DE69331546T2 - Verwendung von cytochrome - p 450 - inhibitoren zur hemmung des stoffwechsels von stickstoffsubstituierten acridinen - Google Patents
Verwendung von cytochrome - p 450 - inhibitoren zur hemmung des stoffwechsels von stickstoffsubstituierten acridinenInfo
- Publication number
- DE69331546T2 DE69331546T2 DE69331546T DE69331546T DE69331546T2 DE 69331546 T2 DE69331546 T2 DE 69331546T2 DE 69331546 T DE69331546 T DE 69331546T DE 69331546 T DE69331546 T DE 69331546T DE 69331546 T2 DE69331546 T2 DE 69331546T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- lower alkyl
- formula
- group
- hydrogen
- inhibitor
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 title claims description 21
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims description 9
- 208000003311 Cytochrome P-450 Enzyme Inhibitors Diseases 0.000 title 1
- 150000001251 acridines Chemical class 0.000 title 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 claims abstract description 84
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 67
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 60
- 229940087098 Oxidase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 30
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 89
- 101150053185 P450 gene Proteins 0.000 claims description 79
- -1 nitrogen-substituted acridine Chemical class 0.000 claims description 64
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 42
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 21
- IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N enoxacin Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 20
- 229960002549 enoxacin Drugs 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 18
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- RYRFAMRQBZNEPX-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-4-n,5-n-dimethylimidazole-4,5-dicarboxamide Chemical compound CCN1C=NC(C(=O)NC)=C1C(=O)NC RYRFAMRQBZNEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 claims description 12
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- KGQZGCIVHYLPBH-UHFFFAOYSA-N Furafylline Chemical group O=C1N(C)C(=O)C=2NC(C)=NC=2N1CC1=CC=CO1 KGQZGCIVHYLPBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229950004998 furafylline Drugs 0.000 claims description 10
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 claims description 10
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 9
- HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 2,3,7,8-tetrachloro-dibenzo-p-dioxin Chemical compound O1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2OC2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2 HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 claims description 9
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 claims description 9
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 claims description 9
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 claims description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- PPQNQXQZIWHJRB-UHFFFAOYSA-N Methylcholanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC4=CC=C(C)C(CC5)=C4C5=C3C=CC2=C1 PPQNQXQZIWHJRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- NMIZONYLXCOHEF-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NC=CN1 NMIZONYLXCOHEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 claims description 7
- VHVOLFRBFDOUSH-NSCUHMNNSA-N Isosafrole Chemical compound C\C=C\C1=CC=C2OCOC2=C1 VHVOLFRBFDOUSH-NSCUHMNNSA-N 0.000 claims description 7
- VHVOLFRBFDOUSH-UHFFFAOYSA-N Isosafrole Natural products CC=CC1=CC=C2OCOC2=C1 VHVOLFRBFDOUSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N (2r)-1-(2,6-dimethylphenoxy)propan-2-amine Chemical compound C[C@@H](N)COC1=C(C)C=CC=C1C VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 6
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 229960003404 mexiletine Drugs 0.000 claims description 6
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 claims description 6
- OUGIDAPQYNCXRA-UHFFFAOYSA-N beta-naphthoflavone Chemical compound O1C2=CC=C3C=CC=CC3=C2C(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 OUGIDAPQYNCXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 5
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FYDYYNBALSEMHM-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridine Chemical group C1CCCN2C=NC=C21 FYDYYNBALSEMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005027 hydroxyaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 claims 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 10
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 23
- HLVVITIHAZBPKB-UHFFFAOYSA-N 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(C(O)CCC3)C3=NC2=C1 HLVVITIHAZBPKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 21
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 20
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 19
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 16
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 15
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 14
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 14
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 13
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 11
- AQIXAKUUQRKLND-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#C/N=C(/NC)NCCSCC=1N=CNC=1C AQIXAKUUQRKLND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 10
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 10
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 10
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 10
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 10
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 8
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 8
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 8
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 8
- INDBQLZJXZLFIT-UHFFFAOYSA-N primaquine Chemical compound N1=CC=CC2=CC(OC)=CC(NC(C)CCCN)=C21 INDBQLZJXZLFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 8
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 7
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960005179 primaquine Drugs 0.000 description 7
- XJGFWWJLMVZSIG-UHFFFAOYSA-N 9-aminoacridine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 XJGFWWJLMVZSIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001441 aminoacridine Drugs 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- PYCYYSWVRAEADT-UHFFFAOYSA-N 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CC(O)CC3)C3=NC2=C1 PYCYYSWVRAEADT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WGAVIJGEWZDOOU-UHFFFAOYSA-N 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-3-ol Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCC(O)C3)C3=NC2=C1 WGAVIJGEWZDOOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000005486 Epoxide hydrolase Human genes 0.000 description 5
- 108020002908 Epoxide hydrolase Proteins 0.000 description 5
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 5
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 5
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 5
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 5
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 5
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 5
- LAXBNTIAOJWAOP-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobiphenyl Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 LAXBNTIAOJWAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BISIFJGUTDFVFR-UHFFFAOYSA-N 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-4-ol Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3O)C3=NC2=C1 BISIFJGUTDFVFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010074922 Cytochrome P-450 CYP1A2 Proteins 0.000 description 4
- 102100026533 Cytochrome P450 1A2 Human genes 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000012552 review Methods 0.000 description 4
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHVZATMNQSCWBO-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;2-[[5-ethoxy-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pentylidene]amino]oxyethanamine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CCOCCCCC(=NOCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 UHVZATMNQSCWBO-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 3
- CECRXRSHSRJZFP-UHFFFAOYSA-N 6-(2-aminoethoxyimino)-6-[4-(trifluoromethyl)phenyl]hexanenitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.N#CCCCCC(=NOCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CECRXRSHSRJZFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010001202 Cytochrome P-450 CYP2E1 Proteins 0.000 description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 3
- ZUFVXZVXEJHHBN-UHFFFAOYSA-N hydron;1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-amine;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2C([NH3+])=C(CCCC3)C3=NC2=C1 ZUFVXZVXEJHHBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 3
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 3
- QUNWUDVFRNGTCO-UHFFFAOYSA-N 1,7-dimethylxanthine Chemical compound N1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C QUNWUDVFRNGTCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 102000008142 Cytochrome P-450 CYP1A1 Human genes 0.000 description 2
- 108010074918 Cytochrome P-450 CYP1A1 Proteins 0.000 description 2
- 102100024889 Cytochrome P450 2E1 Human genes 0.000 description 2
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 102000008109 Mixed Function Oxygenases Human genes 0.000 description 2
- 108010074633 Mixed Function Oxygenases Proteins 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004020 Oxygenases Human genes 0.000 description 2
- 108090000417 Oxygenases Proteins 0.000 description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005022 aminoacridines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 2
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- JKRXKSRPSDULLR-UHFFFAOYSA-N guanidine;1h-imidazole Chemical compound NC(N)=N.C1=CNC=N1 JKRXKSRPSDULLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 2
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229940065721 systemic for obstructive airway disease xanthines Drugs 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- SSEBTPPFLLCUMN-CYBMUJFWSA-N (1r)-2-(tert-butylamino)-1-(7-ethyl-1-benzofuran-2-yl)ethanol Chemical compound CCC1=CC=CC2=C1OC([C@H](O)CNC(C)(C)C)=C2 SSEBTPPFLLCUMN-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- PXGRMZYJAOQPNZ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-ylazanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 PXGRMZYJAOQPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOWKAOWUDOXYTF-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-2-methyl-3-[2-(1,2-thiazol-3-ylmethylsulfanyl)ethyl]guanidine Chemical compound N#CNC(=NC)NCCSCC=1C=CSN=1 NOWKAOWUDOXYTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMZUDNOTYEUAX-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-2-methyl-3-[2-(1,3-thiazol-2-ylmethylsulfanyl)ethyl]guanidine Chemical compound N#CNC(=NC)NCCSCC1=NC=CS1 JKMZUDNOTYEUAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWQCHIQZSWWTKJ-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-3-ethyl-2-[2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethyl]guanidine Chemical compound CCNC(NC#N)=NCCSCC=1N=CNC=1C NWQCHIQZSWWTKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJAXTZCDVGGCEG-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminoethoxyimino)-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pentanenitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCON=C(CCCC#N)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 DJAXTZCDVGGCEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 1
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 1
- RIGISKTXVJDQAZ-UHFFFAOYSA-N 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine-1,7-diol Chemical compound C1=C(O)C=C2C(N)=C(C(O)CCC3)C3=NC2=C1 RIGISKTXVJDQAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000640643 Adenes Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038739 Cytochrome P450 2B6 Human genes 0.000 description 1
- 101710156359 Cytochrome P450IIB Proteins 0.000 description 1
- 102000007605 Cytochromes b5 Human genes 0.000 description 1
- 108010007167 Cytochromes b5 Proteins 0.000 description 1
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000003983 Flavoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010057573 Flavoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 101000957383 Homo sapiens Cytochrome P450 2B6 Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 101001026869 Mus musculus F-box/LRR-repeat protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229950006886 bufuralol Drugs 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013626 chemical specie Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940121657 clinical drug Drugs 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 201000003104 endogenous depression Diseases 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000002795 fluorescence method Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000011554 guinea pig model Methods 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000008517 inhibition of serotonin uptake Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- GMHKMTDVRCWUDX-UHFFFAOYSA-N mephenytoin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)NC(=O)N(C)C1=O GMHKMTDVRCWUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000906 mephenytoin Drugs 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- VLPIATFUUWWMKC-UHFFFAOYSA-N mexiletine Chemical compound CC(N)COC1=C(C)C=CC=C1C VLPIATFUUWWMKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- XMWRWTSZNLOZFN-UHFFFAOYSA-N musk xylene Chemical compound CC1=C(N(=O)=O)C(C)=C(N(=O)=O)C(C(C)(C)C)=C1N(=O)=O XMWRWTSZNLOZFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N n-methylidenehydroxylamine Chemical class ON=C SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N para-benzoquinone Natural products O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000007363 regulatory process Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000012134 supernatant fraction Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/15—Oximes (>C=N—O—); Hydrazines (>N—N<); Hydrazones (>N—N=) ; Imines (C—N=C)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/06—Tripeptides
- A61K38/063—Glutathione
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft stickstoffsubstituierte Acridine und insbesondere ihre Wirkung auf Cytochrom P450.
- Stickstoffsubstituierte Acridine wurden zur Verwendung bei der Behandlung von Altersdemenz, wie Alzheimer-Krankheit, vorgeschlagen. Diese Materialien sind in den US-Patenten 4 631 286; 4 695 573; 4 754 050; 4 816 456; 4 835 275; 4 839 364; 4 999 430 und der britischen Patentanmeldung 2 091 249 beschrieben.
- Klinische Untersuchungen wurden an an Alzheimer-Krankheit leidenden Patienten unter Verwendung von Tacrin oder 1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridinaminmonohydratmonohydrochlorid (THA) durchgeführt. Serumbestimmungen von Patienten, die THA erhalten hatten, ergaben die sehr rasche Bildung von THA-Metaboliten. Es hat sich auch gezeigt, dass bei einigen Patienten nach einer THA-Verabreichung eine Zunahme von Leberenzymen gefunden wurde, die, wie berichtet, durch eine Einstellung der Medikation gesteuert werden kann. W. K. Summers, T. H. Tachiki und A. Kling: "Tacrine In The Treatment Of Alzheimer's Disease", Eur. Neurol. 29 (Beilage 3): 28-32 (1989). Verschiedene Metabolite von THA wurden berichtet. C. A. Truman, J. M. Ford, C. J. C. Roberts: "Comparison of the Chromatographic Characteristics of Metabolites of Tacrine Hydrochloride in Human Serum and Urine with those of In Vitro Metabolic Products From Hepatic Microsomes", Biochemical Pharmacology, Band 42, Nr. 4, S. 956-959 (1991). THA wird bei Tieren und Menschen intensiv zu mehreren Monohydroxy- und Dihydroxymetaboliten, von denen einige als Glucuronidderivate ausgeschieden werden, metabolisiert.
- Die Monooxygenierung chemischer Materialien wurde den Cytochromen P450 (P450) zugeschrieben. Diese Hämoprotein enthaltenden Monooxygenaseenzyme, die ein reduziertes Kohlenmonoxidabsorptionsspektrumsmaximum nahe 450 nm aufweisen, katalysieren erwiesenermaßen eine Vielzahl von Oxidationsreaktionen einschließlich der Hydroxylierung endogener und exogener Verbindungen. M. R. Jachau, "Substrates, Specificities and Functions of the P450 Cytochromes", Life Sciences, Band 47, S. 2385-2394 (1990). Intensive Forschungen wurden an den Mechanismen, durch die Cytochrome P450 Sauerstofftransferreaktionen katalysieren können, durchgeführt. B. Testa und P. Jenner, "Inhibitors Of Cytochrome P-450s and Their Mechanism of Action", Drug Metabolism Reviews, 12(1) 1-117 (1981); F. P. Guengerich, "Cytochrome P450: Advances and Prospects", FASEB J., Band 6, S. 667-668 (1992); K. Brosen; M. Murray und C. F. Reidy, "Recent Developments In Hepatic Drug Oxidation Implications For Clinical Pharmacokinetics", Clin. Pharmacokinet., 18(3): 220-239, 1990; und M. Murray und G. F. Reidy, "Selectivity in The Inhibition of Mammalian Cytochrome P-450 By Chemical Agents", Pharmacological Reviews, 42, 85-101 (1990).
