DE69332979T2 - Taxane, die eine alkyl-substituierte seitenkette haben, und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Taxane, die eine alkyl-substituierte seitenkette haben, und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen Download PDF

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung ist auf neue Taxane gerichtet, die als Antileukämie- und Antitumormittel brauchbar sind.
  • Die Taxanfamilie der Terpene, von der Taxol ein Mitglied ist, hat beträchtliches Interesse in der biologischen und chemischen Technik auf sich gezogen. Taxol ist ein aussichtsreiches Krebs-Chemotherapeutikum mit einem breiten Spektrum antileukämischer und tumorhemmender Aktivität. Taxol hat eine 2'R,3'S-Konfiguration und die folgende Strukturformel:
    Figure 00010001
    worin Ac Acetyl ist. Wegen dieser vielversprechenden Aktivität wird Taxol gegenwärtig in Frankreich und in den Vereinigten Staaten klinischen Untersuchungen unterzogen.
  • Colin et al. berichteten in US Patent-Nr. 4,814,470, dass Taxolderivate mit der unten angegebenen Strukturformel (2) eine bedeutend höhere Aktivität als Taxol (1) haben.
  • Figure 00020001
  • worin R' Wasserstoff oder Acetyl darstellt und eins von R'' und R''' Hydroxy darstellt und das andere tert.-Butoxycarbonylamino und ihre stereoisomeren Formen darstellt sowie deren Gemische. Die Verbindung der Formel (2), in der R'' Hydroxy ist und R''' tert.-Butoxycarbonylamino mit der 2'R,3'S-Konfiguration ist, wird gewöhnlich als Taxotere bezeichnet.
  • Obgleich Taxol und Taxotere aussichtsreiche chemotherapeutische Mittel sind, sind sie nicht universell wirksam. Demgemäß verbleibt ein Bedarf an zusätzlichen chemotherapeutischen Mitteln.
  • Abriss der Erfindung
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung neuer Taxanderivate, die wertvolle Antileukämie- und Antitumormittel sind.
  • Die vorliegende Erfindung, ist daher kurz gesagt auf Taxanderivate mit einer Seitenkette an C13 gerichtet, die einen wahlweise substituierten Cycloalkyl-Substituenten enthält. Das Taxanderivat hat bei einer bevorzugten Ausführungsform einen tricyclischen oder tetracyclischen Kern und entspricht der Formel
    Figure 00030001
    worin
    X1 -OX6 , -SX7 oder -NX8 X9 ist;
    X2 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist;
    X3 wahlweise substituiertes Cycloalkyl ist;
    X4 Wasserstoff ist;
    X5 -COX10 , -COOX10 , -COSX10 , -CONX8 X10 oder -SO2X11 ist;
    X6 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl, Hydroxy-Schutzgruppe oder eine funktionelle Gruppe ist, die die Wasserlöslichkeit des Taxanderivats erhöht;
    X7 Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl oder Sulfhydryl-Schutzgruppe ist;
    X8 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl oder heterosubstituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist;
    X9 eine Amino-Schutzgruppe ist;
    X10 Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl oder heterosubstituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist;
    X11 Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl, -OX10 oder -NX8X14; ist;
    X14 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist;
    R1 Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R14 ein Carbonat bildet;
    R2 Wasserstoff, Hydroxy, -OCOR31 ist oder zusammen mit R2a ein Oxo bildet;
    R2a Wasserstoff ist oder zusammen mit R2 ein Oxo bildet;
    R4 Wasserstoff ist, zusammen mit R4a ein Oxo, Oxiran oder Methylen bildet oder zusammen mit R5a und den Kohlenstoffatomen, an denen sie hängen, einen Oxetanring bildet;
    R4a Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl, Cyano, Hydroxy, -OCOR30 ist oder zusammen mit R4 ein Oxo, Oxiran oder Methylen bildet;
    R5 Wasserstoff ist oder zusammen mit R5a ein Oxo bildet;
    R5a Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Acyloxy ist, zusammen mit R5 ein Oxo bildet oder zusammen mit R4 und den Kohlenstoffatomen, an denen sie hängen, einen Oxetanring bildet;
    R6 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl, Hydroxy, geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R6a ein Oxo bildet;
    R6a Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl , Hydroxy oder geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R6 ein Oxo bildet;
    R7 Wasserstoff ist oder zusammen mit R7a ein Oxo bildet;
    R7a Wasserstoff, Halogen, geschütztes Hydroxy, -OR28 ist oder zusammen mit R7 ein Oxo bildet;
    R9 Wasserstoff ist oder zusammen mit R9a ein Oxo bildet; R9a Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Acyloxy ist oder zusammen mit R9 ein Oxo bildet;
    R10 Wasserstoff ist oder zusammen mit R10a ein Oxo bildet;
    R10a Wasserstoff, -OCOR29 , Hydroxy oder geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R10 ein Oxo bildet;
    R14 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl, Hydroxy, geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R1 ein Carbonat bildet;
    R14a Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist;
    R28 Wasserstoff, Acyl, Hydroxy-Schutzgruppe oder eine funktionelle Gruppe ist, die die Löslichkeit des Texanderivats erhöht; und
    R29 , R30 und R31 unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, monocyclisches Aryl oder monocyclisches Heteroaryl sind.
  • Andere Aufgaben und Merkmale dieser Erfindung werden nachfolgend teils offensichtlich und teils näher ausgeführt.
  • Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
  • Nach dem hier gewählten Gebrauch bedeutet „Ar" Aryl, „Ph" bedeutet Phenyl; „Ac" bedeutet Acetyl; „Et" bedeutet Ethyl; „R" bedeutet Alkyl, wenn nichts anderes definiert ist; „Bu" bedeutet Butyl; „Pr" bedeutet Propyl; „TES" bedeutet Triethylsilyl; „TMS" bedeutet Trimethylsilyl; „TPAP" bedeutet Tetrapropylammoniumperruthenat; „DMAP" bedeutet p-Dimethylaminopyridin; „DMF" bedeutet Dimethylformamid; „LDA" bedeutet Lithiumdiisopropylamid; „LHMDS" bedeutet Lithiumhexamethyldisilazid; „LAH" bedeutet Lithiumaluminiumhydrid; „Red-Al" bedeutet Natrium bis(2-Methoxyethoxy)aluminiumhydrid; „AIBN" bedeutet azo-(bis)-Isobutyronitril; „10-DAB" bedeutet 10-Desacetylbaccatin III; „FAR" bedeutet 2-Chlor-1,1,2-trifluortriethylamin; geschütztes Hydroxy bedeutet -OR, worin R eine Hydroxy-Schutzgruppe ist; „Sulfhydryl-Schutzgruppe" umfasst, ist jedoch nicht beschränkt auf Hemithioacetale, wie 1-Ethoxyethyl und Methoxymethyl, Thioester oder Thiocarbonate; „Amin-Schutzgruppe" umfasst, ist aber nicht beschränkt auf Carbamate, z. B. 2,2,2-Trichlorethylcarbamat oder tert.-Hutylcarbamat; und „Hydroxy-Schutzgruppe" umfasst, ist aber nicht beschränkt auf Ether, wie Methyl-, t-Butyl-, Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl-, Allyl-, Trityl-, Methoxymethyl-, 2-Methoxypropyl-, Methoxyethoxyetyl-, Ethoxyethyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrothiopyranyl- und Trialkylsilylether, wie Trimethylsilylether, Triethylsilylether, Dimethylarylsilylether, Triisopropylsilylether und t-Butyldimethylsilylether; Ester, wie Benzoyl-, Acetyl-, Phenylacetyl-, Formyl-, Mono-, Di- und Trihaloacetyl-, wie Chloracetyl-, Dichloracetyl-, Trichloracetyl- und Trifluoracetylester; sowie Carbonate einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Alkylcarbonate mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, t-Butyl-, Isobutyl- und n-Pentylcarbonat; Alkylcarbonate mit eins bis sechs Kohlenstoffatomen, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind, wie 2,2,2-Trichlorethoxymethyl- und 2,2,2-Trichlorethylcarbonat; Alkenylcarbonate mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, wie Vinyl- und Allylcarbonat; Cycloalkylcarbonate mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylcarbonat; und Phenyl- oder Benzylcarbonate, die an dem Ring wahlweise mit einem oder mehreren C1_6-Alkoxy oder Nitro substituiert sind. Andere Hydroxyl-, Sulfhydryl- und Amin-Schutzgruppen sind zu finden in „Schutzgruppen in der organischen Synthese" von T. W. Greene, John Wiley and Sons, 1981.
  • Die hier beschriebenen Alkylgruppen sind alleine oder mit den verschiedenen oben definierten Substituenten vorzugsweise niederes Alkyl mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette. Sie können substituiert, gerade, verzweigtkettig oder cyclisch sein und Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergl. umfassen.
  • Die hier beschriebenen Alkenylgruppen sind alleine oder zusammen mit verschiedenen oben definierten Substituenten vorzugsweise niederes Alkenyl mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen und 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette. Sie können substituiert, gerade oder verzweigtkettig sein und Ethenyl, Propenyl, Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl, Hexenyl und dergl, umfassen.
  • Die hier beschriebenen Alkynylgruppen sind alleine oder zusammen mit verschiedenen zuvor definierten Substituenten vorzugsweise niederes Alkynyl mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen und 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette. Sie können substituiert, gerade oder verzweigtkettig sein und Ethynyl, Propynyl, Butynyl, Isobutynyl, Hexynyl und dergl. umfassen.
  • Die hier beschriebenen Arylteile enthalten alleine oder mit verschiedenen Substituenten 6 bis 15 Kohlenstoffatome und umfassen Phenyl. Substituenten sind Alkanoxy, geschütztes Hydroxy, Halogen, Alkyl, Aryl, Alkenyl, Acyl, Acyloxy, Nitro, Amino, Amido usw. Phenyl ist das bevorzugtere Aryl.
  • Die hier beschriebenen Heteroarylteile enthalten alleine oder mit den verschiedenen Substituenten 5 bis 15 Atome und umfassen Furyl, Thienyl Pyridyl und dergl.. Substituenten sind Alkanoxy, geschütztes Hydroxy, Halogen, Alkyl, Aryl, Alkenyl, Acyl, Acyloxy, Nitro, Amino und Amido.
  • Die hieβ beschriebenen Acyloxygruppen enthalten Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroarylgruppen.
  • Die Substituenten der hier beschriebenen substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Aryl- und Heteroarylgruppen und -molekülteile können Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl sein und/oder Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Halogene enthalten und beispielsweise niederes Alkoxy, wie Methoxy, Ethoxy, Butoxy, Halogen, wie Chlor oder Fluor, ferner Nitro, Amino und Keto umfassen.
  • Nach der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, dass Verbindungen entsprechend der Strukturformel 3 bemerkenswerte Eigenschaften in vitro zeigen und wertvolle Antileukämie- und Antitumormittel sind. Ihre biologische Aktivität wurde in vitro bestimmt unter Benutzung von Tubulin-Untersuchungen nach der Methode von Parness et al., J. Cell Biology, 91: 479-487 (1981) und menschlicher Krebszellstämme und ist mit der vergleichbar, die von Taxol und Taxotere gezeigt wird.
  • Bei einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung entsprechen die Substituenten des cyclischen Kerns des Taxans (anders als der C13-Substituent) den an Baccatin III oder 10-DAB vorhandenen Substituenten. Das heisst, R14 und R14a sind Wasserstoff, R10 ist Wasserstoff, R10a ist Hydroxy oder Acetoxy, R9 und R9a bilden zusammen ein Oxo, R7 ist Wasserstoff, R7a ist Hydroxy, R5 ist Wasserstoff, R5a und R4 und die Kohlenstoffatome, an denen sie hängen, bilden einen Oxetanring, R4a ist Acetoxy, R2 ist Wasserstoff, R2a ist Benzoyloxy und R1 ist Hydroxy. Bei anderen Ausführungsformen hat das Taxan eine Struktur, die sich von der des Taxols und des Taxoteres in Bezug auf die Seitenkette an C13 und wenigstens einen anderen Substituenten unterscheidet. Beispielsweise kann R14 Hydroxy sein, R2 kann Hydroxy oder -OCOR31 sein, worin R31 Wasserstoff, Alkyl oder aus der aus
    Figure 00080001
    bestehenden Gruppe ausgewählt ist, und Z kann Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl sein. R9a kann Wasserstoff sein und R9 kann Wasserstoff oder Hydroxy sein, R7a kann Wasserstoff sein und R7 kann Acetoxy oder anderes Acyloxy oder Halogen sein, oder R10 und R10a können jeweils Wasserstoff sein oder zusammen ein Oxo bilden.
  • Bezüglich der C13-Seitenkette ist bei einer bevorzugten Ausführungsform X1 -ON, X2 ist Wasserstoff, X3 ist Cycloalkyl, X4 ist Wasserstoff, X5 ist -COX10 oder -COOX10 , und X10 ist Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Furyl, Thienyl oder anderes Heteroaryl, und das Taxan hat die 2'R,3'S-Konfiguration. Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist X3 Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl oder deren substituierte Analoga, X5 ist -COX10 oder -COOX10 und X10 ist Furyl, Thienyl, Pyridyl, alkylsubstituiertes Furyl oder Thienyl, tert.-, iso- oder n-Butyl, Ethyl, iso- oder n-Propyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Allyl, Crotyl, 1,3-Diethoxy-2-Propyl, 2-Methoxyethyl, Amyl, Neopentyl, PhCH2O-, -NPh2, -NHnPr, -NHPh oder -NHEt.
  • Taxane mit der allgemeinen Formel 3 können erhalten werden durch Umsetzung eines β-Lactams mit Alkoxiden, die den tricyclischen oder tetracyclischen Taxankern und einen Metalloxid-Substituenten an C13 haben, unter Bildung von Verbindungen mit einem β-Amidoester-Substituenten an C13. Die β-Lactame haben die folgende Strukturformel
    Figure 00090001
    worin X1- X5 wie oben definiert sind.
  • Die β-Lactame können aus leicht erhältlichen Materialien hergestellt werden, wie in den folgenden Schemata A und B dargestellt ist.
  • Schema A
    Figure 00100001
  • Schema B
    Figure 00100002
  • Reagenzien: (a) Triethylamin, CH2Cl2, 25°C, 18 h; (b) 4 Äquivalente Cerammoniumnitrat, CH3CN, -10°C, 10 Min.; (c) KOH, THF, H2O, 0°C, 30 min oder Pyrolidin, Pyridin, 25°C, 3 h; (d) TESCl, Pyridin, 25°C, 30 Min, oder 2-Methoxypropen-toluolsulfonsäure (Kat.), THF, 0°C, 2 h; (e) n-Butyllithium, THF, -78°C, 30 Min.; und ein Acylchlorid oder Chlorformiat (X5 = -COX10). Sulfonylchlorid (X5 = -COSX10) er Isocyanat (X = -CONX8X10); (f) Lithiumdiisopropylamid, THF, -78°C bis -50°C; (g) Lithiumhexamethyldisilazid, THF, – 78°C bis 0°C; (h) THF, -78°C bis 25°C, 12 h.
