DE69331546T2 - Verwendung von cytochrome - p 450 - inhibitoren zur hemmung des stoffwechsels von stickstoffsubstituierten acridinen - Google Patents

Verwendung von cytochrome - p 450 - inhibitoren zur hemmung des stoffwechsels von stickstoffsubstituierten acridinen

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Description

    Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft stickstoffsubstituierte Acridine und insbesondere ihre Wirkung auf Cytochrom P450.
    • Technischer Hintergrund
  • Stickstoffsubstituierte Acridine wurden zur Verwendung bei der Behandlung von Altersdemenz, wie Alzheimer-Krankheit, vorgeschlagen. Diese Materialien sind in den US-Patenten 4 631 286; 4 695 573; 4 754 050; 4 816 456; 4 835 275; 4 839 364; 4 999 430 und der britischen Patentanmeldung 2 091 249 beschrieben.
  • Klinische Untersuchungen wurden an an Alzheimer-Krankheit leidenden Patienten unter Verwendung von Tacrin oder 1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridinaminmonohydratmonohydrochlorid (THA) durchgeführt. Serumbestimmungen von Patienten, die THA erhalten hatten, ergaben die sehr rasche Bildung von THA-Metaboliten. Es hat sich auch gezeigt, dass bei einigen Patienten nach einer THA-Verabreichung eine Zunahme von Leberenzymen gefunden wurde, die, wie berichtet, durch eine Einstellung der Medikation gesteuert werden kann. W. K. Summers, T. H. Tachiki und A. Kling: "Tacrine In The Treatment Of Alzheimer's Disease", Eur. Neurol. 29 (Beilage 3): 28-32 (1989). Verschiedene Metabolite von THA wurden berichtet. C. A. Truman, J. M. Ford, C. J. C. Roberts: "Comparison of the Chromatographic Characteristics of Metabolites of Tacrine Hydrochloride in Human Serum and Urine with those of In Vitro Metabolic Products From Hepatic Microsomes", Biochemical Pharmacology, Band 42, Nr. 4, S. 956-959 (1991). THA wird bei Tieren und Menschen intensiv zu mehreren Monohydroxy- und Dihydroxymetaboliten, von denen einige als Glucuronidderivate ausgeschieden werden, metabolisiert.
  • Die Monooxygenierung chemischer Materialien wurde den Cytochromen P450 (P450) zugeschrieben. Diese Hämoprotein enthaltenden Monooxygenaseenzyme, die ein reduziertes Kohlenmonoxidabsorptionsspektrumsmaximum nahe 450 nm aufweisen, katalysieren erwiesenermaßen eine Vielzahl von Oxidationsreaktionen einschließlich der Hydroxylierung endogener und exogener Verbindungen. M. R. Jachau, "Substrates, Specificities and Functions of the P450 Cytochromes", Life Sciences, Band 47, S. 2385-2394 (1990). Intensive Forschungen wurden an den Mechanismen, durch die Cytochrome P450 Sauerstofftransferreaktionen katalysieren können, durchgeführt. B. Testa und P. Jenner, "Inhibitors Of Cytochrome P-450s and Their Mechanism of Action", Drug Metabolism Reviews, 12(1) 1-117 (1981); F. P. Guengerich, "Cytochrome P450: Advances and Prospects", FASEB J., Band 6, S. 667-668 (1992); K. Brosen; M. Murray und C. F. Reidy, "Recent Developments In Hepatic Drug Oxidation Implications For Clinical Pharmacokinetics", Clin. Pharmacokinet., 18(3): 220-239, 1990; und M. Murray und G. F. Reidy, "Selectivity in The Inhibition of Mammalian Cytochrome P-450 By Chemical Agents", Pharmacological Reviews, 42, 85-101 (1990).
  • Murray & Reidy, supra, stellen ferner fest, dass die Cytochrome P-450 ubiquitäre Enzyme sind, die sich im glatten endoplasmatischen Reticulum sowie in den Mitochondrienfraktionen von Säugetierzellen finden. P450 bildet eine vielfältige Familie von Enzymen mit nahezu 150 bis heute identifizierten Isoformen. T. D. Porter und M. J. Coon, "Cytochrome P-450: Multiplicity of Isoforms, Substrates, and Catalytic and Regulatory Mechanisms", J. Biol. Chem., Band 266, 13469-13472 (1991). Der P450-Reaktionszyklus läuft kurz gesagt wie folgt ab: die anfängliche Bindung eines Substratmoleküls (RH) an die Eisen(III)-form des Cytochroms führt zur Bildung eines binären Komplexes und einer Verschiebung im Spingleichgewicht des Eisen(III)-enzyms vom Low-Spin- zum High-Spin-Zustand. Es wurden einige Beweise vorgelegt, die nahelegen, dass diese Konfiguration ein Elektron von der Flavoproteinreduktase bereitwilliger akzeptiert, wobei der Eisen(II)-P450-Subtratkomplex gebildet wird. Jedoch zeigen nicht alle Cytochrome P450 eine Beziehung zwischen dem High-Spin-Gehalt und der Reduktionsrate. Tatsächlich wurde vorgeschlagen, dass mehrere Faktoren, einschließlich der Natur des P450-Substrats, der Topographie des Enzym/Substrat-Komplexes und der Potentiale der oxidierbaren Atome, jeweils eine Rolle bei der Regulation der Reduktionsrate spielen. Molekularer Sauerstoff bindet an den Eisen(II)-P450-Substratkomplex, wobei der Eisen(II)- disauerstoffkomplex gebildet wird, der dann durch ein zweites Elektron von der P450-Reduktase (oder vielleicht in einigen Fällen von reduziertem Nicotinamidadenindinucleotid über Cytrochrom b&sub5; und dessen Reduktase) reduziert wird. Die Spaltung der Disauerstoffbindung in dem reduzierten Eisen(II)-disauerstoffkomplex führt zur Einführung von einem Sauerstoffatom in das Substrat, zur Reduktion des anderen Sauerstoffatoms zu Wasser und der Wiederherstellung des Eisen(III)-hämoproteins.
  • Einzelne Mitglieder der P450-Familie von Enzymen und damit verbundene Oxidaseaktivitäten gemischter Funktion wurden in Nichtlebergeweben einschließlich von Hirn, Bauchspeicheldrüse, Niere, Hoden, Eierstock, Lunge und Haut beschrieben. Einzelne Cytochrome P450 wurden in ähnlicher Weise in Form ihrer Induzierbarkeit durch ausgewählte chemische Klassen charakterisiert. Die Induktion spezilicher P450-Enzyme, beispielsweise der P450-1A1- und -1A2-Unterfamilie, wurde im Hinblick auf regulatorische Prozesse einer erhöhten mRNA-Transkription und Expression enzymatischer Aktivität intensiv untersucht. Es wurde bestätigt, dass Materialien, wie &beta;-Naphthaflavon (&beta;-NF), 3-Methylchonathren (3-MC), Arochlor 1254 (ACLR) und 2,3,7,8-Tetrachlordibenzo-p-dioxin (TCDD) Materialien sind, die als Induktoren von P450-' Enzymen, die die bezeichnete P450-1A-Unterfamilie tragen, kategorisiert wurden. Derzeit werden zwei spezifische P450- Enzyme mit der Bezeichnung 1A1 (nicht-hepatisch) und 1A2 (hepatisch) durch mehrere Labors charakterisiert. Materialien, die die hepatische P450-1A-Unterfamilie von Enzymen und insbesondere das konstitutive 1A2-Enzym induzieren, umfassen 3-MC, Zigarettenrauch, &beta;-NF, TCDD und ACLR und außerdem sind Isosafrol und Xylolmoschus bevorzugte Induktoren von 1A2. M. Murray und G. F. Reidy, "Selectivity In The Inhibition Of Mammalian - Cytochromes P450 By Chemical Agents", Pharmacological Reviews, 42, 85-101 (1990); und F. P. Guengerich, "Characterization of Human Microsomal Cytochrome P-450 Enzymes", ANNU. REV. PHARMACOL. TOXICOL. Band 29, S. 241-264 (1989).
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen, die die metabolische Stabilität von stickstoffsubstituierten Acridinen in Körperflüssigkeiten von Menschen (Blut, Plasma, Hirn, Leber und dgl.) verbessern.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen, die in Körperflüssigkeiten von Säugetieren für eine stabile Konzentration von stickstoffsubstituiertem Acridin sorgen.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Beschreibung und Verwendung von stickstoffsubstituierten Acridinen in Verbindung mit Inhibitoren der Cytochrom-P450- 1A-Unterfamilie (1A1 und 1A2) von Enzymen.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Beschreibung von stickstoffsubstituierten Acridinen, die mit einem Naphthyridin co-verabreicht werden.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Beschreibung von stickstoffsubstituierten Acridinen, die mit einem Xanthin co-verabreicht werden.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Beschreibung von stickstoffsubstituierten Acridinen, die mit einem Phenoxyaminoalkan co-verabreicht werden.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Beschreibung von stickstoffsubstituierten Acridinen, die mit einem Carbamoylimidazol co-verabreicht werden können.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Beschreibung von stickstoffsubstituierten Acridinen, die mit einem Guanidinimidazol, beispielsweise Cimetidin (N-Cyano- N'-methyl-N"-[2[[(5-methyl-1H-imidazol-4- yl)methyl]thio]ethyl]guanidin), co-verabreicht werden können.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Beschreibung von stickstoffsubstituierten Acridinen, die mit einem Chinolin, beispielsweise Chloroquin (7-Chlor-4-(4- diethylamino-1-methylbutylamino)chinolin) und Primaquin (8- (4-Amino-1-methylbutylamino)-6-methoxychinolin), coverabreicht werden können.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Beschreibung von stickstoffsubstituierten Acridinen, die mit einem Trifluormethyloximether, beispielsweise Fluvoxamin, das auch als 5-Methoxy-1-[4-(trifluormethyl)-phenyl]-1- pentanon-O-(2-aminoethyl)-oxim bekannt ist, co-verabreicht werden können.
