 1, 3, 4 und 5 im Vergleich zu Probucol oder zu Vitamin E im Hinblick auf den Schutz der menschlichen LDL gegen Mod ifizierungen, die durch Kupfersulfat und Endothelzellen induziert worden sind.
  • Diese Verbindungen, deren 1C&sub5;&sub0;-Werte bezüglich der durch Kupfersulfat (5 10&supmin;&sup6; M) induzierten Peroxidation zwischen 2 10&supmin;&sup8; und 5 10&supmin;&sup7; liegen, sind bei diesem Test um den Faktor 100 wirksamer als Probucol; bei dem Test, bei dem Endothelzellen verwendet worden sind, erweist sich das Derivat des Beispiels 1 bei einem IC&sub5;&sub0;-Wert von 3 10&supmin;&sup9; M um den Faktor 1000 wirksamer als Probucol.
  • Zur weiteren beispielhaften Verdeutlichung seien die Wirkungen der Verbindung des Beispiels 1 durch die folgenden Figuren 1 und 2 weiter verdeutlicht: FIGUR 1 LDL-Peroxidation durch CuSO&sub4; 5 10-6 M Vergleich der Wirkungen von Probucol und der Verbindung des Beispiels 1 Peroxidation Probucol Verbindung Beispiel Konzentration in Mol FIGUR 2 LDL-Peroxidation durch Endothelzellen Vergleich der Wirkungen von Probucol und der Verbindung des Beispiels 1 Peroxidation Probucol Verbindung Beispiel Konzentration in Mol
    • 2. UNTERSUCHUNG EX VIVO 2.1 Material und Methoden
  • Man verwendet Watanabe-Kaninchen (genetisch hyperlipidämische Kaninchen) mit einem Gewicht von 3 kg bis 5 kg. Man behandelt die Tiere auf oralem Wege entweder mit dem Trägermaterial der zu untersuchenden Verbindungen (Kontrollgruppe) oder mit den zu untersuchenden Produkten in einer Dosis von 50 mg/kg/ Tag während 3 Tagen.
  • Am Ende der Behandlung gewinnt man die LDL dieser Tiere durch Ultrazentrifugieren und unterwirft sie einer Oxidation durch Kupfersulfat (5 10&supmin;&sup6; M). Man bewertet die Lipidperoxidation dieser LDL durch Kupfersulfat nach unterschiedlichen Inkubationsdauern (2 bis 24 Stunden) durch Messung der Bildung von MDA.
    • 2.2 Ergebnisse
  • In der folgenden Tabelle B sind die Werte der MDA-Bildung in Abhängigkeit von der Inkubationsdauer der LDL mit Kupfersulfat der Kontrolltiere und der mit der Verbindung des Beispiels 1 in unterschiedlichen Dosierungen behandelten Tiere oder mit Probucol behandelten Tiere aufgeführt. TABELLE B MDA-Bildung (nMol/mg Proteine)
  • Nach diesen Ergebnissen, die ebenfalls in der Figur 3 dargestellt sind, wird die Peroxidation der LDL der mit Probucol mit einer Dosis von 250 mg/kg/Tag behandelten Watanabe-Kaninchen im Vergleich zu den Kontrolltieren um etwa 2 Stunden verzögert.
  • Unter diesen gleichen Bedingungen inhibiert die Verbindung des Beispiels 1 die durch Kupfersulfat induzierte LDL-Peroxidation bereits bei einer Dosis von 50 mg/kg/Tag vollständig. FIGUR 3 Vergleich der Wirkung von Probucol und der Verbindung des Beispiels 1, die per os verabreicht worden sind, auf die Modifikation der LDL von Watanabe- Kaninchen LIPID-PEROXIDATION Proteine Kontrolle Verbindung Beispiel Probucol Inkubation
    • 3. ERGEBNISSE
  • Die obigen Ergebnisse verdeutlichen einerseits, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die menschlichen LDL in vitro gegenüber oxidativen Modifizierungen in wesentlich stärkerem Maße schützen als Probucol und Vitamin E und anderseits, daß diese Verbindungen nach einer oralen Verabreichung an Tiere einen Schutz der LDL bewirken, der deutlich größer ist und von wesentlich längerer Dauer als der mit Probucol erzielte.