  • Die Ausgangsmaterialien sind leicht erhältlich. In Schema A wird α-Acetoxyacetylchlorid hergestellt aus Glycolsäure, und in Gegenwart eines tertiären Amins polykondensiert es mit Iminen, die aus Aldehyden und p-Methoxyanilin hergestellt wurden, zu 1-p-Methxyphenyl-3-acyloxy-9-arylazetidin-2-onen. Die p-Methoxyphenyl-Gruppe kann leicht durch Oxidation mit Cer(III)ammoniumnitrat entfernt werden, und die Acyloxygruppe kann unter den Fachleuten geläufigen Standardbedingungen zu 3-Hydroxy-4-arylazetidin-2-onen hydrolysiert werden. Im Schema B wird Ethyl-α-triethylsilyloxyacetat leicht aus Glycolsäure hergestellt.
  • In den Schemata A und B ist X1 vorzugsweise -OX6 und X6 ist eine Hydroxy-Schutzgruppe. Schutzgruppen, wie 2-Methoxypropyl („MOP"), 1-Ethoxyethyl („EE") werden bevorzugt, jedoch können verschiedene andere Standard-Schutzgruppen eingesetzt werden, wie die Triethylsilylgruppe oder andere Trialkylsilylgruppen (oder Trialkylarylsilylgruppen). Wie oben angegeben sind weitere Hydroxy-Schutzgruppen und deren Synthese zu finden in „Protective Groups in Organic Synthesis" von T. W. Greene, John Wiley and Sons, 1981.
  • Die razemischen β-Lactame können vor dem Schutz durch Umkristallisation der entsprechenden 2-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenylessigester in die reinen Enantiomeren getrennt werden. Die weiter unten beschriebene Reaktion, bei der die β-Amidoester-Seitenkette angehängt wird, hat jedoch den Vorteil einer hohen Diastereoselektivität und erlaubt so den Einsatz eines razemischen Gemisches des Vorprodukts der Seitenkette.
  • Die Alkoxide mit dem trizyklischen oder tetrazyklischen Taxankern und einem Metalloxid- oder Ammoniumoxid-Substituenten an C-13 haben die folgende Strukturformel:
    Figure 00120001
    worin R1-R14a wie zuvor definiert sind und M Ammonium umfasst oder ein Metall ist, das wahlweise aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Metallen der Gruppe IA, der Gruppe IIA und den Übergangsmetallen, und vorzugsweise Li, Mg, Na, K oder Ti, besteht. Insbesondere hat das Alkoxid den tetrazyklischen Taxankern und entspricht der Strukturformel
    Figure 00120002
    worin M, R2, R4a, R7, R7a, R9, R9a, R10 und R10a wie zuvor definiert sind.
  • Die Alkoxide können durch Umsetzung eines Alkohols, der den Taxankern und eine Hydroxylgruppe an C-13 hat, mit einer organometallischen Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt werden. Insbesondere ist der Alkohol ein geschütztes Baccatin III, insbesondere 7-O-Triethylsilylbaccatin III (das wie von Greene et al. in JACS 110: 5917 (1988) beschrieben oder auf anderen Wegen erhalten werden kann) oder 7,10-bis-O-Triethylsilylbaccatin III.
  • Wie von Greene et al. berichtet, wird 10-Deacetylbaccatin III zu 7-O-Triethylsilyl-l0-deacetylbaccatin III nach dem folgenden Reaktionsschema umgesetzt:
    Figure 00130001
  • Unter den nach Bericht sorgfältig optimierten Bedingungen wird 10-Deacetylbaccatin III mit 20 Äquivalenten (C2H5)3SiCl bei 23°C unter einer Argonatmosphäre 20 Stunden in Gegenwart von 50 ml Pyridin/mmol 10-Deacetylbaccatin III zu 7-Triethylsilyl-l0-deacetylbaccatin III (4a) als Reaktionsprodukt in einer Ausbeute von 89-86% nach Reinigung umgesetzt. Das Reaktionsprodukt kann dann wahlweise mit 5 Äquivalenten CH3COCl und 25 ml Pyridin/mmol 4a bei 0°C unter Argonatmosphäre 48 Stunden zu 7-O-Triethylsilylbaccatin III (4b) in einer Ausbeute von 86% acetyliert werden; Greene et al. in JACS 110, 5917 bis 5918 (1988).
  • Das 7-geschützte Baccatin III (4b) wird mit einer organometallischen Verbindung wie LHMDS, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran (THF), zu dem Metallalkoxid 13-O-Lithium-7-O-trieethylsilylbaccatin III umgesetzt, wie in dem folgenden Reaktionsschema gezeigt ist:
    Figure 00140001
  • Wie in dem folgenden Reaktionsschema gezeigt, reagiert 13-O-Lithium-7-O-triethylsilylbaccatin III mit einem β-Lactam, in dem X1 vorzugsweise -OX6 ist, (X6 ist eine Hydroxy-Schutzgruppe) und X2-X5 wie zuvor definiert sind, zu einem Zwischenprodukt, in dem die Nydroxylgruppen C-7 und C-2' geschützt sind. Die Schutzgruppen werden dann unter milden Bedingungen hydrolysiert, so dass sie die Esterbindung oder die Taxansubstituenten nicht stören.
  • Figure 00150001
  • Die Umsetzung des Alkohols zu dem Alkoxid und die Endsynthese des Taxanderivats können in dem gleichen Reaktionsbehälter stattfinden. Vorzugsweise wird das β-Lactam dem Reaktionsbehälter zugesetzt, nachdem darin das Alkoxid gebildet ist.
  • Verbindungen der Formel 3 der vorliegenden Erfindung sind einsetzbar zur Hemmung des Tumorwachstums in Tieren und Menschen, und sie werden vorzugsweise verabreicht in Form pharmazeutischer Zusammensetzungen, die eine wirksame Antitumormenge der Verbindung der vorliegenden Erfindung in Kombination mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger oder Verdünnungsmittel enthalten.
  • Antitumor-Zusammensetzungen können hier in irgendeiner geeigneten Form für die gewünschte Anwendung, z. B, orale, parenteral oder örtliche Verabreichung, zusammengestellt werden. Beispiele für parenterale Verabreichung sind intramuskuläre, intravenöse, intraperitoneale, rektale und subkutane Verabreichung.
  • Das Verdünnungsmittel oder die Trägerbestandteile sollten nicht so beschaffen sein, dass sie die therapeutischen Wirkungen der Antitumor-Zusammensetzungen herabsetzen.
  • Geeignete Dosierungsformen für den oralen Einsatz sind Tabletten, dispergierbare Pulver, Körner, Kapseln, Suspensionen, Sirupe und Elixiere. Inerte Verdünnungsmittel und Träger für Tabletten sind beispielsweise Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose und Talkum. Tabletten können auch Granulier- und Zerfallmittel enthalten, wie Stärke, Alginsäure, Bindungsmittel, wie Stärke, Gelatine und Akaziengummi, und Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talkum. Tabletten können unbeschichtet oder durch unbekannte Verfahrenstechnik beschichtet sein, z. B. um den Zerfall und die Absorption zu verzögern. Inerte Verdünnungsmittel und Träger, die in Kapseln Verwendung finden können sind beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumphosphat und Kaolin. Suspensionen, Sirupe und Elixiere können herkömmliche Träger enthalten, z. B. Methylcellulose, Traganth, Natriumalginat; Netzmittel, wie Lecithin und Polyoxyethylenstearat; und Konservierungsmittel, z. B. Ethyl-p-hydroxybenzoat.
  • Geeignete Dosierungsformen für die parenterale Verabreichung sind Lösungen, Suspensionen, Dispersionen, Emulsionen und dergl.. Sie können auch in Form steriler fester Zusammensetzungen hergestellt werden, die in einem sterilen, injizierbaren Medium unmittelbar vor der Anwendung gelöst oder suspendiert werden können. Sie können in der Technik bekannte Suspendierungs- oder Dispergierungsmittel enthalten.
  • Die Wasserlöslichkeit von Verbindung der Formel (3) kann durch Modifizierung des Substituenten an C2' und/oder C7 verbessert werden. Beispielsweise kann die Wasserlöslichkeit erhöht werden, wenn X1 -OX6 ist und R7a -OR28 ist und X6 und R28 unabhängig voneinander Wasserstoff oder -COGCOR1 sind, worin
    G Ethylen, Propylen -CH=CH-, 1,2-Cyclohexylen oder 1,2-Phenylen ist;
    R1 = OH-Base, NR2R3, OR3, SR3, OCH2CONR4R5 oder OH ist;
    R2 = Hydrogen oder Methyl ist;
    R3 = (CH2)nNR6R7 oder (CH2) „N⨁R6R7R 8X0 ist ; n = 1 bis 3
    R4 = Wasserstoff oder niederes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
    R5 = Wasserstoff, niederes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Hydroxyethyl, (H2CO2H oder Dimethylaminoethyl;
    R6R7 = niederes Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder
    R6 und R7 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom des NR6R7 die folgenden Ringe
    Figure 00170001
    R8 = niederes Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder Benzyl; X0 = Halogenid;
    Base = NH3, (HOC2H4)3N, N(CH3)3, CH3N(C2H4OH)2, NH2 (CH2)6NH2, N-Methylglucamin, NaOH, KOH.
  • Die Herstellung von Verbindungen, in denen X1 oder X2 die Bedeutung von -COGCOR1 hat, ist in US-Patent Nr. 4,942,184 von Haugwitz angegeben.
  • Alternativ kann die Löslichkeit erhöht werden, wenn X, = -OX6 ist und X6 ein Rest mit der Formel -COCX=CHX oder -COX-CHX-CHX-SO2O-M ist, worin X Wasserstoff, Alkyl oder Aryl ist und M Wasserstoff, Alkalimetall oder eine Ammoniumgruppe ist, wie in Kingston et al., US-Patent Nr. 5,059,699 beschrieben ist .
  • Taxane mit anderen Ketosubstituenten an C9 können selektiv zu dem entsprechenden C9-β-Hydroxyderivat reduziert werden. Das Reduktionsmittel ist vorzugsweise ein Borhydrid und insbesondere Tetrabutylammoniumborhydrid (Bu4NBH4) oder Triacetoxyborhydrid.
  • Wie in dem Reaktionsschema 1 dargestellt, liefert die Umsetzung von Baccatin III mit Bu4NBH4 in Methylenchlorid 9-Desoxo-9β-Hydroxybaccatin III 5. Nach dem die Hydroxygruppe an C7 mit der Triethylsilyl-Schutzgruppe geschützt ist, kann beispielsweise eine geeignete Seitenkette an das 7-geschützte 9β-Hydroxyderivat 6 angehängt werden, wie hier an anderer Stelle beschrieben ist. Die Entfernung der restlichen Schutzgruppen liefert so 9β-Hydroxy-Desoxotaxol oder andere tetrazyklische 9β-Hydroxytaxane mit einer Seitenkette an C13.
  • Reaktionsschema 1
    Figure 00190001
  • Alternativ kann die Hydroxygruppe an C13 des 7-geschützten 9β-Hydroxyderivats 6 mit Trimethylsilyl oder einer anderen Schutzgruppe geschützt werden, die relativ zu der C7-Hydroxy-Schutzgruppe selektiv entfernt werden kann, wie in Reaktionsschema 2 dargestellt, um weitere selektive Behandlungen der verschiedenen Substituenten des Taxans zu ermöglichen. Die Umsetzung des 7,13-geschützten 9β-Hydroxyderivats 7 mit KH veranlasst beispielsweise die Acetatgruppe zur Wanderung von C10 nach C9 und die Hydroxygruppe zur Wanderung von C9 nach C10, wodurch sich das 10-Desacetylderivat 8 ergibt. Der Schutz der C10-Hydroxygruppe des 10-Deacetylderivats 8 mit Triethylsilyl liefert das Derivat 9. Die selektive Entfernung der C13-Hydroxy-Schutzgruppe von dem Derivat 9 liefert das Derivat 10, an das wie oben beschrieben eine geeignete Seitenkette angehängt werden kann.
  • Reaktionsschema 2
    Figure 00200001
  • Wie in Reaktionsschema 3 gezeigt, kann 10-Oxoderivat 11 durch Oxidation von 10-Desacetylderivat 8 gebildet werden. Danach können die Hydroxy-Schutzgruppe an C13 selektiv entfernt und nachfolgend durch Anbringung einer Seitenkette – wie oben beschrieben – 9-Acetoxy-l0-Oxotaxol oder andere tetrazyklische 9-Acetoxy-l0-Oxotaxane mit einer Seitenkette an C13 gebildet werden.
  • Alternativ kann die Acetatgruppe an C9 durch Reduktion des 10-Oxoderivats 11 mit einem Reduktionsmittel, wie Samariumdijodid, selektiv zu 9-Desoxo-l0-Oxoderivat 12 reduziert werden, aus dem die Hydroxy-Schutzgruppe an C13 selektiv entfernt werden kann, worauf – wie oben beschrieben – eine Seitenkette unter Bildung von 9-Desoxo-10-Oxotaxol oder anderer tetrazyklischer 9-Desoxo-10-Oxotaxane mit Seitenkette an C13 angehängt wird.
  • Reaktionsschema 3
    Figure 00210001
  • Das Reaktionsschema 4 erläutert eine Reaktion, bei der 10-DAB zu Pentaol 13 reduziert wird. Die C7- und C10-Hydroxylgruppen des Pentaols 13 können dann mit der Triethylsilyl- unter einer anderen Schutzgruppe selektiv geschützt werden, um Triol 14 zu bilden, an das eine C13-Seitenkette wie oben beschrieben oder alternativ nach weiterer Modifizierung der tetrazyklischen Substituenten angehängt werden kann.
  • Reaktionsschema 4
    Figure 00220001
  • Taxane mit Acyloxy-Substituenten an C9 und/oder C10, die von Acetat verschieden sind, können unter Einsatz von 10-DAB als Ausgangsmaterial hergestellt werden, wie in Reaktionsschema 5 dargestellt ist. Die Reaktion von 10-DAB mit Triethylsilylchlorid in Pyridin liefert 7- geschütztes 10-DAB 15. Der C10-Hydroxy-Substituent des 7-geschützten 10-DAB 15 kann dann leicht mit irgendeinem Standard-Acylierungsmittel zu dem Derivat 16 acyliert werden, das einen neuen Acyloxy-Substituenten an C10 hat. Die selektive Reduktion des C9-Keto-Substituenten des Derivats 16 liefert 9β-Hydroxyderivat 17, an das eine Seitenkette an C13 angehängt werden kann. Alternativ können die Gruppen an C10 und C9 veranlasst werden, wie oben in Reaktionsschema 2 angegeben zu wandern.