- Murray & Reidy, supra, stellen ferner fest, dass die Cytochrome P-450 ubiquitäre Enzyme sind, die sich im glatten endoplasmatischen Reticulum sowie in den Mitochondrienfraktionen von Säugetierzellen finden. P450 bildet eine vielfältige Familie von Enzymen mit nahezu 150 bis heute identifizierten Isoformen. T. D. Porter und M. J. Coon, "Cytochrome P-450: Multiplicity of Isoforms, Substrates, and Catalytic and Regulatory Mechanisms", J. Biol. Chem., Band 266, 13469-13472 (1991). Der P450-Reaktionszyklus läuft kurz gesagt wie folgt ab: die anfängliche Bindung eines Substratmoleküls (RH) an die Eisen(III)-form des Cytochroms führt zur Bildung eines binären Komplexes und einer Verschiebung im Spingleichgewicht des Eisen(III)-enzyms vom Low-Spin- zum High-Spin-Zustand. Es wurden einige Beweise vorgelegt, die nahelegen, dass diese Konfiguration ein Elektron von der Flavoproteinreduktase bereitwilliger akzeptiert, wobei der Eisen(II)-P450-Subtratkomplex gebildet wird. Jedoch zeigen nicht alle Cytochrome P450 eine Beziehung zwischen dem High-Spin-Gehalt und der Reduktionsrate. Tatsächlich wurde vorgeschlagen, dass mehrere Faktoren, einschließlich der Natur des P450-Substrats, der Topographie des Enzym/Substrat-Komplexes und der Potentiale der oxidierbaren Atome, jeweils eine Rolle bei der Regulation der Reduktionsrate spielen. Molekularer Sauerstoff bindet an den Eisen(II)-P450-Substratkomplex, wobei der Eisen(II)- disauerstoffkomplex gebildet wird, der dann durch ein zweites Elektron von der P450-Reduktase (oder vielleicht in einigen Fällen von reduziertem Nicotinamidadenindinucleotid über Cytrochrom b&sub5; und dessen Reduktase) reduziert wird. Die Spaltung der Disauerstoffbindung in dem reduzierten Eisen(II)-disauerstoffkomplex führt zur Einführung von einem Sauerstoffatom in das Substrat, zur Reduktion des anderen Sauerstoffatoms zu Wasser und der Wiederherstellung des Eisen(III)-hämoproteins.
- Einzelne Mitglieder der P450-Familie von Enzymen und damit verbundene Oxidaseaktivitäten gemischter Funktion wurden in Nichtlebergeweben einschließlich von Hirn, Bauchspeicheldrüse, Niere, Hoden, Eierstock, Lunge und Haut beschrieben. Einzelne Cytochrome P450 wurden in ähnlicher Weise in Form ihrer Induzierbarkeit durch ausgewählte chemische Klassen charakterisiert. Die Induktion spezilicher P450-Enzyme, beispielsweise der P450-1A1- und -1A2-Unterfamilie, wurde im Hinblick auf regulatorische Prozesse einer erhöhten mRNA-Transkription und Expression enzymatischer Aktivität intensiv untersucht. Es wurde bestätigt, dass Materialien, wie β-Naphthaflavon (β-NF), 3-Methylchonathren (3-MC), Arochlor 1254 (ACLR) und 2,3,7,8-Tetrachlordibenzo-p-dioxin (TCDD) Materialien sind, die als Induktoren von P450-' Enzymen, die die bezeichnete P450-1A-Unterfamilie tragen, kategorisiert wurden. Derzeit werden zwei spezifische P450- Enzyme mit der Bezeichnung 1A1 (nicht-hepatisch) und 1A2 (hepatisch) durch mehrere Labors charakterisiert. Materialien, die die hepatische P450-1A-Unterfamilie von Enzymen und insbesondere das konstitutive 1A2-Enzym induzieren, umfassen 3-MC, Zigarettenrauch, β-NF, TCDD und ACLR und außerdem sind Isosafrol und Xylolmoschus bevorzugte Induktoren von 1A2. M. Murray und G. F. Reidy, "Selectivity In The Inhibition Of Mammalian - Cytochromes P450 By Chemical Agents", Pharmacological Reviews, 42, 85-101 (1990); und F. P. Guengerich, "Characterization of Human Microsomal Cytochrome P-450 Enzymes", ANNU. REV. PHARMACOL. TOXICOL. Band 29, S. 241-264 (1989).
- Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen, die die metabolische Stabilität von stickstoffsubstituierten Acridinen in Körperflüssigkeiten von Menschen (Blut, Plasma, Hirn, Leber und dgl.) verbessern.
- Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen, die in Körperflüssigkeiten von Säugetieren für eine stabile Konzentration von stickstoffsubstituiertem Acridin sorgen.
- Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Beschreibung und Verwendung von stickstoffsubstituierten Acridinen in Verbindung mit Inhibitoren der Cytochrom-P450- 1A-Unterfamilie (1A1 und 1A2) von Enzymen.
- Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Beschreibung von stickstoffsubstituierten Acridinen, die mit einem Naphthyridin co-verabreicht werden.
- Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Beschreibung von stickstoffsubstituierten Acridinen, die mit einem Xanthin co-verabreicht werden.
- Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Beschreibung von stickstoffsubstituierten Acridinen, die mit einem Phenoxyaminoalkan co-verabreicht werden.
- Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Beschreibung von stickstoffsubstituierten Acridinen, die mit einem Carbamoylimidazol co-verabreicht werden können.
- Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Beschreibung von stickstoffsubstituierten Acridinen, die mit einem Guanidinimidazol, beispielsweise Cimetidin (N-Cyano- N'-methyl-N"-[2[[(5-methyl-1H-imidazol-4- yl)methyl]thio]ethyl]guanidin), co-verabreicht werden können.
- Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Beschreibung von stickstoffsubstituierten Acridinen, die mit einem Chinolin, beispielsweise Chloroquin (7-Chlor-4-(4- diethylamino-1-methylbutylamino)chinolin) und Primaquin (8- (4-Amino-1-methylbutylamino)-6-methoxychinolin), coverabreicht werden können.
- Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Beschreibung von stickstoffsubstituierten Acridinen, die mit einem Trifluormethyloximether, beispielsweise Fluvoxamin, das auch als 5-Methoxy-1-[4-(trifluormethyl)-phenyl]-1- pentanon-O-(2-aminoethyl)-oxim bekannt ist, co-verabreicht werden können.
- Keine der Fundstellen offenbart Verfahren zur Aufrechterhaltung der Stabilität, d. h. einen Nicht-Stoffwechsel von stickstoffsubstituierten Acridinen, so dass sie günstigerweise als Mittel zur Behandlung von Altersdemenz wirksam sind.
- Die obigen Aufgaben werden durch die hier beschriebene Erfindung gelöst.
- Beschrieben wird die Verwendung eines P450-1A-Unterfamilie- Inhibitors zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Co-Verabreichung mit einem stickstoffsubstituierten Acridin zur Hemmung des enzymatischen Stoffwechsels der stickstoffsubstituierten Acridine, die mit einer wirksamen oxidasehemmenden Menge eines P450-1A- Unterfamilie-Inhibitors co-verabreicht werden können.
- Eine weitere Ausführungsform der Erfindung umfasst die obige Verwendung, wobei der P450-1A-Unterfamilie-Inhibitor ein Naphthyridin ist.
- Eine weitere Ausführungsform der Erfindung umfasst die obige Verwendung, wobei der P450-1A-Unterfamilie-Inhibitor ein Xanthin ist.
- Eine weitere Ausführungsform der Erfindung umfasst die obige Verwendung, wobei der P450-1A-Unterfamilie-Inhibitor ein Phenoxyaminoalkan ist.
- Eine weitere Ausführungsform der Erfindung umfasst die obige Verwendung, wobei der P450-1A-Unterfamilie-Inhibitor ein Carbamoylimidazol ist.
- Eine weitere Ausführungsform der Erfindung umfasst die obige Verwendung, wobei der P450-1A-Unterfamilie-Inhibitor ein Guanidinimidazol ist.
- Eine weitere Ausführungsform der Erfindung umfasst die obige Verwendung, wobei der P450-1A-Unterfamilie-Inhibitor ein Chinolin ist.
- Eine weitere Ausführungsform der Erfindung umfasst die obige Verwendung, wobei der P450-1A-Unterfamilie-Inhibitor ein Trifluormethyloximether ist.
- Eine weitere Ausführungsform der Erfindung umfasst Verwendung der im vorhergehenden genannten Verbindungen und Zusammensetzungen zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen für die genannten Verfahren oder Behandlungen. Die Zusammensetzungen werden an die Säugetiere, die derer bedürfen, verabreicht.
- Fig. 1 ist ein vorgeschlagener Stoffwechselweg für Tacrin beim Menschen; und
- Fig. 2 ist ein vorgeschlagener Weg für die irreversible Bindung von Tacrin an humane Lebermikrosomen.
- Die vorliegende Erfindung befasst sich mit stickstoffsubstituierten Acridinen zur Verringerung von deren Menge oder zur Verhinderung von deren Stoffwechsel. Es wurde festgestellt, dass stickstoffsubstituierte Acridine durch P450 (Cytochrom P450)-Monooxygenaseenzyme und insbesondere durch das Enzym des Typs 1A2 metabolisiert werden.
- Cytochrome P450, die die hier beschriebenen stickstoffsubstituierten oder Aminoacridine metabolisieren, sind die Enzyme, die durch Materialien, wie Isosafrol, 3-MC, Zigarettenrauch, β-NF, TCDD und ACLR, induziert werden. Diese Cytochrome P450, die zu der 1A-Unterfamilie, die hämoproteinhaltige Oxygenasen sind, gehören, erfahren eine Steigerung oder Induzierung ihrer enzymatischen Aktivität durch die im vorhergehenden genannten chemischen Materialien. Daher ist es günstig, wenn diese in der Leber lokalisierten P450-1A2-Enzyme Hämoproteine sind, deren Aktivität gehemmt werden muss, um den Stoffwechsel der hier beschriebenen Aminoacridine zu verhindern. Der Anmelder hat daher die anwendbaren Oxygenase-P450s sowohl durch die allgemeine Terminologie P450 1A2 (Cytochrom P450 1A2), als auch durch die chemischen Materialien, die die Wirkung dieser Enzyme verursachen oder induzieren, charakterisiert. Die Charakterisierung der speziffischen Aminosäuresequenz für die P450-1A- Unterfamilien bei Ratten und Menschen wurde berichtet. P. Soucek und I. Gut, "Cytochromes P-450 In Rats; Structures, Functions, Properties and Relevant Human Forms", Xenobiotica. Band 22, S. 83-103 (1992).
- Die stickstoffsubstituierten Aminoacridine, mit denen sich die vorliegende Erfindung befasst, und der Stoffwechsel, der vermindert oder eliminiert werden soll, ist im US- Patent Nr. 4 816 456 beschrieben. Siehe die folgende Formel 1:
- worin R&sub1; aus der Gruppe aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Methoxy, Ethyl und Ethoxy stammt; R&sub1; und R&sub2; zusammen eine Doppelbindung bilden können, R&sub3; und R&sub4; zusammen eine Doppelbindung bilden können, oder R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; alle Wasserstoff sind; R&sub5; aus der Gruppe aus Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy stammt; R&sub6; aus der Gruppe aus Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy stammt; und R&sub7; für keinen Rest, einen N-Oxy-Rest, einen C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkylrest oder einen Rest steht, der aus der Gruppe aus
- ausgewählt ist, worin jedes R in unabhängiger Weise aus C&sub1;- C&sub2;&sub0;-Alkyl ausgewählt ist; und deren pharmazeutisch akzeptable Salze.
- Stickstoffsubstituierte Acridine können auch durch die im US-Patent Nr. 4 999 430 beschriebenen Materialien charakterisiert werden.
- Siehe Formel 2:
- worin
- X aus der Gruppe aus Sauerstoff und CH&sub2; ausgewählt ist; und R Alkyl mit 1-20 Kohlenstoffatomen oder -(CH&sub2;)n-Phenyl ist, wobei n 0 oder eine ganze Zahl von 1-20 ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz derselben.