Claims (12)

1. Phenoxy-isobuttersäuren und -ester der Formel I:
in der:
- X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Einfachbindung:
- A eine Einfachbindung oder eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette, welche gegebenenfalls eine Doppelbindung, eine Cyclopropylgruppe, ein Sauerstoffatom oder eine Carbonylgruppe aufweist oder gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe substituiert ist:
- R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Hydroxylgruppen substituiert ist
- R&sub1; und R&sub3;:
. jeweils gleichzeitig ein Wasserstoffatom darstellen oder
. gemeinsam eine Brücke (CH&sub2;)n, worin n die Werte 1 oder 2 besitzt, bilden, oder
. R&sub1;:
. eine Methylgruppe oder
. eine Einfachbindung, die mit der Gruppe A, wenn diese eine Kohlenwasserstoffgruppe darstellt, eine Doppelbindung bildet und
. in jedem dieser Fälle R&sub3; gleichzeitig ein Wasserstoffatom darstellt:
- R&sub2; und R&sub6;, die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe:
- R&sub4; und R&sub5;, die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette:
- R&sub7; ein Wasserstoffatom oder eine labile Schutzgruppe, wie beispielsweise eine CH&sub3;CO-, C&sub2;H&sub5;O-CH&sub2;- oder Benzylgruppe: und
- Z ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit Jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette bedeuten,
und, falls sie existieren, deren entsprechende Enantiomere und Diastereoisome re,
sowie die physiologisch verträglichen Salze der Verbindungen I mit geeigneten Basen.
2. 2-{4-[2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenylthio)-ethyl]-phenoxy}-isobuttersäure.
3. 2-{4-[2-(4-Hydroxy-2,3,5-trimethylphenylthio)-ethyl]-phenoxy}-isobuttersäure.
4. 2-[4-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenylthiomethyl)-phenoxy]-isobuttersäure.
5. 2-{4-[3-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenylthio)-propyl]-phenoxy)-isobuttersäure-tert.-butylaminsalz.
6. 2-{4-[2-(4-Hydroxy-2,3,5-trimethylphenoxy)-ethyl]-phenoxy}-isobuttersäure.
7. 2-{4-[2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenoxy)-ethyl]-phenoxy}-isobuttersäure.
8. (Z),(R,S)-2-{4-[3-(6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)-prop-2- en-1-yl]-phenoxy)-isobuttersäure-tert.-butylaminsalz.
9. (R,S)-2-{4-[3-(6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)-propyl]-phenoxy}-isobuttersäure-tert.-butylaminsalz.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man:
a) . entweder eine Verbindung der Formel IIa:
in der:
- R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und
- R'&sub3; ein Wasserstoffatom bedeutet,
. mit einer Verbindung der Formel IIIa:
in der:
- R&sub2;, A und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen:
- R'&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt;
- Alk eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette bedeutet
und
- Y ein Chloratom oder ein Bromatom bedeutet; umsetzt
. zur Bildung einer Verbindung der Formel Ia&sub1;:
inder R'&sub1;, R&sub2;, R'&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, A, Z und Alk die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche Verbindung Ia&sub1; in Abhängigkeit von der Art der Gruppe R&sub7; durch aufeinanderfolgende Methoden der Verseifung, Hydrolyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der Formel Ia&sub2; umgewandelt wird:
in der R'&sub1;, R&sub2;, R'&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, A, Z und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
b) . oder eine Verbindung der Formel IIb:
in der: R6
- R'&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und
- R'&sub7; eine labile Schutzgruppe darstellt, wie eine CH&sub3;CO-, C&sub2;H&sub5;-O-CH&sub2;- oder Benzylgruppe bedeutet;
. mit einer Verbindung der Formel IIIb:
in der R'&sub1;, R&sub2;, A, Z und Alk die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel Ib&sub1;:
in der R'&sub1;, R&sub2;, R'&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R'&sub7;. A, Z und Alk die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
. welche Verbindung der Formel Ib&sub1; in Abhängigkeit von der Art der Gruppe R'&sub7; mit Hilfe aufeinanderfolgender Methoden der Verseifung, Hydrolyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der Formel Ib&sub2; umgewandelt wird:
in der R'&sub1;, R&sub2;, R'&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, A, Z und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen:
c) . oder eine Verbindung der Formel IIc:
in der:=
- R&sub2;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R'&sub7; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
- R"&sub1; und R"&sub3; gemeinsam eine Brücke (CH&sub2;)n, worin n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, bilden, und
- m 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 5 darstellt;
. mit einer Verbindung der Formel hic:
in der:
- Alk, Z und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und