  • Keine der Fundstellen offenbart Verfahren zur Aufrechterhaltung der Stabilität, d. h. einen Nicht-Stoffwechsel von stickstoffsubstituierten Acridinen, so dass sie günstigerweise als Mittel zur Behandlung von Altersdemenz wirksam sind.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die obigen Aufgaben werden durch die hier beschriebene Erfindung gelöst.
  • Beschrieben wird die Verwendung eines P450-1A-Unterfamilie- Inhibitors zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Co-Verabreichung mit einem stickstoffsubstituierten Acridin zur Hemmung des enzymatischen Stoffwechsels der stickstoffsubstituierten Acridine, die mit einer wirksamen oxidasehemmenden Menge eines P450-1A- Unterfamilie-Inhibitors co-verabreicht werden können.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung umfasst die obige Verwendung, wobei der P450-1A-Unterfamilie-Inhibitor ein Naphthyridin ist.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung umfasst die obige Verwendung, wobei der P450-1A-Unterfamilie-Inhibitor ein Xanthin ist.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung umfasst die obige Verwendung, wobei der P450-1A-Unterfamilie-Inhibitor ein Phenoxyaminoalkan ist.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung umfasst die obige Verwendung, wobei der P450-1A-Unterfamilie-Inhibitor ein Carbamoylimidazol ist.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung umfasst die obige Verwendung, wobei der P450-1A-Unterfamilie-Inhibitor ein Guanidinimidazol ist.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung umfasst die obige Verwendung, wobei der P450-1A-Unterfamilie-Inhibitor ein Chinolin ist.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung umfasst die obige Verwendung, wobei der P450-1A-Unterfamilie-Inhibitor ein Trifluormethyloximether ist.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung umfasst Verwendung der im vorhergehenden genannten Verbindungen und Zusammensetzungen zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen für die genannten Verfahren oder Behandlungen. Die Zusammensetzungen werden an die Säugetiere, die derer bedürfen, verabreicht.
    • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • Fig. 1 ist ein vorgeschlagener Stoffwechselweg für Tacrin beim Menschen; und
  • Fig. 2 ist ein vorgeschlagener Weg für die irreversible Bindung von Tacrin an humane Lebermikrosomen.
    • Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
  • Die vorliegende Erfindung befasst sich mit stickstoffsubstituierten Acridinen zur Verringerung von deren Menge oder zur Verhinderung von deren Stoffwechsel. Es wurde festgestellt, dass stickstoffsubstituierte Acridine durch P450 (Cytochrom P450)-Monooxygenaseenzyme und insbesondere durch das Enzym des Typs 1A2 metabolisiert werden.
  • Cytochrome P450, die die hier beschriebenen stickstoffsubstituierten oder Aminoacridine metabolisieren, sind die Enzyme, die durch Materialien, wie Isosafrol, 3-MC, Zigarettenrauch, &beta;-NF, TCDD und ACLR, induziert werden. Diese Cytochrome P450, die zu der 1A-Unterfamilie, die hämoproteinhaltige Oxygenasen sind, gehören, erfahren eine Steigerung oder Induzierung ihrer enzymatischen Aktivität durch die im vorhergehenden genannten chemischen Materialien. Daher ist es günstig, wenn diese in der Leber lokalisierten P450-1A2-Enzyme Hämoproteine sind, deren Aktivität gehemmt werden muss, um den Stoffwechsel der hier beschriebenen Aminoacridine zu verhindern. Der Anmelder hat daher die anwendbaren Oxygenase-P450s sowohl durch die allgemeine Terminologie P450 1A2 (Cytochrom P450 1A2), als auch durch die chemischen Materialien, die die Wirkung dieser Enzyme verursachen oder induzieren, charakterisiert. Die Charakterisierung der speziffischen Aminosäuresequenz für die P450-1A- Unterfamilien bei Ratten und Menschen wurde berichtet. P. Soucek und I. Gut, "Cytochromes P-450 In Rats; Structures, Functions, Properties and Relevant Human Forms", Xenobiotica. Band 22, S. 83-103 (1992).
  • Die stickstoffsubstituierten Aminoacridine, mit denen sich die vorliegende Erfindung befasst, und der Stoffwechsel, der vermindert oder eliminiert werden soll, ist im US- Patent Nr. 4 816 456 beschrieben. Siehe die folgende Formel 1:
  • worin R&sub1; aus der Gruppe aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Methoxy, Ethyl und Ethoxy stammt; R&sub1; und R&sub2; zusammen eine Doppelbindung bilden können, R&sub3; und R&sub4; zusammen eine Doppelbindung bilden können, oder R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; alle Wasserstoff sind; R&sub5; aus der Gruppe aus Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy stammt; R&sub6; aus der Gruppe aus Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy stammt; und R&sub7; für keinen Rest, einen N-Oxy-Rest, einen C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkylrest oder einen Rest steht, der aus der Gruppe aus
  • ausgewählt ist, worin jedes R in unabhängiger Weise aus C&sub1;- C&sub2;&sub0;-Alkyl ausgewählt ist; und deren pharmazeutisch akzeptable Salze.
  • Stickstoffsubstituierte Acridine können auch durch die im US-Patent Nr. 4 999 430 beschriebenen Materialien charakterisiert werden.
  • Siehe Formel 2:
  • worin
  • X aus der Gruppe aus Sauerstoff und CH&sub2; ausgewählt ist; und R Alkyl mit 1-20 Kohlenstoffatomen oder -(CH&sub2;)n-Phenyl ist, wobei n 0 oder eine ganze Zahl von 1-20 ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz derselben.
  • Die stickstoffsubstituierten Acridine können auch durch die im US-Patent Nr. 4 631 286 und 4 695 573 beschriebenen Materialien charakterisiert werden. Siehe Formel 3.
  • worin n 1, 2 oder 3 ist; X Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, -NHCOR&sub2; mit R&sub2; gleich Niedrigalkyl oder eine Gruppe der Formel -NR&sub3;R&sub4; mit R&sub3; und R&sub4; in unabhängiger Weise gleich Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist; R und R&sub1; unabhängig voneinander Wasserstoff, Niedrigalkyl, Di-niedrigalkylaminoniedrigalkyl, Aryl-niedrigalkyl, Diaryl-niedrigalkyl, Furyl-niedrigalkyl, Thienyl-niedrigalkyl, sauerstoffverbrücktes Aryl-niedrigalkyl, sauerstoffverbrücktes Diarylniedrigalkyl, sauerstoffverbrücktes Furyl-Niedrigalkyl, sauerstoffverbrücktes Thienyl-niedrigalkyl, Arylniedrigalkoxy, wobei die Arylgruppe unsubstituiert oder durch Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl oder Diphenyl-Niedrigalkyl substituiert sein kann, unsubstituiertes oder substituiertes Diphenylniedrigalkyl, worin die Substituenten an der Phenylgruppe Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Halogen, Hydroxy oder Trifluormethyl sein können, sind; Y -C=O oder -C(R&sub5;)OH mit R&sub5; gleich Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist; Z -CH&sub2;- oder C=C(R&sub6;)(R&sub7;) mit R&sub6; und R&sub7; in unabhängiger Weise gleich Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist; oder Y und Z zusammengenommen CR&sub5;-CH sind, wobei C(R&sub5;) und CH Y bzw. Z entsprechen; ein optischer Antipode derselben oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditonssalz derselben.
  • Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist daher die Verwendung eines P450-A1-Inhibitors zur Herstellung von Arzneimitteln zur Co-Verabreichung mit einem stickstoffsubstituierten Acridin, das aus der aus den obigen Formeln (1), (2) oder (3) bestehenden Gruppe ausgewählt ist, zur Hemmung des enzymatischen Stoffwechsels des Acridins.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung eines P450-Oxidaseinhibitors, dessen enzymatische Aktivität durch &beta;-Naphthaflavon, 3- Methylcholanthren, Arochlor®, 2,3,7,8-Tetrachlordibenzo-p- dioxin und Isosafrol induziert wird, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Co-Verabreichung mit einem stickstoffsubstituierten Acridin, das aus der aus Formel 1, 2 und 3 gemäß Anspruch 1 bestehenden Gruppe ausgewählt ist, zur Hemmung des enzymatischen Stoffwechsels des Acridins.
  • Der Anmelder möchte nun die P450-Inhibitoren beschreiben, die im vorliegenden Fall verwendbar sind, obwohl es für die Erfindung hier gilt, dass ein beliebiger P450-Inhibitor des Typs 1A2 in Verbindung mit dem im vorhergehenden beschriebenen stickstoffsubstituierten Acridin verwendet werden kann.
  • Die erste Klasse der P450-Inhibitoren, die verwendet werden kann, sind Naphthyridine des im US-Patent Nr. 4 359 578 beschriebenen Typs.
  • Siehe Formel 4.
  • worin X ein Halogenatom, insbesondere ein Fluoratom, ist, R&sub1; eine Ethyl- oder Vinylgruppe ist und R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe ist; und nicht-toxische pharmazeutisch akzeptable Salze desselben.
  • Die Herstellung der im vorhergehenden genannten Naphthyridine ist in US-Patent Nr. 4 359 878, den Arbeitsbeispielen und Spalte 5, Zeile 16 bis Spalte 8, Zeile 61 offenbart.
  • Ein mögliches Behandlungsprotokoll könnte eine Dosierung mit Enoxacin (400 bis 800 mg pro Tag) während 1 bis 2 Tagen (Gleichgewichtsenoxacinplasmakonzentrationen) vor der Initiierung einer Tacrintherapie (20-160 mg pro Tag) mit einer Co-Verabreichung von Tacrin und Enoxacin im Anschluss daran in entweder einem Zusammensetzungsprodukt oder einer Einzeldosierungsform umfassen. Enoxacin ist im Merck-Index 11. Auflage (1989), Referenznummer 3540 als 1-Ethyl-6-fluor- 1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3- carbonsäure, beschrieben.
  • Eine zweite Klasse von günstigen P450-Inhibitoren sind Xanthine, die in der britischen Patentschrift 2 091 249 beschrieben sind. Siehe Formel 5.