  • Reaktionsschema 5
    Figure 00230001
  • Taxane mit anderen Estern an C2 und/oder C4 können unter Verwendung von Baccatin III und 10-DAB als Ausgangsmaterialien hergestellt werden. Die C2- und/oder C4-Ester von Baccatin III und 10-DAB können unter Benutzung von Reduktionsmitteln, wie LAH oder Red-Al, zu den entsprechenden Alkohol oder Alkoholen reduziert werden, und danach können neue Ester unter Benutzung von Standard-Acetylierungsmitteln substituiert werden, wie Anhydriden und Säurechloriden in Verbindung mit einem Amin, wie Pyridin, Triethylamin, DMAP oder Diisopropylethylamin. Alternativ können die C2- und/oder C4-Alkohole über die Bildung des entsprechenden Alkoxids durch Behandlung des Alkohols mit einer geeigneten Base, wie LDA und nachfolgend mit einem Acylierungsmittel, wie einem Säurechlorid, zu neuen C2- und/oder C4-Estern umgesetzt werden.
  • Analoge des Baccatin III und 10-DAB mit unterschiedlichen Substituenten an C2 und/oder C4 können wie in den Reaktionsschemata 6 bis 10 angegeben hergestellt werden Zur Vereinfachung der Beschreibung dient 10-DAB als das Ausganysmaterial. Es ist jedoch zu bemerken, dass Derivate oder Analoge des Baccatin III unter Benutzung derselben Reaktionsreihe (mit Ausnahme des Schutzes der Hydroxygruppe an C10) hergestellt werden können, indem man einfach 10-DAB durch Baccatin III als Ausgangsmaterial ersetzt. 9-Desoxo-Derivate von Analogen des Baccatins III und des 10-DAB mit anderen Substituenten an C2 und/oder C4 können dann durch Reduktion des C9-Keto-Substituenten dieser Analogen und Durchführung der anderen oben beschriebenen Reaktionen hergestellt werden.
  • In dem Reaktionsschema 6 wird geschütztes 10-DAB 3 mit Lithiumaluminiumhydrid zu dem Triol 18 umgesetzt. Triol 18 wird dann unter Benutzung von Cl2CO in Pyridin und nachfolgend eines nukleophilen Mittels (z. B. Grignard-Reagenzien oder Alkyllithium-Reagenzien) zu dem entsprechenden C4-Ester umgesetzt.
  • Schema 6
    Figure 00250001
  • Die Deprotonierung des Triols 18 mit LDA und nachfolgende Einführung eines Säurechlorids ergibt selektiv den C4-Ester. Wenn z. B. Acetylchlorid benutzt wurde, wurde das Triol 18 zu 1,2-Diol 4 umgesetzt, wie in Reaktionsschema 7 angegeben ist.
  • Triol 18 kann auch leicht zu dem 1,2-Carbonat 19 umgesetzt werden. Die Acetylierung von Carbonat 19 unter kräftigen Standardbedingungen liefert Carbonat 21, wie in Reaktionsschema 8 beschrieben ist. Die Zugabe von Alkyllithiumverbindungen oder Grignard-Reagenzien zu Carbonat 19, liefert den C2-Ester mit einer freien Hydroxylgruppe an C4, wie in Reaktionsschema 6 angegeben ist.
  • Schema 7
    Figure 00260001
  • Wie in Reaktionsschema 9 angegeben ist, können andere C4-Substituenten vorgesehen werden, indem man Carbonat 19 mit einem Säurechlorid und einem tertiären Amin zu Carbonat 22 umsetzt, das dann mit Alkyllithium- Verbindungen oder Grignard-Reagenzien zu 10-DAB-Derivaten mit neuen Substituenten an C2 umgesetzt wird.
  • Schema 9
    Figure 00270001
  • Alternativ kann Baccatin III als Ausgangsmaterial dienen und wie in Reaktionsschema 10 gezeigt umgesetzt werden. Nach erfolgtem Schutz an C7 und C13 wird Baccatin III mit LAH zu 1,2,4,10-Tetraol 29 reduziert. Tetraol 24 wird unter Benutzung von Cl2CO und Pyridin zu Carbonat 25 umgesetzt, und Carbonat 25 wird an C10 mit einem Säurechlorid und Pyridin zu Carbonat 26 (wie gezeigt) oder mit Essigsäureanhydrid und Pyridin (nicht gezeigt) acetyliert. Die Acetylierung von Carbonat 26 unter kräftigen Standardbedingungen liefert Carbonat 27, das dann mit Alkyllithium-Verbindungen zu Derivaten des Baccatin III mit neuen Substituenten an C2 und C10 umgesetzt wird.
  • Schema 10
    Figure 00280001
  • 10-Desacetoxyderivate des Baccatin III und 10-Desoxyderivate des 10-DAB können durch Umsetzung von Baccatin III oder 10-DAB (oder ihren Derivaten) mit Samariumdijodid hergestellt werden. Die Umsetzung zwischen dem tetrazyklischen Taxan mit einer C10-verlassenden Gruppe und Samariumdijodid kann bei 0°C in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, durchgeführt werden. Das Samariumdijodid trennt mit Vorteil die C10-verlassende Gruppe selektiv ab; C13-Seitenketten und andere Substituenten an dem tetrazyklischen Kern bleiben ungestört. Danach kann der C9-Ketosubstituent reduziert werden, um die entsprechenden 9-Desoxo-9β-Hydroxy-l0-Desacetoxy- oder 10-Desoxyderivate zu liefern, wie hier an anderer Stelle beschrieben ist.
  • C7-Dihydro- und andere C7-substituierte Taxane können wie in den Reaktionsschemata 11, 12 und 12a angegeben hergestellt werden.
  • Reaktionsschema 11
    Figure 00290001
  • Reaktionsschema 12
    Figure 00300001
  • Reaktionsschema 12a
    Figure 00310001
  • Wie in dem Reaktionsschema 12 gezeigt, kann Baccatin III durch Behandlung mit FAR bei Raumtemperatur in THF-Lösung zu 7-Fluorbaccatin III umgesetzt werden. Andere Baccatinderivate mit einer freien Hydroxylgruppe an C7 verhalten sich ähnlich. Alternativ kann 7-Chlorbaccatin III durch Behandlung von Baccatin III mit Methansulfonylchlorid und Triethylamin in Methylenchlorid-Lösung, die einen Überschuss Triethylamin-Hydrochlorid enthält, hergestellt werden.
  • Zur Herstellung von Taxanen mit Acyloxy-Substituenten an C7 kann nach Angabe in Reaktionsschema 12a das 7,13-geschützte 10-Oxoderivat 11 durch selektive Entfernung der C13-Schutzgruppe und ihren Austausch mit einem Metall wie Lithium, zu seinem entsprechenden C13-Alkoxid umgesetzt werden. Das Alkoxid wird dann mit einem β-Lactam oder einer anderen Seitenkette-Vorstufe umgesetzt. Die anschließende Hydrolyse der C7-Schutzgruppen veranlasst eine Wanderung des C7-Hydroxy-Substituenten nach C10 und die Wanderung des C10-Oxosubstituenten nach C9 und die Wanderung des 9-Acyloxy-Substituenten nach C7.
  • Natürlich treten sehr verschiedene trizyklische Taxane auf, und durch analoge Behandlungen zu den hier beschriebenen kann eine geeignete Seitenkette an den C13-Sauerstoff dieser Substanzen angehängt werden. Wie in dem Reaktionsschema 13 gezeigt, kann alternativ 7-O-Triethylsilylbaccatin III durch die Einwirkung von Trimethyloxoniumtetrafluoroborat in Methylenchlorid-Lösung zu einem trizyklischen Taxan umgesetzt werden. Das Diolprodukt reagiert dann mit Bleitetraacetat zu dem entsprechenden C4-Keton.
  • Reaktionsschema 13
    Figure 00330001
  • Kürzlich wurde ein hydroxyliertes Taxan (14-Hydroxy-l0-deacetylbaccatin III) in einem Extrakt von Eibennadeln entdeckt (C&EN, Seite 36-37, 12. April 1993). Derivate dieses hydroxylierten Taxans mit den oben beschriebenen verschiedenen funktionellen Gruppen an C2, C4 usw. können bei Einsatz dieses hydroxylierten Taxans ebenfalls hergestellt werden. Ferner kann die C14-Hydroxygruppe zusammen mit der C1-Hydroxygruppe des 10-DAB zu einem 1,2-Carbonat wie in C&EN beschrieben umgesetzt werden, oder sie kann zu verschiedenen Estern oder anderen funktionellen Gruppen umgesetzt werden, wie hier an anderer Stelle in Verbindung mit den Substituenten an C2, C4, (9 und C10 beschrieben wurde.
  • Die folgenden Beispiele dienen zur vollständigeren Erläuterung der Erfindung.
  • BEISPIEL 1
    Figure 00340001
  • Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-cyclopropyltaxol
  • Einer Lösung von 7-Triethylsilyl-Baccatin III (50,0 mg, 0,071 mmol) in 0,5 mL THF wurden bei -45°C tropfenweise 0,086 mL einer 1,0 M Lösung von (TMS)2NLi in THF zugesetzt. Nach 1 h bei -45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-(Benzoyl)-3-triethylsilyloxy-4-cyclopropylazetidin-2-on (240 mg, 0,696 mmol) in 1 mL THF zugegeben. Die Lösung wurde allmählich während 10 h auf 0°C erwärmt, bevor 1 mL einer 10%-igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO3, und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 52 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2',7-(Bis)triethylsilyl-3'-desphenyl-3'-cyclopropyltaxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
  • Einer Lösung von 52 mg des aus der vorigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 6 mL Acetonitril und 0,3 mL Pyridin wurden bei 0°C 0,9 mL 48%-ige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25°C gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 109 mg Material, das durch Kurzweg-Chromatographie gereinigt wurde und 33 mg (81%) 3'-Desphenyl-3'-cyclopropyltaxol ergab, das aus Ether/ Hexen umkristallisiert wurde.
  • Schmpkt. 161-163°C; [α]25Na -50.0·(c 0.13 , CHCl1).
  • 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.13 (m, 2H, Benzoat ortho), 7.69 (m, 2H, Benzamid ortho), 7.61 (m, 1H, Benzoat para),, 7.50 (m, 3H, Benzoat meta, und Benzamid para ), 7.39 (m, 2H, Benzamid meta), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H, NH), 6.28 (s, 1H, H10), 6.20 (br t, J = 9.0 Hz, 1H, H13), 5.68 (d, J = 6.9 Hz, 1H, H2β), 4.97 (dd, J = 9.6, 1.8 Hz, 1H, H5), 4.54 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H, H2'), 4.42 (m, 1H, H7), 4.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H, H20α), 4.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H, H20β), 3.84 (br t, J = 9.9 Hz, 1H, H3'), 3.80 (d, J = 6.9 Hz, 1H, H3), 3.63 ( d, J = 6.0 Hz, 1H, 2'OH), 2.56 (m, 1H, H6α), 2.42 (s, 3H, 4Ac), 2.32 (m, 2H, H14α and H14β), 2.23 (s, 3H, 10Ac), 1.87 (d, J = 1.1 Hz, 3H, Me18), 1.83 (s, 1H, 1OH), 1.68 (s, 3H, Me19), 1.39 (m, 1H, Cyclopropyl), 1.23 (s, 3H, Me17), 1.13 (s, 3H, Me16), 0.68 (m, 2H, Cyclopropyl), 0.52 (m, 1H, Cyclopropyl), 0.39 (m, 1H, Cyclopropyl).
  • Beispiel 2
    Figure 00360001
  • Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-cyclopropyl-N-debenzoyl-N(ethoxycarbonyl)taxol
  • Einer Lösung von 7-Triethylsilyl-Baccatin III (100 mg, 0,143 mmol) in 2 mL THF wurden bei -45°C tropfenweise 0,157 mL einer 1,0 M Lösung von (TMS)2NLi in THF zugesetzt. Nach 1 h bei -45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-(Ethoxycarbonyl)-3-triethylsilyloxy-4-cyclopropylazetidin-2-on (225 mg, 0,715 mmol) in 1 mL THF zugesetzt. Die Lösung wurde allmählich während 6 h auf 0°C erwärmt, bevor 1 mL einer 10%-igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO3, und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 125 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2',7-(Bis)triethylsilyl-3'-desphenyl-3'-cyclopropyl-N-debenzoyl-N-(ethoxycarbonyl)taxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
  • Einer Lösung von 125 mg des aus der vorigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 6 mL Acetonitril und 0,3 mL Pyridin wurden bei 0°C 0,9 mL 48%-ige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25 °C gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 93 mg Material, das durch Kurzweg-Chromatographie gereinigt wurde und 82 mg (85%) 3'-Desphenyl-3'-cyclopropyl-N-debenzoyl-N-(ethoxycarbonyl)taxol ergab, das aus Ether/Hexan umkristallisiert wurde.
  • Schmpkt. 140-142°C; [α]25Na -65.0·(c 0.08, CHCl1,).
  • 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.10 (d, J = 7.2 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7.60 (m, 1H, Benzoat para), 7.49 (t, J = 7.2 Hz, 2H, Benzoat meta), 6.29 (s, 1H, H10), 6.22 (br t, J = 8.7 Hz, 1H, H13); 5.66 (d, J = 6.9 Hz, 1H, H2β), 5.08 (d, J = 9.3 Hz, 1H, NH), 4.95 (dd, J = 9.3, 1.5 Hz, 1H, H5), 4.43 (dd, J = 6.0, 2.1 Hz, 1H, H2'), 4.40 (m, 1H, H7), 4.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H, H20α), 4.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H, H20β), 3.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H, OCH2), 3.79 (d, J = 6.9 Hz, 1H, H3), 3.47 (d, J = 6.0 Hz, 1H, 2'OH), 3.35 (dt, J = 9.3, 2.1 Hz, 1H, H3'), 2.52 (m, 2H, H6α, 7OH), 2.36 (s, 3H, 4Ac), 2.23 (s, 3H, l0Ac), 1.88 (s, 3H, Me18), 1.67 (s, 3H, Me19), 1.47 (m, 2H, CH2), 1.24 (s, 3H, Me17), 1.14 (s, 3H, Me16), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, Me), 0.64 (m, 2H, Cyclopropyl), 0.47 (m, 1H, Cyclopropyl), 0.29 (m, 1H, Cyclopropyl).
  • BEISPIEL 3
    Figure 00380001
  • Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-cyclopropyl-N-debenzoyl-N-(t-butoxycarbonyl)taxol Einer Lösung von 7-Triethylsilyl-Baccatin III (100 mg, 0,143 mmol) in 1 mL THF wurden bei -45°C tropfenweise 0,157 mL einer 1,0 M Lösung von (TMS)2NLi in THF zugesetzt. Nach 1 h bei -45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-(t-Butoxycarbonyl)-3-triethylsilyloxy-4-cyclopropylazetidin-2-on (170 mg, 0,5 mmol) in 1 mL THF zugegeben. Die Lösung wurde allmählich während 6 h auf 0°C erwärmt, bevor 1 mL einer 10%-igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO3, und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 140 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2',7-(Bis)triethylsilyl-3'-desphenyl-3'-cyclopropyl-N-debenzoyl-N-(t-butoxycarbonyl)taxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
  • Einer Lösung von 140 mg des aus der vorigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 6 mL Acetonitril und 0,3 mL Pyridin wurden bei 0°C 0,9 mL 98%-ige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25°C gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 109 mg Material, das durch Kurzweg-Chromatographie gereinigt wurde und 106 mg (97%) 3'-Desphenyl-3'-cyclopropyl-N-debenzoyl-N-(t-butoxycarbonyl)taxol ergab, das aus Ether/Hexan umkristallisiert wurde.