- A&sub1; eine Einfachbindung oder eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette bedeutet; umsetzt
. zur Bildung einer Verbindung der Formel Ic&sub1;:
in der:
- R"&sub1;, R&sub2;, R"&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, m, Z und Alk die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und
- A&sub2; eine Einfachbindung oder eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette bedeutet:
welche Verbindung der Formel Ic&sub1; reduziert wird zur Bildung der Verbindung der Formel Ic&sub2;:
in der R"&sub1;, R&sub2;, R"&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R'&sub7;, A, Z und Alk die oben angegebenen bedeutungen besitzen;
welche Verbindung der Formel Ic&sub2; in Abhängigkeit von der Art der Gruppe R'&sub7; mit Hilfe aufeinanderfolgender Methoden der Verseifung, Hydrolyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der Formel Ic&sub3; umgewandelt wird:
in der R"&sub1;, R&sub2;, R"&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, A, Z und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen;
d) oder eine Verbindung der Formel IId):
in der:
- R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;&sub1; R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R'&sub7; und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und
- A&sub3; eine Einfachbindung oder eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette darstellt,
mit einer Verbindung der Formel lud:
in der Z und Alk die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, zur Bildung einer Verbindung der Formel Id&sub1;:
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R'&sub7;, X, A&sub3; und Alk die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche Verbindung der oben definierten Formel Id&sub1; verseift, hydrogenolysiert oder hydrolysiert werden kann zur Bildung der entsprechenden Säure der Formel Id&sub2;:
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, X, A&sub3; und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen;
e) oder eine Verbindung der Formel IIe:
in der:
- R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und
- X' ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt,
mit einer Verbindung der Formel IIIe:
in der:
- Y, R&sub1;, R&sub2;, Z und Alk die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und
- A&sub4; eine Einfachbindung oder eine Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt; umsetzt
zur Bildung einer Verbindung der Formel Ie&sub1;:
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, X', A&sub4;, Z und Alk die oben angegebenen Bedeutungen besitzen;
welche Verbindung der oben definierten Formel Ie&sub1; verseift werden kann zur Bildung der entsprechenden Säure der Formel Ie&sub2;:
in der R&sub1;. R&sub2;, R&sub3;. R&sub4;. R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, X', A&sub4; und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen;
f) oder man setzt die Verbindung der oben definierten Formel Ie&sub1; mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie beispielsweise Natriumborhydrid oder mit Wasserstoff in Gegenwärt eines Hydrierkatalysators um zur Bildung der Verbindung der Formel If&sub1;:
in der:
- R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, X', A&sub4;, Z und Alk die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche Verbindung der oben definierten Formel If&sub1; verseift werden kann zur Bildung der entsprechenden Säure der Formel If&sub2;:
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, X', A&sub4; und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen;
g) oder eine Verbindung der oben definierten Formel If&sub1; mit einer Wasserstoffsäure der Formel IV:
H-Y (IV)
in der Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel Ig&sub1;:
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, A&sub4;, Y, Z und Alk die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche oben definierte Verbindung Ig&sub1; hydrolysiert wird zur Bildung der entsprechenden Säure der Formel Ig&sub2;:
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, A&sub4;, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
wobei die Gesamtheit der Verbindungen der Formeln Ia&sub1;, Ia&sub2;, Ib&sub1;, Ib&sub2;, Ic&sub1;, Ic&sub2;, Ic&sub3;, Id&sub1;, Id&sub2;, Ie&sub1;, Ie&sub2;, If&sub1;, If&sub2;, Ig&sub1;, Ig&sub2; die Gesamtheitderverbindungenderformel I bildet.
11. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend als Wirkstoff ein Derivat nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9 zusammen mit geeigneten pharmazeutischen Trägermaterialien.
12. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 11 in einer Form, welche für die Behandlung von Hypercholesterinämien, Hypertriglyceridämien, Dyslipidämien und des Diabetes, der Atherosklerose und von pathologischen Zuständen, bei denen eine Membranlipidperoxidation eine auslösende und/oder erschwerende Rolle spielt, geeignet ist.
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