  • worin R¹ und R³ jeweils unabhängig voneinander für eine Alkylgruppe mit 1-6 (vorzugsweise höchstens 4) Kohlenstoffatomen stehen und R² für eine Cyclohexenyl-, Furyl-, Tetrahydrofuryl- oder Thienylgruppe steht, und pharmakologisch akzeptable Salze desselben, beispielsweise solche, die mit einem Alkalimetall oder einer stickstoffhaltigen organischen Base gebildet werden.
  • Die Herstellung der im vorhergehenden genannten Xanthinderivate ist im britischen Patent 2 091 249 auf Seite 1, Zeile 38 und folgende bis Seite 2, Zeile 44 sowie in den Arbeitsbeispielen beschrieben.
  • Ein mögliches Behandlungsprotokoll könnte eine Dosierung mit einem bevorzugten Xanthin, Furafyllin (3-(2- Furanylmethyl)-3,7-dihydro-1,8-dimethyl-1H-purin-2,6-dion; 300-800 mg pro Tag) während 1-2 Tagen (Gleichgewichtszustandsplasmakonzentrationen von Furafyllin) vor der Initiierung der bevorzugten Aminoacridin-, Tacrintherapie (20-160 mg pro Tag) mit der anschließenden Co-Verabreichung von Tacrin und Furafyllin in entweder einem Zusammensetzungsprodukt oder Einzeldosierungsform umfassen.
  • Eine weitere Ausführungsform eines P450-1A2-Inhibitors sind Phenoxyaminoalkane, die im US-Patent Nr. 3 659 019 beschrieben sind. Siehe Formel 6.
  • worin
  • R Wasserstoff oder Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen ist, R&sub1; Wasserstoff oder Alkyl mit 1-2 Kohlenstoffatomen ist, und R&sub2; bis R&sub6;, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen, jedoch vorzugsweise 1-2 Kohlenstoffatomen sind; vorzugsweise ist jedoch mindestens einer der Reste R&sub1; bis R&sub6; von Wasserstoff verschieden, und wenn R&sub1; und R&sub4; beide Methyl sind, ist mindestens einer der verbliebenen Substituenten R, R&sub2;, R&sub5; und R&sub6; von Wasserstoff verschieden; oder ein nicht-toxisches pharmakologisch akzeptables Säureadditionssalz derselben.
  • Das Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist im US-Patent Nr. 3 659 019, insbesondere Spalte 2 und Spalte 3 und in den Arbeitsbeispielen darin beschrieben.
  • Ein mögliches Behandlungsprotokoll könnte eine Dosierung mit einem bevorzugten Phenoxyaminoalkan, wie Mexiletin (100-800 mg pro Tag) während 1-2 Tagen (Gleichgewichtszustandsplasmakonzentrationen von Mexiletin) vor der Initiierung mit dem bevorzugten Aminoacridin, nämlich Tacrin (20-160 mg pro Tag) mit der anschließenden Co- Verabreichung von Tacrin und Mexiletin in entweder einem Zusammensetzungsprodukt oder einer Einzeldosierungsform umfassen. Mexiletin ist im Merck-Index, 11. Auflage, Referenznummer 6094 als 1-(2,6-Dimethylphenoxy)-2-propanamin beschrieben.
  • Ein vierter P450-Inhibitor des Typs 1A2, der hier günstig ist, ist das Carbamoylimidazol der Formel 7.
  • worin
  • R Alkyl mit 1-20 Kohlenstoffatomen, zweckmäßigerweise Niedrigalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise -CH&sub3; ist; und
  • R&sub1; in unabhängiger Weise Alkyl mit 1-20 Kohlenstoffatomen, zweckmäßigerweise Niedrigalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise -CH&sub3; ist.
  • Das Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist in N. B. Vinogradova und N. U. Khromov-Borisov, Zhur. Obshchei Khim. 31, 1466-70 (1961) (Chemical Abstracts 55, 23501i (1961)); und N. B. Vinogradova und N. U. Khromov-Borisov, Med. Prom. SSSR 19(6), 7-13 (1965) (Chemical Abstracts 63 11538d (1965) beschrieben.
  • Ein mögliches Behandlungsprotokoll könnte eine Dosierung mit einem bevorzugten Carbamoylimidazol, wie Ethimizol (100-800 mg pro Tag) während 1-2 Tagen (Gleichgewichtszustandplasmakonzentrationen von Ethimizol) vor der Initiierung mit dem bevorzugten Aminoacridin, nämlich Tacrin (20-160 mg pro Tag) mit der anschließenden Co- Verabreichung von Tacrin und Ethimizol in entweder einem Zusammensetzungsprodukt oder einer Einzeldosierungsform umfassen. Ethimizol ist als 1-Ethyl-4,5- bis(methylcarbamoyl)imidazol bekannt.
  • Ein weiterer P450-Inhibitor des Typs 1A2, der hier günstig ist, ist ein heterocyclisches Guanidin der Formel 8:
  • worin A dergestalt ist, dass zusammen mit dem angegebenen Kohlenstoffatom ein ungesättigter heterocyclischer Ring gebildet wird, der mindestens ein Stickstoffatom umfasst und ein weiteres Heteroatom, wie Schwefel und Sauerstoff, umfassen kann, wobei der ungesättigte heterocyclische Ring ein Imidazol-, Pyrazol-, Pyrimidin-, Pyrazin-, Pyridazin-, Thiazol-, Isothiazol-, Oxazol-, Isoxazol-, Triazol-, Thiadiazol-, Benzimidazol- oder 5,6,7,8-Tetrahydroimidazo[1,5- a]pyridinring ist; X&sub1; Wasserstoff, Niedrigalkyl, Hydroxyl, Trifluormethyl, Benzyl, Halogen, Amino oder
  • ist;
  • X&sub2; Wasserstoff oder im Falle von X&sub1; gleich Niedrigalkyl Niedrigalkyl oder Halogen bedeutet; k gleich 0-2 und m gleich 2 oder 3 ist, wobei die Summe von k und m 3 oder 4 beträgt; Y Sauerstoff, Schwefel oder NH bedeutet; E NR&sub2; bedeutet; R&sub1; Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Diniedrigalkylamino-niedrigalkyl ist; und R&sub2; Wasserstoff, Nitro oder Cyano ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz desselben. Y ist vorzugsweise Sauerstoff oder Schwefel, am vorteilhaftesten Schwefel. A ist zweckmäßigerweise derart, dass das Stickstoffatom an das angegebenen Kohlenstoffatom angrenzt und vorzugsweise derart, dass es mit dem Kohlenstoffatom einen Imidazol-, Thiazol- oder Isothiazolring bildet. Vorzugsweise ist X&sub1; Wasserstoff, Methyl, Brom, Amino oder Hydroxyl und X&sub2; Wasserstoff. Eine Gruppe bevorzugter Verbindungen in der vorliegenden Erfindung ist eine Gruppe, worin Y Schwefel ist, k gleich 1 ist, m gleich 2 ist und R&sub1; Methyl ist. Spezielle Verbindungen, die besonders günstig sind, sind N-Cyano-N'-methyl-N"-[2- ((4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio)-ethyl]guanidin, N- Cyano-N'-ethyl-N"-[2-((4-methyl-5- imidazolyl)methylthio)ethyl]guanidin, N-Cyano-N'-methyl-N"- [2-((4-brom-5-imidazolyl)-methylthio)ethyl]guanidin, N- Cyano-N'-methyl-N"-[2-(2-thiazolylmethylthio)ethyl]guanidin und N-Cyano-N'-methyl-N"-[2-(3- isothiazolylmethylthio)ethyl]guanidin.
  • Die Herstellung der im vorhergehenden genannten Verbindungen ist im US-Patent Nr. 3 950 333 und insbesondere in den Arbeitsbeispielen darin beschrieben.
  • Ein mögliches Behandlungsprotokoll könnte eine Dosierung mit einem bevorzugten heterocyclischen Guanidin, wie Cimetidin (100-800 mg pro Tag) während 1-2 Tagen (Gleichgewichtszustandplasmakonzentration von Cimetidin) vor der Initiierung mit dem bevorzugten Aminoacridin, nämlich Tacrin (20-160 mg pro Tag) mit der anschließenden Co- Verabreichung von Tacrin und Cimetidin in entweder einem Zusammensetzungsprodukt oder einer Einzeldosierungsform umfassen.
  • Ein weiterer bevorzugter P450-Inhibitor des Typs 1A2, der hier günstig ist, ist ein Chinolin der Formel 9:
  • worin Y eine durch Aminoniedrigalkyl substituierte Aminogruppe, ein Niedrigalkylamino-niedrigalkyl, Diniedrigalkylamino-niedrigalkyl, Niedrigalkylamino, Diniedrigalkylamino, ein durch einen 6-gliedrigen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring substituiertes Niedrigalkyl, ein Hydroxy-niedrigalkyl, Hydroxyaryl, halogeniertes Niedrigalkyl ist;
  • X Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Thioniedrigalkyl, Hydroxyniedrigalkyl, Aryl, Halogen (wie Chlor, Brom oder Iod) oder Niedrigalkylmercaptan ist;
  • wobei Y entweder in Ring A oder Ring B sein kann und X in einem oder beiden Ringen vorhanden sein kann.
  • Vorzugsweise ist der Kohlenstoff in &alpha;-Stellung zu dem Stickstoff im Chinolinring nicht durch ein von Wasserstoff verschiedenes Atom substituiert.
  • Die Chinoline und das Herstellungsverfahren sind in dem US- Patent Nr. 2 233 970, insbesondere den Arbeitsbeispielen und auf Seite 1, linke Spalte, Zeile 35 bis zur rechten Spalte, Zeile 40 beschrieben.