- Die stickstoffsubstituierten Acridine können auch durch die im US-Patent Nr. 4 631 286 und 4 695 573 beschriebenen Materialien charakterisiert werden. Siehe Formel 3.
- worin n 1, 2 oder 3 ist; X Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, -NHCOR&sub2; mit R&sub2; gleich Niedrigalkyl oder eine Gruppe der Formel -NR&sub3;R&sub4; mit R&sub3; und R&sub4; in unabhängiger Weise gleich Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist; R und R&sub1; unabhängig voneinander Wasserstoff, Niedrigalkyl, Di-niedrigalkylaminoniedrigalkyl, Aryl-niedrigalkyl, Diaryl-niedrigalkyl, Furyl-niedrigalkyl, Thienyl-niedrigalkyl, sauerstoffverbrücktes Aryl-niedrigalkyl, sauerstoffverbrücktes Diarylniedrigalkyl, sauerstoffverbrücktes Furyl-Niedrigalkyl, sauerstoffverbrücktes Thienyl-niedrigalkyl, Arylniedrigalkoxy, wobei die Arylgruppe unsubstituiert oder durch Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl oder Diphenyl-Niedrigalkyl substituiert sein kann, unsubstituiertes oder substituiertes Diphenylniedrigalkyl, worin die Substituenten an der Phenylgruppe Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Halogen, Hydroxy oder Trifluormethyl sein können, sind; Y -C=O oder -C(R&sub5;)OH mit R&sub5; gleich Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist; Z -CH&sub2;- oder C=C(R&sub6;)(R&sub7;) mit R&sub6; und R&sub7; in unabhängiger Weise gleich Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist; oder Y und Z zusammengenommen CR&sub5;-CH sind, wobei C(R&sub5;) und CH Y bzw. Z entsprechen; ein optischer Antipode derselben oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditonssalz derselben.
- Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist daher die Verwendung eines P450-A1-Inhibitors zur Herstellung von Arzneimitteln zur Co-Verabreichung mit einem stickstoffsubstituierten Acridin, das aus der aus den obigen Formeln (1), (2) oder (3) bestehenden Gruppe ausgewählt ist, zur Hemmung des enzymatischen Stoffwechsels des Acridins.
- Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung eines P450-Oxidaseinhibitors, dessen enzymatische Aktivität durch β-Naphthaflavon, 3- Methylcholanthren, Arochlor®, 2,3,7,8-Tetrachlordibenzo-p- dioxin und Isosafrol induziert wird, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Co-Verabreichung mit einem stickstoffsubstituierten Acridin, das aus der aus Formel 1, 2 und 3 gemäß Anspruch 1 bestehenden Gruppe ausgewählt ist, zur Hemmung des enzymatischen Stoffwechsels des Acridins.
- Der Anmelder möchte nun die P450-Inhibitoren beschreiben, die im vorliegenden Fall verwendbar sind, obwohl es für die Erfindung hier gilt, dass ein beliebiger P450-Inhibitor des Typs 1A2 in Verbindung mit dem im vorhergehenden beschriebenen stickstoffsubstituierten Acridin verwendet werden kann.
- Die erste Klasse der P450-Inhibitoren, die verwendet werden kann, sind Naphthyridine des im US-Patent Nr. 4 359 578 beschriebenen Typs.
- Siehe Formel 4.
- worin X ein Halogenatom, insbesondere ein Fluoratom, ist, R&sub1; eine Ethyl- oder Vinylgruppe ist und R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe ist; und nicht-toxische pharmazeutisch akzeptable Salze desselben.
- Die Herstellung der im vorhergehenden genannten Naphthyridine ist in US-Patent Nr. 4 359 878, den Arbeitsbeispielen und Spalte 5, Zeile 16 bis Spalte 8, Zeile 61 offenbart.
- Ein mögliches Behandlungsprotokoll könnte eine Dosierung mit Enoxacin (400 bis 800 mg pro Tag) während 1 bis 2 Tagen (Gleichgewichtsenoxacinplasmakonzentrationen) vor der Initiierung einer Tacrintherapie (20-160 mg pro Tag) mit einer Co-Verabreichung von Tacrin und Enoxacin im Anschluss daran in entweder einem Zusammensetzungsprodukt oder einer Einzeldosierungsform umfassen. Enoxacin ist im Merck-Index 11. Auflage (1989), Referenznummer 3540 als 1-Ethyl-6-fluor- 1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3- carbonsäure, beschrieben.
- Eine zweite Klasse von günstigen P450-Inhibitoren sind Xanthine, die in der britischen Patentschrift 2 091 249 beschrieben sind. Siehe Formel 5.
- worin R¹ und R³ jeweils unabhängig voneinander für eine Alkylgruppe mit 1-6 (vorzugsweise höchstens 4) Kohlenstoffatomen stehen und R² für eine Cyclohexenyl-, Furyl-, Tetrahydrofuryl- oder Thienylgruppe steht, und pharmakologisch akzeptable Salze desselben, beispielsweise solche, die mit einem Alkalimetall oder einer stickstoffhaltigen organischen Base gebildet werden.
- Die Herstellung der im vorhergehenden genannten Xanthinderivate ist im britischen Patent 2 091 249 auf Seite 1, Zeile 38 und folgende bis Seite 2, Zeile 44 sowie in den Arbeitsbeispielen beschrieben.
- Ein mögliches Behandlungsprotokoll könnte eine Dosierung mit einem bevorzugten Xanthin, Furafyllin (3-(2- Furanylmethyl)-3,7-dihydro-1,8-dimethyl-1H-purin-2,6-dion; 300-800 mg pro Tag) während 1-2 Tagen (Gleichgewichtszustandsplasmakonzentrationen von Furafyllin) vor der Initiierung der bevorzugten Aminoacridin-, Tacrintherapie (20-160 mg pro Tag) mit der anschließenden Co-Verabreichung von Tacrin und Furafyllin in entweder einem Zusammensetzungsprodukt oder Einzeldosierungsform umfassen.
- Eine weitere Ausführungsform eines P450-1A2-Inhibitors sind Phenoxyaminoalkane, die im US-Patent Nr. 3 659 019 beschrieben sind. Siehe Formel 6.
- worin
- R Wasserstoff oder Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen ist, R&sub1; Wasserstoff oder Alkyl mit 1-2 Kohlenstoffatomen ist, und R&sub2; bis R&sub6;, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen, jedoch vorzugsweise 1-2 Kohlenstoffatomen sind; vorzugsweise ist jedoch mindestens einer der Reste R&sub1; bis R&sub6; von Wasserstoff verschieden, und wenn R&sub1; und R&sub4; beide Methyl sind, ist mindestens einer der verbliebenen Substituenten R, R&sub2;, R&sub5; und R&sub6; von Wasserstoff verschieden; oder ein nicht-toxisches pharmakologisch akzeptables Säureadditionssalz derselben.
- Das Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist im US-Patent Nr. 3 659 019, insbesondere Spalte 2 und Spalte 3 und in den Arbeitsbeispielen darin beschrieben.
- Ein mögliches Behandlungsprotokoll könnte eine Dosierung mit einem bevorzugten Phenoxyaminoalkan, wie Mexiletin (100-800 mg pro Tag) während 1-2 Tagen (Gleichgewichtszustandsplasmakonzentrationen von Mexiletin) vor der Initiierung mit dem bevorzugten Aminoacridin, nämlich Tacrin (20-160 mg pro Tag) mit der anschließenden Co- Verabreichung von Tacrin und Mexiletin in entweder einem Zusammensetzungsprodukt oder einer Einzeldosierungsform umfassen. Mexiletin ist im Merck-Index, 11. Auflage, Referenznummer 6094 als 1-(2,6-Dimethylphenoxy)-2-propanamin beschrieben.
- Ein vierter P450-Inhibitor des Typs 1A2, der hier günstig ist, ist das Carbamoylimidazol der Formel 7.
- worin
- R Alkyl mit 1-20 Kohlenstoffatomen, zweckmäßigerweise Niedrigalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise -CH&sub3; ist; und
- R&sub1; in unabhängiger Weise Alkyl mit 1-20 Kohlenstoffatomen, zweckmäßigerweise Niedrigalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise -CH&sub3; ist.
- Das Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist in N. B. Vinogradova und N. U. Khromov-Borisov, Zhur. Obshchei Khim. 31, 1466-70 (1961) (Chemical Abstracts 55, 23501i (1961)); und N. B. Vinogradova und N. U. Khromov-Borisov, Med. Prom. SSSR 19(6), 7-13 (1965) (Chemical Abstracts 63 11538d (1965) beschrieben.
- Ein mögliches Behandlungsprotokoll könnte eine Dosierung mit einem bevorzugten Carbamoylimidazol, wie Ethimizol (100-800 mg pro Tag) während 1-2 Tagen (Gleichgewichtszustandplasmakonzentrationen von Ethimizol) vor der Initiierung mit dem bevorzugten Aminoacridin, nämlich Tacrin (20-160 mg pro Tag) mit der anschließenden Co- Verabreichung von Tacrin und Ethimizol in entweder einem Zusammensetzungsprodukt oder einer Einzeldosierungsform umfassen. Ethimizol ist als 1-Ethyl-4,5- bis(methylcarbamoyl)imidazol bekannt.
- Ein weiterer P450-Inhibitor des Typs 1A2, der hier günstig ist, ist ein heterocyclisches Guanidin der Formel 8:
- worin A dergestalt ist, dass zusammen mit dem angegebenen Kohlenstoffatom ein ungesättigter heterocyclischer Ring gebildet wird, der mindestens ein Stickstoffatom umfasst und ein weiteres Heteroatom, wie Schwefel und Sauerstoff, umfassen kann, wobei der ungesättigte heterocyclische Ring ein Imidazol-, Pyrazol-, Pyrimidin-, Pyrazin-, Pyridazin-, Thiazol-, Isothiazol-, Oxazol-, Isoxazol-, Triazol-, Thiadiazol-, Benzimidazol- oder 5,6,7,8-Tetrahydroimidazo[1,5- a]pyridinring ist; X&sub1; Wasserstoff, Niedrigalkyl, Hydroxyl, Trifluormethyl, Benzyl, Halogen, Amino oder
- ist;
- X&sub2; Wasserstoff oder im Falle von X&sub1; gleich Niedrigalkyl Niedrigalkyl oder Halogen bedeutet; k gleich 0-2 und m gleich 2 oder 3 ist, wobei die Summe von k und m 3 oder 4 beträgt; Y Sauerstoff, Schwefel oder NH bedeutet; E NR&sub2; bedeutet; R&sub1; Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Diniedrigalkylamino-niedrigalkyl ist; und R&sub2; Wasserstoff, Nitro oder Cyano ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz desselben. Y ist vorzugsweise Sauerstoff oder Schwefel, am vorteilhaftesten Schwefel. A ist zweckmäßigerweise derart, dass das Stickstoffatom an das angegebenen Kohlenstoffatom angrenzt und vorzugsweise derart, dass es mit dem Kohlenstoffatom einen Imidazol-, Thiazol- oder Isothiazolring bildet. Vorzugsweise ist X&sub1; Wasserstoff, Methyl, Brom, Amino oder Hydroxyl und X&sub2; Wasserstoff. Eine Gruppe bevorzugter Verbindungen in der vorliegenden Erfindung ist eine Gruppe, worin Y Schwefel ist, k gleich 1 ist, m gleich 2 ist und R&sub1; Methyl ist. Spezielle Verbindungen, die besonders günstig sind, sind N-Cyano-N'-methyl-N"-[2- ((4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio)-ethyl]guanidin, N- Cyano-N'-ethyl-N"-[2-((4-methyl-5- imidazolyl)methylthio)ethyl]guanidin, N-Cyano-N'-methyl-N"- [2-((4-brom-5-imidazolyl)-methylthio)ethyl]guanidin, N- Cyano-N'-methyl-N"-[2-(2-thiazolylmethylthio)ethyl]guanidin und N-Cyano-N'-methyl-N"-[2-(3- isothiazolylmethylthio)ethyl]guanidin.
- Die Herstellung der im vorhergehenden genannten Verbindungen ist im US-Patent Nr. 3 950 333 und insbesondere in den Arbeitsbeispielen darin beschrieben.
- Ein mögliches Behandlungsprotokoll könnte eine Dosierung mit einem bevorzugten heterocyclischen Guanidin, wie Cimetidin (100-800 mg pro Tag) während 1-2 Tagen (Gleichgewichtszustandplasmakonzentration von Cimetidin) vor der Initiierung mit dem bevorzugten Aminoacridin, nämlich Tacrin (20-160 mg pro Tag) mit der anschließenden Co- Verabreichung von Tacrin und Cimetidin in entweder einem Zusammensetzungsprodukt oder einer Einzeldosierungsform umfassen.