  • Schmpkt. 167-169°C; [α]25Na -74.0 (c 0.1, CHCl1,).
  • 1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 8.10 (d, J = 7.5 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7.61 (m, 1H, Benzoat para), 7.49 (t, J = 7.5 Hz, 2H, Benzoat meta), 6.30 (s, 1H, H10), 6.16 (br t, J = 8.7 Hz, 1H, H13), 5.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H2β), 4.96 (dd, J = 9.3, 1.5 Hz, 1H, H5), 4.91 (d, J = 9.3 Hz, 1H, NH), 4.41 (m, 1H, H7), 4.39 (dd, J = 6.6, 1.8 Hz, 1H, H2'), 4.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H, H20α), 4.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H, H20β), 3.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H3), 3.37 (d, J = 6.6 Hz, 1H, 2'OH), 3.29 (dt, J = 9.3, 1.8 Hz, 1H, H3'), 2.55 (m, 1H, H6α), 2.50 (d, J = 3.9 Hz, 1H, 7OH), 2.35 (s, 3H, 4Ac), 2.30 (br d, J = 9.3 Hz, 2H, H14), 2.23 (s, 3H, 10Ac), 1.89 (d, J = 0.9 Hz, 3H, Me18), 1.74 (s, 1H, 1OH), 1.66 (s, 3H, Me19), 1.31 (s, 9H, t-Bu), 1.24 (s, 3H, Me17), 1.14 (s, 3H, Me16), 0.63 (m, 2H, Cyclopropyl), 0.46 (m, 1H, Cyclopropyl), 0.25 (m, 1H, Cyclopropyl).
  • BEISPIEL 4
    Figure 00400001
  • Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-cyclopropyl-N-debenzoyl-N-(n-butoxycarbonyl)taxol
  • Einer Lösung von 7-Triethylsilyl-Baccatin III (100 mg, 0,143 mmol) in 1,5 mL THF wurden bei -45°C tropfenweise 0,157 mL einer 1,0 M Lösung von (TMS)2NLi in THF zugesetzt. Nach 1 h bei -45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-(n-Butoxycarbonyl)-3-triethylsilyloxy-4-cyclopropylazetidin-2-on (170 mg, (0,5 mmol) in 1 mL THF zugesetzt. Die Lösung wurde allmählich während 6 h auf 0°C erwärmt, bevor 1 mL einer 10%-igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO3, und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 145 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2',7-(Bis)triethylsilyl-3'-desphenyl-3'-cyclopropyl-N-debenzoyl-N-(n-butoxycarbonyl)taxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
  • Einer Lösung von 145 mg des aus der vorigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 6 mL Acetonitril und 0,3 mL Pyridin wurden bei 0°C 0,9 mL 48%-ige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25°C gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 108 mg Material, das durch Kurzweg-Chromatographie gereinigt wurde und 98 mg (87%) 3'-Desphenyl-3'-cyclopropyl-N-debenzoyl-N-(n-butoxycarbonyl)taxol ergab, das aus Ether/Hexan umkristallisiert wurde.
  • Schmpkt. 132-134°C; [α]25Na -64.0° (c 0.175, CHCl1,).
  • 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.11 (d, J = 7.8 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7.60 (m, 1H, Benzoat para), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 2H, Benzoat meta), 6.29 (s, 1H, H10), 6.22 (br t, J = 9.3 Hz, 1H, H13), 5.66 (d, J = 6.9 Hz, 1H, H2β), 5.04 (d, J = 9.3 Hz, 1H, NH), 4.95 (dd, J = 9.6, 1.8 Hz, 1H, H5), 4.43 (dd, J = 5.4, 2.1 Hz, 1H, H2'), 4.40 (m, 1H, H7), 4.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H, H20α), 4.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H, H20β), 3.89 (m, 2H, OCH2), 3.79 (d, J = 6.9 Hz, 1H, H3), 3.43 (d, J = 5.4 Hz, 1H, 2'OH), 3.36 (dt, J = 9.3, 2.1 Hz, 1H, H3'), 2.55 (m, 1H, H6α), 2.49 (d, J = 4.5 Hz, 1H, 7OH), 2.36 (s, 3H, 4Ac), 2.24 (s, 3H, 10Ac), 1.88 (s, 3H, Me18), 1.75 (s, 1H, 1OH), 1.67 (s, 3H, Me19), 1.47 (m, 2H, CH2), 1.26 (s, 3H, Me17), 1.23 (m, 2H, CH2), 1.14 (s, 3H, Me16), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H, Me), 0.64 (m, 2H, Cyclopropyl), 0.47 (m, 1H, Cyclopropyl), 0.29 (m, 1H, Cyclopropyl).
  • BEISPIEL 5
    Figure 00420001
  • Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-cyclopropyl-N-debenzoyl-N-(isobutoxycarbonyl)taxol Einer Lösung von 7-Triethylsilyl-Baccatin III (100 mg, 0,143 mmol) in 2 mL THF wurden bei -45°C tropfenweise 0,157 mL einer 1,0 m Lösung von (TMS)2NLi in THF zugesetzt. Nach 1 h bei -45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-(Isobutoxycarbonyl)-3-triethylsilyloxy-4-cyclopropylazetidin-2-on (244 mg, 0,715 mmol) in 1 mL THF zugesetzt. Die Lösung wurde während 6 h allmählich auf 0°C erwärmt, bevor 1 mL einer 10%-igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO3, und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 145 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2',7-(Bis)triethylsilyl-3'-desphenyl-3'-cyclopropyl-N-debenzoyl-N-(isobutoxycarbonyl)taxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
  • Einer Lösung von 145 mg des aus der vorigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 6 mL Acetonitril. und 0,3 mL Pyridin wurden bei 0°C 0,9 mL 48%-ige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25°C gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 95 mg Material, das durch Kurzweg-Chromatographie gereinigt wurde und 87 mg (85%) 3'-Desphenyl-3'-cyclopropyl-N-debenzoyl-N-(isobutoxycarbonyl)taxol ergab, das aus Ether/Hexan umkristallisiert wurde.
  • Schmpkt. 130-132°C; [α]25Na -64.0° (c 0.15, CHCl,).
  • 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.12 (d, J = 7.2 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7.61 (m, 1H, Benzoat para), 7.50 (t, J = 7.2 Hz, 2H, Benzoat meta), 6.29 (s, 1H, H10), 6.22 (br t, J = 8.7 Hz, 1H, H13), 5.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H2β), 5.05 (d, J = 9.6 Hz, 1H, NH), 4.96 (dd, J = 9.3, 1.8 Hz, 1H, H5), 4.43 (dd, J = 5.4, 2.1 Hz, 1H, H2'), 4.41 (m, 1H, H7), 4.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H, H20α), 4.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H, H20β), 3.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H3), 3.67 (m, 2H, i-Bu), 3.39 (d, J = 5.4 Hz, 1H, 2'OH), 3.37 (dt, J = 9.3, 2.1 Hz, 1H, H3'), 2.55 (m, 1H, H6α), 2.48 (d, J = 3.9 Hz, 1H, 7OH), 2.37 (s, 3H, 4Ac), 2.24 (s, 3H, l0Ac), 1.88 (s, 3H, Me18), 1.67 (s, 3H, Me19), 1.25 (s, 3H, Me17), 1.14 (s, 3H, Me16), 0.80 (d, J = 6.6 Hz, 3H, Me), 0.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H, Me), 0.64 (m, 2H, Cyclopropyl), 0.48 (m, 1H, Cyclopropyl), 0.29 (m, 1H, Cyclopropyl).
  • Beispiel 6
    Figure 00440001
  • Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-cyclopropyl-N-desbenzoyl-N-(isopropoxycarbonyl)taxol
  • Einer Lösung von 7-0-Triethylsilyl-Baccatin III (100 mg, 0,143 mmol) in 2 mL THF wurden bei -45°C tropfenweise 0,157 mL einer 1,0 M Lösung von (TMS)2NLi in THF zugesetzt. Nach 1 h bei -45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-(Isopropoxycarbonyl)-3-triethylsilyloxy-4-cyclopropylazetidin-2-on (145 mg, 0,429 mmol) in 1 mL THF zugesetzt. Die Lösung wurde während 9 h allmählich auf 0°C erwärmt, bevor 1 mL einer 10%-igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO3, und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schichit ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 145 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2',7-(Bis)-O-triethylsilyl-3'-desphenyl-3'-cyclopropyl-N-desbenzoyl-N(isopropoxycarbonyl)taxol und eine kleine Menge des (2'S.3'R)-Isomeren enthielt.
  • Einer Lösung von 145 mg des aus der vorigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 6 mL Acetonitril und 0,3 mL Pyridin wurden bei 0°C 0,9 mL 48%-ige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25°C gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 111 mg Material, das durch Kurzweg-Chromatographie gereinigt wurde und 95 mg (84%) 3'-Desphenyl-3'-cyclopropyl-N-desbenzoyl-N-(isopropoxycarbonyl)taxol ergab, das aus Ether/hexan umkristallisiert wurde.
  • Schmpkt. 142-144°C; [α]25Na -77.06° (c 0.17, CHCl1) .
  • 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.11 (d, J = 7.2 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7.61 (m, 1H, Benzoat para), 7.49 (t, J = 7.2 Hz, 2H, Benzoat meta), 6.29 (s, 1H, H10), 6.20 (br t, J = 9.0 Hz, 1H, H13), 5.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H2β), 4.97 (d, J = 9.6 Hz, 1H, NH), 4.96 (dd, J = 9.3, 1.8 Hz, 1H, H5), 4.71 (m, 1H, Isopropyl), 4.42 (m, 2H, H7 und H2'), 4.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H, H20α), 4.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H, H20β), 3.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H3), 3.39 (d, J = 6.0 Hz, 1H, 2'OH), 3.35 (dt, J = 9.3, 2.1 Hz, 1H, H3'), 2.55 (m, 1H, H6α), 2.48 (d, J = 3.9 Hz, 1H, 7OH), 2.36 (s, 3H, 4Ac), 2.24 (s, 3H, l0Ac), 1.88 (s, 3H, Me18), 1.67 (s, 3H, Me19), 1.25 (s, 3H, Me17), 1.14 (s, 3H, Me16), 1.14 (d, J = 6.0 Hz, 3H, Isopropyl), 1.05 (d, J = 6.0 Hz, 3H, Isopropyl), 0.64 (m, 2H, Cyclopropyl), 0.47 (m, 1H, Cyclopropyl), 0.28 (m, 1H, Cyclopropyl).
  • BEISPIEL 7
    Figure 00460001
  • Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-cyclopropyl-N-debenzoyl-N-(allyloxycarbonyl)taxol
  • Einer Lösung von 7-Triethylsilyl-Baccatin III (100 mg, 0,143 mmol) in 2 mL THF wurden bei -45°C tropfenweise 0,157 mL einer 1,0 M Lösung von (TMS)2NLi in THF zugesetzt. Nach 1 h bei -45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-(Allyloxycarbonyl)-3-triethylsilyloxy-4-cyclopropylazetidin-2-on (220 mg, 0,672 mmol) in 1 ml THF zugesetzt. Die Lösung wurde während 6 h allmählich auf 0°C erwärmt, bevor 1 mL einer 10%-igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO3 und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 125 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2',7-(Bis)triethylsilyl-3'-desphenyl-3'-cyclopropyl-N-debenzoyl-N-(allyloxycarbonyl)taxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
  • Einer Lösung von 120 mg des aus der vorigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 6 mL Acetonitril und 0,3 mL Pyridin wurden bei 0°C 0,9 mL 48%-ige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0 °C und dann 13 h bei 25°C gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 87 mg Material, das durch Kurzweg-Chromatographie gereinigt wurde und 79 mg ( 85% ) 3'-Desphenyl-3'-cyclopropyl-N-debenzoyl-N-(allyloxycarbonyl)taxol ergab, das aus Ether/hexan umkristallisiert wurde.
  • Schmpkt. 138-140°C; [α]25Na -68.2° (c 0.085, CHCl1,) .
  • 1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.12 (d, J = 7.2 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7.61 (m, 1H, Benzoat para), 7.50 (t, J = 7.2 Hz, 2H, Benzoat meta), 6.29 (s, 1H, H10), 6.22 (br t, J = 8.4 Hz, 1H, H13), 5.78 (m, 1H, allyl), 5.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H2β), 5.14 (m, 2H, allyl), 5.09 (d, J = 9.6 Hz, 1H, NH), 4.96 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H, H5), 4.43 (m, 4H, OCH2, H7 and H2'), 4.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H, H20α), 4.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H, H20β), 3.79 (d, J = 6.9 Hz, 1H, H3), 3.39 (dt, J = 9.6, 1.8 Hz, 1H, H3'), 3.35 ( d, J = 5.4 Hz, 1H, 2'OH), 2.55 (m, 1H, H6α), 2.45 (d, J = 3.9 Hz, 1H, 7OH), 2.36 (s, 3H, 4Ac), 2.24 (s, 3H, l0Ac), 1.88 (s, 3H, Me18), 1.68 (s, 3H, Me19), 1.26 (s, 3H, Me17), 1.14 (s, 3H, Me16), 0.64 (m, 2H, Cyclopropyl), 0.48 (m, 1H, Cyclopropyl), 0.29 (m, 1H, Cyclopropyl).
  • BEISPIEL 8
    Figure 00480001
  • Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-cyclopropyl-N-debenzoyl-N-(benzyloxycarbgnyl)taxol
  • Einer Lösung von 7-Triethylsilyl-Baccatin III (100 mg, 0,143 mmol) in 2 mL THF wurden bei -45°C tropfenweise 0,157 mL einer 1,0 M Lösung von (TMS)2NLi in THF zugesetzt. Nach 1 h bei -45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-(Benzyloxycarbonyl)-3-triethylsilyloxy-4-cyclopropylazetidin-2-on (264 mg, 0,715 mmol) in 1 mL THF zugesetzt. Die Lösung wurde während 10 h allmählich auf 0°C erwärmt, bevor 1 mL einer 10%-igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO3, und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 144 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2',7-(Bis)triethylsilyl-3'-desphenyl-3'-cyclopropyl-N-debenzoyl-N-(benzyloxycarbonyl)taxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
  • Einer Lösung von 144 mg des aus der vorigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 6 mL Acetonitril und 0,3 mL Pyridin wurden bei 0°C 0,9 mL 48%-ige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25°C gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 109 mg Material, das durch Kurzweg-Chromatographie gereinigt wurde 97 (86%) 3'-Desphenyl-3'-cyclopropyl-N-debenzoyl-N-(benzyloxycarbonyl)taxol ergab, das aus Ether/Hexan umkristallisiert wurde.