  • Siehe außerdem Merck-Index, 11. Auflage, verlegt bei Merck & Co., Inc. (1989), Referenznummer 21634 7751. Siehe auch Elderfield et al., J. Am. Chem. Soc., 68, 1525 (1946); verbessertes Verfahren: Elderfield et al., ibid, 77, 4816 (1955); Übersicht: Olenick in Antibiotics, Band 3, J. W. Corcoran, F. E. Hahn, Hrsg. (Springer-Verlag, New York, 1975), S. 516-520. Bevorzugte Materialien sind Chloroquin und Primaquin.
  • Ein mögliches Behandlungsprotokoll könnte eine Dosierung mit einem bevorzugten Chinolin, wie Chloroquin oder Primaquin (100-800 mg pro Tag) während 1-2 Tagen (Gleichgewichtsplasmakonzentrationen von Chloroquin oder Primaquin) vor der Initiierung mit dem bevorzugten Aminoacridin, nämlich Tacrin (20-160 mg pro Tag) mit der anschließenden Co-Verabreichung von Tacrin und Chloroquin oder Primaquin in entweder einem Zusammensetzungsprodukt oder einer Einzeldosierungsform umfassen.
  • Ein weiterer bevorzugter P450-Inhibitor des Typs 1A2, der hier günstig ist, ist ein Trifluormethyloximether der Formel 10:
  • und Salze desselben mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren, wobei in der Formel R eine Cyanogruppe, eine Cyanomethylgruppe, eine Methoxymethylgruppe oder eine Ethoxymethylgruppe ist. Ein bevorzugtes Material ist Fluvoxamin. Andere bevorzugte Materialien sind 5-Methoxy-4'-trifluormethylvalerophenon-O-(2-aminoethyloximmaleat (1 : 1); 5-Ethoxy-4'- trifluormethylvalerophenon-O-(2-aminoethyl)oximfumarat (1 : 1); 4-Cyano-4'-trifluormethylbutyrophenon-O-(2- aminoethyl)oximhydrochlorid; 5-Cyano-4'- trifluormethylvalerophenon-O-(2- aminoethyl)oximhydrochlorid; 5-Cyano-4'- trifluormethylvalerophenon-O-(2- aminoethyl)oximhydrochlorid; 5-Methoxy-4- trifluormethylvalerophenon-O-(2-aminoethyl)oximmaleat (1 : 1); 5-Ethoxy-4'-trifluormethylvalerophenon-O-(2- aminoethyl)oximfumarat (1 : 1); 5-Cyano-4'- trifluormethylvalerophenon-O-(2- aminoethyl)oximhydrochlorid; 5-Ethoxy-4'- trifluormethylvalerophenon-O-(2-aminoethyl)oximfumarat (1 : 1).
  • Die Oximetherverbindungen und das Herstellungsverfahren sind im US-Patent Nr. 4 085 225, insbesondere den Arbeitsbeispielen beschrieben. Siehe außerdem Merck-Index, 11. Auflage, verlegt bei Merck & Company, Inc. (1989), Referenznummer 4138. Siehe auch Hemmung der 5-HT-Aufnahme, V. Claassen et al., Brit. J. Pharmacol. 60, 505 (1977); HPLC- Bestimmung in Plasma, G. J. De Jong, J. Chromatog. 183, 203 (1980); quantitative EEG, psychometrische und pharmakokinetische Untersuchungen an Menschen, B. Saletu et al., J. Neurol. Transm. 49, 63 (1980); Verwendung bei endogener Depression, J. E. De Wilde, D. P. Doogan, J. Affective Disord. 4, 249 (1982); Effects on Clonidine-induced Depression in Mice, J. Maj et al., J. Neurol. Transm. 55, 19 (1982); Übersicht: Brit. J. Clin. Pharmacol. 15, Beilage 3, 3475-450S (1983); Überblick über Pharmakologie, klinische Wirksamkeit, P. Benfield, A. Ward, Drugs 32, 313 (1986). Fluvoxamin wird in der Literatur auch als starker Inhibitor von Cytochrom P450 1A2 diskutiert; Biochemical Pharm., Band 45, Nr. 6, S. 1211-1214 (1993), in einem Artikel mit dem Titel "Fluvoamine Is A Potent Inhibitor Of Cytochrome P450 1A2" von K. Brosen et al.
  • Ein mögliches Behandlungsprotokoll könnte einen Dosierung mit einem bevorzugten Trifluormethyloximether, wie Fluvoxamin (10 bis 800 mg pro Tag) während 1 bis 2 Tagen (Gleichgewichtszustandplasmakonzentrationen von Fluvoxamin), vor der Initiierung mit dem bevorzugten Aminoacridin, nämlich Tacrin (20-160 mg pro Tag) mit der anschließenden Co-Verabreichung von Tacrin und Fluvoxamin und entweder einem Zusammensetzungsprodukt oder einer Einzeldosierungsform umfassen.
  • Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen:
  • Verwendung eines P450-Oxidaseinhibitors, wobei der Inhibitor die obige Formel 4 mit X gleich Fluor besitzt.
  • Die Verwendung eines P450-Oxidaseinhibitors, wobei der Inhibitor die obige Formel 5 mit R² gleich Furyl oder Tetrahydrofuryl besitzt.
  • Verwendung eines P450-Oxidaseinhibitors, wobei der Inhibitor die obige Formel 6 mit R und R&sub1; gleich Wasserstoff besitzt.
  • Verwendung eines P450-Oxidaseinhibitors, wobei der Inhibitor die obige Formel 6 mit R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; gleich Wasserstoff besitzt.
  • Verwendung eines P450-Oxidaseinhibitors, wobei der Inhibitor die obige Formel 7 mit R&sub1; gleich einer Niedrigalkylgruppe besitzt.
  • Verwendung eines P450-Oxidaseinhibitors, wobei der Inhibitor ein Material der obigen Formel 8 ist, worin der heterocyclische Ring mindestens einen heterocyclischen Stickstoffring mit 5 oder 6 Elementen im Ring umfasst.
  • Verwendung eines P450-Oxidaseinhibitors, wobei der Inhibitor ein Material der obigen Formel 8 ist, worin der heterocyclische Ring ein Imidazolring ist.
  • Verwendung eines P450-Oxidaseinhibitors, wobei der Inhibitor eine Verbindung der obigen Formel 9 ist, worin Y im Ring B ist und X Chlor ist.
  • Verwendung eines P450-Oxidaseinhibitors, wobei der Inhibitor eine Verbindung der obigen Formel 9 ist, worin Y im Ring A ist und ein Alkoxy auch ein Substituent im Ring A ist.
  • Verwendung eines P450-Oxidaseinhibitors, wobei der Inhibitor eine Verbindung der obigen Formel 10 ist, worin R eine Cyano-, eine Cyanomethyl-, eine Methoxymethyl- oder eine Ethoxymethylgruppe ist.
  • Verwendung eines P450-Oxidaseinhibitors, wobei der Inhibitor aus Furafyllin, Mexiletin, Enoxacin, Ethimizol, Chloroquin, Primaquin, Cimetidin, Glutathion oder Fluvoxamin ausgewählt ist.
  • Verwendung eines P450-Oxidaseinhibitors, wobei das stickstoffsubstituierte Acridin Tacrin ist.
  • Zusammensetzung, die ein stickstoffsubstituiertes Acridin, das aus der aus den obigen Formeln 1, 2 und 3 bestehenden Gruppe ausgewählt ist, und eine effektive Oxidasehemmmenge eines P450-1A2-Inhibitors umfasst.
  • Zusammensetzung, die ein stickstoffsubstituiertes Acridin, das aus der aus den obigen Formeln 1, 2 und 3 bestehenden Gruppe ausgewählt ist, und eine wirksame Menge eines Inhibitors von P450-Oxidase, dessen enzymatische Aktivität durch &beta;-Naphthaflavon, 3-Methylcholanthren, Arochlor®, 2,3,7,8-Tetrachlordibenzo-p-dioxin und Isosafrol induziert wird, umfasst.
  • Zusammensetzung, die ein stickstoffsubstituiertes Acridin, das aus der aus den obigen Formeln 1, 2 und 3 bestehenden Gruppe ausgewählt ist, und eine wirksame Menge eines Inhibitors von P450-Oxidase, dessen enzymatische Aktivität durch &beta;-Naphthaflavon, 3-Methylcholanthren, Arochlor®, 2,3,7,8-Tetrachlordibenzo-p-dioxin und Isosafrol induziert wird, wobei der Oxidaseinhibitor ein Naphthyridin der obigen Formel 4, ein Xanthin der obigen Formel 5, ein Phenoxyaminoalkan der obigen Formel 6, ein Carbamoylimidazol der obigen Formel 7, ein heterocyclisches Guanidin der obigen Formel 8, ein Chinolin der obigen Formel 9 oder ein Trifluormethyloximether der obigen Formel 10 ist, umfasst.
  • Im folgenden sind Beispiele für die Erfindung angegeben, wobei alle Teile Gewichtsteile und alle Grad Grad Celsius sind, falls nicht anders angegeben.
    • Beispiel 1 - In-Vivo-Metabolismus von Tacrin
  • Eine Untersuchung der pharmakokinetischen und metabolischen Disposition einer Einzeldosis wurde an männlichen Freiwilligen, die [¹&sup4;C]Tacrin HCl in zwei Dosismengen erhalten hatten, durchgeführt. [¹&sup4;C]Tacrin·HCl wurde oral an gesunde männliche Freiwillige in Mengen von 10 mg (100 uCi) und anschließend oral eine Dosis von 40 mg (100 uCi) einen Monat später verabreicht. Plasma und rote Blutkörperchen (RBC) wurden vor der Dosisgabe und 48 h nach der Dosisgabe gesammelt. Urin und Fäzes wurden vor der Dosisgabe und während 96 h nach der Dosisgabe gesammelt. Urin- und Plasmaproben wurden direkt durch Flüssigszintillationsspektrometrie analysiert, während RBC und Fäzesproben vor dem Zählen solubilisiert wurden. Plasma wurde auf Tacrin, 1-Hydroxytacrin, 2-Hydroxytacrin und 4-Hydroxytacrin durch ein validiertes HPLC/Fluoreszenzverfahren getestet. Die Stoffwechselprofilierung von Urin wurde durch HPLC-Radioaktivitätserfassung durchgeführt. Die Metaboliten wurden durch HPLC/Photodiodenarray/Massenspektrometrie identifiziert.