- Ein weiterer bevorzugter P450-Inhibitor des Typs 1A2, der hier günstig ist, ist ein Chinolin der Formel 9:
- worin Y eine durch Aminoniedrigalkyl substituierte Aminogruppe, ein Niedrigalkylamino-niedrigalkyl, Diniedrigalkylamino-niedrigalkyl, Niedrigalkylamino, Diniedrigalkylamino, ein durch einen 6-gliedrigen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring substituiertes Niedrigalkyl, ein Hydroxy-niedrigalkyl, Hydroxyaryl, halogeniertes Niedrigalkyl ist;
- X Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Thioniedrigalkyl, Hydroxyniedrigalkyl, Aryl, Halogen (wie Chlor, Brom oder Iod) oder Niedrigalkylmercaptan ist;
- wobei Y entweder in Ring A oder Ring B sein kann und X in einem oder beiden Ringen vorhanden sein kann.
- Vorzugsweise ist der Kohlenstoff in α-Stellung zu dem Stickstoff im Chinolinring nicht durch ein von Wasserstoff verschiedenes Atom substituiert.
- Die Chinoline und das Herstellungsverfahren sind in dem US- Patent Nr. 2 233 970, insbesondere den Arbeitsbeispielen und auf Seite 1, linke Spalte, Zeile 35 bis zur rechten Spalte, Zeile 40 beschrieben.
- Siehe außerdem Merck-Index, 11. Auflage, verlegt bei Merck & Co., Inc. (1989), Referenznummer 21634 7751. Siehe auch Elderfield et al., J. Am. Chem. Soc., 68, 1525 (1946); verbessertes Verfahren: Elderfield et al., ibid, 77, 4816 (1955); Übersicht: Olenick in Antibiotics, Band 3, J. W. Corcoran, F. E. Hahn, Hrsg. (Springer-Verlag, New York, 1975), S. 516-520. Bevorzugte Materialien sind Chloroquin und Primaquin.
- Ein mögliches Behandlungsprotokoll könnte eine Dosierung mit einem bevorzugten Chinolin, wie Chloroquin oder Primaquin (100-800 mg pro Tag) während 1-2 Tagen (Gleichgewichtsplasmakonzentrationen von Chloroquin oder Primaquin) vor der Initiierung mit dem bevorzugten Aminoacridin, nämlich Tacrin (20-160 mg pro Tag) mit der anschließenden Co-Verabreichung von Tacrin und Chloroquin oder Primaquin in entweder einem Zusammensetzungsprodukt oder einer Einzeldosierungsform umfassen.
- Ein weiterer bevorzugter P450-Inhibitor des Typs 1A2, der hier günstig ist, ist ein Trifluormethyloximether der Formel 10:
- und Salze desselben mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren, wobei in der Formel R eine Cyanogruppe, eine Cyanomethylgruppe, eine Methoxymethylgruppe oder eine Ethoxymethylgruppe ist. Ein bevorzugtes Material ist Fluvoxamin. Andere bevorzugte Materialien sind 5-Methoxy-4'-trifluormethylvalerophenon-O-(2-aminoethyloximmaleat (1 : 1); 5-Ethoxy-4'- trifluormethylvalerophenon-O-(2-aminoethyl)oximfumarat (1 : 1); 4-Cyano-4'-trifluormethylbutyrophenon-O-(2- aminoethyl)oximhydrochlorid; 5-Cyano-4'- trifluormethylvalerophenon-O-(2- aminoethyl)oximhydrochlorid; 5-Cyano-4'- trifluormethylvalerophenon-O-(2- aminoethyl)oximhydrochlorid; 5-Methoxy-4- trifluormethylvalerophenon-O-(2-aminoethyl)oximmaleat (1 : 1); 5-Ethoxy-4'-trifluormethylvalerophenon-O-(2- aminoethyl)oximfumarat (1 : 1); 5-Cyano-4'- trifluormethylvalerophenon-O-(2- aminoethyl)oximhydrochlorid; 5-Ethoxy-4'- trifluormethylvalerophenon-O-(2-aminoethyl)oximfumarat (1 : 1).
- Die Oximetherverbindungen und das Herstellungsverfahren sind im US-Patent Nr. 4 085 225, insbesondere den Arbeitsbeispielen beschrieben. Siehe außerdem Merck-Index, 11. Auflage, verlegt bei Merck & Company, Inc. (1989), Referenznummer 4138. Siehe auch Hemmung der 5-HT-Aufnahme, V. Claassen et al., Brit. J. Pharmacol. 60, 505 (1977); HPLC- Bestimmung in Plasma, G. J. De Jong, J. Chromatog. 183, 203 (1980); quantitative EEG, psychometrische und pharmakokinetische Untersuchungen an Menschen, B. Saletu et al., J. Neurol. Transm. 49, 63 (1980); Verwendung bei endogener Depression, J. E. De Wilde, D. P. Doogan, J. Affective Disord. 4, 249 (1982); Effects on Clonidine-induced Depression in Mice, J. Maj et al., J. Neurol. Transm. 55, 19 (1982); Übersicht: Brit. J. Clin. Pharmacol. 15, Beilage 3, 3475-450S (1983); Überblick über Pharmakologie, klinische Wirksamkeit, P. Benfield, A. Ward, Drugs 32, 313 (1986). Fluvoxamin wird in der Literatur auch als starker Inhibitor von Cytochrom P450 1A2 diskutiert; Biochemical Pharm., Band 45, Nr. 6, S. 1211-1214 (1993), in einem Artikel mit dem Titel "Fluvoamine Is A Potent Inhibitor Of Cytochrome P450 1A2" von K. Brosen et al.
- Ein mögliches Behandlungsprotokoll könnte einen Dosierung mit einem bevorzugten Trifluormethyloximether, wie Fluvoxamin (10 bis 800 mg pro Tag) während 1 bis 2 Tagen (Gleichgewichtszustandplasmakonzentrationen von Fluvoxamin), vor der Initiierung mit dem bevorzugten Aminoacridin, nämlich Tacrin (20-160 mg pro Tag) mit der anschließenden Co-Verabreichung von Tacrin und Fluvoxamin und entweder einem Zusammensetzungsprodukt oder einer Einzeldosierungsform umfassen.
- Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen:
- Verwendung eines P450-Oxidaseinhibitors, wobei der Inhibitor die obige Formel 4 mit X gleich Fluor besitzt.
- Die Verwendung eines P450-Oxidaseinhibitors, wobei der Inhibitor die obige Formel 5 mit R² gleich Furyl oder Tetrahydrofuryl besitzt.
- Verwendung eines P450-Oxidaseinhibitors, wobei der Inhibitor die obige Formel 6 mit R und R&sub1; gleich Wasserstoff besitzt.
- Verwendung eines P450-Oxidaseinhibitors, wobei der Inhibitor die obige Formel 6 mit R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; gleich Wasserstoff besitzt.
- Verwendung eines P450-Oxidaseinhibitors, wobei der Inhibitor die obige Formel 7 mit R&sub1; gleich einer Niedrigalkylgruppe besitzt.
- Verwendung eines P450-Oxidaseinhibitors, wobei der Inhibitor ein Material der obigen Formel 8 ist, worin der heterocyclische Ring mindestens einen heterocyclischen Stickstoffring mit 5 oder 6 Elementen im Ring umfasst.
- Verwendung eines P450-Oxidaseinhibitors, wobei der Inhibitor ein Material der obigen Formel 8 ist, worin der heterocyclische Ring ein Imidazolring ist.
- Verwendung eines P450-Oxidaseinhibitors, wobei der Inhibitor eine Verbindung der obigen Formel 9 ist, worin Y im Ring B ist und X Chlor ist.
- Verwendung eines P450-Oxidaseinhibitors, wobei der Inhibitor eine Verbindung der obigen Formel 9 ist, worin Y im Ring A ist und ein Alkoxy auch ein Substituent im Ring A ist.
- Verwendung eines P450-Oxidaseinhibitors, wobei der Inhibitor eine Verbindung der obigen Formel 10 ist, worin R eine Cyano-, eine Cyanomethyl-, eine Methoxymethyl- oder eine Ethoxymethylgruppe ist.
- Verwendung eines P450-Oxidaseinhibitors, wobei der Inhibitor aus Furafyllin, Mexiletin, Enoxacin, Ethimizol, Chloroquin, Primaquin, Cimetidin, Glutathion oder Fluvoxamin ausgewählt ist.
- Verwendung eines P450-Oxidaseinhibitors, wobei das stickstoffsubstituierte Acridin Tacrin ist.
- Zusammensetzung, die ein stickstoffsubstituiertes Acridin, das aus der aus den obigen Formeln 1, 2 und 3 bestehenden Gruppe ausgewählt ist, und eine effektive Oxidasehemmmenge eines P450-1A2-Inhibitors umfasst.
- Zusammensetzung, die ein stickstoffsubstituiertes Acridin, das aus der aus den obigen Formeln 1, 2 und 3 bestehenden Gruppe ausgewählt ist, und eine wirksame Menge eines Inhibitors von P450-Oxidase, dessen enzymatische Aktivität durch β-Naphthaflavon, 3-Methylcholanthren, Arochlor®, 2,3,7,8-Tetrachlordibenzo-p-dioxin und Isosafrol induziert wird, umfasst.
- Zusammensetzung, die ein stickstoffsubstituiertes Acridin, das aus der aus den obigen Formeln 1, 2 und 3 bestehenden Gruppe ausgewählt ist, und eine wirksame Menge eines Inhibitors von P450-Oxidase, dessen enzymatische Aktivität durch β-Naphthaflavon, 3-Methylcholanthren, Arochlor®, 2,3,7,8-Tetrachlordibenzo-p-dioxin und Isosafrol induziert wird, wobei der Oxidaseinhibitor ein Naphthyridin der obigen Formel 4, ein Xanthin der obigen Formel 5, ein Phenoxyaminoalkan der obigen Formel 6, ein Carbamoylimidazol der obigen Formel 7, ein heterocyclisches Guanidin der obigen Formel 8, ein Chinolin der obigen Formel 9 oder ein Trifluormethyloximether der obigen Formel 10 ist, umfasst.
- Im folgenden sind Beispiele für die Erfindung angegeben, wobei alle Teile Gewichtsteile und alle Grad Grad Celsius sind, falls nicht anders angegeben.
- Eine Untersuchung der pharmakokinetischen und metabolischen Disposition einer Einzeldosis wurde an männlichen Freiwilligen, die [¹&sup4;C]Tacrin HCl in zwei Dosismengen erhalten hatten, durchgeführt. [¹&sup4;C]Tacrin·HCl wurde oral an gesunde männliche Freiwillige in Mengen von 10 mg (100 uCi) und anschließend oral eine Dosis von 40 mg (100 uCi) einen Monat später verabreicht. Plasma und rote Blutkörperchen (RBC) wurden vor der Dosisgabe und 48 h nach der Dosisgabe gesammelt. Urin und Fäzes wurden vor der Dosisgabe und während 96 h nach der Dosisgabe gesammelt. Urin- und Plasmaproben wurden direkt durch Flüssigszintillationsspektrometrie analysiert, während RBC und Fäzesproben vor dem Zählen solubilisiert wurden. Plasma wurde auf Tacrin, 1-Hydroxytacrin, 2-Hydroxytacrin und 4-Hydroxytacrin durch ein validiertes HPLC/Fluoreszenzverfahren getestet. Die Stoffwechselprofilierung von Urin wurde durch HPLC-Radioaktivitätserfassung durchgeführt. Die Metaboliten wurden durch HPLC/Photodiodenarray/Massenspektrometrie identifiziert.
- Nach der oralen Verabreichung der 10-mg-[¹&sup4;C]Tacrin-HCl- Dosis ergab die mittlere kumulative Urin- und Fäzesrückgewinnung der ¹&sup4;C-Aktivität einen Mittelwert von 56,5% bzw. 23,2% der Dosis. Die mittlere Gesamtrückgewinnung betrug 79,4%. Nach einer 40-mg-Dosis ergab die mittlere kumulative Urin- und Fäzesrückgewinnung der ¹&sup4;C-Aktivität einen Mittelwert von 54,1% bzw. 20,8%. Die mittlere Gesamtrückgewinnung betrug 74,9%.
- Die Zeit bis zu den maximalen Plasmakonzentrationswerten (tmax) für die Plasmaradioaktivität, Tacrin und jeden Metaboliten betrug etwa 2 h nach der Verabreichung beider Tacrindosen. Die mittlere Plasmagesamtradioaktivitätsfläche unter der Kurve (Zeit Null bis zur letzten erfassbaren Konzentration) (AUC(0-tldc)) nahm in einer zur Dosis proportionalen Weise zu, während die mittleren AUC(0-tldc)-Werte für 1-Hydroxytacrin, 2-Hydroxytacrin und Tacrin stärker als proportional zur Dosis zunahmen. Der mittlere AUC(0-tldc)- Wert für Tacrin, 1-, 2- und 4-Hydroxytacrin umfasste etwa 3 % und 4% der gesamten mittleren Plasmaradioaktivitäts- AUC(0-tldc) für die 10-mg- bzw. die 40-mg-Dosis. Bei allen Freiwilligen schien die Eliminierungsrate von 1- Hydroxytacrin aus Plasma durch die Bildungsrate begrenzt zu sein.