  • Schmpkt. 128-130°C; [α]25Na -64.21° (c 0.19, CHCl1,) .
  • 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.11 (d, J = 7.2 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7.60 (m, 1H, Benzoat para), 7.49 (t, J = 7.2 Hz, 2H, Benzoat meta), 7.25 (m, 3H, Benzyl), 7.14 (m, 2H, benzyl), 6.26 (s, 1H, H10), 6.18 (br t, J = 8.7 Hz, 1H, H13), 5.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H2β), 5.24 (d, J = 9.3 Hz, 1H, NH), 5.01 (d, J = 12.6 Hz, 1H, benzyl), 4.94 (dd, J = 9.3, 1.5 Hz, 1H, H5), 4.91 (d, J = 12.6 Hz, 1H, benzyl), 4.44 (br s, 1H, H2'), 4.40 (dd, J = 11.1, 6,6 Hz, 1H, H7), 4.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H, H20α), 4.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H, H20β), 3.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H3), 3.44 (br s, 1H, 2'OH), 3.41 (dt, J = 9.3, 2.1 Hz, 1H, H3'), 2.53 (m, 1H, H6α), 2.36 (s, 3H, 4Ac), 2.23 (s, 3H, 10Ac), 1.83 (s, 3H, Me18), 1.67 (s, 3H, Me19), 1.21 (s, 3H, Me17), 1.12 (s, 3H, Me16), 0.64 (m, 2H, Cyclopropyl), 0.47 (m, 1H, Cyclopropyl), 0.29 (m, 1H, Cyclopropyl).
  • BEISPIEL 9
    Figure 00500001
  • Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-cyclobutyl-N-debenzoyl-N-(t-butoxycarbonyl)taxol
  • Einer Lösung von 7-Triethylsilyl-Baccatin III (120 mg, 0,171 mmol) in 1,2 mL THF wurden bei -45°C tropfenweise 0,188 mL einer 1,00 M Lösung von (TMS)2NLi in THF zugesetzt. Nach 0,5 h bei -45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-(t-butoxycarbonyl)-3-triethylsilyloxy-4-cyclobutylazetidin-2-on (303 mg, 0,855 mmol) in 1,2 mLTHF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 1h bei dieser Temperatur gehalten, bevor 1 mL einer 10%-igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO3, und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 180,5 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2',7-(Bis)triethylsilyl-3'-desphenyl-3'-cyclobutyl-N-debenzoyl-N-(t-butoxycarbonyl)taxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
  • Einer Lösung von 180,5 mg (0,171 mmol) des aus der vorigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 11 mL Acetonitril und 0,55 mL Pyridin wurden bei 0°C 1,7 mL 48%-ige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25°C gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 141 mg Material, das durch Kurzweg-Chromatographie gereinigt wurde und 133 mg (92%) 3'-Desphenyl-3'-cyclobutyl-N-debenzoyl-N-(t-butoxycarbonyl)taxol ergab, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
  • Schmpkt. 168-169°C; [α]25Na -41.0° (c 0.006, CHCl1) .
  • 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.13 (d, J = 7.7 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7.62-7.48 (m, 3H, aromat.), 6.30 (s, 1H, H10), 6.18 (dd, J = 8.9, 8.9 Hz, 1H, H13), 5.68 (d, J = 7.1 Hz, 1H, H2β), 4.98 (d, J = 9.9 Hz, 1H, H5), 4.57 (d, J = 9.3 Hz, 1H, NH), 4.42 (m, 1H, H7), 4.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H, H20α), 4.22-4.16 (m, 2H, H20β, H2'), 3.94 (dd, J = 9.3, 6.0 Hz, 1H, H3'), 3.80 (d, J = 6.6 Hz, 1H, H3), 3.13 (d, J = 6 Hz, 1H, 2'OH), 2.60 (m, 1H, H6α), 2.45 (d, J = 4.5 Hz, 1H, 7OH), 2.43 (s, 3H, 4Ac), 2.35 (m, 2H, H14), 2.23 (s, 3H, l0Ac), 1.95 (m, 1H, H6β), 1.88 (br s, 3H, Me18), 1.80-1.78 (m, 7H, Cyclobutyl), 1.77 (s, 1H, 1OH), (1.67, s, 3H, Me19), 1.30 (s, 9H, t-Butoxy), 1.25 (s, 3H, Me17), 1.15 (s, 3H, Me16).
  • BEISPIEL 10
    Figure 00520001
  • Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-(cyclopentyl)taxol
  • Einer Lösung von 7-Triethylsilyl-Baccatin III (120 mg, 0,171 mmol) in 1,2 mL THF wurden bei -45°C tropfenweise 0,188 mL einer 1,00 M Lösung von (TMS)2NLi in THF zugesetzt. Nach 0,5 h bei -45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-Benzoyl-3-triethylsilyloxy-4-cyclopentylazetidin-2-on (319 mg, 0,855 mmol) in 1,2 mL THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 1 h bei dieser Temperatur gehalten, bevor 1 mL einer 10%-igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO3, und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der. organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 183 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2',7-(Bis)triethylsilyl-3'-desphenyl-3'-(cyclopentyl)taxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
  • Einer Lösung von 183 mg (0,1 71 mmol) des aus der vorigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 11 mL Acetonitril und 0, 55 mL Pyridin wurden bei 0°C 1,7 mL 48%-ige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25°C gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 144,5 mg Material, das durch Kurzweg-Chromatoyraphie gereinigt wurde und 123 mg (85%) 3'-Desphenyl-3'-(cyclopentyl)taxol ergab, das aus Methanol/ Wasser umkristallisiert wurde.
  • Schmpkt. 165-166°C; [a]25Na -35.0° (c 0.0052, CHCl1,).
  • 1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7.6-7.3 (m, 8H, aromat,), 6.32 (s, J = 9.3 Hz, 1H, NH), 6.27 (s, 1H, H10), 6.21 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 1H, H13), 5.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H, H2β), 4.96 (d, J = 7.1 Hz, 1H, H5), 4.48-4.20 (m, 5H, H20's, H2', H3', H7), 3.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H, H3), 3.62 (d, J = 5.5 Hz, 1H, 2'OH), 2.54 (m, 1H, H6α), 2.48 (s, 3H, 4Ac), 2.45 (d, J = 4.4 Hz, 1H, 7OH), 2.33 (m, 2H, H14), 2.22 (s, 3H, l0Ac), 1.89 (m, 1H, H6β), 1.84 (br s, 3H, Mel8), 1.79 (s, 1H, 1OH), 1.68 (s, 3H, Me19), 1.32-1.23 (m, 9H, Cyclopentyl), 1.22 (s, 3H, Me17), 1.13 (s, 3H, Me16).
  • BESPIEL 11
    Figure 00540001
  • Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-cyclopentyl-N-debenzoyl-N-(t-butoxycarboryl)taxol
  • Einer Lösung von 7-Triethylsilyl-Baccatin III (120 mg, 0,171 mmol) in 1,2 mL THF wurden bei -45°C tropfenweise 0,188 mL einer 1,00 M Lösung von (TMS)2nLi in THF zugesetzt. Nach 0,5 h bei -45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-(t-Butoxycarbonyl)-3-triethylsilyloxy-4-cyclopentylazetidin-2-on (316 mg, 0,855 mmol) in 1,2 mL THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 1 h bei dieser Temperatur gehalten, bevor 1 mL einer 10%-igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO3, und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 183 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2',7-(Bis)triethyl-3'-desphenyl-3'-cyclopentyl-N-debenzoyl-N-(t-butoxycarbobyl)taxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
  • Einer Lösung von 1 83 mg (0,1 71 mmol) des aus der vorigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 11 mL Acetonitril und 0,55 mL Pyridin wurden bei 0°C 1,7 mL 48%-ige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25°C gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt, nie Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 144 mg Material, das durch Kurzweg-Chromatographie gereinigt wurde und 136 mg (94%) 3'-Desphenyl-3'-cyclopentyl-N-debenzoyl-N-(t-butoxycarbonyl)taxol ergab, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
  • Schmpkt. 164-165°C; [α]25Na -37.0° (c 0.0055, CHCl1,).
  • 1H NMR (CDCl3„ 300 MHz) δ 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7.61-7.47 (m, 3H, aromat.), 6.30 (s, 1H, H10), 6.20 (dd, J = 8.9, 8.9 Hz, 1H, H13), 5.67 (d, J = 7.1 Hz, 1H, H2β), 4.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H, H5), 4.72 (d, J = 9.3 Hz, 1H, NH) 4.40 (m, 1H, H7), 4.35-4.16 (m, 3H, H20's, H3'), 3.79 (m, 2H, H3, H2'), 3.23 (d, J = 6 Hz, 1H, 2'OH), 2.55 (m, 1H, H6α), 2.40 (s, 3H, 4Ac), 2.45 (d, J = 4.5 Hz, 1H, 7OH), 2.35 (m, 2H, H14), 2.23 (s, 3H, l0Ac), 1.95 (m, 1H, H6β), 1.88 (br s, 3H, Me18), 1.79 (s, 1H, 1OH), (1.67,s, 3H, Me19), 1.32-1.23 (m, 18H, Cyclopentyl, Butoxy), 1.21 (s, 3H, Me17), 1.12 (s, 3H, Me16).
  • BEISPIEL 12
    Figure 00560001
  • Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-cyclohexyl-N-debenzoyl-N-(2-furoyl)taxol.
  • Einer Lösung von 7-Triethylsilyl-Baccatin III (100 mg, 0,143 mmol) in 1 mL THF wurden bei -45°C tropfenweise 0,157 mL einer 1,0 M Lösung von (TMS)2NLi in THF zugesetzt. Nach 1 h bei -45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-(2-Furoyl)-3-triethylsilyloxy-4-cyclohexylazetidin-2-on (270 mg, 0,715 mmol) in 1 mL THF zugegeben. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 1 h bei dieser Temperatur gehalten, bevor 1 mL einer 10%-igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO3 und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 154,2 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2',7-(Bis)triethylsilyl-3'-desphenyl-3'-cyclohexyl-N-debenzoyl-N-(2-furoyl)taxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
  • Einer Lösung von 154 2 mg (0,1 43 mmol) des aus der vorigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 6 mL Acetonitril und 0,3 mL Pyridin wurden bei 0°C 0,9 mL 48%-ige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25°C gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 121,5 mg Material, das durch Kurzweg-Chromatographie gereinigt wurde und 83,5 mg (68,7%) 3'-Desphenyl-3'-cyclohexyl-N-debenzoyl-N-(2-furoyl)taxol ergab, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
  • Schmpkt. 171-173°C; [α]25Na -24.3° (c 0.0028, CHCl1).
  • 1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 8.17 (d, J = 7.15 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7.63 (m, 1H, Benzoat para), 7.5 (m, 2H, Benzoat meta), 7.42 (d, J = 1.65 Hz, 1H, Furyl), 6.92 (d, J = 2.74 Hz, 1H, Furyl), 6.5 (d, J = 9.34 Hz, 1H, NH), 6.43 (dd, J = 2.74 Hz, 1.65 Hz, 1H, uryl), 6.26 (s, 1H, H10), 6.22 (m, 1H, H13), 5.67 (d, J = 7.15 Hz, 1H, H2β), 4.96 (dd, J = 9.34 Hz, 2.2 Hz, 1H, H5), 4.59 (bs, 1H, H2'), 4.41 (dd, J = 10.71 Hz, 6.6 Hz, 1H, H7), 4.31 (d, J = 8.24 Hz, 1H, H20α), 4.26 (m, 1H, H3'), 4.21 (d, J = 8.24 Hz, 1H, H20β), 3.79 (d, J = 7.14 Hz, 1H, H3 ), 3.63 (bs, 1H, 2'OH) , 2.55 (m, 1H, H6α), 2.48 (s, 3H, 4Ac), 2.34 (m, 2H, H14), 2.22 (s, 3H, l0Ac), 1.87 (s, 3H, Me18), 1.83 (m, 1H, H6β), 1.73-1.64 (m, 6H, Cyclohexyl), 1.68 (s, 3H, Me19), 1.37-1.2 (m, 5H, Cyclohexyl), 1.25 (s, 3H, Me17), 1.13 (s, 3H, Me16).
  • BEISPIEL 13
    Figure 00580001
  • Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-cyclohexyl-N-debenzoyl-N-(2-thienoyl)taxol
  • Einer Lösung von 7-Triethylsilyl-Baccatin III (100 mg, 0,143) mmol) in 1 mL THF wurden bei -45°C tropfenweise 0,157 mL einer 1,0 M Lösung von (TMS)2NLi in THF zugesetzt. Nach 1 h bei -45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-(2-Thienoyl)-3-triethylsilyloxy-4-cyclohexylazetidin-2-on (281 mg, 0,715 mmol) in 1 mL THF zugegeben. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 1 h bei dieser Temperatur gehalten, bevor 1 mL einer 10%-igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde, Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO3, und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 156,5 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2',7-(Bis)triethylsilyl-3'-desphenyl-3'-cyclohexyl-N-debenzoyl-N-(2-thienoyl) taxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
  • Einer Lösung von 156,5 mg (0,143 mmol) des aus der vorigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 6 mL Acetonitril und 0,3 mL Pyridin wurden bei 0°C 0,9 mL 48%-ige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25°C gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 121,5 mg Material, das durch Kurzweg-Chromatographie gereinigt wurde und 87,4 mg (70,5%) 3'-Desphenyl-3'-cyclohexyl-N-debenzoyl-N-(2-thienoyl)taxol ergab, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
  • Schmpkt. 162-164°C; [α]25Na -29.2° (c 0.0026, CHCl1,).
  • 1H(CDCl3 300 MHz) δ 8.16 (d, J = 7.14 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7.62 (m, 1H, Benzoat para), 7.53 (m, 2H, Benzoat meta), 7.42 (d, J = 4.39 Hz, 2H, Thienyl), 7.02 (m, 1H, Thienyl), 6.26 (s, 1H, H10), 6.22 (m, 1H, H13), 6.17 (d, J = 9.89 Hz, 1H, NH), 5.67 (d, J = 7.15 Hz, 1H, H2β), 4.96 (dd, J = 9.61 Hz, 2.2 Hz, 1H, H5), 4.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H, H2'), 4.41 (dd, J = 10.99 Hz, 6.6 Hz, 1H, H7), 4.30 (d, J = 8.24 Hz, 1H, H20α), 4.25 (m, 1H, H3'), 4.21 (d, J = 8.24 Hz, 1H, H20β), 3.78 (d, J = 7.14 Hz, 1H, H3), 2.55 (m, 1H, H6α), 2.48 (s, 3H, 4Ac), 2.34 (m, 2H, H14), 2.22 (s, 3H,. l0Ac), 1.86 (m, 1H, H6β) 1.83 (s, 3H, Me18), 1.73-1.64 (m, 6H, Cyclohexyl), 1.68 (s, 3H, Me19), 1.37-1.2 (m, 5H, Cyclohexyl), 1.24 (s, 3H, Me17), 1.12 (s, 3H, Me16).