  • Nach der oralen Verabreichung der 10-mg-[¹&sup4;C]Tacrin-HCl- Dosis ergab die mittlere kumulative Urin- und Fäzesrückgewinnung der ¹&sup4;C-Aktivität einen Mittelwert von 56,5% bzw. 23,2% der Dosis. Die mittlere Gesamtrückgewinnung betrug 79,4%. Nach einer 40-mg-Dosis ergab die mittlere kumulative Urin- und Fäzesrückgewinnung der ¹&sup4;C-Aktivität einen Mittelwert von 54,1% bzw. 20,8%. Die mittlere Gesamtrückgewinnung betrug 74,9%.
  • Die Zeit bis zu den maximalen Plasmakonzentrationswerten (tmax) für die Plasmaradioaktivität, Tacrin und jeden Metaboliten betrug etwa 2 h nach der Verabreichung beider Tacrindosen. Die mittlere Plasmagesamtradioaktivitätsfläche unter der Kurve (Zeit Null bis zur letzten erfassbaren Konzentration) (AUC(0-tldc)) nahm in einer zur Dosis proportionalen Weise zu, während die mittleren AUC(0-tldc)-Werte für 1-Hydroxytacrin, 2-Hydroxytacrin und Tacrin stärker als proportional zur Dosis zunahmen. Der mittlere AUC(0-tldc)- Wert für Tacrin, 1-, 2- und 4-Hydroxytacrin umfasste etwa 3 % und 4% der gesamten mittleren Plasmaradioaktivitäts- AUC(0-tldc) für die 10-mg- bzw. die 40-mg-Dosis. Bei allen Freiwilligen schien die Eliminierungsrate von 1- Hydroxytacrin aus Plasma durch die Bildungsrate begrenzt zu sein.
  • Die HPLC-Radioaktivitätsprofilierung von Urin über 24 h nach der Dosisgabe belegte, dass Tacrin intensiv metabolisiert wird, wobei nur Spurenmengen von unverändertem Wirkstoff ausgeschieden werden. In den Chromatogrammen waren mehrere polare radioaktive Komponenten vorhanden, die 67% der Urinradioaktivät ausmachten (33% der Dosis), wobei 1-, 4- und 2-Hydroxytacrin weniger als 5%, 1% bzw. 0,5% der Dosis nach der Verabreichung von entweder 10-mg- oder 40- mg-Tacrindosen ausmachten. Bei diesen Dosismengen treten keine offenkundigen Unterschiede in den metabolischen Profilen auf und kein einzelner Metabolit umfasste mehr als 5 der Dosis. Fig. 1 zeigt einen vorgeschlagenen Stoffwechselweg für Tacrin bei Menschen. In dieser gleichen Untersuchung wurde eine Korrelation zwischen einer verminderten Ausscheidung und niedrigeren 1- Hydroxytacrinplasmakonzentrationen im Gegensatz zu Nichtrauchern bei Personen beobachtet, die Zigarettenraucher waren. Es wurde gezeigt, dass humanes hepatisches P450 1A2 durch Zigarettenrauch induzierbar ist. D. Sesardic, A. R. Boobis, R. J. Edwards und D. S. Davies, "A Form of Cytochrome P450 in Man, Orthologous to Form d in the Rat, Catalyses the O-deethylation of Phenacetin and is Inducible by Cigarette Smoking", Br. J. Clin. Pharmac., Band 26, S. 363- 372 (1988).
  • Cimetidin ist ein Inhibitor der P450-Enzyme einschließlich von P450 1A2. A. Somogyi und M. Muirhead, "Pharmacokinetic Interactions of Cimetidine", Clin. Pharmacokin., Band 12, S. 321-366 (1987). In einer klinischen Arzneimittelwechselwirkungsuntersuchung, die die Verabreichung einer Tacrindosis von 40 mg und einer Cimetidindosis von 300 mg viermal pro Tag umfasste, wurden etwa 40% höhere Plasmakonzentrationen von Tacrin und 1-Hydroxytacrin im Vergleich zu Personen, die Tacrin allein erhalten hatten, beobachtet.
  • Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von Theophyllin von 158 mg mit wiederholten 20-mg-Dosen von Tacrin in einer Kapsel führte zu einer etwa zweifachen Zunahme der Halbwertszeit der Theophyllineliminierung. Der Hauptpfad der Theophyllinclearance umfasst den Stoffwechsel durch P450 1A2. M. E. Campbell, D. M. Grant, T. Inaba und W. Kalow, "Biotransformation of Caffeine, Paraxanthine, Theophylline, and Theobromine by Polycyclic Aromatic Hydrocarbon-Inducible Cytochrome(s) P-450 in Human Liver Microsomes", Drug Metab. Dispos., Band 15, s. 237-249 (1987). Deshalb ist eine mögliche Erklärung für die klinische Wechselwirkung von Theophyllin-Tacrin eine Konkurrenz um die gleichen P450-1A2-Enzyme.
    • Beispiel 2 - In-Vitro-Metabolismus von Tacrin
  • Eine Reihe von In-Vitro-Metabolismusuntersuchungen wurde unter Verwendung von Lebergeweben von Menschen und Ratten durchgeführt, um das Stoffwechselschicksal von Tacrin zu untersuchen sowie um die Wirkung verschiedener Induktoren und Inhibitoren auf die Tacrindisposition zu erforschen. Inkubationen von ¹&sup4;C-Tacrin (0,5 uM) wurden 1 h mit Mikrosomenpräparationen (etwa 1 uM P450) in Gegenwart von NADPH (0,5 mM) und einem Erzeugungssystem, das aus 4,0 mM Glucose-6-phosphat, 2,0 mM MgCl&sub2; und einer Einheit von Glucose- 6-phosphatdehydrogenase bestand, bei 37ºC in 0,1 M Kaliumphosphatpuffer (pH-Wert 7,4) durchgeführt. Das Gesamtreaktionsvolumen betrug 3 ml. Die Reaktionen wurden durch Einfrieren in flüssigem Stickstoff oder Trockeneis/Aceton gestoppt. Die Inkubate nach der Reaktion wurden durch HPLC- Radioaktivitätserfassung hinsichtlich der Tacrinbiotransformationsprodukte und unverändertem Arzneimittel anschließend an eine Fällung des mikrosomalen Proteins mit entweder Methanol oder Ethanol (3 Volumina) analysiert. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefasst. In humanen Leberpräparaten B und C war Tacrin innerhalb von 60 min unter diesen Inkubationsbedingungen vollständig metabolisiert. Das erfasste Hauptprodukt war 1-Hydroxytacrin, wobei geringfügige Mengen der 2- und 4-Hydroxytacrinregioisomere auch beobachtet wurden. Inkubationen mit einem humanen Leberpräparat D beeinflussten die Tacrinumsetzung nur partiell. Ergebnisse mit Rattenlebermikrosomen zeigten, dass im Vergleich zu humanen Präparaten mehr 1-Hydroxytacrin produziert wurde. Inkubationen mit Rattenmikrosomen von mit Phenobarbital (PB) vorbehandelten Ratten hatten nur eine minimale Wirkung auf die Bildung auf 1-Hydroxytacrin, was nahelegt, dass die Bildung dieses Metabolits nicht durch die P450-2B(Cytochrom P450 IIB oder CYP2B)-Unterfamilie erfolgt. D. J. Waxman und L. Axaroff, "Phenobarbital induction of cytochrome P-450 Gene Expression", Biochem. J., Band 281, S. 577-592 (1992); P. Soucek und I. Gut, supra. Isoniazid (I), ein Induktor des Cytochroms P450 2E1 (cytochrome P450 IIE1 or CYP2E1) (D. J. Waxman und L. Axaroff, supra; R. C. Lind, A. J. Gadolfi, P. de la M. Hall: "Isoniazid Potentiation of a Guinea Pig Model of Halothane- Associated Hepatotoxicity", J. Toxicol. 10(3): 161-165 (1990); S. A. Rice, L. Sbordone, R. I. Mazze: "Metabolism by Rat Hepatic Microsomes of Fluorinated Ether Anesthetics Following Isoniazid Administration", Anesthesiology 53: 489-493 (1980)) erhöhte deutlich die Bildung von 1- Hydroxytacrin im Vergleich zu Lebermikrosomen von Kontrollratten. Weniger 1-Hydroxytacrin wurde nach Inkubationen mit MC(Induktoren P450 1A1 (CYP1A1) und P450 1A2 (CYP1A2))- induzierten Rattenlebermikrosomen im Vergleich zu einer Kontrolle beobachtet, was die Induktion eines sequentiellen Stoffwechsels (siehe der vorgeschlagene Stoffwechselweg in Fig. 1) wiederspiegelt. Die Menge von 1-Hydroxytacrin, die nach einer einstündigen Inkubation mit MC-induzierten Rattenmikrosomen nachgewiesen wurde, war ähnlich der in den Humanpräparaten B und C beobachteten. In einer ergänzenden Untersuchung wurde festgestellt, dass der 1-Hydroxytacrin- Metabolismus durch P450 1A2 durch eine Co-Inkubation mit Tacrin gehemmt wurde, wodurch gezeigt wird, dass ein sequentieller Tacrinmetabolismus auch durch dieses spezifische P450 vermittelt wird.