- Die HPLC-Radioaktivitätsprofilierung von Urin über 24 h nach der Dosisgabe belegte, dass Tacrin intensiv metabolisiert wird, wobei nur Spurenmengen von unverändertem Wirkstoff ausgeschieden werden. In den Chromatogrammen waren mehrere polare radioaktive Komponenten vorhanden, die 67% der Urinradioaktivät ausmachten (33% der Dosis), wobei 1-, 4- und 2-Hydroxytacrin weniger als 5%, 1% bzw. 0,5% der Dosis nach der Verabreichung von entweder 10-mg- oder 40- mg-Tacrindosen ausmachten. Bei diesen Dosismengen treten keine offenkundigen Unterschiede in den metabolischen Profilen auf und kein einzelner Metabolit umfasste mehr als 5 der Dosis. Fig. 1 zeigt einen vorgeschlagenen Stoffwechselweg für Tacrin bei Menschen. In dieser gleichen Untersuchung wurde eine Korrelation zwischen einer verminderten Ausscheidung und niedrigeren 1- Hydroxytacrinplasmakonzentrationen im Gegensatz zu Nichtrauchern bei Personen beobachtet, die Zigarettenraucher waren. Es wurde gezeigt, dass humanes hepatisches P450 1A2 durch Zigarettenrauch induzierbar ist. D. Sesardic, A. R. Boobis, R. J. Edwards und D. S. Davies, "A Form of Cytochrome P450 in Man, Orthologous to Form d in the Rat, Catalyses the O-deethylation of Phenacetin and is Inducible by Cigarette Smoking", Br. J. Clin. Pharmac., Band 26, S. 363- 372 (1988).
- Cimetidin ist ein Inhibitor der P450-Enzyme einschließlich von P450 1A2. A. Somogyi und M. Muirhead, "Pharmacokinetic Interactions of Cimetidine", Clin. Pharmacokin., Band 12, S. 321-366 (1987). In einer klinischen Arzneimittelwechselwirkungsuntersuchung, die die Verabreichung einer Tacrindosis von 40 mg und einer Cimetidindosis von 300 mg viermal pro Tag umfasste, wurden etwa 40% höhere Plasmakonzentrationen von Tacrin und 1-Hydroxytacrin im Vergleich zu Personen, die Tacrin allein erhalten hatten, beobachtet.
- Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von Theophyllin von 158 mg mit wiederholten 20-mg-Dosen von Tacrin in einer Kapsel führte zu einer etwa zweifachen Zunahme der Halbwertszeit der Theophyllineliminierung. Der Hauptpfad der Theophyllinclearance umfasst den Stoffwechsel durch P450 1A2. M. E. Campbell, D. M. Grant, T. Inaba und W. Kalow, "Biotransformation of Caffeine, Paraxanthine, Theophylline, and Theobromine by Polycyclic Aromatic Hydrocarbon-Inducible Cytochrome(s) P-450 in Human Liver Microsomes", Drug Metab. Dispos., Band 15, s. 237-249 (1987). Deshalb ist eine mögliche Erklärung für die klinische Wechselwirkung von Theophyllin-Tacrin eine Konkurrenz um die gleichen P450-1A2-Enzyme.
- Eine Reihe von In-Vitro-Metabolismusuntersuchungen wurde unter Verwendung von Lebergeweben von Menschen und Ratten durchgeführt, um das Stoffwechselschicksal von Tacrin zu untersuchen sowie um die Wirkung verschiedener Induktoren und Inhibitoren auf die Tacrindisposition zu erforschen. Inkubationen von ¹&sup4;C-Tacrin (0,5 uM) wurden 1 h mit Mikrosomenpräparationen (etwa 1 uM P450) in Gegenwart von NADPH (0,5 mM) und einem Erzeugungssystem, das aus 4,0 mM Glucose-6-phosphat, 2,0 mM MgCl&sub2; und einer Einheit von Glucose- 6-phosphatdehydrogenase bestand, bei 37ºC in 0,1 M Kaliumphosphatpuffer (pH-Wert 7,4) durchgeführt. Das Gesamtreaktionsvolumen betrug 3 ml. Die Reaktionen wurden durch Einfrieren in flüssigem Stickstoff oder Trockeneis/Aceton gestoppt. Die Inkubate nach der Reaktion wurden durch HPLC- Radioaktivitätserfassung hinsichtlich der Tacrinbiotransformationsprodukte und unverändertem Arzneimittel anschließend an eine Fällung des mikrosomalen Proteins mit entweder Methanol oder Ethanol (3 Volumina) analysiert. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefasst. In humanen Leberpräparaten B und C war Tacrin innerhalb von 60 min unter diesen Inkubationsbedingungen vollständig metabolisiert. Das erfasste Hauptprodukt war 1-Hydroxytacrin, wobei geringfügige Mengen der 2- und 4-Hydroxytacrinregioisomere auch beobachtet wurden. Inkubationen mit einem humanen Leberpräparat D beeinflussten die Tacrinumsetzung nur partiell. Ergebnisse mit Rattenlebermikrosomen zeigten, dass im Vergleich zu humanen Präparaten mehr 1-Hydroxytacrin produziert wurde. Inkubationen mit Rattenmikrosomen von mit Phenobarbital (PB) vorbehandelten Ratten hatten nur eine minimale Wirkung auf die Bildung auf 1-Hydroxytacrin, was nahelegt, dass die Bildung dieses Metabolits nicht durch die P450-2B(Cytochrom P450 IIB oder CYP2B)-Unterfamilie erfolgt. D. J. Waxman und L. Axaroff, "Phenobarbital induction of cytochrome P-450 Gene Expression", Biochem. J., Band 281, S. 577-592 (1992); P. Soucek und I. Gut, supra. Isoniazid (I), ein Induktor des Cytochroms P450 2E1 (cytochrome P450 IIE1 or CYP2E1) (D. J. Waxman und L. Axaroff, supra; R. C. Lind, A. J. Gadolfi, P. de la M. Hall: "Isoniazid Potentiation of a Guinea Pig Model of Halothane- Associated Hepatotoxicity", J. Toxicol. 10(3): 161-165 (1990); S. A. Rice, L. Sbordone, R. I. Mazze: "Metabolism by Rat Hepatic Microsomes of Fluorinated Ether Anesthetics Following Isoniazid Administration", Anesthesiology 53: 489-493 (1980)) erhöhte deutlich die Bildung von 1- Hydroxytacrin im Vergleich zu Lebermikrosomen von Kontrollratten. Weniger 1-Hydroxytacrin wurde nach Inkubationen mit MC(Induktoren P450 1A1 (CYP1A1) und P450 1A2 (CYP1A2))- induzierten Rattenlebermikrosomen im Vergleich zu einer Kontrolle beobachtet, was die Induktion eines sequentiellen Stoffwechsels (siehe der vorgeschlagene Stoffwechselweg in Fig. 1) wiederspiegelt. Die Menge von 1-Hydroxytacrin, die nach einer einstündigen Inkubation mit MC-induzierten Rattenmikrosomen nachgewiesen wurde, war ähnlich der in den Humanpräparaten B und C beobachteten. In einer ergänzenden Untersuchung wurde festgestellt, dass der 1-Hydroxytacrin- Metabolismus durch P450 1A2 durch eine Co-Inkubation mit Tacrin gehemmt wurde, wodurch gezeigt wird, dass ein sequentieller Tacrinmetabolismus auch durch dieses spezifische P450 vermittelt wird.
- Tacrin und Metaboliten, die in der deproteinierten Mikrosomenüberstandsfraktion nach 60minütiger Inkubation von ¹&sup4;C- Tacrin (0,5 uM) unter Katalyse durch humane und Rattenlebermikrosomen (1 uM P450) in Gegenwart des NADPH- Regenerationssystems bei 37ºC vorhanden sind. Tacrin-nmol-Äquivalente
- PB = Phenobarbital
- I = Isoniazid
- MC = 3-Methylcholanthren
- NADPH = Nicotinamidadenindiphosphathydrid
- ND = nicht nachweisbar
- Die irreversible (nicht-extrahierbare, vermutlich covalente) Bindung von von Tacrin stammender Radioaktivität wurde mittels einer leichten Modifizierung des Verfahrens von Martin und Garner ermittelt. C. N. Martin und R. C. Garner: "Covalent Binding In Vitro and In Vivo" in Biochemical Toxicology: A Practical Approach, Hrsg. K. Snell und B. Mullock, IRL, Wash. D. C., S. 109-126 (1987). Die Ergebnisse nach einer erschöpfenden Extraktion sind in Tabelle 2 angegeben. In klarer Weise wurde ein hoher Prozentsatz von Tacrin metabolisch zu einem reaktiven Zwischenprodukt mit der Fähigkeit zur Bindung an mikrosomales Protein aktiviert. Eine MC-induzierte Ratte zeigte nahezu eine dreifache Zunahme der Bindung im Vergleich zu einer Kontrollratte. Eine PB- und I-Vorbehandlung hatte wenig oder keine Wirkung auf eine Bindung. Die Bindung von von Tacrin stammender Radioaktivität an mikrosomales Protein wird daher durch die Induktion des P450-2B- bzw. -2E1-Enzyms nicht erhöht. ¹&sup4;C-Tacrin-Inkubationen, die Glutathion (GSH) umfassten, führten zu einer dramatischen Verminderung der irreversiblen Bindung, während Inkubationen mit Epoxidhydrolase (EH) nur eine leichte Abnahme der Bindung aufwiesen (Tabelle 3). Sowohl GSH als auch EH führten nicht zur Bildung nachweisbarer Addukte mit dem reaktiven Zwischenprodukt. Versuche zum Nachweis eines Hydroxylaminmetabolits in Inkubaten mit und ohne Ascorbinsäure nach der Reaktion waren nicht erfolgreich. Diese Daten stützen weder ein Epoxid- noch einen Hydroxylaminmechanismus zur Aktivierung von Tacrin zu einer reaktiven Spezies mit der Fähigkeit zur irreversiblen oder covalenten Bindung. Eine Untersuchung des Zeitverlaufs über 1 h zeigte, dass Tacrin rasch nicht nur zu 1-Hydroxytacrin, sondern auch zu 7-Hydroxytacrin metabolisiert wird. 7-Hydroxytacrinspiegel steigen an und fallen dann im Laufe der Zeit. Daher scheint 7- Hydroxytacrin ein Stoffwechselzwischenprodukt zu sein, das weiter zu einer vermutlich reaktiven Spezies mit der Fähigkeit zur irreversiblen Bindung an mikrosomales Protein metabolisiert wird. Auf der Basis der gesamten obigen Information ist ein möglicher, für die Bindung verantwortlicher Mechanismus in Fig. 2 angegeben. Die reaktiven Chinonmethide, die aus entweder 7-Hydroxytacrin oder 1,7- Dihydroxytacrin gebildet werden, sind die wahrscheinlichste chemische Spezies mit der Fähigkeit zur beobachteten irreversiblen Bindung an mikrosomales Protein.
- Irreversible Proteinbindung von von ¹&sup4;C-Tacrin stammender Radioaktivität (0,5 uM) unter Katalyse durch Human- und Rattenlebermikrosomen (1 uM P450) in Gegenwart des NADPH- Regenerationssystems nach 60minütiger Inkubation bei 37ºC (N = 3).
- Prozentuale Bindung = gesamte gebundene Tacrinmoläquivalente geteilt durch das gesamte Substrat mal 100
- PB = Phenobarbital
- I = Isoniazid
- MC = 3-Methylcholanthren
- Wirkung von Glutathion (GSH) (5 mM) und humaner Leberepoxidhydrase (EH) (100 ug) auf die irreversible Proteinbindung von ¹&sup4;C-Tacrin (0,5 uM) unter Katalyse durch Humanleberpräparat B und MC-induzierte Rattenlebermikrosomen (1 uM P450) in Gegenwart des NADPH-Regenerationssystems nach 60minütiger Inkubation (N = 3) bei 37ºC.
- Das Weglassen von NADPH aus dem Inkubationsgemisch führte zu einer nicht-nachweisbaren irreversiblen Bindung von von ¹&sup4;C-Tacrin stammender Radioaktivität an mikrosomales Protein.
- MC = 3-Methylcholanthren
- Bestimmung, ob Tacrin ein Substrat für das polymorphe Enzym P450 2D6 ist.