  • BEISPIEL 14
    Figure 00600001
  • Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-cyclohexyl-N-debenzoyl-N-ethoxycarbonyltaxol
  • Einer Lösung von 7-Triethylsilyl-Baccatin III (100 mg, 0,1 43 mmol) in 1 mL THF wurden bei -45°C tropfenweise 0,157 mL einer 1,0 M Lösung von (TMS)2NLi in THF zugesetzt. Nach 1 h bei -45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-(Ethoxycarbonyl)-3-triethylsilyloxy-4-cyclohexylazetidin-2-on (254 mg, 0,715 mmol) in 1 mL THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 1 h bei dieser Temperatur gehalten, bevor 1 mL einer 10%-igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO3 und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 151 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2',7-(Bis)-triethylsilyl-3'-desphenyl-3'-cyclohexyl-N-debenzoyl-N-ethoxycarbonyltaxol und eine kleineMenge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
  • Einer Lösung von 151 mg (0,143 mmol) des aus der vorigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 6 mL Acetontril. und 0,3 mL Pyridin wurden bei 0°C 0,9 mL 48%-ige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25°C gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. nie Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 118 mg Material, das durch Kurzweg-Chromatographie gereinigt wurde und 100,6 mg (85%) 3'-Desphenyl-3'-cyclohexyl-N-debenzoyl-N-ethoxycarbonyltaxol ergab, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
  • Schmpkt. 157-160°C; [α]25Na -62.6° (c 0.0027, CHCl,).
  • 1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 8.14(d, J = 7.15 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7.61 (m, 1H, Benzoat para), 7.50 (m, 2H, Benzoat meta), 6.28 (s, 1H, H10), 6.27 (m, 1H, H13), 5.67 (d, J = 7.14 Hz, 1H, H2β), 4.96 (dd, J = 8.8, 1.1 Hz, 1H, H5), 4.81 (d, J = 9.89 Hz, 1H, NH), 4.50 (b s, 1H, H2'), 4.42 (dd, J = 10.99, 6.59 Hz, 1H, H7), 4.30 (d, J = 8.24 Hz, 1H, H20α), 4.19 (d, J = 8.79 Hz, 1H, H20β), 3.93 (q, J = 7.14 Hz, 2H, CH2, ethyl), 3.79 (d, J = 6.59 Hz, 1H, H3), 3.76 (m, 1H, H3'), 3.36 (m, 1H, 2'OH), 2.55 (m, 1H, H6α), 2.43 (s, 3H, 4Ac), 2.34 (m, 2H, H14), 2.24 (s, 3H, l0Ac), 1.87. (s, 3H, Me18), 1.83 (m, 1H, H6β), 1.73-1.64 (m, 6H, Cyclohexyl), 1.67 (s, 3H, Me19), 1.33-1.17 (m, 5H, Cyclohexyl), 1.26 (s, 3H, Me17), 1.14 (s, 3H, Me16), 1.09 (t, J = 7.14 Hz, 3H, Me, Ethyl).
  • BEISPIEL 15
    Figure 00620001
  • Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-cyclohexyl-N-debenzoyl-N-(t-butoxycarbonyl)taxol
  • Einer Lösung von 7-Triethylsilyl-Baccatin III (100 mg, 0,143 mmol) in 1 mL THF wurden bei -45°C tropfenweise 0,157 mL einer 1,0 M Lösung von (TMS)2NLi in THF zugesetzt. Nach 1 h bei -45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-(t-Butoxycarbonyl)-3-triethylsilyloxy-4-cyclohexyl-azetitin-2-on (274 mg, 0,715 mmol) in 1 mL THF zugegeben. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 1 h bei dieser Temperatur gehalten, bevor 1 mL einer 10%-igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO3, und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der. organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 155 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2',7-(Bis)triethylsilyl-3'-desphenyl-3'-(cyclohexyl)-N-debenzoyl-N-(t-butoxycarbonyl)taxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
  • Einer Lösung von 1 55 mg (0, 1 43 mmol) des aus der vorigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 6 mL Acetonitril und 0,3 mL Pyridin wurden bei 0°C 0,9 mL 48%-ige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25°C gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat: verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 122 mg Material, das durch Kurzweg-Chromatographie gereinigt wurde und 106 mg (86,6%) 3'-Desphenyl-3'-(cyclohexyl)-N-debenzoyl-N-(t-butoxycarbonyl)taxol ergab, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
  • Schmpkt. 163-166°C; [α]25Na -71.0° (c 0.00255, CHCl1).
  • (CDCl3 300 MHz) δ 8.12 (d, J = 7.14 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7.61 (m, 1H, Benzoat para), 7.5 (m, 2H, Benzoat meta), 6.29 (s, 1H, H10), 6.20 (bt, J = 8.8 Hz, 1H, H13), 5.67 (d, J = 7.14 Hz, 1H, H2β), 4.96 (dd, J = 9.61, 2.2 Hz, 1H, H5), 4.67 (d, J = 9.89 Hz, 1H, NH), 4.47 (dd, J = 4.94, 1.65 Hz, 1H, H2'), 4.41 (m, 1H, H7), 4.31 (d, J = 8.24 Hz, 1H, H20α), 4.17 (d, J = 8.24 Hz, 1H, H20β), 3.79 (d, J = 7.14 Hz, 1H, H3), 3.71 (m, 1H, H3'), 3.25 (d, J = 4.95 Hz, 1H, 2'OH), 2.55 (m, 1H, H6α), 2.47 (m, 1H, 7OH), 2.41 (s, 3H, 4Ac), 2.32 (m, 2H, H14), 2.23 (s, 3H, 10Ac), 1.87 (s, 3H, Me18), 1.83 (m, 1H, H6β), 1.73-1.58 (m, 6H, Cyclohexyl), 1.67 (s, 3H, Me19), 1.37-1.2 (m, 5H, Cyclohexyl), 1.28 (s, 9H, tert-Butyl), 1.25 (s, 3H, Me17), 1.14 (s, 3H, Me16).
  • BEISPIEL 16
    Figure 00640001
  • Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-cyclohexyl-N-desbenzoyl-N-(n-butoxycarbonyl)taxol
  • Einer Lösung von 7-0-Triethylsilyl-Baccatin III (100 mg, 0,143 mmol) in 1 mL THF wurden bei -45°C tropfenweise 0,157 mL einer 10 M Lösung von (TMS)2NLi in THF zugesetzt. Nach 1 h bei -45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-(n-Butoxycarbonyl)-3-triethylsilyloxy-4-cyclohexylazetidin-2-on (274 mg, 0,715 mmol) in 1 mL THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 1 h bei dieser Temperatur gehalten, bevor 1 mL einer 10%-igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO3, und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der. organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 155 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2',7-(Bis)-O-triethylsilyl-3'-desphenyl-3'-cyclohexyl-N-desbenzoyl-N(n-butoxycarbonyl)taxol und eine kleine Menge des (2'S, 3'R)-Isomeren enthielt.
  • Einer Lösung von 155 mg (0,143 mmol) des aus der vorigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 6 mL Acetonitril und 0,3 mL Pyridin wurden bei 0°C 0,9 mL 98%-ige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25°C gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 122 mg Material, das durch Kurzweg-Chromatographie gereinigt wurde und 111 mg (90%) 3'-Desphenyl-3'-cyclohexyl-N-desbenzoyl-N-(n-butoxycarbonyl)taxol ergab, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
  • Schmpkt. 140-143°C; [α]25Na -62.9° (c 0.0031, CHCl1).
  • 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.13 (d, J = 7.69 Hz, 2H, Benzoat ortho) ,7.60 (m, 1H, Benzoat para), 7.49 (m, 2H, Benzoat meta), 6.27 (s, 1H, H10), 6.25 (m, 1H, H13), 5.66 (d, J = 7.14 Hz, 1H, H2β), 4.95 (d, J = 8.24 Hz, 1H, H5), 4.87 (d, J = 9.89 Hz, 1H, NH), 4.50 (b s, 1H, H2'), 4.41 (dd, J = 10.98, 6.6 Hz, 1H, H7), 4.29 (d, J = 8.24 Hz, 1H, H20α), 4.17 (d, J = 8.25 Hz, 1H, H20β) , 3 . 87 (m, 2H, n-Butyl), 3.78 (d, J = 7.14 Hz, 1H, H3), 3.76 (m, 1H, H3'), 3.4 (bs, 1H, 2'OH), 2.55 (m, 1H, H6α), 2.43 (s, 3H, 4Ac), 2.34 (m, 2H, H14), 2.23 (s, 3H, l0Ac), 1.86 (s, 3H, Me18) 1.83 (m, 1H, H6α), 1.75 (s, 1H, 1OH), 1.73-1.64 (m, 6H, Cyclohexyl), 1.66 (s, 3H, Me19), 1.43 (m, 2H, n-Butyl), 1.31-1.1.13 (m, 7H, Cyclohexyl, n-Butyl), 1.26 (s, 3H, Me17), 1.14 (s, 3H, Me16), 0.791 (t, J = 7.14 Hz, 3H, n-Butyl).
  • BEISPIEL 17
    Figure 00660001
  • Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-cyclohexyl-N-debenzoyl-N-(isobutoxycarbanyl)taxol
  • Einer Lösung von 7-Triethylsilyl-Baccatin III (100 mg, 0,143 mmol) in 1 mL THF wurden bei -45°C tropfenweise 0,157 mL einer 1,0 M Lösung von (TMS)2NLi in THF zugesetzt. Nach 1 h bei -45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-(Isobutoxycarbonyl)-3-triethylsilyloxy-4-cyclohexyl-azetidin-2-on (274 mg, 0,715 mmol) in 1 mL THF zugegeben. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 1 h bei dieser Temperatur gehalten, bevor 1 mL einer 10%-igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO3 und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 155 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2',7-(Bis)triethylsilyl-3'-desphenyl-3'-cyclohexyl-N-debenzoyl-N-(isobutoxycarbonyl)taxol und eine kleineMenge des (2'S.3'R)-Isomeren enthielt.
  • Einer Lösung von 155 mg (0,143 mmol) des aus der vorigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 6 mL Acetonitril und 0,3 mL Pyridin wurden bei 0°C 0,9 mL 48%-ige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25°C gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 122 mg Material, das durch Kurzweg-Chromatographie gereinigt wurde und 110 mg (90%) 3'-Desphenyl-3'-cyclohexyl-N-debenzoyl-N-(isobutoxycarbonyl)taxol ergab, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
  • Schmpkt. 145-148°C; [α]25Na -54.0° (c 0.0025, CHCl1).
  • 1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 8.14 (d, J = 7.14 Hz, 2H, Benzoat ortho) ,7.60 (m, 1H, Benzoat para), 7.50 (m, 2H, Benzoat meta), 6.28 (s, 1H, H10), 6.26 (m, 1H, H13), 5.66 (d, J = 7.14 Hz, 1H, H2β), 4.95 (dd, J = 9.61, 2.2 Hz, 1H, H5), 4.84 (d, J = 9.89 Hz, 1H, NH), 4.51 (d, J = 1.65 Hz, 1H, H2'), 4.42 (dd, J = 10.44, 6.59 Hz, 1H, H7), 4.30 (d, J = 8.24 Hz, 1H, H20α), 4.18 (d, J = 8.24 Hz, 1H, H20β), 3.78 (d, J = 7.69 Hz, 1H, H3), 3.73 (m, 1H, H3'), 3.70 (dd, J = 10.44 Hz, 6.59 Hz, 1H, Isobutyl), 3.60 (dd, J = 10.44 Hz, 6.59 Hz, 1H, Isobutyl), 3.35 (b s, 1H, 2'OH), 2.55 (m, 1H, H6α), 2.44 (s, 3H, 4Ac), 2.34 (m, 2H, H14), 2.23 (s, 3H, l0Ac), 1.86 (s, 3H, Me18), 1.83 (m, 1H, H6β), 1.75 (m, 1H, Isobutyl), 1.73-1.58 (m, 6H, Cyclohexyl), 1.67 (s, 3H, Me19), 1.37-1.2 (m, 5H, Cyclohexyl), 1.25 (s, 3H, Me17), 1.13 (s, 3H, Me16), 0.76 (d, J = 7.15 Hz, 3H, Me, Isobutyl), 0.71 (d, J = 6.59 Hz, 3H, Me, Isobutyl).
  • BEISPIEL 18
    Figure 00680001
  • Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-cyclohexyl-N-desbenzoyl-N-(isopropoxycarbonyl)taxol
  • Einer Lösung von 7-0-Triethylsilyl-Baccatin III (100 mg, 0,143 mmol) in 1 mL THF wurden bei -45°C tropfenweise 0,157 mL einer 10 M Lösung von (TMS)2NLi in THF zugesetzt. Nach 1 h bei -45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-(Isopropoxycarbonyl)-3-triethylsilyloxy-4-cyclohexylazetidin-2-on (264 mg, 0,715 mmol) in 1 mL THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 1 h bei dieser Temperatur gehalten, bevor 1 mL einer 10%-igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO3 und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der. organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 153 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2',7-(Bis)-0-triethylsilyl-3'-desphenyl-3'-cyclohexyl-N-desbenzoyl-N(isopropoxycarbonyl)taxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
  • Einer Lösung von 153 mg (0,143 mmol) des aus der vorigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 6 mL Acetonitril und 0,3 mL Pyridin wurden bei 0°C 0,9 ml. 48%-ige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25°C gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 122 mg Material, das durch Kurzweg-Chromatographie gereinigt wurde und 109,4 mg (90,8%) 3'-Desphenyl-3'-cyclohexyl-N-desbenzoyl-N-(isopropoxycarbonyl)taxol ergab, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
  • Schmpkt. 150-153 °C; [α]25Na -64.1° (c 0.0031, CHCl1).