    • Tabelle 1
  • Tacrin und Metaboliten, die in der deproteinierten Mikrosomenüberstandsfraktion nach 60minütiger Inkubation von ¹&sup4;C- Tacrin (0,5 uM) unter Katalyse durch humane und Rattenlebermikrosomen (1 uM P450) in Gegenwart des NADPH- Regenerationssystems bei 37ºC vorhanden sind. Tacrin-nmol-Äquivalente
  • PB = Phenobarbital
  • I = Isoniazid
  • MC = 3-Methylcholanthren
  • NADPH = Nicotinamidadenindiphosphathydrid
  • ND = nicht nachweisbar
    • Beispiel 3 - Vorgeschlagener Pfad zur irreversiblen Bindung von Tacrin an Humanlebermikrosomenprotein
  • Die irreversible (nicht-extrahierbare, vermutlich covalente) Bindung von von Tacrin stammender Radioaktivität wurde mittels einer leichten Modifizierung des Verfahrens von Martin und Garner ermittelt. C. N. Martin und R. C. Garner: "Covalent Binding In Vitro and In Vivo" in Biochemical Toxicology: A Practical Approach, Hrsg. K. Snell und B. Mullock, IRL, Wash. D. C., S. 109-126 (1987). Die Ergebnisse nach einer erschöpfenden Extraktion sind in Tabelle 2 angegeben. In klarer Weise wurde ein hoher Prozentsatz von Tacrin metabolisch zu einem reaktiven Zwischenprodukt mit der Fähigkeit zur Bindung an mikrosomales Protein aktiviert. Eine MC-induzierte Ratte zeigte nahezu eine dreifache Zunahme der Bindung im Vergleich zu einer Kontrollratte. Eine PB- und I-Vorbehandlung hatte wenig oder keine Wirkung auf eine Bindung. Die Bindung von von Tacrin stammender Radioaktivität an mikrosomales Protein wird daher durch die Induktion des P450-2B- bzw. -2E1-Enzyms nicht erhöht. ¹&sup4;C-Tacrin-Inkubationen, die Glutathion (GSH) umfassten, führten zu einer dramatischen Verminderung der irreversiblen Bindung, während Inkubationen mit Epoxidhydrolase (EH) nur eine leichte Abnahme der Bindung aufwiesen (Tabelle 3). Sowohl GSH als auch EH führten nicht zur Bildung nachweisbarer Addukte mit dem reaktiven Zwischenprodukt. Versuche zum Nachweis eines Hydroxylaminmetabolits in Inkubaten mit und ohne Ascorbinsäure nach der Reaktion waren nicht erfolgreich. Diese Daten stützen weder ein Epoxid- noch einen Hydroxylaminmechanismus zur Aktivierung von Tacrin zu einer reaktiven Spezies mit der Fähigkeit zur irreversiblen oder covalenten Bindung. Eine Untersuchung des Zeitverlaufs über 1 h zeigte, dass Tacrin rasch nicht nur zu 1-Hydroxytacrin, sondern auch zu 7-Hydroxytacrin metabolisiert wird. 7-Hydroxytacrinspiegel steigen an und fallen dann im Laufe der Zeit. Daher scheint 7- Hydroxytacrin ein Stoffwechselzwischenprodukt zu sein, das weiter zu einer vermutlich reaktiven Spezies mit der Fähigkeit zur irreversiblen Bindung an mikrosomales Protein metabolisiert wird. Auf der Basis der gesamten obigen Information ist ein möglicher, für die Bindung verantwortlicher Mechanismus in Fig. 2 angegeben. Die reaktiven Chinonmethide, die aus entweder 7-Hydroxytacrin oder 1,7- Dihydroxytacrin gebildet werden, sind die wahrscheinlichste chemische Spezies mit der Fähigkeit zur beobachteten irreversiblen Bindung an mikrosomales Protein.
    • Tabelle 2
  • Irreversible Proteinbindung von von ¹&sup4;C-Tacrin stammender Radioaktivität (0,5 uM) unter Katalyse durch Human- und Rattenlebermikrosomen (1 uM P450) in Gegenwart des NADPH- Regenerationssystems nach 60minütiger Inkubation bei 37ºC (N = 3).
  • Prozentuale Bindung = gesamte gebundene Tacrinmoläquivalente geteilt durch das gesamte Substrat mal 100
  • PB = Phenobarbital
  • I = Isoniazid
  • MC = 3-Methylcholanthren
    • Tabelle 3
  • Wirkung von Glutathion (GSH) (5 mM) und humaner Leberepoxidhydrase (EH) (100 ug) auf die irreversible Proteinbindung von ¹&sup4;C-Tacrin (0,5 uM) unter Katalyse durch Humanleberpräparat B und MC-induzierte Rattenlebermikrosomen (1 uM P450) in Gegenwart des NADPH-Regenerationssystems nach 60minütiger Inkubation (N = 3) bei 37ºC.
  • Das Weglassen von NADPH aus dem Inkubationsgemisch führte zu einer nicht-nachweisbaren irreversiblen Bindung von von ¹&sup4;C-Tacrin stammender Radioaktivität an mikrosomales Protein.
  • MC = 3-Methylcholanthren
    • Beispiel 4
  • Bestimmung, ob Tacrin ein Substrat für das polymorphe Enzym P450 2D6 ist.
  • Eine Reihe von Experimenten wurde durchgeführt, um das Potential von Tacrin als Substrat für das polymorphe Enzym P450 2D6 zu bestimmen. U. A. Meyer, J. Gut, T. Kronbach, C. Skoda, U. T. Meier und T. Catin, "The Molecular Mechanisms of Two Common Polymorphisms of Drug Oxidation - Evidence for Functional Changes in Cytochrome P-450 Isozymes Catalysing Bufuralol and Mephenytoin Oxidation", Xenobiotica, Band 16, S. 449-464 (1986). Aus intaktem humanem Lebergewebe hergestellte Mikrosomen ergaben, wenn sie bis zu 60 min mit ¹&sup4;C-Tacrin allein inkubiert oder mit ¹&sup4;C-Tacrin zusammen mit Chinidin co-inkubiert wurden, die folgenden in Tabelle 4 angegebenen Ergebnisse. Chinidin ist ein Inhibitor von P450 2D6. K. Brosen und L. F. Gram, "Quinidine Inhibits the 2-Hydroxylation of Imipramine and Desipramine but not the Demethylation of Imipramine", Eur. J. Clin. Pharmacol., Band 37, S. 155-160 (1989). Tabelle 4
  • Tacrin wurde zu hauptsächlich 1-Hydroxytacrin metabolisiert, wobei 7-Hydroxytacrin auch bei Inkubationszeiten von 40 min beobachtet wurde. Die Gegenwart von Chinidin hemmte die Umwandlung von Tacrin in 1-Hydroxytacrin nicht. Außerdem wurde die irreversible Bindung von Tacrin an Humanlebermikrosomenproteine ebenfalls durch diese Co-Inkubation nicht bewirkt. Deshalb wird der Metabolismus und die irreversible Bindung von Tacrin an mikrosomales Protein durch P450 2D6 nicht katalysiert.
    • Beispiel 5
  • Zum Nachweis der P450-1A2-Hemmaktivität wurde Enoxacin, ein 1,8-Naphthyridin, getestet.
  • Zum Test der Hypothese, dass die hochaffine (Km kleiner als 5 uM) sättigbare Komponente des Tacrinstoffwechsels in Humanlebermikrosomen beim Enzym P450 1A2 liegt, wurde eine Untersuchung des Zeitverlaufs der Co-Inkubation von ¹&sup4;C- Tacrin (0,5 uM) mit Enoxacin (50 uM), einem selektiven Inhibitor von P450 1A2, durchgeführt, T. Hasegawa, M. Nadai, T. Kuzuya, I. Muraoka. R. Apichartpichean, K. Tagaki und K. Miyamoto, "The Possible Mechanism of Interaction between Xanthines and Quinolone", J. Pharm. Pharmacol., Band 42, S. 767-772 (1990). Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind in Tabelle 5 angegeben. Zu allen Zeitpunkten wurde das Ausmaß der irreversiblen Bindung um bis zu 73% gehemmt. Außerdem wurde die Biotransformationsrate von Tacrin deutlich gehemmt (5- bis 6fach). Deshalb kann ein spezifischer P450- 1A2-Inhibitor nicht nur die Rate der irreversiblen Bindung vermindern, sondern auch die Gesamtrate der Biotransformation von Tacrin hemmen. Die Wirkung verschiedener Enoxacinkonzentrationen (8, 20 und 50 uM) auf das Ausmaß der irreversiblen Bindung wurde in einer getrennten Untersuchung geprüft. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 angegeben. Die größte Hemmung der irreversiblen Bindung und Biotransformation von Tacrin wurde mit einer Co-Inkubation mit 50 uM Enoxacin erreicht.
  • Da festgestellt wurde, dass 1-Hydroxytacrin irreversibel (nicht-extrahierbar, vermutlich covalent) an humanes mikrosomales Protein bindet, wurde die Rolle von P450 1A2 in der Stoffwechselaktivierungsstufe durch Co-Inkubation von ¹&sup4;C-1- Hydroxytacrin mit verschiedenen Konzentrationen von Enoxacin (8, 20 und 50 uM) geprüft. Tabelle 6 zeigt Ergebnisse, die die Hemmwirkung von Enoxacin auf die Bindung von 1- Hydroxytacrin bestätigen, was die Beteiligung von P450 1A2 an diesem Aktivierungspfad stützt. Tabelle 5 Die Wirkung von 50 uM Enoxacin auf die irreversible Bindung von von 0,5 uM Tacrin stammender Radioaktivität an humanes mikrosomales (1 uM P450) Protein über die Zeit in Gegenwart eines NADPH-Regenerationssystems bei 37ºC.
  • * N = 3
  • ** Standardabweichung Tabelle 6 Irreversible Bindung von von ¹&sup4;C-Tacrin oder ¹&sup4;C-1- Hydroxytacrin stammender Radioaktivität an humanes mikrosomales Protein (1 uM Cytochrom P450) in Gegenwart verschiedener Konzentrationen von Enoxacin und einem NADPH- Regenerationssystem nach einer 20minütigen Inkubation bei 37ºC.
  • Das Weglassen von NADPH aus dem Inkubationsgemisch führte zu keiner irreversiblen Bindung von von ¹&sup4;C-Tacrin stammender Radioaktivität oder ¹&sup4;C-1-Hydroxytacrin an mikrosomales Protein.
  • * N = 3
  • ** Standardabweichung
    • Beispiel 6
  • Das Potential anderer P450-1A2-Inhibitoren, nämlich Furafyllin und Ethimizol, zur Hemmung der irreversiblen Bindung von ¹&sup4;C-Tacrin und ¹&sup4;C-1-Hydroxytacrin wurde in einer Untersuchung von MC-induzierten Rattenhepatocyten geprüft. Die Ergebnisse in Form der prozentualen Bindung von von Tacrin stammender Radioaktivität, die in Inkubaten mit Tacrin allein bestimmt wurde, sind in Tabelle 7 angegeben. Furafyllin war der wirksamste Inhibitor der irreversiblen Bindung für sowohl Tacrin als auch 1-Hydroxytacrin, während Ethimizol und Enoxacin eine geringere Wirkung hatten. Diese Daten stützen die Idee, dass andere spezifische P450-1A2- Inhibitoren außer Enoxacin die Stoffwechselrate von Tacrin und 1-Hydroxytacrin sowie die irreversible Bindung beeinflussen können.
    • Tabelle 7 Die Wirkung von Enoxacin, Ethimizol, Furafyllin und Glutathion auf die irreversible Bindung von von ¹&sup4;C-Tacrin und ¹&sup4;C-1-Hydroxytacrin stammender Radioaktivität an Hepatocyten von MC-induzierten männlichen Ratten. Prozentwert gegenüber Kontrolle Tacrin (10 uM)
  • + Enoxacin (50 uM) 78,9
  • + Ethimizol (50 uM) 80,1
  • + Furafyllin (50 uM) 31,6
  • + Glutathion (5 mM) 62,6
    • 1-Hydroxytacrin (10 uM)
  • + Enoxacin (50 uM) 79,8
  • + Ethimizol (50 uM) 65,6
  • + Furafyllin (50 uM) 31,7
  • + Glutathion (5 mM) 49,1
    • Beispiel 7
  • Die Antimalariamittel Chloroquin und Primaquin wurden von Back et al. (1983) in Rattenlebermikrosomen geprüft und es wurde ermittelt, dass sie Inhibitoren der Ethoxyresorufin- O-deethylase-Aktivität sind. D. J. Back, H. S. Purba, C. Staiger, M. L. Orme, A. M. Breckenridge, "Inhibition of Drug Metabolism by the Anti Malarial Drugs Chloroquine and Primaquine in the Rat", Biochem. Pharmacol., Band 32, S. 257-264 (1983). Die Ethoxyresorufin-O-deethylierung wird selektiv durch P450 1A2 katalysiert. C. Gleizes, C. Eeckhoutte, T. Pineau, M. Alvinerie und P. Galtier, "Inducing Effect of Oxfendazole an Cytochrome P4501A2 in Rabbit Liver", Biochem. Pharmacol., Band 41, S. 1813-1820 (1991). Die Inkubation von ¹&sup4;C-Tacrin (5 uM) und Chloroquin (100 uM) in primären Suspensionen von Rattenhepatocyten führte zur Hemmung der irreversiblen Bindung von Tacrin sowie des Stoffwechsels.
  • Tabelle 8 zeigt Daten des Zeitverlaufs für die Hemmung der Bindung.
    • Tabelle 8
  • Wirkung von Chlorquin (100 uM) auf die irreversible Bindung von von Tacrin stammender Radioaktivität an Rattenhepatocyten.
  • * N = 2
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können in einer großen Vielzahl oraler und parenteraler Dosierungsformen hergestellt und verabreicht werden. Daher können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung durch Injektion, d. h. intravenös, intramuskulär, intrakutan, subkutan, intraduodenal oder intraperitoneal, verabreicht werden. Auch können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung durch Inhalation, beispielsweise intranasal, verabreicht werden. Außerdem können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung transdermal verabreicht werden.
  • Zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können pharmazeutisch akzeptable Träger entweder fest oder flüssig sein. Zubereitungen fester Formen umfassen Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Kachets, Suppositorien und dispergierbare Granulatkörnchen. Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen sein, die auch als Verdünnungsmittel, Geschmacksstoffe, Bindemittel, Konservierungsmittel, den Tablettenzerfall fördernde Mittel, oder ein Einkapselungsmaterial fungieren können.
  • In Pulvern ist der Träger ein feinzerteilter Feststoff, der im Gemisch mit der feinzerteilten aktiven Komponente vorliegt.
  • In Tabletten ist die aktive Verbindung mit dem Träger mit den notwendigen Bindungseigenschaften in geeigenten Anteilen gemischt und in der gewünschten Form und Größe kompaktiert.
  • Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise 5 oder 10 bis etwa 70% der aktiven Verbindung. Geeignete Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrigschmelzendes Wachs, Kakaobutter und dgl.
  • Der Ausdruck "Zubereitung" soll die Formulierung der aktiven Verbindung mit Einkapselungsmaterial als Träger, das eine Kapsel bildet, in der die aktive Komponente mit oder ohne andere Träger von einem Träger umgeben ist, der dadurch mit dieser in Verbindung steht, umfassen. In ähnlicher Weise werden Kachets und Pastillen umfasst. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Kachets und Pastillen können als zur oralen Verabreichung geeignete feste Dosierungsformen verwendet werden.
  • Zur Herstellung von Suppositorien wird ein niedrigschmelzendes Wachs, beispielsweise ein Gemisch von Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter, zunächst aufgeschmolzen und die Komponente wird darin beispielsweise durch Rühren homogen verteilt. Das aufgeschmolzene homogene Gemisch wird dann in Formen passender Größe gegossen, abkühlen gelassen und dadurch verfestigt.
  • Zubereitungen flüssiger Form umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, beispielsweise Wasser- oder Wasser- Propylenglykollösungen. Zur parenteralen Injektion können flüssige Zubereitungen in Lösung in einer wässrigen Polyethylenglykollösung formuliert werden.
  • Zur oralen Verwendung geeignete wässrige Lösungen können durch Auflösen der aktiven Komponente in Wasser und Zugabe geeigneter Färbemittel, Geschmacksstoffe, Stabilisierungs- und Dickungsmittel nach Bedarf hergestellt werden.
  • Zur oralen Verwendung geeignete wässrige Suspensionen können durch Dispergieren der feinzerteilten aktiven Komponente in Wasser mit viskosem Material, wie natürlichen oder synthetischen Gummis, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und anderen bekannten Suspendiermitteln, hergestellt werden.
  • Ebenfalls umfasst werden Zubereitungen fester Form, die kurz vor Gebrauch in Zubereitungen flüssiger Form zur oralen Verabreichung umgewandelt werden sollen. Diese flüssigen Formen umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Diese Zubereitungen können zusätzlich zu der aktiven Komponente Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßungsmittel, Dispergiermittel, Dickungsmittel, Solubilisierungsmittel und dgl. enthalten.
  • Die pharmazeutische Zubereitung liegt vorzugsweise in Einheitsdosierungsform vor. In dieser Form ist die Zubereitung in Einheitsdosen, die geeignete Mengen der aktiven Komponente enthalten, unterteilt. Die Einheitsdosisform kann eine abgepackte Zubereitung sein, wobei die Packung diskrete Mengen der Zubereitung enthält, wie abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Phiolen oder Ampullen. Auch kann die Einheitsdosisform eine Kapsel, Tablette, ein Kachet oder eine Pastille selbst sein, oder es kann die geeignete Anzahl von diesen in abgepackter Form sein.
  • Die Menge der aktiven Komponente in einer Einheitsdosiszubereitung kann gemäß der speziellen Anwendung und der Stärke der aktiven Komponente variiert oder eingestellt werden. Die Zusammensetzung kann bei Bedarf auch andere kompatible therapeutische Mittel enthalten.
  • Bei der therapeutischen Verwendung sind die bei dem pharmazeutischen Verfahren gemäß dieser Erfindung verwendeten Verbindungen in der zuvor angebenen Dosierung verabreichbar. Die Dosierungen können jedoch in Abhängigkeit von den Bedürfnissen des Patienten, der Schwere der zu behandelnden Störung und der verwendeten Verbindung variiert werden. Die Bestimmung der geeigneten Dosierung für eine spezielle Situation ist einem Fachmann geläufig. Im allgemeinen wird die Behandlung mit kleineren Dosisgaben, die kleiner als die optimale Dosis der Verbindung ist, begonnen. Danach wird die Dosierung in kleinen Inkrementen erhöht, bis die optimale Wirkung unter den gegebenen Umständen erreicht ist. Passenderweise kann die tägliche Gesamtdosis geteilt und in Portionen während des Tages nach Bedarf verabreicht werden.

Claims (18)

1. Verwendung eines P450-1A-Inhibitors zur Herstellung von Arzneimitteln zur Co-Verabreichung mit einem stickstoffsubstituierten Acridin, das aus der Gruppe aus Verbindungen der Formel (1)
worin R&sub1; aus der Gruppe aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Methoxy, Ethyl und Ethoxy stammt; R&sub1; und R&sub2; zusammen eine Doppelbindung bilden können, R&sub3; und R&sub4; zusammen eine Doppelbindung bilden können, oder R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; alle Wasserstoff sind; R&sub5; aus der Gruppe aus Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy stammt; R&sub6; aus der Gruppe aus Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy stammt; und R&sub7; für keinen Rest, einen N-Oxy- Rest, einen C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkylrest oder einen Rest steht, der aus der Gruppe aus
ausgewählt ist, worin jedes R in unabhängiger Weise aus C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl ausgewählt ist; und deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen;
Verbindungen der Formel (2):
worin
X aus der Gruppe aus Sauerstoff und CH&sub2; ausgewählt ist; und
R Alkyl mit 1-20 Kohlenstoffatomen oder -(CH&sub2;)n-Phenyl ist,
wobei n 0 oder eine ganze Zahl von 1-20 ist; oder einem pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalz derselben, und
Verbindungen der Formel (3):
worin n 1, 2 oder 3 ist; X Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, -NHCOR&sub2; mit R&sub2; gleich Niedrigalkyl oder eine Gruppe der Formel -NR&sub3;R&sub4; mit R&sub3; und R&sub4; in unabhängiger Weise gleich Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist; R und R&sub1; unabhängig voneinander Wasserstoff, Niedrigalkyl, Di-niedrigalkylamino-niedrigalkyl, Aryl-niedrigalkyl, Diaryl-niedrigalkyl, Furyl-niedrigalkyl, Thienylniedrigalkyl, sauerstoffverbrücktes Aryl-niedrigalkyl, sauerstoffverbrücktes Diaryl-niedrigalkyl, sauerstoffverbrücktes Furyl-Niedrigalkyl, sauerstoffverbrücktes Thienyl-niedrigalkyl, Arylniedrigalkoxy, wobei die Arylgruppe unsubstituiert oder durch Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl oder Diphenyl-Niedrigalkyl substituiert sein kann, unsubstituiertes oder substituiertes Diphenylniedrigalkyl, worin die Substituenten an der Phenylgruppe Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Halogen, Hydroxy oder Trifluormethyl sein können, sind; Y -C=O oder -C(R&sub5;)OH mit R&sub5; gleich Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist; Z -CH&sub2;- oder C=C(R&sub6;)(R&sub7;) mit R&sub6; und R&sub7; in unabhängiger Weise gleich Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist; oder Y und Z zusammengenommen CR&sub5;-CH sind, wobei C(R&sub5;) und CH Y bzw. Z entsprechen; einem optischen Antipoden derselben oder einem pharmazeutisch akzeptablen Säureadditonssalz derselben; ausgewählt ist, zur Hemmung des enzymatischen Metabolismus des Acridins.
2. Verwendung eines P450-Oxidase-Inhibitors, dessen enzymatische Aktivität durch &beta;-Naphthoflavon, 3- Methylcholanthren, Arochlor®, 2,3,7,8-Tetrachlordibenzo-p-dioxin und Isosafrol induziert wird, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Co-Verabreichung mit einem stickstoffsubstituierten Acridin, das aus der Gruppe aus Formel 1, 2 und 3 gemäß Anspruch 1 ausgewählt ist, zur Hemmung des enzymatischen Metabolismus des Acridins.
3. Verwendung eines P450-Oxidase-Inhibitors gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, wobei der Inhibitor aus einem Naphthyridin der Formel (4)
worin X ein Halogenatom ist, R&sub1; eine Ethyl- oder Vinylgruppe ist und R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe ist; und nicht-toxischen pharmazeutisch akzeptablen Salzen desselben,
einem Xanthin der Formel (5)
worin R¹ und R³ jeweils unabhängig voneinander für eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen stehen und R² für eine Cyclohexenyl-, Furyl-, Tetrahydrofuryl- oder Thienylgruppe steht, und pharmakologisch akzeptablen Salzen desselben, beispielsweise solchen, die mit einem Alkalimetall oder einer stickstoffhaltigen organischen Base gebildet werden,
einem Phenoxyaminoalkan der Formel (6):
worin
R Wasserstoff oder Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen ist, R&sub1; Wasserstoff oder Alkyl mit 1-2 Kohlenstoffatomen ist, und
R&sub2; bis R&sub6;, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen, jedoch vorzugsweise 1-2 Kohlenstoffatomen sind,
einem Carbamoylimidazol der Formel (7):
worin
R Alkyl mit 1-20 Kohlenstoffatomen, zweckmäßigerweise Niedrigalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise -CH&sub3; ist; und
R&sub1; in unabhängiger Weise Alkyl mit 1-20 Kohlenstoffatomen, zweckmäßigerweise Niedrigalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise -CH&sub3; ist,
einem heterocyclischen Guanidin der Formel (8):
worin A dergestalt ist, dass zusammen mit dem angegebenen Kohlenstoffatom ein ungesättigter heterocyclischer Ring gebildet wird, der mindestens ein Stickstoff umfasst und ein weiteres Heteroatom, wie Schwefel und Sauerstoff, umfassen kann, wobei der ungesättigte heterocyclische Ring ein Imidazol-, Pyrazol-, Pyrimidin-, Pyrazin-, Pyridazin-, Thiazol-, Isothiazol-, Oxazol-, Isoxazol-, Triazol-, Thiadiazol-, Benzimidazol- oder 5,6,7,8-Tetrahydroimidazo[1,5- a]pyridinring ist; X&sub1; Wasserstoff, Niedrigalkyl, Hydroxyl, Trifluormethyl, Benzyl, Halogen, Amino oder
ist;
X&sub2; Wasserstoff oder im Falle von X&sub1; gleich Niedrigalkyl Niedrigalkyl oder Halogen bedeutet; k gleich 0-2 und m gleich 2 oder 3 ist, wobei die Summe von k und m 3 oder 4 beträgt; Y Sauerstoff, Schwefel oder NH bedeutet; E NR&sub2; bedeutet; R&sub1; Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Di-niedrigalkylamino-niedrigalkyl ist; und R&sub2; Wasserstoff, Nitro oder Cyano ist, oder einem pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalz desselben,
einem Chinolin der Formel (9):
worin Y eine durch Aminoniedrigalkyl substituierte Aminogruppe, ein Niedrigalkylamino-niedrigalkyl, Diniedrigalkylamino-niedrigalkyl, Niedrigalkylamino, Diniedrigalkylamino, ein durch einen 6-gliedrigen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring substituiertes Niedrigalkyl, ein Hydroxy-niedrigalkyl, Hydroxyaryl, halogeniertes Niedrigalkyl ist;
X Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Thioniedrigalkyl, Hydroxyniedrigalkyl, Aryl, Halogen (wie Chlor, Brom oder Iod) oder Niedrigalkylmercaptan ist;
wobei Y entweder in Ring A oder Ring B sein kann und X in einem oder beiden Ringen vorhanden sein kann, oder einem Trifluormethyloximether der Formel (10):
und Salzen desselben mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren, wobei in der Formel R eine Cyanogruppe, eine Cyanomethylgruppe, eine Methoxymethylgruppe oder eine Ethoxymethylgruppe ist, ausgewählt ist.
4. Verwendung eines P450-Oxidase-Inhibitors gemäß Anspruch 3, worin der Inhibitor ein solcher der Formel 4, worin X Fluor bedeutet, ist.
5. Verwendung eines P450-Oxidase-Inhibitors gemäß Anspruch 3, worin der Inhibitor ein solcher der Formel 5, worin R² Furyl oder Tetrahydrofuryl bedeutet, ist.
6. Verwendung eines P450-Oxidase-Inhibitors gemäß Anspruch 3, worin der Inhibitor ein solcher der Formel 6, worin R und R&sub1; Wasserstoff bedeuten, sind.
7. Verwendung eines P450-Oxidase-Inhibitors gemäß Anspruch 3, worin der Inhibitor ein solcher der Formel 6, worin R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; Wasserstoff bedeuten, ist.
8. Verwendung eines P450-Oxidase-Inhibitors gemäß Anspruch 3, worin der Inhibitor ein solcher der Formel 7, worin R und R&sub1; eine Niedrigalkylgruppe bedeuten, ist.
9. Verwendung eines P450-Oxidase-Inhibitors gemäß Anspruch 3, worin der Inhibitor ein Material der Formel 8, worin der Heterocyclusring mindestens einen stickstoffhaltigen Heterocyclusring mit 5 oder 6 Gliedern im Ring umfasst.
10. Verwendung eines P450-Oxidase-Inhibitors gemäß Anspruch 3, wobei der Inhibitor ein Material der Formel 8, worin der Heterocyclusring einen Imidazolring bedeutet, ist.
11. Verwendung eines P450-Oxidase-Inhibitors gemäß Anspruch 3, wobei der Inhibitor eine Verbindung der Formel 9, worin Y sich in Ring B befindet und X Chlor bedeutet, ist.
12. Verwendung eines P450-Oxidase-Inhibitors gemäß Anspruch 3, wobei der Inhibitor eine Verbindung der Formel 9, worin Y sich in Ring A befindet und Alkoxy ebenfalls ein Substituent in Ring A ist, ist.
13. Verwendung eines P450-Oxidase-Inhibitors gemäß Anspruch 3, wobei der Inhibitor eine Verbindung der Formel 10, worin R eine Cyano-, eine Cyanomethyl-, eine Methoxymethyl- oder eine Ethoxymethylgruppe bedeutet, ist.
14. Verwendung eines P450-Oxidase-Inhibitors gemäß den Ansprüchen 1, 2 oder 3, wobei der Inhibitor aus Furafyllin, Mexiletin, Enoxacin, Ethimizol, Chloroquin, Primachin, Cimetidin, Glutathion oder Fluvoxamin ausgewählt ist.
15. Verwendung eines P450-Oxidase-Inhibitors gemäß den Ansprüchen 1, 2 oder 3, wobei das stickstoffsubstituierte Acridin Tacrin ist.
16. Zusammensetzung, die ein aus der Gruppe aus den Verbindungen der Formel 1, 2 und 3 nach Anspruch 3 ausgewähltes stickstoffsubstituiertes Acridin und eine wirksame oxidasehemmende Menge eines P450-1A2- Inhibitors umfasst.
17. Zusammensetzung, die ein aus der Gruppe aus den Verbindungen der Formel 1, 2 und 3 ausgewähltes stickstoffsubstituiertes Acridin und eine wirksame Menge eines Inhibitors von P450-Oxidase, dessen enzymatische Aktivität durch &beta;-Naphthoflavon, 3-Methylcholanthren, Arochlor, 2,3,7,8-Tetrachlordibenzo-p-dioxin und Isosafrol induziert wird, umfasst.
18. Zusammensetzung nach den Ansprüchen 16 oder 17, wobei der Oxidaseinhibitor gemäß Anspruch 3 ein Naphthyridin der Formel 4, ein Xanthin der Formel 5, ein Phenoxyaminoalkan der Formel 6, ein Carbamoylimidazol der Formel 7, ein heterocyclisches Guanidin der Formel 8, ein Chinolin der Formel 9 oder ein Trifluormethyloximether der Formel 10 ist.
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