- Eine Reihe von Experimenten wurde durchgeführt, um das Potential von Tacrin als Substrat für das polymorphe Enzym P450 2D6 zu bestimmen. U. A. Meyer, J. Gut, T. Kronbach, C. Skoda, U. T. Meier und T. Catin, "The Molecular Mechanisms of Two Common Polymorphisms of Drug Oxidation - Evidence for Functional Changes in Cytochrome P-450 Isozymes Catalysing Bufuralol and Mephenytoin Oxidation", Xenobiotica, Band 16, S. 449-464 (1986). Aus intaktem humanem Lebergewebe hergestellte Mikrosomen ergaben, wenn sie bis zu 60 min mit ¹&sup4;C-Tacrin allein inkubiert oder mit ¹&sup4;C-Tacrin zusammen mit Chinidin co-inkubiert wurden, die folgenden in Tabelle 4 angegebenen Ergebnisse. Chinidin ist ein Inhibitor von P450 2D6. K. Brosen und L. F. Gram, "Quinidine Inhibits the 2-Hydroxylation of Imipramine and Desipramine but not the Demethylation of Imipramine", Eur. J. Clin. Pharmacol., Band 37, S. 155-160 (1989). Tabelle 4
- Tacrin wurde zu hauptsächlich 1-Hydroxytacrin metabolisiert, wobei 7-Hydroxytacrin auch bei Inkubationszeiten von 40 min beobachtet wurde. Die Gegenwart von Chinidin hemmte die Umwandlung von Tacrin in 1-Hydroxytacrin nicht. Außerdem wurde die irreversible Bindung von Tacrin an Humanlebermikrosomenproteine ebenfalls durch diese Co-Inkubation nicht bewirkt. Deshalb wird der Metabolismus und die irreversible Bindung von Tacrin an mikrosomales Protein durch P450 2D6 nicht katalysiert.
- Zum Nachweis der P450-1A2-Hemmaktivität wurde Enoxacin, ein 1,8-Naphthyridin, getestet.
- Zum Test der Hypothese, dass die hochaffine (Km kleiner als 5 uM) sättigbare Komponente des Tacrinstoffwechsels in Humanlebermikrosomen beim Enzym P450 1A2 liegt, wurde eine Untersuchung des Zeitverlaufs der Co-Inkubation von ¹&sup4;C- Tacrin (0,5 uM) mit Enoxacin (50 uM), einem selektiven Inhibitor von P450 1A2, durchgeführt, T. Hasegawa, M. Nadai, T. Kuzuya, I. Muraoka. R. Apichartpichean, K. Tagaki und K. Miyamoto, "The Possible Mechanism of Interaction between Xanthines and Quinolone", J. Pharm. Pharmacol., Band 42, S. 767-772 (1990). Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind in Tabelle 5 angegeben. Zu allen Zeitpunkten wurde das Ausmaß der irreversiblen Bindung um bis zu 73% gehemmt. Außerdem wurde die Biotransformationsrate von Tacrin deutlich gehemmt (5- bis 6fach). Deshalb kann ein spezifischer P450- 1A2-Inhibitor nicht nur die Rate der irreversiblen Bindung vermindern, sondern auch die Gesamtrate der Biotransformation von Tacrin hemmen. Die Wirkung verschiedener Enoxacinkonzentrationen (8, 20 und 50 uM) auf das Ausmaß der irreversiblen Bindung wurde in einer getrennten Untersuchung geprüft. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 angegeben. Die größte Hemmung der irreversiblen Bindung und Biotransformation von Tacrin wurde mit einer Co-Inkubation mit 50 uM Enoxacin erreicht.
- Da festgestellt wurde, dass 1-Hydroxytacrin irreversibel (nicht-extrahierbar, vermutlich covalent) an humanes mikrosomales Protein bindet, wurde die Rolle von P450 1A2 in der Stoffwechselaktivierungsstufe durch Co-Inkubation von ¹&sup4;C-1- Hydroxytacrin mit verschiedenen Konzentrationen von Enoxacin (8, 20 und 50 uM) geprüft. Tabelle 6 zeigt Ergebnisse, die die Hemmwirkung von Enoxacin auf die Bindung von 1- Hydroxytacrin bestätigen, was die Beteiligung von P450 1A2 an diesem Aktivierungspfad stützt. Tabelle 5 Die Wirkung von 50 uM Enoxacin auf die irreversible Bindung von von 0,5 uM Tacrin stammender Radioaktivität an humanes mikrosomales (1 uM P450) Protein über die Zeit in Gegenwart eines NADPH-Regenerationssystems bei 37ºC.
- * N = 3
- ** Standardabweichung Tabelle 6 Irreversible Bindung von von ¹&sup4;C-Tacrin oder ¹&sup4;C-1- Hydroxytacrin stammender Radioaktivität an humanes mikrosomales Protein (1 uM Cytochrom P450) in Gegenwart verschiedener Konzentrationen von Enoxacin und einem NADPH- Regenerationssystem nach einer 20minütigen Inkubation bei 37ºC.
- Das Weglassen von NADPH aus dem Inkubationsgemisch führte zu keiner irreversiblen Bindung von von ¹&sup4;C-Tacrin stammender Radioaktivität oder ¹&sup4;C-1-Hydroxytacrin an mikrosomales Protein.
- * N = 3
- ** Standardabweichung
- Das Potential anderer P450-1A2-Inhibitoren, nämlich Furafyllin und Ethimizol, zur Hemmung der irreversiblen Bindung von ¹&sup4;C-Tacrin und ¹&sup4;C-1-Hydroxytacrin wurde in einer Untersuchung von MC-induzierten Rattenhepatocyten geprüft. Die Ergebnisse in Form der prozentualen Bindung von von Tacrin stammender Radioaktivität, die in Inkubaten mit Tacrin allein bestimmt wurde, sind in Tabelle 7 angegeben. Furafyllin war der wirksamste Inhibitor der irreversiblen Bindung für sowohl Tacrin als auch 1-Hydroxytacrin, während Ethimizol und Enoxacin eine geringere Wirkung hatten. Diese Daten stützen die Idee, dass andere spezifische P450-1A2- Inhibitoren außer Enoxacin die Stoffwechselrate von Tacrin und 1-Hydroxytacrin sowie die irreversible Bindung beeinflussen können.
- + Enoxacin (50 uM) 78,9
- + Ethimizol (50 uM) 80,1
- + Furafyllin (50 uM) 31,6
- + Glutathion (5 mM) 62,6
- + Enoxacin (50 uM) 79,8
- + Ethimizol (50 uM) 65,6
- + Furafyllin (50 uM) 31,7
- + Glutathion (5 mM) 49,1
- Die Antimalariamittel Chloroquin und Primaquin wurden von Back et al. (1983) in Rattenlebermikrosomen geprüft und es wurde ermittelt, dass sie Inhibitoren der Ethoxyresorufin- O-deethylase-Aktivität sind. D. J. Back, H. S. Purba, C. Staiger, M. L. Orme, A. M. Breckenridge, "Inhibition of Drug Metabolism by the Anti Malarial Drugs Chloroquine and Primaquine in the Rat", Biochem. Pharmacol., Band 32, S. 257-264 (1983). Die Ethoxyresorufin-O-deethylierung wird selektiv durch P450 1A2 katalysiert. C. Gleizes, C. Eeckhoutte, T. Pineau, M. Alvinerie und P. Galtier, "Inducing Effect of Oxfendazole an Cytochrome P4501A2 in Rabbit Liver", Biochem. Pharmacol., Band 41, S. 1813-1820 (1991). Die Inkubation von ¹&sup4;C-Tacrin (5 uM) und Chloroquin (100 uM) in primären Suspensionen von Rattenhepatocyten führte zur Hemmung der irreversiblen Bindung von Tacrin sowie des Stoffwechsels.
- Tabelle 8 zeigt Daten des Zeitverlaufs für die Hemmung der Bindung.
- Wirkung von Chlorquin (100 uM) auf die irreversible Bindung von von Tacrin stammender Radioaktivität an Rattenhepatocyten.
- * N = 2
- Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können in einer großen Vielzahl oraler und parenteraler Dosierungsformen hergestellt und verabreicht werden. Daher können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung durch Injektion, d. h. intravenös, intramuskulär, intrakutan, subkutan, intraduodenal oder intraperitoneal, verabreicht werden. Auch können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung durch Inhalation, beispielsweise intranasal, verabreicht werden. Außerdem können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung transdermal verabreicht werden.
- Zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können pharmazeutisch akzeptable Träger entweder fest oder flüssig sein. Zubereitungen fester Formen umfassen Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Kachets, Suppositorien und dispergierbare Granulatkörnchen. Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen sein, die auch als Verdünnungsmittel, Geschmacksstoffe, Bindemittel, Konservierungsmittel, den Tablettenzerfall fördernde Mittel, oder ein Einkapselungsmaterial fungieren können.
- In Pulvern ist der Träger ein feinzerteilter Feststoff, der im Gemisch mit der feinzerteilten aktiven Komponente vorliegt.
- In Tabletten ist die aktive Verbindung mit dem Träger mit den notwendigen Bindungseigenschaften in geeigenten Anteilen gemischt und in der gewünschten Form und Größe kompaktiert.
- Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise 5 oder 10 bis etwa 70% der aktiven Verbindung. Geeignete Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrigschmelzendes Wachs, Kakaobutter und dgl.
- Der Ausdruck "Zubereitung" soll die Formulierung der aktiven Verbindung mit Einkapselungsmaterial als Träger, das eine Kapsel bildet, in der die aktive Komponente mit oder ohne andere Träger von einem Träger umgeben ist, der dadurch mit dieser in Verbindung steht, umfassen. In ähnlicher Weise werden Kachets und Pastillen umfasst. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Kachets und Pastillen können als zur oralen Verabreichung geeignete feste Dosierungsformen verwendet werden.
- Zur Herstellung von Suppositorien wird ein niedrigschmelzendes Wachs, beispielsweise ein Gemisch von Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter, zunächst aufgeschmolzen und die Komponente wird darin beispielsweise durch Rühren homogen verteilt. Das aufgeschmolzene homogene Gemisch wird dann in Formen passender Größe gegossen, abkühlen gelassen und dadurch verfestigt.
- Zubereitungen flüssiger Form umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, beispielsweise Wasser- oder Wasser- Propylenglykollösungen. Zur parenteralen Injektion können flüssige Zubereitungen in Lösung in einer wässrigen Polyethylenglykollösung formuliert werden.
- Zur oralen Verwendung geeignete wässrige Lösungen können durch Auflösen der aktiven Komponente in Wasser und Zugabe geeigneter Färbemittel, Geschmacksstoffe, Stabilisierungs- und Dickungsmittel nach Bedarf hergestellt werden.
- Zur oralen Verwendung geeignete wässrige Suspensionen können durch Dispergieren der feinzerteilten aktiven Komponente in Wasser mit viskosem Material, wie natürlichen oder synthetischen Gummis, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und anderen bekannten Suspendiermitteln, hergestellt werden.
- Ebenfalls umfasst werden Zubereitungen fester Form, die kurz vor Gebrauch in Zubereitungen flüssiger Form zur oralen Verabreichung umgewandelt werden sollen. Diese flüssigen Formen umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Diese Zubereitungen können zusätzlich zu der aktiven Komponente Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßungsmittel, Dispergiermittel, Dickungsmittel, Solubilisierungsmittel und dgl. enthalten.
- Die pharmazeutische Zubereitung liegt vorzugsweise in Einheitsdosierungsform vor. In dieser Form ist die Zubereitung in Einheitsdosen, die geeignete Mengen der aktiven Komponente enthalten, unterteilt. Die Einheitsdosisform kann eine abgepackte Zubereitung sein, wobei die Packung diskrete Mengen der Zubereitung enthält, wie abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Phiolen oder Ampullen. Auch kann die Einheitsdosisform eine Kapsel, Tablette, ein Kachet oder eine Pastille selbst sein, oder es kann die geeignete Anzahl von diesen in abgepackter Form sein.
- Die Menge der aktiven Komponente in einer Einheitsdosiszubereitung kann gemäß der speziellen Anwendung und der Stärke der aktiven Komponente variiert oder eingestellt werden. Die Zusammensetzung kann bei Bedarf auch andere kompatible therapeutische Mittel enthalten.
- Bei der therapeutischen Verwendung sind die bei dem pharmazeutischen Verfahren gemäß dieser Erfindung verwendeten Verbindungen in der zuvor angebenen Dosierung verabreichbar. Die Dosierungen können jedoch in Abhängigkeit von den Bedürfnissen des Patienten, der Schwere der zu behandelnden Störung und der verwendeten Verbindung variiert werden. Die Bestimmung der geeigneten Dosierung für eine spezielle Situation ist einem Fachmann geläufig. Im allgemeinen wird die Behandlung mit kleineren Dosisgaben, die kleiner als die optimale Dosis der Verbindung ist, begonnen. Danach wird die Dosierung in kleinen Inkrementen erhöht, bis die optimale Wirkung unter den gegebenen Umständen erreicht ist. Passenderweise kann die tägliche Gesamtdosis geteilt und in Portionen während des Tages nach Bedarf verabreicht werden.