  • 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.14 (d, J = 7.14 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7.60 (m, 1H, Benzoat para), 7.50 (m, 2H, Benzoat meta), 6.29 (s, 1H, H10), 6.25 (m, 1H, H13), 5.67 (d, J = 7.14 Hz, 1H, H2β), 4.96 (dd, J = 10.01, 2.2 Hz, 1H, H5), 4.76 (d, J = 9.89 Hz, 1H, NH), 4.69 (m, 1H, Isopropyl) 4.49 (d, J = 1.65 Hz, 1H, H2'), 4.41 (dd, J = 10.99, 6.59 Hz, 1H, H7), 4.30 (d, J = 8.24 Hz, 1H, H20α), 4.18 (d, J = 8.24 Hz, 1H, H20β), 3.79 (d, J = 6.6 Hz, 1H, H3), 3.76 (m, 1H, H3'), 3.32 (b s, 1H, 2'OH), 2.55 (m, 1H, H6α), 2.43 (s, 3H, 4Ac), 2.34 (m, 2H, H14), 2.23 (s, 3H, 10Ac), 1.87 (s, 3H, Me18), 1.83 (m, 1H, H6β), 1.73-1.64 (m, 6H, Cyclohexyl), 1.67 (s, 3H, Me19), 1.37-1.2 (m, 5H, Cyclohexyl), 1.26 (s, 3H, Mel7), 1.14 (s, 3H, Me16), 1.11 (d, J = 6.04 Hz, 3H, Isopropyl), 1.01 (d, J = 6.04 Hz, 3H, Isopropyl).
  • BEISPIEL 19
    Figure 00700001
  • Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-cyclohexyl-N-debenzoyl-N-(allyloxycarbonyltaxol
  • Einer Lösung von 7-Triethylsilyl-Baccatin III (100 mg, 0,143 mmol) in 1 mL THF wurden bei -45°C tropfenweise 0,157 mL einer 1,0 M. Lösung von (TMS)2NLi in THF zugesetzt. Nach 1 h bei -45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-(Allyloxycarbonyl)-3-triethylsilyloxy-4-cyclohexylazetidin-2-on (262,8 mg, 0,715 mmol) in 1 mL THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 1 h bei dieser Temperatur gehalten, bevor 1 mL einer 10%-igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde, Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO3, und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt, Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 152,8 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2',7-(Bis)triethylsilyl-3'-desphenyl-3'-cyclohexyl-N-debenzoyl-N-(alyloxycarbonyl)taxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren ergab.
  • Einer Lösung von 152,8 mg (0,143 mmol) des aus der vorigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 6 mL Acetonitril und 0,3 mL Pyridin wurden bei 0°C 0,9 mL 48%-ige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25°C gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 120 mg Material, das durch Kurzweg-C1lromatographie gereinigt wurde und 110,7 mg (92%) 3'-Desphenyl-3'-cyclohexyl-N-debenzoyl-N-(allyloxycarbonyl)taxol ergab, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
  • Schmpkt. 136-138°C; [α]25Na -61.1° (c 0.0026, CHCl1).
  • 1H NMR(CDCl3 300 MHz) δ 8.13 (d, J = 7.14 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7.60 (m, 1H, Benzoat para), 7.50 (m, 2H, Benzoat meta), 6.28 (s, 1H, H10), 6.25 (m, 1H, H13), 5.75 (m, 1H, Allyl), 5.66 (d, J = 7.15 Hz, 1H, H2β), 5.15 (m, 1H, Allyl), 5.09 (m, 1H, Allyl), 4.95 (m, 1H, H5), 4.92 (d, J = 10.24 Hz, 1H, NH), 4.51 (d, J = 1.64 Hz, 1H, H2'), 4.41 (m, 1H, H7), 4.39 (m, 2H, Allyl), 4.29 (d, J = 8.79 Hz, 1H, H20α), 4.19 (d, J = 8.79 Hz, 1H, H20β), 3.79 (m, 1H, H3'), 3.78 (m, 1H, H3), 3.25 (bs, 1H, 2'OH), 2.55 (m, 1H, H6α), 2.42 (s, 3H, 4Ac), 2.34 (m, 2H, H14), 2.23 (s, 3H, l0Ac), 1.86 (s, 3H, Me18), 1.83 (m, 1H, H6β), 1.73-1.58 (m, 6H, Cyclohexyl), 1.67 (s, 3H, Me19), 1.37-1.2 (m, 5H, Cyclohexyl), 1.24 (s, 3H, Me17), 1.14 (s, 3H, Me16).
  • BEISPIEL 20
    Figure 00720001
  • Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-cyclohexyl-N-debenzoyl-N-benzyloxycarbonyl)taxol
  • Einer Lösung von 7-Triethylsilyl-Baccatin III (100 mg, 0,143 mmol) in 1 mL THF wurden bei -45°C tropfenweise 0,157 mL einer 1,0 M Lösung von (TMS)2NLi in THF zugesetzt. Nach 1 h bei -45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-(Benzyloxycarbonyl)-3-triethylsilyloxy-4-cyclohexylazetidin-2-on (298 mg, 0,715 mmol) in 1 mL THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 1 h bei dieser Temperatur gehalten, bevor 1 mL einer 10%-igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO3, und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 160 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2',7-(Bis)triethylsilyl-3'-desphenyl-3'-cyclohexyl-N-debenzoyl-N-benzyloxycarbonyltaxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
  • Einer Lösung von 160 mg (0,143 mmol) des aus der vorigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 6 mL Acetonitril und 0,3 mL Pyridin wurden bei 0°C 0,9 mL 48%-ige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25°C gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 127 mg Material, das durch Kurzweg-Chromatographie gereinigt wurde und 110 mg (86%) 3'-Desphenyl-3'-cyclohexyl-N-debenzoyl-N-benzyloxycarbonyltaxol ergab, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
  • Schmpkt. 149-152°C; [α]25Na -46.5° (c 0.0023, CHCl1).
  • 1H(CDCl3 300 MHz) δ 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7.60 (m, 1H, Benzoat para), 7.51 (m, 2H, Benzoat meta), 7.24-7.21 (m, 3H, Benzyl), 7.10-7.06 (m, 2H, Benzyl), 6.24 (s, 1H, H10), 6.21 (m, 1H, H13), 5.63 (d, J = 7 .15 Hz, 1H, H2β), 5. 01 (d, J = 12 . 64 Hz, 1H, Benzyl), 5.00 (d, J = 8.79 Hz, 1H, NH), 4.94 (dd, J = 9.61, 2.2 Hz, 1H, H5), 4.87 (d, J = 12.64 Hz, 1H, Benzyl), 4.51 (b s, 1H, H2'), 4.4 (dd, J = 11, 7 Hz, 1H, H7), 4.28 (d, J = 8.79 Hz, 1H, H20α), 4.20 (d, J = 8.79 Hz, 1H, H20β), 3.82 (m, 1H, H3') 3.74 (d, J = 7.15 Hz, 1H, H3), 3.37 (m, 1H, 2'OH), 2.53 (m, 1H, H6α, 2.43 (s, 3H, 4Ac), 2.31 (m, 2H, H14), 2.23 (s, 3H, l0Ac), 1.83 (m, 1H, H6β) 1.81 (s, 3H, Me18), 1.73-1.60 (m, 6H, Cyclohexyl), 1.67 (s, 3H, Me19), 1.33-1.2 (m, 5H, Cyclohexyl), 1.24 (s, 3H, Me17), 1.11 (s, 3H, Me16).
  • BEISPIEL 21
    Figure 00740001
  • Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-cyclohexyl-N-debenzoyl-N-(crotyloxycarbpnyl)taxol
  • Einer Lösung von 7-Triethylsilyl-Baccatin III (100 mg, 0,143 mmol) in 1 mL THF wurden bei -45°C tropfenweise 0,157 mL einer 10 M Lösung von (TMS)2NLi in THF zugesetzt. Nach 1 h bei -45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-(Crotyloxycarbonyl)-3-triethylsilyloxy-4-cyclohexylazetidin-2-on (273 mg, 0,715 mmol) in 1 mL THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 1 h bei dieser Temperatur gehalten, bevor 1 mL einer 10%-igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemischt wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO3 und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 154,8 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2',7-(Bis)triethylsilyl-3'-desphenyl-3'-cyclohexyl-N-debenzoyl-N-(crotyloxycarbonyl)taxol und eine kleineMenge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
  • Einer Lösung von 154,8 mg (0,143 mmol) des aus der vorigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 6 mL Acetonitril und 0,3 mL Pyridin wurden bei 0°C 0,9 mL 48%-ige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25°C gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 122 mg Material, das durch Kurzweg-Chromatographie gereinigt wurde und 113 mg (92,5%) 3'-Desphenyl-3'-cyclohexyl-N-debenzoyl-N-(crotyloxycarbonyl)taxol ergab, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
  • Schmpkt. 139-141°C; [α]25Na -66.8° (c 0.00265, CHCl1).
  • 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.13(d, J = 8.79 Hz, 2H, Benzoat ortho) ,7.60 (m, 1H, Benzoat para), 7.50 (m, 2H, Benzoat meta), 6.28 (s, 1H, H10), 6.26 (m, 1H, H13), 5.66 (d, J = 7.15 Hz, 1H, H2β), 5.58 (m, 1H, Crotyl), 5.44 (m, 1H, Crotyl), 4.95 (dd, J = 9.89 Hz, 2.2 Hz, 1H, H5), 4.86 (d, J = 9.89 Hz, 1H, NH), 4.50 ( dd, J = 4.9 Hz, 1.92 Hz, 1H, H2'), 4.42 (m, 1H, H7), 4.31 (m, 2N, Crotyl), 4.29 (d, J = 8.24 Hz, 1H, H20α), 4.18 (d, J = 8.24 Hz, 1H, H20β), 3.79 (d, J = 7.69 Hz, 1H, H3), 3.75 (m, 1H, H3'), 3.39 (d, J = 4.9 Hz, 1H, 2'OH), 2.55 (m, 1H, H6α), 2.43 (s, 3H, 4Ac), 2.31 (m, 2N, H14), 2.23 (s, 3H, l0Ac), 1.86 (s, 3H, Me18), 1.83 (m, 1H, H6β), 1.73-1.64 (m, 6H, Cyclohexyl), 1.67 (s, 3H, Me19), 1.60 (d, J = 6.6 Hz, 3H, Crotyl), 1.33-1.17 (m, 5H, Cyclohexyl), 1.26 (s, 3H, Me17), 1.14 (s, 3H, Me16).
  • BEISPIEL 22
    Figure 00760001
  • Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-cyclohexyl-N-debenzoyl-N-cyclohexyloxycarbonyltaxol
  • Einer Lösung von 7-Triethylsilyl-Baccatin III (100 mg, 0,143 mmol) in 1 mL THF wurden bei -45°C tropfenweise 0,157 mL einer 1,0 M Lösung von (TMS)2NLi in THF zugesetzt. Nach 1 h bei -45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-(Cyclohexyloxycarbonyl)-3-triethylsilyloxy-4-cyclohexylazetidin-2-on (293 mg, 0,715 mmol) in 1 mL THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 1 h bei dieser Temperatur gehalten, bevor 1 mL einer 10%-igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässttigtem NaHCO3 und Ethylacetat/Hexan 60/90 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 159 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2',7-(Bis)triethylsilyl-3'-desphenyl-3'-cyclohexyl-N-debenzoyl-N-cyclohexyloxycarbonyltaxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
  • Einer Lösung von 1 59 mg (0, 1 43 mmol) des aus der vorigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 6 mL Acetonitril und 0,3 mL Pyridin wurden bei 0°C 0,9 mL 98%-ige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25°C gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. nie Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 126 mg Material, das durch Kurzweg-Chromatoyraphie gereinigt wurde und 120 mg (95%) 3'-Desphenyl-3'-cyclohexyl-N-debenzoyl-N-cyclohexyloxycarbonyltaxol ergab, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
  • Schmpkt. 164-167 °C; [α]25Na -56.5° (c 0.0026, CHCl1,).
  • 1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7.61 (m, 1H, Benzoat para), 7.51 (m, 2H, Benzoat meta), 6.28 (s, 1H, H10), 6.25 (m, 1H, H13), 5.66 (d, J = 7.15 Hz, 1H, H2β), 4.96 (dd, J = 8,79, 1.65 Hz, 1H, H5) 4.76 (d, J = 9.89 Hz, 1H, NH), 4.50 (b s, 1H, H2'), 4.41 (m, 2 H, H7, Cyclohexyl), 4.29 (d, J = 8.79 Hz, 1H, H20α), 4.18 (d, J = 8.79 Hz, 1H, H20β), 3.79 (d, J = 7.15 Hz, 1H, H3), 3.78 (m, 1H, H3'), 3.27 (m, 1H, 2'OH), 2.53 (m, 1H, H6α), 2.44 (s, 3H, 4Ac), 2.31 (m, 2H, H14), 2.24 (s, 3H, l0Ac), 1.87 (s, 3H, Me18) 1.83 (m, 1H, H6β), 1.9-0.9 (m, 21H, Cyclohexyl), 1.67 (s, 3H, Me19), 1.2 (s, 3H, Me17), 1.14 (s, 3H, Me16).
  • BEISPIEL 23
    Figure 00780001
  • Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-cyclohexyl-N-debenzoyl-N-(neopentoxycarbonyl)taxol
  • Einer Lösung von 7-Triethylsilyl-Baccatin III (100 mg, 0,143 mmol) in 1 mL THF wurden bei -45°C tropfenweise 0,157 mL einer 1,0 M Lösung von (TMS)2NLi in THF zugesetzt. Nach 1 h bei -45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-(Neopentyloxycarbonyl)-3-triethylsilyloxy-4-cyclohexyl-azetidin-2-on (284,3 mg, 0,715 mmol) in 1 mL THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 1 h bei dieser Temperatur gehalten, bevor 1 mL einer 10%-igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO3 und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt, Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 157 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2',7-(Bis)triethylsilyl-3'-desphenyl-3'-cyclohexyl-N-debenzoyl-N-(neopentoxycarbonyl)taxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
  • Einer Lösung von 157 mg (0,143 mmol) des aus der vorigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 6 mL Acetonitril und 0,3 mL Pyridin wurden bei 0°C 0,9 mL 48%-ige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 hbei 25°C gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 124,4 mg Material, das durch Kurzweg-Chromatographie gereinigt wurde und 106 mg (85,2%) 3'-Desphenyl-3'-cyclohexyl-N-debenzoyl-N-(neopentoxycarbonyl)taxol ergab, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
  • Schmpkt. 159-161°C; [α]25Na -60.0° (c 0.0026, CHCl1).
  • 1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 8.15 (d, J = 7.14 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7.60 (m, 1H, Benzoat para), 7.50 (m, 2H, Benzoat meta), 6.28 (s, 1H, H10), 6.25 (m, 1H, H13), 5.66 (d, J = 7.15 Hz, 1H, H2β), 4.95 (dd, J = 9.61, 1.65 Hz, 1H, H5), 4.86 (d, J = 9.89 Hz, 1H, NH), 4.52 (d, J = 1.65 Hz, 1H, H2'), 4.42 (dd, J = 10.99 Hz, 6.6 Hz, 1H, H7), 4.30 (d, J = 8.24 Hz, 1H, H20α), 4.18 (d, J = 8.24 Hz, 1H, H20β), 3.79 (d, J = 7.15 Hz, 1H, H3), 3.78 (m, 1H, H3'), 3.65 (d, J = 10.44 Hz, 1H, Neopentyl), 3.52 (d, J = 10.44 Hz, 1H, Neopentyl,), 3.25 (bs, 1H, 2'OH), 2.55 (m, 1H, H6α), 2.44 (s, 3H, 4Ac), 2.32 (m, 2H, H14), 2.23 (s, 3H, l0Ac), 1.86 (s, 3H, Me18), 1.83 (m, 1H, H6β), 1.73-1.58 (m, 6H, C Cyclohexyl), 1.67 (s, 3H, Me19), 1.37-1.2 (m, 5H, Cyclohexyl), 1.25 (s, 3H, Me17), 1.13 (s, 3H, Me16), 0.76 (s, 9H, Neopentyl).
  • BEISPIEL 24
    Figure 00800001
  • Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-cyclohexyl-N-debenzoyl-N-(trimethylsilylmethoxycarbonyl)taxol
  • Einer Lösung von 7-Triethylsilyl-Baccatin III (100 mg, 0,143 mmol) in 1 mL THF wurden bei -45°C tropfenweise 0,157 mL einer 1,0 M Lösung von (TMS)2NLi in THF zugesetzt. Nach 1 h bei -45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-(Trimethylsilylmethoxycarbonyl)-3-triethylsilyloxy-4-cyclohexylazetidin-2-on (295,8 mg, 0,715 mmol) in 1 mL THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 1 h bei dieser Temperatur gehalten, bevor 1 mL einer 10%-igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO3 und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 159,4 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2',7-(Bis)triethylsilyl-3'-desphenyl-3'-cyclohexyl-N-debenzoyl-N-(trimethylsilylmethoxycarbonyl)taxol und eine kleineMenge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
  • Einer Lösung von 1 59, 4 mg (0, 1 43 mmol) des aus der vorigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 6 mL Acetonitril und 0,3 mL Pyridin wurden bei 0°C 0,9 mL 48%-ige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25°C gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 126,7 mg Material, das durch Kurzweg-Chromatographie gereinigt wurde und 116 mg (91,5%) 3'-Desphenyl-3'-cyclohexyl-N-debenzoyl-N-(trimethylsilylmethoxycarbonyl)taxol ergab, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
  • Schmpkt. 147-149°C; [α]25Na -56.4° (c 0.0025, CHCl1).
  • 1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 8.15 (d, J = 7.15 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7.60 (m, 1H, Benzoat para), 7.50 (m, 2H, Benzoat meta), 6.28 (s, 1H, H10), 6.26 (m, 1H, H13), 5.67 (d, J = 7.15 Hz, 1H, H2β), 4.96 (dd, J = 9.61, 2.2 Hz, 1H, H5), 4.80 (d, J = 9.89 Hz, 1H, NH), 4.51 (dd, J = 4.95, 1.65 Hz, 1H, H2'), 4.42 (m, 1H, H7), 4.30 (d, J = 8.24 Hz, 1H, H20α), 4.18 (d, J = 8.24 Hz, 1H, H20β), 3.79 (d, J = 7.14 Hz, 1H, H3 ), 3.76 (m, 1H, H3' ), 3.62 (d, J = 14.28 Hz, 1H, CH2TMS), 3.53 (d, J = 14.28 Hz, 1H,CH2TMS), 3.41 (d, J = 4.95 Hz, 1H, 2'OH), 2.55 (m, 1H, H6α), 2.47 (m, 1H, 7OH), 2.44 (s, 3H, 4Ac), 2.32 (m, 2H, H14), 2.23 (s, 3H, l0Ac), 1.86 (s, 3H, Me18), 1.83 (m, 1H, H6β), 1.73-1.58 (m, 6H, Cyclohexyl), 1.67 (s, 3H, Me19), 1.37-1.2 (m, 5H, Cyclohexyl), 1.26 (s, 3H, Me17), 1.14 (s, 3H, Me16), -0.05 (s, 9H, (CH3)3Si).
  • BEISPIEL 25
    Figure 00820001
  • Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-(cyclohexyl)taxol
  • sEiner Lösung von 7-Triethylsilyl-Baccatin III (120 mg, 0,171 mmol) in 1,2 mL THF wurden bei -45°C tropfenweise 0,104 mL einer 1,63 M Lösung von nBuLi in Hexan zugesetzt. Nach 1 h bei -45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-Benzoyl-3-triethylsilyloxy-4-(cyclohexyl)azetidin-2-on (331 mg, 0,885 mmol) in 1,2 mL THF zugegeben. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 1 h bei dieser Temperatur gehalten, bevor 1 mL einer 10%-igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO3 und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der. organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 186 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2',7-(Bis)triethylsilyl-3'-desphenyl-3'-(cyclohexyl)taxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
  • Einer Lösung von 1 86 mg (0,1 71 mmol) des aus der vorigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 11 mL Acetonitril. und 0,55 mL Pyridin wurden bei 0°C 1,7 mL 48%-ige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25°C gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 147 mg Material, das durch Kurzweg-Chromatographie gereinigt wurde und 1 07 mg (73%) 3'-Desphenyl-3'-(cyclohexyl)taxol ergab, das aus Methanol/ Wasser umkristallisiert wurde.
  • Schmpkt. 163-164°C; [α]25Na -32.0° (c 0.0049, CHCl1).
  • (CDC13, 300 MHz) w 8.16 (d, J = 7.2 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7.65 (d, J = 7.4 Hz, 2H, Benzamid ortho), 7.64-7.33 (m, 6H, aromat. ), 6.29 (s, J = 9.9 Hz, 1H, NH) 6.26 (s, 1H, H10), 6.20 (dd, J = 9.35, 9.35 Hz, 1H, H13), 5.68 (d,. J = 7.7 Hz, 1H, H2β), 4.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H, H5), 4.60 (dd, J = 4.9,1.4 Hz, 1H, H2'), 4.40 (m, 1H, H7), 4.27 (m, 1H, H3'), 4.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H, H20α), 4.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H, H20β), 3.78 (d, J = 7.7 Hz, 1H, H3), 3.66 (d, J = 4.9 Hz, 1H, 2'OH), 2.58 (m, 1H, H6α), 2.50 (s, 3H, 4Ac), 2.45 (d, J = 3.9 Hz, 1H, 7OH), 2.31 (m, 2H, H14), 2.22 (s, 3H, l0Ac), 1.86 (m, 1H, H6β), 1.83 (br s, 3H, Me18), 1.75 (s, 1H, 1OH), 1.68 (s, 3H, Me19), 1.27-1.2 (m, 11H, Cyclohexyl), 1.20 (s, 3H, Me17), 1.11 (s, 3H, Me16).
  • BEISPIEL 26
  • Die Taxane der vorhergehenden Beispiele wurden in ihrer Cytotoxizitätsaktivität in vitro gegenüber menschlichen Dickdarmkarzinomzellen HCT-116 bewertet. Die Cytotoxizität wurde in menschl. HCT-116-Dickdarmkarzinomzellen durch den XTT(2,3-bis(2-Methoxy-4-nitro-5-sulfophenyl)-5-[(phenylamino)carbonyl]-2H-tetrazoliumhydroxid)-Test bestimmt (Scudiero et al, „Beurteilung einer löslichen Tetrazolium/Formazan-Probe auf Zellwachstum und Arzneimittelempfindlichkeit in einer Kultur unter Benutzung menschlicher und anderer Tumorzellstämme", Cancer Res. 48: 4827-4833, 1988). Zellen wurden zu 4000 je Schale in Mikrotiterplatten mit 96 Schalen plattiert, und 24 Stunden später wurden Arzneimittel zugesetzt und seriell verdünnt. Die Zellen wurden 72 h bei 37°C bebrütet, worauf der Tetrazoliumfarbstoff XTT zugesetzt wurde. Ein Dehydrogenase-Enzym in Lebendzellen reduziert das XTT zu einer Form, die Licht bei 450 nm absorbiert, das quantativ spektrophotometriert werden kann. Je größer das Absorbtionsvermögen, um so größer ist die Anzahl der Lebendzellen. Die Ergebnisse sind ausgedrückt als ein IC50: dies ist die Arzneimittelkonzentration, die erforderlich ist, die Zellproliferation (d. h. Absorbtionsvermögen bei 450 nm) auf 50% von der der unbehandelten Kontrollzellen zu inhibieren.
  • Alle Verbindungen hatten einen IC50 von weniger als 0,1, wodurch angezeigt wurde, daß sie cytotoxisch aktiv sind.

Claims (8)

  1. Taxanderivat mit der Formel
    Figure 00850001
    worin X1 -OX6 , -SX7 oder -NX8 X9 ist; X2 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist; X3 wahlweise substituiertes Cycloalkyl ist; X4 Wasserstoff ist; X5 -COX10 , -COOX10 , -COSX10 , -CONX8X10 oder -SO2X11 ist ; X6 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl, Hydroxy-Schutzgruppe oder eine funktionelle Gruppe ist, die die Wasserlöslichkeit des Taxanderivats erhöht; X7 Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl oder Sulfhydryl-Schutzgruppe ist; X8 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl oder heterosubstituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist; X9 eine Amino-Schutzgruppe ist; X10 Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl oder heterosubstituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist; X11 Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl, -OX10 oder -NX8X14 ist; X14 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist; R1 Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R14 ein Carbonat bildet; R2 Wasserstoff, Hydroxy, -OCOR31 ist oder zusammen mit R2a ein Oxo bildet; R2a Wasserstoff ist oder zusammen mit R2 ein Oxo bildet; R4 Wasserstoff ist, zusammen mit R4a ein Oxo, Oxiran oder Methylen bildet oder zusammen mit R5a und den Kohlenstoffatomen, an denen sie hängen, einen Oxetanring bildet; R4a Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl, Cyano, Hydroxy, -OCOR30 ist oder zusammen mit R4 ein Oxo, Oxiran oder Methylen bildet; R5 Wasserstoff ist oder zusammen mit R5a ein Oxo bildet; R5a Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Acyloxy ist, zusammen mit R5 ein Oxo bildet oder zusammen mit R4 und den Kohlenstoffatomen, an denen sie hängen, einen Oxetanring bildet; R6 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl, Hydroxy, geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R6a ein Oxo bildet; R6a Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl, Hydroxy oder geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R6 ein Oxo bildet; R7 Wasserstoff ist oder zusammen mit R7a ein Oxo bildet; R7a Wasserstoff, Halogen, geschütztes Hydroxy, -OR28 ist oder zusammen mit R7 ein Oxo bildet; R9 Wasserstoff ist oder zusammen mit R9a ein Oxo bildet; R9a Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Acyloxy ist oder zusammen mit R9 ein Oxo bildet; Rl0 Wasserstoff ist oder zusammen mit R10a ein Oxo bildet; R10a Wasserstoff, -OCOR29 , Hydroxy oder geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit Rl0 ein Oxo bildet; R14 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl, Hydroxy, geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R1 ein Carbonat bildet; R14a Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist; R 28 Wasserstoff, Acyl, Hydroxy-Schutzgruppe oder eine funktionelle Gruppe ist, die die Löslichkeit des Taxanderivats erhöht; R29 , R30 und R31 unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, monocyclisches Aryl oder monocyclisches Heteroaryl sind; und Alkyl substituiert, gerade, verzweigtkettig oder cyclisch sein kann.
  2. Taxanderivat des Anspruchs 1, bei dem X3 Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl ist.
  3. Taxanderivat des Anspruchs 1, bei dem R14 und R14a Wasserstoff sind; R10 Wasserstoff ist oder zusammen mit R10a ein Oxo bildet; R10a Wasserstoff, Hydroxy, -COCR29 ist oder zusammen mit R10 ein Oxo bildet; R9 Wasserstoff ist oder zusammen mit R9a ein Oxo bildet; R9a Wasserstoff, Acyloxy ist oder zusammen mit R9 ein Oxo bildet; R7 Wasserstoff ist; R7a Wasserstoff, Halogen oder -OR28 ist; R6 und R6a Wasserstoff sind; R5 Wasserstoff ist; R5a zusammen mit R4 und den Kohlenstoffatomen, an denen sie hängen, einen Oxetanring bildet; R4a Hydroxy oder -OCOR30 ist; R2 Hydroxy oder -OCOR31 ist; R2a Wasserstoff ist; R1 Wasserstoff oder Hydroxy ist; R28 Wasserstoff, Acyl oder eine Hydroxy-Schutzgruppe ist; und R29, R30 und R31 unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, monocyclisches Aryl oder monocyclisches Heteroaryl sind.
  4. Taxanderivat des Anspruchs 2, bei dem X5 -COX10 ist und X10 Alkoxy, Furyl oder Thienyl ist.
  5. Taxanderivat des Anspruchs 1, bei dem X5 -COX10 ist, X10 wie in Anspruch 1 definiert ist und X3 Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl ist.
  6. Taxanderivat des Anspruchs 2, bei dem R14 und R14a Wasserstoff sind; R10 Wasserstoff ist oder zusammen mit R10a ein Oxo bildet; R10a Wasserstoff, Hydroxy -OCOR29 ist oder zusammen mit Rl0 ein Oxo bildet; R9 Wasserstoff ist oder zusammen mit R9a ein Oxo bildet; R9a Wasserstoff oder Acyloxy ist oder zusammen mit R9 ein Oxo bildet; R7 Wasserstoff ist; R7a Wasserstoff , Halogen oder -OR28 ist R6 und R6a Wasserstoff sind; R5 Wasserstoff ist; R5a zusammen mit R4 und den Kohlenstoffatomen, an denen sie hängen, einen Oxetanring bildet; R4a Hydroxy oder -OCOR30 ist; R2 Hydroxy oder -OCOR31 ist; R2a Wasserstoff ist; R1 Wasserstoff oder Hydroxy ist; R28 Wasserstoff, Acyl oder eine Hydroxy-Schutzgruppe ist; und R29, R30 und R31 unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, monocyclisches Aryl oder monocyclisches Heteroaryl sind.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung, die das Taxanderivat des Anspruchs 1 und ein oder mehrere pharmakologisch zulässige, inerte oder physiologisch aktive Verdünnungsmittel oder Hilfsmittel enthält.
  8. β-Lactam der Formel
    Figure 00880001
    worin X1 -OX6, -SX7, oder -NX8 X9 ist; X2 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist; X3 wahlweise substituiertes Cycloalkyl ist; X4 Wasserstoff ist; X5 -COX10 , -COOX10 , -COSX10 , -CONX8 X10 oder -SO2 X11 ist ; X6 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl, eine Hydroxy-Schutzgruppe oder eine funktionelle Gruppe ist, die die Wasserlöslichkeit des Taxanderivats erhöht; X7 Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl oder eine Sulfhydryl-Schutzgruppe ist X8 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl oder heterosubstituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist; X9 eine Amino-Schutzgruppe ist; X10 Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl oder heterosubstituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist; X11 Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl, -OX10 oder -NX6X14 ist; X14 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist; und Alkyl substituiert, gerade, verzweigtkettig oder cyclisch sein kann.
DE69332979T 1992-11-13 1993-11-01 Taxane, die eine alkyl-substituierte seitenkette haben, und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen Expired - Fee Related DE69332979T2 (de)

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