Claims (18)
1. Verwendung eines P450-1A-Inhibitors zur Herstellung
von Arzneimitteln zur Co-Verabreichung mit einem
stickstoffsubstituierten Acridin, das aus der Gruppe
aus Verbindungen der Formel (1)
worin R&sub1; aus der Gruppe aus Wasserstoff, Hydroxy,
Methyl, Methoxy, Ethyl und Ethoxy stammt; R&sub1; und R&sub2;
zusammen eine Doppelbindung bilden können, R&sub3; und R&sub4;
zusammen eine Doppelbindung bilden können, oder R&sub1;, R&sub2;,
R&sub3; und R&sub4; alle Wasserstoff sind; R&sub5; aus der Gruppe aus
Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy stammt; R&sub6;
aus der Gruppe aus Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy und
Ethoxy stammt; und R&sub7; für keinen Rest, einen N-Oxy-
Rest, einen C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkylrest oder einen Rest steht, der
aus der Gruppe aus
ausgewählt ist, worin jedes R in unabhängiger Weise
aus C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl ausgewählt ist; und deren
pharmazeutisch akzeptablen Salzen;
Verbindungen der Formel (2):
worin
X aus der Gruppe aus Sauerstoff und CH&sub2; ausgewählt
ist; und
R Alkyl mit 1-20 Kohlenstoffatomen oder -(CH&sub2;)n-Phenyl
ist,
wobei n 0 oder eine ganze Zahl von 1-20 ist; oder
einem pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalz
derselben, und
Verbindungen der Formel (3):
worin n 1, 2 oder 3 ist; X Wasserstoff, Niedrigalkyl,
Niedrigalkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitro,
Trifluormethyl, -NHCOR&sub2; mit R&sub2; gleich Niedrigalkyl oder eine
Gruppe der Formel -NR&sub3;R&sub4; mit R&sub3; und R&sub4; in unabhängiger
Weise gleich Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist; R und
R&sub1; unabhängig voneinander Wasserstoff, Niedrigalkyl,
Di-niedrigalkylamino-niedrigalkyl, Aryl-niedrigalkyl,
Diaryl-niedrigalkyl, Furyl-niedrigalkyl,
Thienylniedrigalkyl, sauerstoffverbrücktes Aryl-niedrigalkyl,
sauerstoffverbrücktes Diaryl-niedrigalkyl,
sauerstoffverbrücktes Furyl-Niedrigalkyl, sauerstoffverbrücktes
Thienyl-niedrigalkyl, Arylniedrigalkoxy, wobei die
Arylgruppe unsubstituiert oder durch Niedrigalkyl,
Niedrigalkoxy, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl oder
Diphenyl-Niedrigalkyl substituiert sein kann,
unsubstituiertes oder substituiertes Diphenylniedrigalkyl,
worin die Substituenten an der Phenylgruppe
Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Halogen, Hydroxy oder
Trifluormethyl sein können, sind; Y -C=O oder -C(R&sub5;)OH mit R&sub5;
gleich Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist; Z -CH&sub2;- oder
C=C(R&sub6;)(R&sub7;) mit R&sub6; und R&sub7; in unabhängiger Weise gleich
Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist; oder Y und Z
zusammengenommen CR&sub5;-CH sind, wobei C(R&sub5;) und CH Y bzw. Z
entsprechen; einem optischen Antipoden derselben oder
einem pharmazeutisch akzeptablen Säureadditonssalz
derselben; ausgewählt ist, zur Hemmung des
enzymatischen Metabolismus des Acridins.
2. Verwendung eines P450-Oxidase-Inhibitors, dessen
enzymatische Aktivität durch β-Naphthoflavon, 3-
Methylcholanthren, Arochlor®,
2,3,7,8-Tetrachlordibenzo-p-dioxin und Isosafrol induziert wird, zur
Herstellung von Arzneimitteln zur Co-Verabreichung mit
einem stickstoffsubstituierten Acridin, das aus der
Gruppe aus Formel 1, 2 und 3 gemäß Anspruch 1
ausgewählt ist, zur Hemmung des enzymatischen
Metabolismus des Acridins.
3. Verwendung eines P450-Oxidase-Inhibitors gemäß den Ansprüchen
1 oder 2, wobei der Inhibitor aus
einem Naphthyridin der Formel (4)
worin X ein Halogenatom ist, R&sub1; eine Ethyl- oder
Vinylgruppe ist und R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine
Niedrigalkylgruppe ist; und nicht-toxischen
pharmazeutisch akzeptablen Salzen desselben,
einem Xanthin der Formel (5)
worin R¹ und R³ jeweils unabhängig voneinander für eine
Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen stehen und R²
für eine Cyclohexenyl-, Furyl-, Tetrahydrofuryl- oder
Thienylgruppe steht, und pharmakologisch akzeptablen
Salzen desselben, beispielsweise solchen, die mit
einem Alkalimetall oder einer stickstoffhaltigen
organischen Base gebildet werden,
einem Phenoxyaminoalkan der Formel (6):
worin
R Wasserstoff oder Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen
ist, R&sub1; Wasserstoff oder Alkyl mit 1-2
Kohlenstoffatomen ist, und
R&sub2; bis R&sub6;, die gleich oder voneinander verschieden sein
können, jeweils Wasserstoff oder Alkyl mit 1-5
Kohlenstoffatomen, jedoch vorzugsweise 1-2 Kohlenstoffatomen
sind,
einem Carbamoylimidazol der Formel (7):
worin
R Alkyl mit 1-20 Kohlenstoffatomen, zweckmäßigerweise
Niedrigalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise
-CH&sub3; ist; und
R&sub1; in unabhängiger Weise Alkyl mit 1-20
Kohlenstoffatomen, zweckmäßigerweise Niedrigalkyl mit 1-4
Kohlenstoffatomen, vorzugsweise -CH&sub3; ist,
einem heterocyclischen Guanidin der Formel (8):
worin A dergestalt ist, dass zusammen mit dem
angegebenen Kohlenstoffatom ein ungesättigter heterocyclischer
Ring gebildet wird, der mindestens ein
Stickstoff umfasst und ein weiteres Heteroatom, wie
Schwefel und Sauerstoff, umfassen kann, wobei der
ungesättigte heterocyclische Ring ein Imidazol-, Pyrazol-,
Pyrimidin-, Pyrazin-, Pyridazin-, Thiazol-,
Isothiazol-, Oxazol-, Isoxazol-, Triazol-, Thiadiazol-,
Benzimidazol- oder 5,6,7,8-Tetrahydroimidazo[1,5-
a]pyridinring ist; X&sub1; Wasserstoff, Niedrigalkyl,
Hydroxyl, Trifluormethyl, Benzyl, Halogen, Amino oder
ist;
X&sub2; Wasserstoff oder im Falle von X&sub1; gleich Niedrigalkyl
Niedrigalkyl oder Halogen bedeutet; k gleich 0-2 und m
gleich 2 oder 3 ist, wobei die Summe von k und m 3
oder 4 beträgt; Y Sauerstoff, Schwefel oder NH
bedeutet; E NR&sub2; bedeutet; R&sub1; Wasserstoff, Niedrigalkyl oder
Di-niedrigalkylamino-niedrigalkyl ist; und R&sub2;
Wasserstoff, Nitro oder Cyano ist, oder einem pharmazeutisch
akzeptablen Säureadditionssalz desselben,
einem Chinolin der Formel (9):
worin Y eine durch Aminoniedrigalkyl substituierte
Aminogruppe, ein Niedrigalkylamino-niedrigalkyl,
Diniedrigalkylamino-niedrigalkyl, Niedrigalkylamino,
Diniedrigalkylamino, ein durch einen 6-gliedrigen
stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring substituiertes
Niedrigalkyl, ein Hydroxy-niedrigalkyl, Hydroxyaryl,
halogeniertes Niedrigalkyl ist;
X Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Thioniedrigalkyl,
Hydroxyniedrigalkyl, Aryl, Halogen (wie Chlor, Brom
oder Iod) oder Niedrigalkylmercaptan ist;
wobei Y entweder in Ring A oder Ring B sein kann und X
in einem oder beiden Ringen vorhanden sein kann, oder
einem Trifluormethyloximether der Formel (10):
und Salzen desselben mit pharmazeutisch akzeptablen
Säuren, wobei in der Formel R eine Cyanogruppe, eine
Cyanomethylgruppe, eine Methoxymethylgruppe oder eine
Ethoxymethylgruppe ist, ausgewählt ist.
4. Verwendung eines P450-Oxidase-Inhibitors gemäß
Anspruch 3, worin der Inhibitor ein solcher der Formel
4, worin X Fluor bedeutet, ist.
5. Verwendung eines P450-Oxidase-Inhibitors gemäß
Anspruch 3, worin der Inhibitor ein solcher der Formel
5, worin R² Furyl oder Tetrahydrofuryl bedeutet, ist.
6. Verwendung eines P450-Oxidase-Inhibitors gemäß
Anspruch 3, worin der Inhibitor ein solcher der Formel
6, worin R und R&sub1; Wasserstoff bedeuten, sind.
7. Verwendung eines P450-Oxidase-Inhibitors gemäß
Anspruch 3, worin der Inhibitor ein solcher der Formel
6, worin R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; Wasserstoff bedeuten, ist.
8. Verwendung eines P450-Oxidase-Inhibitors gemäß
Anspruch
3, worin der Inhibitor ein solcher der Formel
7, worin R und R&sub1; eine Niedrigalkylgruppe bedeuten,
ist.
9. Verwendung eines P450-Oxidase-Inhibitors gemäß
Anspruch 3, worin der Inhibitor ein Material der Formel
8, worin der Heterocyclusring mindestens einen
stickstoffhaltigen Heterocyclusring mit 5 oder 6
Gliedern im Ring umfasst.
10. Verwendung eines P450-Oxidase-Inhibitors gemäß
Anspruch 3, wobei der Inhibitor ein Material der Formel
8, worin der Heterocyclusring einen Imidazolring
bedeutet, ist.
11. Verwendung eines P450-Oxidase-Inhibitors gemäß
Anspruch 3, wobei der Inhibitor eine Verbindung der
Formel 9, worin Y sich in Ring B befindet und X Chlor
bedeutet, ist.
12. Verwendung eines P450-Oxidase-Inhibitors gemäß
Anspruch 3, wobei der Inhibitor eine Verbindung der
Formel 9, worin Y sich in Ring A befindet und Alkoxy
ebenfalls ein Substituent in Ring A ist, ist.
13. Verwendung eines P450-Oxidase-Inhibitors gemäß
Anspruch 3, wobei der Inhibitor eine Verbindung der
Formel 10, worin R eine Cyano-, eine Cyanomethyl-, eine
Methoxymethyl- oder eine Ethoxymethylgruppe bedeutet,
ist.
14. Verwendung eines P450-Oxidase-Inhibitors gemäß den
Ansprüchen 1, 2 oder 3, wobei der Inhibitor aus
Furafyllin, Mexiletin, Enoxacin, Ethimizol, Chloroquin,
Primachin, Cimetidin, Glutathion oder Fluvoxamin ausgewählt
ist.
15. Verwendung eines P450-Oxidase-Inhibitors gemäß den
Ansprüchen 1, 2 oder 3, wobei das
stickstoffsubstituierte Acridin Tacrin ist.
16. Zusammensetzung, die ein aus der Gruppe aus den
Verbindungen der Formel 1, 2 und 3 nach Anspruch 3
ausgewähltes stickstoffsubstituiertes Acridin und eine
wirksame oxidasehemmende Menge eines P450-1A2-
Inhibitors umfasst.
17. Zusammensetzung, die ein aus der Gruppe aus den
Verbindungen der Formel 1, 2 und 3 ausgewähltes
stickstoffsubstituiertes Acridin und eine wirksame Menge
eines Inhibitors von P450-Oxidase, dessen enzymatische
Aktivität durch β-Naphthoflavon, 3-Methylcholanthren,
Arochlor, 2,3,7,8-Tetrachlordibenzo-p-dioxin und
Isosafrol induziert wird, umfasst.
18. Zusammensetzung nach den Ansprüchen 16 oder 17, wobei
der Oxidaseinhibitor gemäß Anspruch 3 ein Naphthyridin
der Formel 4, ein Xanthin der Formel 5, ein
Phenoxyaminoalkan der Formel 6, ein Carbamoylimidazol der
Formel 7, ein heterocyclisches Guanidin der Formel 8, ein
Chinolin der Formel 9 oder ein
Trifluormethyloximether der Formel 10 ist.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/943,323 US5422350A (en) | 1992-09-10 | 1992-09-10 | Nitrogen substituted acridine and cytochrome P450 inhibitors and methods of use |
US08/100,917 US5466696A (en) | 1992-09-10 | 1993-08-09 | Tacrine and cytochrome P450 oxidase inhibitors and methods of use |
PCT/US1993/008459 WO1994005296A2 (en) | 1992-09-10 | 1993-09-08 | Use of cytochrome p450 inhibitors for inhibiting the metabolism of nitrogen substituted acridine |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE69331546D1 DE69331546D1 (de) | 2002-03-21 |
DE69331546T2 true DE69331546T2 (de) | 2002-10-31 |
Family
ID=26797688
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE69331546T Expired - Fee Related DE69331546T2 (de) | 1992-09-10 | 1993-09-08 | Verwendung von cytochrome - p 450 - inhibitoren zur hemmung des stoffwechsels von stickstoffsubstituierten acridinen |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5466696A (de) |
EP (1) | EP0659082B1 (de) |
JP (1) | JPH08501105A (de) |
KR (1) | KR950703339A (de) |
AT (1) | ATE212845T1 (de) |
AU (1) | AU669586B2 (de) |
CA (1) | CA2141425A1 (de) |
CZ (1) | CZ48095A3 (de) |
DE (1) | DE69331546T2 (de) |
DK (1) | DK0659082T3 (de) |
ES (1) | ES2171419T3 (de) |
FI (1) | FI951024A0 (de) |
HU (1) | HU217845B (de) |
NO (1) | NO307955B1 (de) |
NZ (1) | NZ256940A (de) |
PT (1) | PT659082E (de) |
SK (1) | SK26495A3 (de) |
WO (1) | WO1994005296A2 (de) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5567592A (en) * | 1994-02-02 | 1996-10-22 | Regents Of The University Of California | Screening method for the identification of bioenhancers through the inhibition of P-glycoprotein transport in the gut of a mammal |
JPH11507356A (ja) * | 1995-06-07 | 1999-06-29 | アブマックス,インコーポレイティド | 経口薬理化合物の生物有用性を高めるためのエッセンシャルオイルの利用 |
US5716928A (en) * | 1995-06-07 | 1998-02-10 | Avmax, Inc. | Use of essential oils to increase bioavailability of oral pharmaceutical compounds |
US5665386A (en) * | 1995-06-07 | 1997-09-09 | Avmax, Inc. | Use of essential oils to increase bioavailability of oral pharmaceutical compounds |
US6218383B1 (en) * | 1998-08-07 | 2001-04-17 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of central nervous system disorders |
AU779900B2 (en) * | 1999-07-22 | 2005-02-17 | Organogenesis Inc. | In vivo induction for enhanced function of isolated hepatocytes |
US6855542B2 (en) * | 2001-12-21 | 2005-02-15 | Organogenesis Inc. | Chamber with adjustable volume for cell culture and organ assist |
AU2003270446A1 (en) * | 2002-09-25 | 2004-04-19 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Method and composition for treating alzheimer's disease and dementias of vascular origin |
US7583551B2 (en) | 2004-03-10 | 2009-09-01 | Micron Technology, Inc. | Power management control and controlling memory refresh operations |
DE102005044815A1 (de) * | 2005-09-20 | 2007-03-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Verwendung von Inhibitoren des Na+/H+ Austauschers, Subtyp 5 (NHE5) zur Gedächtnisverbesserung |
WO2008153722A1 (en) * | 2007-05-22 | 2008-12-18 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Post-translational regulation of catalytic activities of cytochrome p450 46a1 and uses thereof |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2233970A (en) * | 1941-03-04 | Quinoline compound and process of | ||
DE1643240A1 (de) * | 1966-09-16 | 1971-06-24 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur Herstellung neuer racemischer oder optisch aktiver 1-Phenoxy-2-aminoalkane |
GB1338169A (en) * | 1971-03-09 | 1973-11-21 | Smith Kline French Lab | Ureas thioureas and guanidines |
SU429813A1 (ru) * | 1971-08-20 | 1974-05-30 | Способ лечения туберкулеза легких | |
AR223983A1 (es) * | 1978-08-25 | 1981-10-15 | Dainippon Pharmaceutical Co | Un procedimiento para-preparar derivados de acido 6-halogeno-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxilico |
SU789112A1 (ru) * | 1979-04-12 | 1980-12-23 | Научно-исследовательский институт экспериментальной и клинической медицины | Способ лечени экстрасистолической аритмии у детей |
SU827081A1 (ru) * | 1979-06-05 | 1981-05-07 | Донецкий Медицинский Институт Им.M.Горького | Способ лечени вазомоторных головныхбОлЕй |
GB2091249A (en) * | 1980-12-23 | 1982-07-28 | Fordonal Sa | Xanthine derivatives |
SU1049065A1 (ru) * | 1981-01-09 | 1983-10-23 | Andronova Liliya Z | Способ лечени заикани |
JPS57134482A (en) * | 1981-02-13 | 1982-08-19 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8- naphthyridine-3-carboxylic acid-3/2 hydrate and its preparation |
SU1156700A1 (ru) * | 1982-01-19 | 1985-05-23 | Научно-Исследовательский Институт Экспериментальной Медицины Амн Ссср | Способ лечени неврозов |
SU1210789A1 (ru) * | 1983-07-21 | 1986-02-15 | Военно-Медицинская Ордена Ленина Краснознаменная Академия Им.С.М.Кирова | Способ диагностики функционального нарушени желудочной секреции |
SU1196002A1 (ru) * | 1984-06-28 | 1985-12-07 | Запорожский государственный институт усовершенствования врачей им.М.Горького | Способ лечени хронического сальпингоофорита |
US4754050A (en) * | 1984-10-25 | 1988-06-28 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds |
EP0179383B1 (de) * | 1984-10-25 | 1991-05-29 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol und verwandte Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
US4695573A (en) * | 1984-10-25 | 1987-09-22 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds |
US4835275A (en) * | 1984-10-25 | 1989-05-30 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Method of preparing 9-amino-1,2,3,4,-tetrahydroacridin-1-ones and related compounds |
US4631286A (en) * | 1984-10-25 | 1986-12-23 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds |
SU1537252A1 (ru) * | 1985-03-28 | 1990-01-23 | Научно-Исследовательский Институт Экспериментальной Медицины Амн Ссср | Способ лечени парестезий полости рта |
SU1416125A1 (ru) * | 1986-02-21 | 1988-08-15 | Одесский Научно-Исследовательский Институт Курортологии | Способ лечени заболеваний суставов |
SU1389050A1 (ru) * | 1986-07-28 | 1990-08-30 | Niiex Meditsiny An Sssr | Cпocoб лeчehия aлkoгoлизma |
US4816456A (en) * | 1986-10-01 | 1989-03-28 | Summers William K | Administration of monoamine acridines in cholinergic neuronal deficit states |
MX13270A (es) * | 1987-10-05 | 1993-06-01 | Pfizer | Procedimiento para la preparacion de derivados de 4-aminopiridina |
US5019395A (en) * | 1988-03-08 | 1991-05-28 | Warner-Lambert Company | Compositions with enhanced penetration |
NZ231376A (en) * | 1988-11-16 | 1992-05-26 | Hoechst Roussel Pharma | Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroaminoacridine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
GB8827704D0 (en) * | 1988-11-28 | 1988-12-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New acridine derivatives & processes for their production |
US4999430A (en) * | 1989-07-31 | 1991-03-12 | Warner-Lambert Company | Derivatives of 1,2,3,4-tetrahydro-9-acrisinamine |
-
1993
- 1993-08-09 US US08/100,917 patent/US5466696A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-08 DE DE69331546T patent/DE69331546T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-08 KR KR1019950700943A patent/KR950703339A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-09-08 SK SK264-95A patent/SK26495A3/sk unknown
- 1993-09-08 NZ NZ256940A patent/NZ256940A/en unknown
- 1993-09-08 ES ES93923110T patent/ES2171419T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-08 AU AU52905/93A patent/AU669586B2/en not_active Ceased
- 1993-09-08 HU HU9500704A patent/HU217845B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-09-08 CA CA002141425A patent/CA2141425A1/en not_active Abandoned
- 1993-09-08 WO PCT/US1993/008459 patent/WO1994005296A2/en not_active Application Discontinuation
- 1993-09-08 DK DK93923110T patent/DK0659082T3/da active
- 1993-09-08 CZ CZ95480A patent/CZ48095A3/cs unknown
- 1993-09-08 EP EP93923110A patent/EP0659082B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-08 AT AT93923110T patent/ATE212845T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-09-08 PT PT93923110T patent/PT659082E/pt unknown
- 1993-09-08 JP JP6507526A patent/JPH08501105A/ja not_active Ceased
-
1995
- 1995-03-06 FI FI951024A patent/FI951024A0/fi unknown
- 1995-03-09 NO NO950909A patent/NO307955B1/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT659082E (pt) | 2002-07-31 |
WO1994005296A2 (en) | 1994-03-17 |
ES2171419T3 (es) | 2002-09-16 |
SK26495A3 (en) | 1996-05-08 |
DK0659082T3 (da) | 2002-06-17 |
US5466696A (en) | 1995-11-14 |
FI951024A (fi) | 1995-03-06 |
AU5290593A (en) | 1994-03-29 |
NO950909L (no) | 1995-03-09 |
HUT70979A (en) | 1995-11-28 |
NO950909D0 (no) | 1995-03-09 |
WO1994005296A3 (en) | 1994-04-28 |
EP0659082B1 (de) | 2002-02-06 |
CZ48095A3 (en) | 1995-12-13 |
FI951024A0 (fi) | 1995-03-06 |
HU9500704D0 (en) | 1995-04-28 |
EP0659082A1 (de) | 1995-06-28 |
HU217845B (hu) | 2000-04-28 |
AU669586B2 (en) | 1996-06-13 |
KR950703339A (ko) | 1995-09-20 |
JPH08501105A (ja) | 1996-02-06 |
NZ256940A (en) | 1996-03-26 |
NO307955B1 (no) | 2000-06-26 |
DE69331546D1 (de) | 2002-03-21 |
CA2141425A1 (en) | 1994-03-17 |
ATE212845T1 (de) | 2002-02-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Ho | Monoamine oxidase inhibitors | |
Kehl | Chemistry and biology of hydroxamic acids | |
Cohen | The generation of hydroxyl radicals in biologic systems: toxicological aspects | |
US5266594A (en) | Inhibitors of nitric oxide synthase and use thereof to prevent glutamate neurotoxicity | |
Beaven et al. | New inhibitors of histamine-N-methyltransferase | |
DE69331546T2 (de) | Verwendung von cytochrome - p 450 - inhibitoren zur hemmung des stoffwechsels von stickstoffsubstituierten acridinen | |
Kharasch et al. | Single-dose methoxsalen effects on human cytochrome P-450 2A6 activity | |
US5422350A (en) | Nitrogen substituted acridine and cytochrome P450 inhibitors and methods of use | |
EP2034978A1 (de) | Organische verbindungen | |
WO2001058241A2 (en) | Adenosine a2a receptor antagonists for treating and preventing hepatic fibrosis, cirrhosis and fatty liver | |
DE60018422T2 (de) | Typ v pde-hemmer zur behandlung von mukoviszidose | |
WO1996012483A1 (en) | Method of inhibiting nitric oxide formation | |
US7754767B2 (en) | Method for treatment of premature ejaculation in humans | |
US5556862A (en) | Pharmaceutical compositions containing isoquinoline derivatives | |
US4522816A (en) | Analgesic treatment and compositions | |
WO1991003471A1 (fr) | Derives d'acide ascorbique | |
US5710181A (en) | Inhibition of nitric oxide formation in inflammatory bowel disease | |
JPH0529208B2 (de) | ||
CA2353956C (en) | Remedial agent for erectile dysfunction | |
CN115003289A (zh) | ***二酚和/或考比司他联合药物疗法 | |
NZ280680A (en) | Use of a P450 1A inhibitor to inhibit the enzymatic metabolism of a nitrogen substituted acridine derivative | |
JPH06509556A (ja) | エタノール摂取を妨げるチオカルバメートスルホキシド組成物 | |
EP0224722B1 (de) | Verwendung von 6H-7,8-Dihydrothiapyrano[3,2d]pyrimidinen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Verwendung als hypoglykämische Mittel oder als Abmagerungsmittel für fettsüchtige Patienten | |
Becker et al. | PAF-induced death in NMRI mice—a suitable shock model for testing new PAF receptor antagonists. Correlation with eicosanoid related substances | |
Luscombe et al. | Progress in Medicinal Chemistry. 30 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |