DE69327583T2

DE69327583T2 - Substituierte phenylcarbamate und phenylharnstoffe, ihre herstellung und ihre verwendung als 5-ht4-antagonisten

Info

Publication number: DE69327583T2
Application number: DE69327583T
Authority: DE
Inventors: Alexander William Oxford
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1992-03-31
Filing date: 1993-03-26
Publication date: 2000-05-31
Anticipated expiration: 2013-03-27
Also published as: HU9402825D0; EP0972773A1; FI944513A; GR3032877T3; DE69327583D1; DK0640081T3; SK116394A3; JPH07505868A; AU3949793A; JP3236298B2; CZ236894A3; FI944513A0; NO943631D0; EP0640081B1; AU663780B2; PT640081E; EP0640081A1; ES2141763T3; HUT72321A; WO1993020071A1

Description

Die Erfindung betrifft substituierte Phenylcarbamat- und Harnstoffverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre medizinische Verwendung.
Die europäische Patentschrift EP-0419397 beschreibt Verbindungen der Formel
in der R¹&sup0; eine Gruppe der Formeln
bedeutet, wobei s einen Wert von 2 oder 3 hat, t einen Wert von 1 oder 2 hat, u einen Wert von 1 bis 3 hat, v einen Wert von 1 bis 3 hat und R&sup4;&sup0; und R&sup5;&sup0; H, C&sub1;&submin;&sub7;-Alkyl oder C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl bedeuten; und worin R²&sup0; Oxadiazol bedeutet, das durch C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub8;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub8;-Alkinyl, C&sub3;&submin;&sub7;- Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, Amino oder Al- kylamino substituiert ist; oder worin R²&sup0; die Bedeutung -C-R&sup6;&sup0;=N-O-R&sup7;&sup0; hat, worin R&sup6;&sup0; Wasserstoff oder Methyl bedeutet und R&sup7;&sup0; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, das durch C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl substituiert sein kann, bedeutet; und worin R³&sup0; Wasserstoff, Halogen, Nitro, substituiertes Amin, Trifluormethyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy bedeutet.
Für diese Verbindungen wird eine 5-HT&sub3;-Rezeptor-Antagonistenaktivität, eine antiemetische Aktivität und/oder eine die gastrische Beweglichkeit verstärkende Aktivität angegeben.
Die europäische Patentschrift EP-323077 umfaßt unter anderem azabicyclische, substituierte Phenylcarbamat- und Phenylharnstoffverbindungen, die ebenfalls als 5-HT-Antagonisten wirken.
Die europäische Patentschrift EP-007184 beschreibt antiarrhythmische Alkylaminopropyl-subst.-phenylharnstoffderivate. Chemical Abstracts, Bd. 93 (1980), 106809f beschreibt unter anderem antihypertensive (substituierte) Piperidin-subst. -phenylharnstoffderivate. Chemical Abstracts. Bd. 70 (1969), 11519x betrifft Piperidin-(pyrrolidinyl)-methylsubst.-phenylcarbamatderivate, die als Lokalanästhetika wirken.
Die europäische Patentschrift EP-0526313 beschreibt N-4-Piperidinethyl-subst.-phenylharnstoffderivate, bei denen die vorliegende Oxadiazolyl- oder Thiadiazolylsubstitution fehlt und die sich als Inhibitoren von Acetylcholinesterase eignen.
Die europäische Patentschrift EP-0516520 beschreibt N-Aminoalkylsubst.-phenylharnstoffderivate, denen die vorliegende Piperidin- und Oxadiazolyl- oder Thiadiazolylsubstitution fehlt und die sich als Inhibitoren von Acetylcholinesterase eignen.
WO-A-9312785 und WO-A-9314745 liefert Informationen bezüglich 5-HT- Rezeptoren im allgemeinen und über die Beziehung von 5-HT&sub3;-Rezeptoren und 5-HT&sub4;-Rezeptoren im besonderen.
Die vorliegende Erfindung stellt substituierte Phenylcarbamat- und Harnstoffverbindungen der Formel (I) bereit:
R
worin
R¹ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe bedeutet;
R² einen Oxadiazol- oder Thiadiazolring bedeutet, der durch eine unter C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl ausgewählte Gruppe substituiert ist;
X NH oder ein Sauerstoffatom bedeutet;
m den Wert 0, 1 oder 2 hat;
R³ die Bedeutung -(CH&sub2;)nR&sup4; hat;
R&sup4; eine unter C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, -CONR&sup6;R&sup7;, -NR&sup6;COR&sup7;, -SO&sub2;NR&sup6;R&sup7; oder -NR&sup6;SO&sub2;R&sup7; ausgewählte Gruppe bedeutet (worin R&sup6; und R&sup7; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder Phenylgruppe bedeuten); n den Wert 2 oder 3 hat; und
quaternäre Ammoniumderivate, Piperidin-N-oxide und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate davon.
Zu geeigneten pharmazeutisch verträglichen Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gehören Säureadditionssalze mit pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren, z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Alkyl- oder Arylsulfonate (z. B. Methansulfonate oder p-Toluolsulfonate), Phosphate, Acetate, Citrate, Succinate, Tartrate, Fumarate und Maleate.
Weitere Säuren, wie Oxalsäure, sind zwar selbst pharmazeutisch nicht verträglich, können sich aber zur Herstellung von Salzen eignen, die als Zwischenprodukte zur Bildung der erfindungsgemäßen Verbindungen und ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze geeignet sind. Bei den Solvaten kann es sich beispielsweise um Hydrate handeln. Eine nachstehend aufgeführte Bezugnahme auf eine Verbindung der Erfindung umfaßt sowohl Verbindungen der Formel (I) und ihre quaternären Ammoniumderivate, Piperidin-N-oxide und pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Solvaten.
Bei quaternären Ammoniumderivaten von Verbindungen der Formel (I) handelt es sich um Verbindungen der Formel
worin Q die Bedeutung C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl (z. B. Methyl) hat.
Bei Piperidin-N-oxiden von Verbindungen der Formel (I) handelt es sich um Verbindungen der Formel
Beim Oxadiazol- oder Thiadiazolring R² in den Verbindungen der Formel (I) kann es sich um 1,2,4-Oxadiazol-5-yl oder -3-yl oder um 1,2,4- Thiadiazol-5-yl- oder -3-yl handeln, d. h.
worin W die Bedeutung -O- oder -S- hat.
Wenn der Oxadiazol- oder Thiadiazolring substituiert ist, ist der Substituent am freien Kohlenstoffatom am Oxadiazol- oder Thiadiazolring angebracht.
Sämtliche optischen Isomeren von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren Gemische, einschließlich die razemischen Gemische davon, sowie sämtliche geometrischen Isomeren von Verbindungen der Formel (I) werden von der Erfindung umfaßt.
In der allgemeinen Formel (I) kann es sich bei einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe um eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe handeln, z. B. um Methyl, Ethyl, Propyl, Prop-2-yl, Butyl, But-2-yl, 2-Methylprop-2-yl, Pentyl, Pent-3-yl oder Hexyl. Bei C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl kann es sich beispielsweise um Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Cycohexyl handeln.
Wenn R¹ ein Halogenatom darstellt, kann es sich beispielsweise um ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom handeln. R¹ kann an einer beliebigen freien Position am Phenylring angebracht sein. Beispielsweise kann R¹ in para-Stellung zum -NH-Substituenten oder in para-Stellung zu R² stehen.
Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist eine Klasse, in der R¹ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom (z. B. Fluor) oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl (z. B. Methyl) oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy (z. B. Methoxy) bedeutet. Ferner steht dann, wenn R¹ ein Halogenatom (z. B. Fluor) oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl (z. B. Methyl) oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy (z. B. Methoxy) bedeutet, dieser Rest vorzugsweise in para-Stellung zum -NH-Substituenten oder in para-Stellung zu R².
Eine weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist eine Klasse, in der R² einen Oxadiazol- oder Thiadiazolring bedeutet, der durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl (z. B. Methyl, Prop-2-yl oder Butyl), C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl (z. B. Cyclopropyl), Phenyl oder Benzyl substituiert ist, z. B. 1,2,4- Prop-2-yl oder Butyl), C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl (z. B. Cyclopropyl), Phenyl oder Benzyl substituiert ist, oder 1,2,4-Oxadiazol-3-yl, das in der 5-Position durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl (z. B. Methyl) substituiert ist, oder 1,2,4-Thiadiazol- 5-yl, das in der 3-Position durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl (z. B. Methyl) substituiert ist.
Bei einer bevorzugten Klasse von Verbindungen der Formel (I) handelt es sich um eine Klasse, in der R³ die Bedeutung -(CH&sub2;)nR&sup4; hat, worin n den Wert 3 und vorzugsweise den Wert 2 hat und R&sup4; -C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy (z. B. Methoxy), -CONR&sup6;R&sup7; (z. B. CONH&sub2;), -NR&sup6;COR&sup7; (z. B. NHCOMe), -SO&sub2;NR&sup6;R&sup7; (z. B. SO&sub2;NHMe) oder -NR&sup6;SO&sub2;R&sup7; (z. B. NHSO&sub2;Me oder NMeSO&sub2;Me) bedeutet.
Eine weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist eine Klasse, in der m den Wert 1 hat.
Ferner bevorzugt ist die Klasse von Verbindungen der Formel (I), in der X ein Sauerstoffatom bedeutet.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist die Gruppe, in der R¹ ein Wasserstoff- oder Halogenatom (z. B. Fluor), C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl (z. B. Methyl) oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy (z. B. Methoxy) bedeutet, (z. B. ein Wasserstoff- oder ein Fluoratom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe in para-Stellung zum -NH-Substituenten oder in para-Stellung zu R²); R² einen Oxadiazol- oder Thiadiazolring bedeutet, der durch C&sub1;&sub6;-Alkyl (z. B. Methyl, Prop-2-yl oder Butyl), C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl (z. B. Cyclopropyl), Phenyl oder Benzyl substituiert ist, z. B. 1,2,4-Oxadiazol-5-yl, das in der 3-Position durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl (z. B. Methyl, Prop-2-yl oder Butyl), C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl (z. B. Cyclopropyl), Phenyl oder Benzyl substituiert ist, 1,2,4-Oxadiazol-3-yl, das in der 5-Position durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl (z. B. Methyl) substituiert ist, oder 1,2,4-Thiadiazol-5-yl, das in der 3-Position durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl (z. B. Methyl) substituiert ist; X die Bedeutung NH hat oder vorzugsweise ein Sauerstoffatom bedeutet; m den Wert 0, 2 oder vorzugsweise 1 hat; R³ die Bedeutung -(CH&sub2;)nR&sup4; hat, worin n den Wert 3 oder insbesondere den Wert 2 hat und R&sup4; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy (z. B. Methoxy), -CONR&sup6;R&sup7; (z. B. CONH&sub2;), -NR&sup6;COR&sup7; (z. B. NHCOMe), -SO&sub2;NR&sup6;R&sup7; (z. B. SO&sub2;NHMe) oder - NR&sup6;SO&sub2;R&sup7; (z. B. NHSO&sub2;Me oder NMeSO&sub2;Me) bedeutet.
Nachstehend sind spezielle Verbindungen der Erfindung aufgeführt:
[1-[2-[(Methylsulfonyl)-amino]-ethyl]-4-piperidinyl]-methyl-[2-(3- methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-phenyl]-carbamat;
[1-[2-[(Methylsulfonyl)-methylamino]-ethyl]-4-piperidinyl]-methyl- [2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-phenyl]-carbamamat;
[1-[2-[(Methylsulfonyl)-amino]-ethyl]-4-piperidinyl]-methyl-[2-(3- methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-phenyl]-carbamat;
[1-[2-(Methylsulfonyl)-amino]-ethyl]-4-piperidinyl]-methyl-[4-methyl-2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-phenyl]-carbamat;
[1-[2-[(Methylamino)-sulfonyl]-ethyl]-4-piperidinyl]-methyl-[2-(3- methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-phenyl]-carbamat;
[1-(2-Methoxethyl)-4-piperidinyl]-methyl-[2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-phenyl]-carbamat;
[1-[2-[(Methylsulfonyl)-amino]-propyl]-4-piperidinyl]-methyl-[2-(3- methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-phenyl)-carbamat;
[1-[2-(Acetylamino)-ethyl]-4-piperidinyl]-methyl-[2-(3-methyl-1,2,4- oxadiazol-5-yl)-phenyl]-carbamat;
N-[2-(4-[2-[[[[2-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-phenyl]-amino]-carbonyl]-amino]-ethyl]-1-piperidinyl]-ethyl]-methansulfonamid;
1-[2-[(Methylsulfonyl)-amino]-ethyl]-4-piperidinyl]-[2-(3-methyl- 1,2,4-oxadiazol-5-yl)-phenyl]-carbamamat;
[1-(3-Amino-3-oxopropyl)-4-piperidinyl]-methyl-[2-(3-methyl-1,2,4- oxadiazol-5-yl)-phenyl]-carbamat;
[1-[2-[(Methylsulfonyl)-amino]-ethyl]-4-piperidinyl]-methyl-[5- fluor-2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-phenyl)-carbamat;
N-[2-[4-[[[[[2-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-phenyl]-amino-carbonyl]-amino]-methyl]-1-piperidinyl]-ethyl]-methansulfonamid;
[1-[2-[(Methylsulfonyl)-amino]-ethyl]-4-piperidinyl]-methyl-[2-(3- cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-phenyl]-carbamat;
[1-[2-[(Methylsulfonyl)-amino]-ethyl]-4-piperidinyl]-methyl-[2-(3- phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-phenyl]-carbamat;
[1-[2-[(Methylsulfonyl)-amino]-ethyl]-4-piperidinyl]-methyl-[2-[3- (1-methylethyl)-1,2,9-oxadiazol-5-yl]-phenyl-carbamat:
[1-[2-[(Methylsulfonyl)-amino]-ethyl]-4-piperidinyl]-methyl-[2-[3- (phenylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-phenyl]-carbamat;
[1-[2-[(Methylsulfonyl)-amino]-ethyl]-4-piperidinyl]-methyl-[2-[3- (1,1-dimethylethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-phenyl]-carbamat-monohydrochlorid;
N-[2-[4-[[[[[2-(5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-amino]-carbonyl]-amino]-methyl]-1-piperidinyl]-ethyl]-methansulfonamid;
und quaternäre Ammoniumderivate, Piperidin-N-oxide und pharmazeutisch verträgliche Salze und Derivate davon.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen sowohl in vitro als auch in vivo Antagonisten von 5-HT dar und eignen sich somit zur Behandlung von durch 5-HT vermittelten Zuständen.
Insbesondere hemmen die erfindungsgemäßen Verbindungen die durch 5- HT induzierte Kontraktion des Meerschweinchen-Kolons (im wesentlichen gemäß dem allgemeinen Verfahren von C. J. Elswood et al., Br. J. Pharmac., Bd. 100 (1990), (Proc. Suppl.) S. 485P und Eur. J. Pharmac., Bd. 196 (1991), S. 149-155, in Gegenwart von Ondansetron und Methysergid) und die 5-HT-induzierte Sekretion im Ratten-Kolon (gemäß K. T. Bunce et al., Br. J. Pharmac., Bd. 102 (1991), S. 811-816). Sie eignen sich somit bei der Behandlung von 5-HT-vermittelten Störungen, bei denen eine Störung der gastrointestinalen Funktion vorliegt. Zu Bedingungen unter Beteiligung einer Störung der intestinalen Funktion gehören beispielsweise das Reizdarmsyndrom und damit verbundene Schmerzen, eine überschüssige gastrointestinale Sekretion und/oder Diarrhö, z. B. Diarrhö in Verbindung mit einer übermäßigen gastrointestinalen Sekretion, Cholerainfektionen und das karzinoide Syndrom. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch bei der Behandlung von Erbrechen geeignet sein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben sich als in vitro-5-HT&sub4;- Antagonisten erwiesen, wie sich durch ihre Fähigkeit zur Hemmung der durch 5-HT induzierten Relaxation von Ratten-Ösophaguspräparaten zeigt (im wesentlichen gemäß dem allgemeinen Verfahren von J. J. Reeves et al., Br. J. Pharmac., Bd. 98 (1989) (Proc. Suppl.), S. 800P und Bd. 103 (1991), S. 1067-1072). Sie eignen sich somit zur Verwendung bei der Behandlung von Zuständen, bei denen sie durch eine antagonistische Wirkung gegen derartige Rezeptoren eine Besserung bewirken können. 5-HT&sub4;-Rezeptoren finden sich beispielsweise im Verdauungs- und Harntrakt, im Gehirn und im kardiovaskulären System von Säugetieren, einschließlich des Menschen. Es wird angenommen, daß sie mit Zuständen assoziiert sind, die den Verdauungs- und Harntrakt (z. B. Harninkontinenz), das kardiovaskuläre System und CNS-Störungen betreffen.
Somit können die Verbindungen der Erfindung bei der Behandlung von Bewegungsstörungen (z. B. Parkinsonismus), Psychosen, wie Schizophrenie, Manie, Demenz oder andere kognitive Störungen, z. B. Alzheimer-Krankheit, Depressionen und Abhängigkeit von Arzneistoffen oder mißbräuchlich verwendeten Substanzen geeignet sein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben sich als aktiv beim Ratten- Sozialinteraktionstest gemäß den Angaben von B. J. Jones et al., Br. J.
Pharmac., Bd. 93 (1988), S. 985-993 erwiesen und eignen sich somit zur Verwendung bei der Behandlung von Angstzuständen.
Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung somit eine Verbindung der Formel (I) oder eines quaternären Ammoniumderivats, Piperidin-Noxids oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon zur Verwendung für therapeutische Zwecke, insbesondere in der Humanmedizin, bereit. Es ist ersichtlich, daß die Verwendung in der Therapie (ohne Beschränkung hierauf) die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung als eine aktive therapeutische Substanz umfaßt.
Ferner wird gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (T) oder eines quaternären Ammoniumderivats, Piperidin-N-oxids oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von durch 5-Hydroxytryptamin vermittelten Zuständen bereitgestellt, insbesondere bei Zuständen, die durch einen Antagonismus von 5-HT&sub4;-Rezeptoren gebessert werden können.
Gemäß einem alternativen oder weiteren Aspekt wird ein Verfahren zur Behandlung eines Säugetiers, einschließlich des Menschen, bereitgestellt, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines quaternären Ammoniumderivats, Piperidin-N-oxids oder pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon insbesondere bei der Behandlung von durch 5-Hydroxytryptamin vermittelten Zuständen umfaßt, ganz besonders bei Zuständen, die durch einen Antagonismus von 5-HT&sub4;-Rezeptoren gebessert werden können.
Es ist darauf hinzuweisen, daß die Bezugnahme auf eine Behandlung auch eine Prophylaxe sowie eine Linderung von bereits vorhandenen Symptomen umfassen soll. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als rohe Chemikalie verabreicht werden, wobei der Wirkstoff aber vorzugsweise in Form einer pharmazeutischen Zubereitung dargereicht wird.
Demgemäß wird erfindungsgemäß auch eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein quaternäres Ammoniumderivat, Piperidin-N-oxid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon umfaßt und zur Verabreichung auf einem zweckmäßigen Verabreichungsweg zubereitet ist. Derartige Zusammensetzungen liegen vorzugsweise in einer Form dar, die sich für die Medizin und insbesondere für die Humanmedizin eignet. Sie können zweckmäßigerweise auf herkömmlichem Wege unter Verwendung von pharmazeutisch verträglichen Trägern zubereitet werden.
Somit können die erfindungsgemäßen Verbindungen für die orale, bukkale, parenterale, topische, Implantations- oder rektale Verabreichung oder in einer für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation (entweder durch Mund oder Nase) geeigneten Form zubereitet werden.
Für eine orale Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen beispielsweise die Form von Tabletten oder Kapseln aufweisen, die auf herkömmlichem Wege zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Zusatzstoffen hergestellt werden, wie Bindemitteln (z. B. vorgelatinierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose), Füllstoffe (z. B. Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumhydrogenphosphat); Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talcum oder Siliciumdioxid); Sprengmittel (z. B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglycolat); oder Netzmittel (z. B. Natriumlaurylsulfat. Die Tabletten können nach bekannten Verfahren beschichtet werden. Flüssige Präparate für die orale Verabreichung können beispielsweise in Form von Lösungen, Sirups oder Suspensionen vorliegen oder sie können als trockenes Produkt, das vor der Verwendung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger konstituiert wird, bereitgestellt werden. Derartige flüssige Präparate können durch herkömmliche Maßnahmen zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Additiven hergestellt werden (z. B. mit Suspendiermitteln, wie Sorbitsirup, Cellulosederivate oder hydrierte eßbare Fette); Emulgiermitteln (z. B. Lecithin oder Gummi arabicum); nicht-wäßrigen Trägern (z. B. Mandelöl, ölige Ester, Ethylalkohol oder fraktionierte pflanzliche Öle); und Konservierungmitteln (z. B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure). Die Präparate können gegebenenfalls auch puffernde Salze, Aromastoffe, farbgebende Mittel und Süßungsmittel enthalten.
Präparate für die orale Verabreichung können in geeigneter Weise zubereitet werden, so daß sich eine kontrollierte Wirkstofffreisetzung ergibt.
Präparate für die orale Verabreichung können ferner in geeigneter Weise unter Erzielung einer "gepulsten Freisetzung" zubereitet werden, d. h. einer raschen Freisetzung des Wirkstoffes nach einer anfänglichen Verzögerungszeit. Derartige Präparate mit gepulster Freisetzung können ferner mit einem erst im Darm löslichen Überzug versehen sein, um die zielgerichtete Abgabe der Arzneistoffe im Kolon entweder für eine direkte lokale Einwirkung oder zur Erreichung eines bevorzugten Ortes für die Arzneistoffabgabe zu ermöglichen.
Für die bukkale Verabreichung können die Zusammensetzungen in Form von Tabletten oder Pastillen, die auf herkömmliche Weise zubereitet werden, vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für eine parenterale Verabreichung durch Bolus-Injektion oder durch kontinuierliche Infusion zubereitet werden. Injektionspräparate können in Einheitsdosisform, z. B. in Ampullen oder in Mehrfachdosisbehältern, unter Zusatz eines Konservierungsmittels dargereicht werden. Die Zusammensetzungen können in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern vorliegen. Sie können Formulierungshilfsmittel, wie Suspendiermittel, Stabilisatoren und/oder Dispergiermittel, enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform für eine vor der Verwendung vorzunehmende Konstitution mit einem geeigneten Träger, z. B. mit sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zu rektalen Zusammensetzungen, wie Suppositorien oder Retentionsklistieren, die beispielsweise herkömmliche Suppositoriengrundlagen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten, zubereitet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner als Depotpräparate zubereitet werden. Derartige langwirkende Zubereitungen können durch Implantation (z. B. subkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. Somit können beispielsweise die erfindungsgemäßen Verbindungen mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Materialien (z. B. als Emulsion irr einem verträglichen Öl) oder mit Ionenaustauscherharzen oder als wenig lösliche Derivate, z. B. als wenig lösliche Salze, zubereitet werden.
Für eine intranasale oder pulmonale Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Lösungen oder Suspensionen zur Verabreichung über eine geeignete Dosierungs- oder Einheitsdosisvorrichtung oder alternativ in Form eines Pulvergemisches zusammen mit einem geeigneten Träger für die Verabreichung oder Verwendung einer geeigneten Abgabevorrichtung zubereitet werden.
Für die topische und perkutane Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Cremes oder Salben zubereitet werden und Systemen, die eine kontrollierte Wirkstofffreisetzung ermöglichen, einverleibt werden.
Eine vorgeschlagene Dosis für die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verabreichung an den Menschen (von etwa 70 kg Körpergewicht) beträgt 1 bis 100 mg Wirkstoff pro Einheitsdosis, angegeben als Gewicht der freien Base, wobei diese Dosis beispielsweise 1- bis 4-mal täglich verabreicht werden kann. Es ist ersichtlich, daß es erforderlich sein kann, die Dosierung je nach dem Alter und dem Zustand des Patienten routinemäßig zu variieren. Die genaue Dosis hängt letztlich von der Entscheidung des damit befaßten Arztes oder Tierarztes ab. Die Dosierung hängt auch vom Verabreichungsweg ab.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren therapeutischen Mitteln verabreicht werden und auf herkömmliche Weise zur Verabreichung auf beliebigen zweckmäßigen Wegen zubereitet werden. Für den Fachmann sind geeignete Dosen leicht ersichtlich.
Die Verbindungen der Formel (I) und quaternäre Ammoniumderivate, Piperidin-N-oxide und pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon lassen sich nach den nachstehend geschilderten allgemeinen Verfahren herstellen. In der folgenden Beschreibung weisen die Gruppen R¹ bis R³, X und m die vorstehend für die Verbindungen der Formel (I) definierten Bedeutungen auf, sofern nichts anderes angegeben ist.
Gemäß einem ersten allgemeinen Verfahren (A) läßt sich eine Verbindung der Formel (I) herstellen, indem man eine Verbindung der Formel (II) oder (III)
oder ein geschütztes Derivat davon, worin Y ein austretendes Atom oder eine austretende Gruppe, z. B. ein Halogenatom (wie Chlor), bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (IV) umsetzt
worin M NH&sub2;, OH oder ein aktiviertes Derivat davon bedeutet (z. B. ein Alkalimetallalkoxid (wie Lithiumalkoxid), und zwar gegebenenfalls in Gegenwart einer starken Säure, wie Methansulfonsäure.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem Ether (wie Tetrahydrofuran) oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff (wie Dichlormethan), bei einer Temperatur zwischen -80ºC und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Alternativ kann die Umsetzung unter Schmelzen in Abwesenheit von Lösungsmitteln bei einer erhöhten Temperatur, z. B. 100-200ºC, wie 140-175ºC, stattfinden.
Gemäß einem weiteren allgemeinen Verfahren (B) läßt sich eine Verbindung der Formel (I) herstellen, indem man eine Verbindung der Formel (V)
oder ein geschütztes Derivat davon, mit einer Verbindung der Formel (VIa) oder (VIb)
LR³ (VIa) CH&sub2;=CH-R4a (VIb)
worin L ein austretendes Atom oder eine austretende Gruppe, z. B. ein Halogenatom (wie Chlor, Brom oder Iod) oder Acyloxy (wie Trifluoracetyloxy) oder Sulfonyloxy (wie p-Toluolsulfonyloxy), bedeutet und R4a eine elektronenziehende Gruppe, wie C(O)C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C(O)C&sub6;H&sub5;, CONR&sup6;R&sup7;, SO&sub2;NR&sup6;R&sup7; (worin R&sup6; und R&sup7; die vorstehend für die Formel (I) definierten Bedeutungen haben); oder ein geschütztes Derivat davon, in Gegenwart einer Base, z. B. eines tertiären Amins (wie Diisopropylethylamin oder Triethylamin), umsetzt.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. in Acetonitril, einem substituierten Amid (wie Dimethylformamid) oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff (wie Toluol), bei einer erhöhten Temperatur, beispielsweise bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, durchgeführt.
Alternativ lassen sich Verbindungen der Formel (V) mit einer Verbindung der Formel (VIc)
O=R³ (VIc)
in Gegenwart eines Reduktionsmittels umsetzen.
Zu geeigneten Reduktionsmitteln gehören Borhydride, wie Natriumcyanoborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid. Geeignete Lösungsmittel hän gen vom verwendeten Reduktionsmittel ab. Es kann sich um Alkohole, wie Methanol oder Ethanol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie 1,2-Dichlorethan, oder Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, handeln. Die Umsetzung findet zweckmäßigerweise bei Umgebungstemperatur statt.
Gemäß einem weiteren allgemeinen Verfahren (C) läßt sich eine Verbindung der Formel (I), in der R² eine 1,2,4-Oxadiazol-3-ylgruppe bedeutet, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VII)
worin Z die Bedeutung C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy (z. B. Methoxy) hat, mit einer Verbindung der Formel (VIII)
worin R&sup9; einen Substituenten gemäß der Definition für R² bedeutet, in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumhydrid, herstellen.
Die Umsetzung findet zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem Ether (wie Tetrahydrofuran), bei einer erhöhten Temperatur, z. B. bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, statt.
Gemäß einem weiteren allgemeinen Verfahren (D) läßt sich eine Verbindung der Formel (I), in der R² eine 1,2,4-Thiadiazol-5-ylgrupe bedeutet, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (IX)
in der R&sup9; die vorstehend definierte Bedeutung hat, mit Hydroxylamin-Osulfonsäure, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, herstellen.
Die Umsetzung findet zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol (z. B. Methanol), bei Umgebungstemperatur statt.
Gemäß einem weiteren allgemeinen Verfahren (E) läßt sich eine Verbindung der Formel (I), in der R³ eine Gruppe -(CH&sub2;)nR&sup4; bedeutet, worin R&sup4; eine Gruppe der Formel NH-SO&sub2;R&sup7; darstellt, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (X)
mit einer Verbindung der Formel (XI)
R&sup7;SO&sub2;-hal (XI)
worin hal ein Halogenatom (z. B. Chlor) darstellt, in Gegenwart einer Base (z. B. Pyridin) herstellen.
Die Umsetzung findet zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. in einem halogenierten Kohlenwasserstoff (wie Dichlormethan), bei Umgebungstemperatur statt.
Gemäß einem weiteren allgemeinen Verfahren (F) läßt sich eine Verbindung der Formel (I) nach herkömmlichen Techniken in eine andere Verbindung der Formel (I) überführen.
Somit lassen sich beispielsweise Verbindungen der Formel (I), in der R³ eine Gruppe mit einem -NH-Rest bedeutet, in eine weitere Verbindung der Formel (I) umwandeln, worin R³ einen -N(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)-Rest (z. B. -N(CH&sub3;-) bedeutet, indem man ein geeignetes Alkylierungsmittel, wie ein Alkyliodid (z. B. Methyliodid), auf die vorstehend beschriebene Weise verwendet. Die Umsetzung findet zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. in einem Ether (wie Tetrahydrofuran), bei Umgebungstemperatur und in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumhydrid, statt.
Ferner lassen sich quaternäre Ammoniumsalze von Verbindungen der Formel (I) durch Umsetzung von nicht quaternären Verbindungen der Formel (I) mit einem geeigneten Quaternisierungsmittel, wie Q-L (worin L eine austretende Gruppe gemäß der vorstehenden Definition bedeutet, z. B. ein Halogenatom (wie Iod), und Q die vorstehende Bedeutung hat) herstellen.
Die Umsetzung findet zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff (wie Chloroform), bei Umgebungstemperatur statt.
Piperidin-N-oxide von Verbindungen der Formel (I) lassen sich durch Umsetzung einer geeigneten Piperidinverbindung der Formel (I) mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie 3-Chlor-peroxybenzoesäure, herstellen. Die Oxidation findet zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff (wie Chloroform), bei Umgebungstemperatur statt.
Es ist darauf hinzuweisen, daß es bei den vorstehenden Umwandlungen erforderlich oder wünschenswert sein kann, etwaige empfindliche Gruppen im Molekül der in Frage stehenden Verbindung zu schützen, um-unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden. Wenn beispielsweise R³ eine Hydroxylgruppe bedeutet, so kann es erforderlich sein, diese Hydroxylgruppe zu schützen, beispielsweise mit einer Arylmethylgruppe (wie Benzyl oder Trityl). Ferner kann es erforderlich sein, Verbindungen, in denen R³ eine andere empfindliche Gruppe, z. B. eine Amingruppe, bedeutet, zu schützen. Derartige Gruppen können beispielsweise unter Verwendung einer Acylgruppe (wie Benzyloxycarbonyl) oder einer Silylgruppe (wie Trimethylsilyl) geschützt werden.
Somit läßt sich gemäß einem weiteren allgemeinen Verfahren (G) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) herstellen, indem man etwaige Schutzgruppen von einer geschützten Form einer Verbindung der Formel (I) entfernt. Die Schutzgruppenentfernung kann nach herkömmlichen Techniken durchgeführt werden, wie sie beispielsweise in "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Auflg., T. W. Greene und P. G. M. Wuts (John Wiley and Sons, 1991), beschrieben sind.
Verbindungen der Formel (II), in der Y Chlor bedeutet, lassen sich beispielsweise herstellen, indem man eine Verbindung der Formel (XII)
mit Phosgen umsetzt.
Die Verbindungen der Formel (III) sind entweder bekannt oder lassen sich nach herkömmlichen Verfahren aus bekannten Verbindungen herstellen. Beispielsweise lassen sich diese Verbindungen durch Behandlung des ent sprechenden Anilins der Formel (XII) mit Phosgen und anschließende Behandlung mit einer starken Base, wie Triethylamin, herstellen.
Verbindungen der Formel (V) lassen sich beispielsweise herstellen, indem man eine Verbindung der Formel (XIII)
worin R¹&sup0; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe (z. B. Methyl) bedeutet, mit einem Chlorformiat (z. B. 1-Chlorethylchlorformiat, Vinylchlorformiat oder Ethylchlorformiat), bei einer erhöhten Temperatur umsetzt, wonach man das Reaktionsgemisch mit einem Alkohol (wie Methanol) auf die Rückflußtemperatur erwärmt.
Verbindungen der Formel (XII) lassen sich gemäß dem allgemeinen Verfahren (A) herstellen, indem man eine Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (XIV)
worin M die vorstehend definierte Bedeutung hat und R¹¹ eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe (wie Methyl) bedeutet, umsetzt.
Verbindungen der Formel (VII) lassen sich herstellen, indem man Verbindungen der Formeln (XV) oder (XVI)
worin Y und Z die vorstehend definierten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel (IV) gemäß der vorstehenden Definition unter Bedingungen, wie sie vorstehend für das Verfahren (A) beschrieben wurden, umsetzt.
Verbindungen der Formel (IX) lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der Formel (XVII)
mit einer Verbindung der Formel (XVIII)
R&sup9;C(OCH&sub3;)&sub2;N(CH&sub3;)&sub2; (XVIII)
worin R&sub9; die vorstehend definierte Bedeutung hat, umsetzt.
Die Umsetzung findet zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem Amid (wie Dimethylformamid), bei Umgebungstemperatur statt.
Verbindungen der Formel (XVII) lassen sich herstellen, indem man Verbindungen der Formeln (XIX) oder (XX)
oder ein geschütztes Derivat davon, worin Y die vorstehend definierte Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel (IV) gemäß der vorstehenden Definition unter Bedingungen, wie sie vorstehend für das Verfahren (A) beschrieben wurden, umsetzt und anschließend etwaige vorhandene Schutzgruppen entfernt.
Verbindungen der Formel (X) lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der Formel (V) mit einem geeigneten Alkylierungsmittel unter Bedingungen, wie sie für das Verfahren (B) beschrieben wurden, umsetzt.
Verbindungen der Formeln (V), (VII), (IX), (X), (XIII) und (XVIII) sind neu und stellen somit ein weiteres Merkmal der Erfindung dar. Die restlichen Verbindungen sind entweder bekannt oder lassen sich nach herkömmlichen Verfahren aus bekannten Verbindungen herstellen.
Ferner lassen sich Verbindungen der Formel (IV) herstellen, indem man die entsprechenden Verbindungen der Formel (XXI)
worin A&supmin; ein assoziiertes Anion, z. B. ein Halogenidanion (wie Bromid), bedeutet und M die vorstehend definierte Bedeutung hat, reduziert. Die Reduktion kann zweckmäßigerweise durch Hydrieren in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Rhodium-auf-Aluminiumoxid, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z. B. unter wäßrigen Bedingungen, durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel (XXI) lassen sich herstellen, indem man 4- Pyridinmethanol oder 4-Pyridinmethylamin (worin die Aminogruppe mit einer geeigneten Schutzgruppe geschützt ist) unter Verwendung eines geeigneten Alkylierungsmittels der Formel (VIa) gemäß der vorstehenden Definition alkyliert. Die Umsetzung findet zweckmäßigerweise in Gegenwart von Natriumiodid in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. in einem Alkohol (wie Isopropanol) bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels statt.
Wenn es erwünscht ist, eine erfindungsgemäße Verbindung als Salz, z. B. als physiologisch verträgliches Salz, zu isolieren, kann dies erreicht werden, indem man die Verbindung der Formel (I) in Form der freien Base mit einer entsprechenden Säure, vorzugsweise mit einer äquivalenten Menge, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. in einem Alkohol (wie Ethanol oder Methanol), einem Ester (wie Essigsäureethylester) oder einem Ether (wie Tetrahydrofuran) umsetzt.
Physiologisch verträgliche Salze lassen sich auch aus anderen Salzen, einschließlich anderer physiologischer verträglicher Salze, der Verbindung der Formel (I) unter Anwendung herkömmlicher Verfahren herstellen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich leicht zusammen mit Lösungsmittelmolekülen durch Kristallisation aus einem geeigneten Lö sungsmittel oder durch Verdampfen desselben unter Bildung der entsprechenden Solvate isolieren.
Einzelne Enantiomere der erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich durch Auftrennen eines Gemisches von Enantiomeren (z. B. eines razemischen Gemisches) unter Anwendung herkömmlicher Maßnahmen, z. B. unter Verwendung einer optisch aktiven Säure zum Auftrennen, erhalten; vergl. beispielsweise Stereochemistry of Carbon Compounds, E. L. Eliel (McGraw Hill, 1962) und "Tables of Resolving Agents", S. H. Wilen.
Die verschiedenen allgemeinen Verfahren gemäß der vorstehenden Beschreibung lassen sich zur Einführung der erwünschten Gruppen in einem beliebigen Stadium bei der stufenweisen Bildung der erforderlichen Verbindung anwenden. Es ist ersichtlich, daß diese allgemeinen Verfahren auf unterschiedliche Weise in derartigen mehrstufigen Verfahren kombiniert werden können. Die Reaktionsfolge bei mehrstufigen Verfahren soll selbstverständlich so gewählt werden, daß die angewandten Reaktionsbedingungen nicht die Gruppen im Molekül, die im Endprodukt erwünscht sind, beeinträchtigen.
Nachstehend wird die Erfindung anhand der folgenden Zwischenprodukte und Beispiele erläutert. Sämtliche Temperaturangaben sind in ºC. Die Dünnschichtchromatographie wurde an Kieselgel und die Flash-Säulenchromatographie (FCC) an Siliciumdioxid (Merck 9385) durchgeführt. Das für die Chromatographie verwendete Lösungsmittelsystem A bedeutet eine Dichlormethan : Ethanol : 0,88-Ammoniak-Lösung. Sofern für organische Extrakte eine Trocknung angegeben ist, erfolgte diese über Magnesiumsulfat.

Zwischenprodukt 1

[2-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-phenyl]-carbamoylchlorid

Eine Lösung von 2-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-benzolamin (1,0 g) in trockenem Dichlormethan (20 ml) wurde tropfenweise bei 0ºC zu einer Lösung von Phosgen (14,1 ml, 20% in Toluol) in trockenem Dichlormethan (50 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach der Zugabe ließ man das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmen und rührte es 4 Stunden. Durch das erhaltene Gemisch wurde 16 Stunden Stickstoff durchgeleitet. Der erhaltene Niederschlag wurde mit Dichlormethan versetzt. Die Lösung wurde eingedampft. Man erhielt die Titelverbindung (1,322 g). νmax (Nujol) 2800-2500, 1782 (NCO-Cl), 1631 (C=N), 1501 (NH), 769 (aromatisch) cm&supmin;¹.

Zwischenprodukt 2

N-[2-[4-(Hydroxymethyl)-1-piperidinyl]-ethyl]-methansulfonamid

4-Piperidinmethanol (1,60 g) wurde in trockenem Acetonitril (40 ml) gelöst und mit N,N-Diisopropylethylamin (5 ml) versetzt. Danach wurde N- (2-Bromethyl)-methansulfonamid (2,95 g) in Acetonitril (10 ml) zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum verblieb ein gummiartiges Produkt. Dieses Produkt wurde durch FCC unter Elution mit dem System A (75 : 8 : 1) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung (1,80 g) in Form eines Feststoffes vom F. 81-82ºC.

Zwischenprodukt 3

Methyl-2-[(chlorcarbonyl)-amino]-benzoat

Eine Lösung von Methylanthranilat (6,0 g) in Dichlormethan (50 ml) wurde tropfenweise innerhalb von 15 Minuten zu einer 0ºC-Lösung von Phosgen (20% in Toluol, 100 ml) in Dichlormethan (50 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach der Zugabe wurde die erhaltene undurchsichtige Lösung 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, bevor sie zur Trockne eingeengt wurde. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (8,0 g) vom F. 80-82ºC.
Herstellung auf ähnliche Weise:

Zwischenprodukt 4

[4-Methoxy-2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-phenyl]-carbamoylchlorid

(2 g), F. > 320ºC (Zers.) aus [4-Methoxy-2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol- 5-yl)]-benzolamin (1,5 g).

Zwischenprodukt 5

Methyl-2-[[[[1-[2-[(methylsulfonyl)-amino]-ethyl]-4-piperidinyl]-methoxy]-carbonyl]-amino]-benzoat

Eine gründlich gemischte Pulverphase von Methyl-2-[(chlorcarbonyl)- amino]-benzoat und N-[2-[4-(Hydroxymethyl)-1-piperidinyl]-ethyl]-methansulfonamid (2,43 g) wurde unter Stickstoffatmosphäre in ein auf 150ºC vorgeheiztes Ölbad abgesenkt. Nach 35 Minuten wurde das Gemisch abgekühlt und in Dichlormethan (50 ml) und 8%iger Natriumbicarbonatlösung (50 ml) gelöst. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit Dichlormethan (2 · 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet und zu einem viskosen Öl (3,3 g) eingeengt. Durch FCC unter Verwendung des Systems A (95 : 5 : 0,5) als Elutionsmittel erhielt man die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (1,82 g vom F. 106-108ºC.

Zwischenprodukt 6

4-Methoxy-2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-benzolamin

Natriumhydrid (594 mg) wurde zu einer gerührten Suspension von Acetamidoxim (1,0 g) und 4A-Molekularsieben (4 g) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) unter Stickstoff gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten auf 60ºC erwärmt und sodann auf Raumtemperatur abgekühlt. Eine Lösung von 2- Amino-5-methoxybenzoesäure-methylester (2,0 g) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 2,5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Sodann wurde die Suspension abgekühlt und filtriert. Durch Eindampfen des Filtrats erhielt man die Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffes (1,64 g). Dünnschichtchromatographie (Cyclohexan : Essigsäureethylester 9 : 1) Rf = 0,20.
Herstellung auf ähnliche Weise:

Zwischenprodukt 7

4-Methyl-2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-benzolamin (1,19 g), F. 92,5-95,5ºC aus Acetamidoxim (821 mg) und 2-Amino-5-methylbenzoesäuremethylester (1,5 g) unter Reinigung durch FCC unter Verwendung von 10% Essigsäureethylester in Cyclohexan als Elutionsmittel.

Zwischenprodukt 8

5-Fluor-2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-benzolamin

Die Herstellung erfolgte aus Acetamidoxim (3,52 g) und 2-Amino-4- fluorbenzoesäure-ethylester (6,96 g). Man erhielt einen braun-grünen Feststoff (etwa 6 g), der weiter durch FCC unter Verwendung von 20% Diethylether in Cyclohexan als Elutionsmittel gereinigt wurde. Man erhielt einen gebrochen weißen Feststoff (3,4 g). Durch Verreiben einer 900 mg- Portion in Cyclohexan (9 ml) erhielt man die Titelverbindung (520 mg). Nach Verreiben des gesamten rohen Materials erhielt man zusätzliche Titelverbindung in Form eines weißen Pulvers (2,184 g) vom F. 146,5- 148,2ºC.

Zwischenprodukt 9

4-Piperidinylmethyl-[2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-phenyl] - carbamat-hydrochlorid

[1-[(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]-methyl-[2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-phenyl]-carbamat (300 mg) und 1-Chlorethylchlorformiat (1,32 ml) wurden 2 Stunden miteinander auf 50ºC erwärmt. Methanol (1,8 ml) wurde zugegeben. Sodann wurde das Gemisch 0,5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Man erhielt einen gelben Feststoff. (300 mg), der durch FCC mit dem System A als Elutions mittel (90 : 10 : 1) gereinigt wurde. Durch weitere Elution mit System A (25 : 10 : 1) erhielt man die freie Base der Titelverbindung in Form eines Feststoffes (217 mg). Dünnschichtchromatographie (System A 25 : 10 : 1) Rf = 0,46.
Die freie Base wurde in Methanol (10 ml) gelöst und mit Maleinsäure (71 mg) in Methanol (2 ml) versetzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Das verbleibende Öl wurde mit Ether verrieben. Man erhielt einen braunen Feststoff (237 mg). Der Feststoff wurde durch Säulenchromatographie mit dem System A (70 : 30 : 3) als Elutionsmittel in die freie Base übergeführt. Man erhielt die freie Base (155 mg) in Form eines klaren Öls. Dünnschichtchromatographie (System A, 70 : 30 : 3) Rf = 0,29. Die freie Base wurde in Dichlormethan gelöst und mit Chlorwasserstoff in Ether versetzt. Durch Einengen zur Trockne und anschließendes Verreiben mit Ether erhielt man die Titelverbindung in Form eines cremefarbenen Feststoffes (136 mg).
Analyse: gef.: C 52,3; H 5,8; N 15,1;
ber. für: C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub3; · HCl · H&sub2;O: C 51,8; H 6,2; N 15,1%
Wasseranalyse: 1,61% H&sub2;O (Gew./Gew.).

Zwischenprodukt 10

4-Piperidinyl-[2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-phenyl]-carbamat Eine Lösung von 1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl-[2-(3-methyl-1,2,4- oxadiazol-5-yl)-phenyl]-carbamat (1,0 g) in 1-Chlorethylchlorformiat (5,5 ml) wurde 3 Stunden bei 50ºC unter Stickstoff gerührt. Methanol (6,2 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde weitere 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Sodann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Man erhielt einen gebrochen weißen Feststoff (~900 mg). Durch FCC mit dem System A (100 : 10 : 1) als Elutionsmittel erhielt man die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (500 mg) vom F. 141-142ºC.
Herstellung auf ähnliche Weise:

Zwischenprodukt 11

N-[2-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-phenyl]-N'-[2-(4-piperidinyl)- ethyl]-harnstoff (450 mg).

Dünnschichtchromatographie (System A, 25 : 10 : 1), Rf = 0,25.
Die Herstellung erfolgte aus N-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-N'- [2-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-ethyl]-harnstoff (1,25 g). Eine Probe der vorstehenden freien Base (150 mg) wurde in trockenem Dichlormethan (2 ml) gelöst und mit einer überschüssigen Lösung von Chlorwasserstoff in Ether behandelt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rück stand wurde mit trockenem Ether (5 · 5 ml) verrieben. Man erhielt das Hydrochloridsalz der Titelverbindung in Form eines hellbraunen Feststoffes (160 mg) vom F. 129-132ºC.

Zwischenprodukt 12

N-[2-[[[1-(Dimethylamino)-ethyliden]-amino]-thioxomethyl]-phenyl]- acetamid

N-[2-(Aminothioxomethyl)-phenyl]-acetamid (3500 g) wurde in Dimethylformamid (60 ml) gelöst. Dimethylacetamiddimethylacetal (6,5 ml) wurde zugegeben. Die dunkelrote Lösung wurde 5 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Durch Einengen unter Vakuum erhielt man die Titelverbindung in Form eines roten Öls (5,1 g). Dünnschichtchromatographie (System A, 300 : 8 : 1) Rf = 0,35.

Zwischenprodukt 13

N-[2-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-phenyl]-acetamid

N-[2-[[[1-(Dimethylamino)-ethyliden]-amino]-thioxomethyl]-phenyl]- acetamid (5,1 g) und Hydroxylamin-o-sulfonsäure (3,048 g) wurden in Methanol (60 ml) gelöst. Pyridin (2,9 ml) wurde zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Durch Einengen unter Vakuum erhielt man einen braunen Feststoff. Dieser Feststoff wurde mit Natriumcarbonatlösung (60 ml) und Dichlormethan (50 ml) ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wurde mit frischem Dichlormethan (5 x 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet. Durch Einengen unter Vakuum erhielt man einen braunen Feststoff (3,3 g), der in Ethanol (20 ml) gelöst und durch FCC unter Verwendung von Cyclohexan : Essigsäureethylester (60 : 40) als Elutionsmittel gereinigt wurde. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines gelbbraunen Feststoffes (2,98 g). Dünnschichtchromatographie (Cyclohexan : Essigsäureethylester, 60 : 40) Rf = 0,55.

Zwischenprodukt 14

2-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-benzolamin

N-[2-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-phenyl]-acetamid (1,487 g) wurden in Claisen-Alkali (6,3 M KOH in Methanol, 12 ml) gelöst und 16 Stunden unter Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erwärmt, sodann abgekühlt und mit Essigsäureethylester (3 · 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Natriumchloridlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Man erhielt ein orangefarbenes Pulver (1,1 g). Durch FCC unter Verwendung von Cyclohexan : Essigsäureethylester (4 : 1) als Elutionsmittel erhielt man die Ti telverbindung in Form eines gelben Feststoffes (302 mg). Dünnschichtchromatographie (Cyclohexan : Essigsäureethylester, 4 : 1) Rf = 0,6.

Zwischenprodukt 15

[2-(5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-carbamoylchlorid

Eine Lösung von 2-(5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-benzolamin (1,0 g) in trockenem Dichlormethan (20 ml) wurde tropfenweise bei 0ºC unter Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von Phosgen (14,1 ml) in Dichlormethan (50 ml) gegeben. Die undurchsichtige Lösung ließ man sodann langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 17-stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch unter Vakuum eingeengt. Man erhielt einen blaßgelben Feststoff (1,3 g) vom F. 165ºC (Zers.)

Zwischenprodukt 16

[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl]-methyl-[2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-phenyl]-carbamat

Eine Lösung von 4-Piperidinylmethyl-[2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5- yl)-phenyl]-carbamat (200 mg), 2-Bromethylamin-hydrobromid (130 mg) und Diisopropylethylamin (0,33 ml) in trockenem Acetonitril (10 ml) wurde 6 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wurde sodann unter Vakuum entfernt. Man erhielt ein halbfestes Produkt (~675 mg). Durch FCC unter Verwendung des Systems A (75 : 10 : 1) als Elutionsmittel erhielt man die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls (158 mg). Dünnschichtchromatographie (System A, 75 : 10 : 1) Rf = 0,35.

Beispiel 1

[1-[2-[(Methylsulfonyl)-amino]-ethyl]-4-piperidinyl]-methyl-[2-(3- methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-phenyl]-carbamat

Eine Lösung von Phosgen in Toluol (12,5% (Gew./Vol.), 100 ml) wurde zu 2-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-benzolamin (2,5 g) gegeben. Das heterogene Gemisch wurde 2 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluß gerührt. Weiteres Toluol (70 ml) wurde zugegeben. Sodann wurde das Gemisch weitere 30 Minuten unter Rückfluß gerührt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Feststoff wurde mit N-[2-[4- (Hydroxymethyl)-1-piperidinyl]-ethyl]-methansulfonamid (3,1 g) und 1,2- Dichlorbenzol (mit Molekularsieben getrocknet, 100 ml) behandelt und bei 120ºC unter Stickstoff 18,5 Stunden gerührt. Sodann wurde das Gemisch auf etwa 10ºC gekühlt und mit Cyclohexan (100 ml) verdünnt. Der Feststoff wurde durch Filtration gewonnen, mit 8%iger Natriumbicarbonatlösung vermischt und mit 10%igem Ethanol in Dichlormethan (1 · 100 ml, sodann 6 · 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch FCC unter Elution mit System A (100 : 8 : 1) gereinigt. Man erhielt einen beigefarbenen Feststoff. Dieses Material wurde aus Cyclohexan : Essigsäureethylester (etwa 140 ml : 40 ml) umkristallisiert. Man erhielt die Titelverbindung (1,65 g) in Form von weißen Mikronadeln vom F. 129-130ºC.
Analyse: gef.: C 52,4; H 6,4; N 15,2;
ber. für: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub5;S · 0,18 C&sub4;H&sub8;O&sub2;: C 52,2; H 6,3; N 15,45%

Beispiel 2

[1-[2-[(Methylsulfonyl)-amino]-ethyl]-4-piperidinyl]-methyl-[2-(3- methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-phenyl]-carbamat-(Z)-2-butendioatsalz (1 : 1)

[1-[2-[(Methylsulfonyl)-amino]-ethyl]-4-piperidinyl]-methyl-[2-(3- methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-phenyl]-carbamat (1,541 g) wurde in warmem Methanol (30 ml) gelöst und mit einer Methanollösung (5 ml) von Maleinsäure (0,409 g) behandelt. Die erhaltene Lösung wurde zur Trockne eingedampft. Der cremefarbene Feststoff wurde mit warmem Essigsäureethylester verrieben und unter Vakuum getrocknet. Man erhielt die Titelverbindung (1,36 g) F. 163-164ºC.
Analyse: gef.: C 49,7; H 5, 6; N 12,45;
ber. für: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub5; · C&sub4;H&sub4;O&sub4;: C 49,9; H 5,6; N 12,65%

Beispiel 3

[2-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-phenyl]-carbamoylchlorid (7,5 g) wurde in einen Kolben, der mit einem Luftrührer ausgerüstet war, gegeben und zu einem Pulver vermahlen. N-[2-[4-(Hydroxymethyl)-1-piperidinyl] - ethyl]-methansulfonamid (9,33 g) wurde zugegeben. Die Feststoffe wurden 10 Minuten bei Raumtemperatur unter Stickstoff innig vermischt. Das Gemisch wurde 10 Minuten bei 150ºC unter einem Stickstoffstrom gerührt. Sodann ließ man das Gemisch abkühlen. Toluol/Ethanol (10 : 1, 110 ml) wurde vorsichtig zugegeben, wonach die Zugabe einer 8%igen Natriumbicarbonatlösung folgte. Das Gemisch wurde heftig gerührt. Die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 10%igem Ethanol in Dichlormethan (4 · 100 ml) extrahiert. Die organischen Lösungen wurden vereinigt und getrocknet. Nach Einengen unter Vakuum erhielt man einen beigefarbenen Feststoff. Dieser Feststoff wurde durch FCC unter Elution mit dem System A (100 : 8 : 1) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung (11,83 g) in Form von lockeren, gebrochen weißen Nadeln. Dünnschichtchromatographie (System A, 100 : 8 : 1) Rf = 0,44.

Beispiel 4

[1-[2-[(Methylsulfonyl)-amino]-ethyl]-4-piperidinyl]-methyl-[2-(3- methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-phenyl]-carbamat (11,83 g) wurde in warmem Methanol/Dichlormethan (50 ml/25 ml) gelöst und mit einer warmen Lösung von Maleinsäure (2,91 g) in Methanol (25 ml) behandelt. Die erhaltene Lösung wurde unter Vakuum eingeengt. Man erhielt ein viskoses gummiartiges Produkt, das beim Stehenlassen rasch erstarrte. Der beigefarbene Feststoff wurde aus absolutem Ethanol (500 ml) kristallisiert. Man erhielt die Titelverbindung (12,25 g) in Form von flockigen, weißen Mikronadeln vom F. 163-164ºC.
Analyse: gef.: C 50,15; H 5,7; N 12,6;
ber. für: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub5;S · C&sub4;H&sub4;O&sub4;: C 49,9; H 5,6; N 12,65; S 5,8%
Durch HPLC wurde festgestellt, daß das Material zu 99% rein war.

Beispiel 5

[1-[2-[(Methylsulfonyl)-methylamino]-ethyl]-4-piperidinyl]-methyl- [2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-phenyl]-carbamat

Eine gerührte Lösung von [1-[2-[(Methylsulfonyl)-amino]-ethyl-4- piperidinyl]-methyl-[2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-phenyl]-carbamat (190 mg) in trockenem THF (5 ml) wurde mit Tetrabutylammoniumfluorid (1,10 ml, 1,0 M Lösung in THF) versetzt. Nach 30 Minuten wurde Methyliodid (0,03 ml) zugegeben. Die Suspension wurde 2,5 Stunden gerührt. Sodann wurde das Gemisch in eine 8%ige Natriumbicarbonatlösung (25 ml) gegossen und mit Dichlormethan (4 · 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und eingedampft. Man erhielt einen gelben Feststoff (414 mg). Der Feststoff wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung des Systems A (300 : 8 : 1) als Elutionsmittel gereinigt. Man erhielt einen weißen Feststoff (224 mg). Durch FCC unter Verwendung des Systems A (400 : 8 : 1) als Elutionsmittel erhielt man die Titelverbindung (55 mg) in Form eines weißen Feststoffes. Dünnschichtchromatographie (System A, 300 : 8 : 1) Rf = 0,35.

Beispiel 6

[1-[2-[(Methylsulfonyl)-methylamino]-ethyl]-4-piperidinyl]-methyl- [2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-phenyl]-carbamat-(Z)-2-butendioatsalz (1 : 1)

[1-[2-[(Methylsulfonyl)-methylamino]-ethyl]-4-piperidinyl]-methyl- [2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-phenyl]-carbamat (55 mg) wurde in sie dendem Essigsäureethylester (1 ml) gelöst und mit Maleinsäure (17 mg) in heißem Essigsäureethylester (1 ml) versetzt. Es wurden weiße Kristalle ausgefällt. Diese Kristalle wurden abfiltriert und unter Vakuum getrocknet. Man erhielt die Titelverbindung (51 mg) in Form eines weißen Pulvers vom F. 170-172ºC.
Analyse: gef.: C 50,77; H 5,91; N 12,21;
ber. für: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub9;N&sub5;O&sub5;S · C&sub4;H&sub4;O&sub4;: C 50,78; H 5,86; N 12,34%

Beispiel 7

[1-[2-[(Methylsulfonyl)-amino]-ethyl]-4-piperidinyl]-methyl-[2-(3- methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-phenyl]-carbamat

Eine Lösung von 2-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-benzolamin (302 mg) in trockenem Acetonitril (20 ml) wurde vorsichtig bei 0ºC zu einer Lösung von Phosgen (20% in Toluol, 5 ml) gegeben. Die erhaltene Suspension wurde über Nacht unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde die Lösung unter Vakuum eingeengt. Man erhielt einen weißen Feststoff (0,37 g), der mit einem Luftrührer zu einem Pulver zermahlen wurde. N-[2-[4-(Hydroxymethyl)-1-piperidinyl]-ethyl]-methansulfonamid (450 mg) wurde zugegeben. Die beiden Feststoffe wurden 10 Minuten gerührt und sodann in ein Ölbad von 175ºC abgesenkt, wo sie 25 Minuten unter Stickstoff gerührt wurden. Das erhaltene Öl wurde abgekühlt und mit Natriumbicarbonatlösung (30 ml) und 10%igem Ethanol in Toluol (30 ml) ausgeschüttelt. Die wäßrige Suspension wurde mit 10%igem Ethanol in Dichlormethan (3 · 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurde getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Man erhielt ein braunes Öl (0,7 g), das beim Stehenlassen kristallisierte. Durch FCC unter Verwendung des Systems A (200 : 8 : 1) als Elutionsmittel erhielt man nach Einengen der entsprechenden Fraktionen die Titelverbindung (345 mg). Dünnschichtchromatographie (System A, 200 : 8 : 1) Rf = 0,3.
Herstellung auf ähnliche Weise:

Beispiel 8

[1-[2-(Methylsulfonyl)-amino]-ethyl]-4-piperidinyl]-methyl-[4-methyl-2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-phenyl]-carbamat (74 mg)

Dünnschichtchromatographie (System A, 200 : 8 : 1) Rf = 0,25.
Die Herstellung erfolgte aus 4-Methyl-2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5- yl)-benzolamin (600 mg) und N-[2-[4-(hydroxymethyl)-1-piperidinyl]- ethyl]-methansulfonamid (790 mg).

Beispiel 9

[1-[2-[(Methylsulfonyl)-amino]-ethyl]-4-piperidinyl]-methyl-[2-(3- methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-phenyl]-carbamat-maleat

[1-(2-[(Methylsulfonyl)-amino)-ethyl]-4-piperidinyl]-methyl-[2-(3- methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-phenyl]-carbamat (345 mg) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst. Eine Lösung von Maleinsäure (95 mg) in warmem Essigsäureethylester (10 ml) wurde zugegeben. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen und getrocknet. Man erhielt die Titelverbindung (397 mg) vom F. 139-140ºC.
Analyse: gef.: C 48,53; H 5,69; N 11,89; S 11,26
ber. für: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub4;S&sub2; · C&sub4;H&sub4;O&sub4;: C 48,49; H 5,49; N 12,29; S 11,26%

Beispiel 10

[1-[2-(Methylsulfonyl)-amino]-ethyl]-4-piperidinyl]-methyl-[4-methyl-2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-phenyl]-carbamat-fumarat (1 : 1)

[1-[2-(Methylsulfonyl)-amino]-ethyl]-4-piperidinyl]-methyl-[4-methyl-2-(3-wethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-phenyl]-carbamat (74 mg) wurde in siedendem Essigsäureethylester (4 ml) gelöst. Eine Lösung von Maleinsäure (22 mg) in warmem Essigsäureethylester (1,5 ml) wurde zugegeben. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen und unter Vakuum getrocknet. Man erhielt einen Feststoff (61 mg). Durch NMR wurde eine aromatische Verunreinigung festgestellt. Aus diesem Grund wurde der Feststoff mit 2 N Natriumhydroxid (10 ml) gespalten. Die freie Base wurde mit Dichlormethan (3 · 10 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Man erhielt ein weißes Pulver (54 mg). Die freie Base wurde in siedendem Essigsäureethylester (3 ml) gelöst. Eine Lösung von Fumarsäure (26 mg) in warmem Essigsäureethylester (5 ml) wurde zugegeben. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen und unter Vakuum getrocknet. Man erhielt die Titelverbindung (37 mg) vom F. 174-175ºC. Durch NMR wurden 1,8 Moläquivalente Fumarsäure festgestellt.
Analyse: gef.: C 49,47; H 5,61; N 10,80;
ber, für: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub9;N&sub5;O&sub5;S · 1,8C&sub4;H&sub4;O&sub4;: C 49,46; H 5,52; N 10,60; %

Beispiel 11

[1-[2-[(Methylsulfonyl)-amino]-ethyl]-4-piperidinyl]-methyl-[2-(3- methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-phenyl]-carbamat-hydrochlorid

Ein Gemisch aus [4-Methoxy-2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)- phenyl]-carbamoylchlorid (500 mg) und N-[2-(4-Hydroxymethyl)-1-piperidinyl]-ethyl]-methansulfonamid (662 mg) wurde 20 Minuten unter Stickstoff auf 150ºC erwärmt. Durch FCC mit dem System A (250 : 10 : 1) als Elutionsmittel erhielt man einen blaßgelben Feststoff (380 mg). Dieses Material wurde in Dichlormethan : Ethanol (1 : 1, 5 ml) gelöst und mit überschüssiger Lösung von Chlorwasserstoff in Ether behandelt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit trockenem Ether (5 · 5 ml) verrieben. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (400 mg) vom F. 200ºC. Dünnschichtchromatographie (System A, 250 : 10 : 1) Rf = 0,35.

Beispiel 12

[1-[2-[(Methylamino)-sulfonyl]-ethyl]-4-piperidinyl]-methyl-[2-(3- methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-phenyl]-carbamat-maleat (1 : 1)

4-Piperidinylmethyl-[2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-phenyl]- carbamat (442 mg), Acetonitril (25 ml), N-Methylethensulfonamid (172 mg) und N,N-Diisopropylethylamin (0,49 ml) wurden 4 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Es verblieb ein braunes Öl (800 mg). Durch FCC unter Verwendung des Systems A (200 : 8 : 1) als Elutionsmittel erhielt man einen weißen Feststoff (303 mg). Die freie Base wurde in siedendem Essigsäureethylester (5 ml) gelöst. Eine Lösung von Maleinsäure (86 mg) in warmem Essigsäureethylester (4 ml) wurde zugegeben. Beim Stehenlassen fiel ein weißer Feststoff aus. Dieser Feststoff wurde durch Filtration gewonnen und unter Vakuum getrocknet. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines weißen Pulvers (394 mg) vom F. 181-182ºC. Dünnschichtchromatographie (System A, 200 : 8 : 1) Rf = 0,45.
Herstellung auf ähnliche Weise:

Beispiel 13

[1-(2-Methoxyethyl)-4-piperidinyl]-methyl-[2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-phenyl]-carbamat-maleat (1 : 1)

(289 mg) vom F. 124-126ºC.
Analyse: gef.: C 56,6; H 5,97; N 11,38;
ber. für: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub4; · C&sub4;H&sub4;O&sub4;: C 56,43; H 6,27; N 11,45%
Die Herstellung erfolgte aus 4-Piperidinylmethyl-[2-(3-methyl-1,2,4- oxadiazol-5-yl)-phenyl]-carbamat (366 mg) und 2-Bromethylmethylether (0,11 ml).

Beispiel 14

[1-[3-[(Methylsulfonyl)-amino]-propyl]-4-piperidinyl]-methyl-[2-(3- methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-phenyl]-carbamat-maleat (1 : 1)

(308 mg) vom F. 161-162ºC.
Analyse: gef.: C 49,94 H 5,87; N 12,2;
ber. für: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub9;N&sub5;O&sub5;S · C&sub4;H&sub4;O&sub4; · 0,1H&sub2;O: C 50,62; H 5,88; N 12,30%
Die Wasserbestimmung ergab 0,32% (Gew./Gew.) H&sub2;O, was etwa 0,1 Moläquivalente H&sub2;O entspricht.
Die Herstellung erfolgte aus 4-Piperidinylmethyl-[2-(3-methyl-1,2,4- oxadiazol-5-yl)-phenyl]-carbamat (256 mg) und N-(3-Brompropyl)-methansulfonamid (216 mg).

Beispiel 15

[1-[2-(Acetylamino)-ethyl]-4-piperidinyl]-methyl-[2-(3-methyl-1,2,4- oxadiazol-5-yl)-phenyl]-carbamat-di-p-toluoyl-1-tartrat;

Die Herstellung erfolgte aus 4-Piperidinylmethyl-[2-(3-methyl-1,2,4- oxadiazol-5-yl)-phenyl]-carbamat (304 mg) und N-(2-Chlorethyl)-acetamid (0,1 ml). Die freie Base (74 mg) wurde in siedendem Essigsäuteethylester (5 ml) gelöst. Eine Lösung von Maleinsäure (29 mg) wurde zugegeben: Beim Stehenlassen erfolgte keine Niederschlagsbildung. Die freie Base wurde durch Zugabe einer 8%igen Natriumbicarbonatlösung (20 ml) freigesetzt. Durch Extraktion mit Dichlormethan (4 · 10 ml), Trocknen der vereinigten organischen Phasen und Einengen unter Vakuum erhielt man einen weißen Feststoff (etwa 0,1 g). Dieses Produkt wurde säulenchromatographisch an Siliciumdioxid unter Verwendung des Systems A (200 : 8 : 1) als Elutionsmittel gereinigt. Man erhielt die freie Base in Form eines weißen Pulvers (70 mg). Die freie Base (53 mg) wurde in Methanol (5 ml) gelöst. Eine Lösung von p-Toluoyl-1-weinsäure (51 mg) wurde zugegeben. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft. Der glasige Rückstand wurde mit Diethylether (20 ml) verrieben. Nach Filtration und Trocknung unter Vakuum erhielt man die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (75 mg) vom F. > 130ºC.
Analyse: gef.: C 60,21; H 5,91; N 8,59;
ber. für: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub4; · C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub8;O&sub8; · H&sub2;O · 0,1C&sub4;H&sub1;&sub0;O: C 59,67; H 5,95; N 8,61%
Die Wasserbestimmung ergab 2,29% (Gew./Gew.) H&sub2;O, was etwa 1,0 Moläquivalente H&sub2;O entspricht.

Beispiel 16

N-[2-[4-[2-[[[[2-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-phenyl]-amino]-carbonyl]-amino]-ethyl]-1-piperidinyl]-ethyl]-methansulfonamid-dihydrochlorid

Die Herstellung erfolgte aus N-[2-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)- phenyl]-N'-[2-(4-piperidinyl)-ethylharnstoff (300 mg) und 2-Iodethyl-Nmethylsulfonamid (341 mg). Die freie Base (215 mg) wurde in Dichlormethan (2 ml) gelöst und mit einer überschüssigen Lösung von Chlorwasserstoff in Ether behandelt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit trockenem Ether (5 · 10 ml) verrieben. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines blaßgelben Feststoffes (200 mg) vom F. 178- 180ºC. Dünnschichtchromatographie (System A, 150 : 10 : 1) Rf = 0,28.

Beispiel 17

1-[2-[(Methylsulfonyl)-amino]-ethyl]-4-piperidinyl-[2-(3-methyl- 1,2,4-oxadiazol-5-yl)-phenyl]-carbamat-monohydrochlorid

Die Herstellung erfolgte aus 2-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4- (piperidinyl)-[2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-phenyl]-carbamat (350 mg) und 2-Iodethyl-Nmethylsulfonamid (433 mg). Die freie Base (360 mg) wurde in Dichlormethan (3 ml) gelöst und mit einer überschüssigen Lösung von Chlorwasserstoff in Ether behandelt. Das Lösungsmittel würde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit trockenem Ether (5 · 10 ml) verrieben. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (370 mg) vom F. 219-220ºC. Dünnschichtchromatographie (System A, 250 : 10 : 1) Rf = 0,30.

Beispiel 18

[1-(3-Amino-3-oxopropyl)-4-piperidinyl]-methyl-[2-(3-methyl-1,2,4- oxadiazol-5-yl)-phenyl]-carbamat-maleat (1 : 1)

4-Piperidinylmethyl-[2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-phenyl]- carbamat (410 mg), 3-Chlorpropionamid (142 mg), N,N-Diisopropylethylamin (0,48 ml und trockenes Acetonitril (20 ml) wurden 25 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluß gerührt. Nach Abkühlen und Einengen unter Vakuum erhielt man einen orangefarbenen Feststoff (0,612 g), der durch FCC unter Verwendung des Systems A (90 : 10 : 1) als Elutionsmittel gereinigt wurde. Man erhielt einen weißen Feststoff (399 mg). Die freie Base wurde in siedendem Essigäureethylester (20 ml) gelöst. Eine Lösung von Maleinsäure (119 mg) in heißem Essigsäureethylester (3 ml) wurde zugegeben. Durch Einengen unter Vakuum und anschließendes Verreiben des Rückstands in Tetrahydrofuran (20 ml), Filtration und Trocknung erhielt man einen braunen Feststoff (378 mg), der erneut mit Tetrahydrofuran (15 ml) verrieben wurde. Nach Filtration und Trocknung unter Vakuum erhielt man einen weißen Feststoff (312 mg). Durch Umkristallisation aus Tetrahydrofuran (10 ml) und Ethanol (3,5 ml) erhielt man beim Stehenlassen und nach Zugabe von Cyclohexan (etwa 5 ml) die Titelverbindung in Form von weißen Kristallen (255 mg).
Analyse: gef.: C 54,47; H 6,33; N 12,39;
ber. für: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub4; · C&sub4;H&sub4;O&sub4;: C 54,86; H 5,81; N 13,91%
Die Wasseranalyse ergab 0,95% (Gew./Gew.) H&sub2;O, was etwa 0,27 Moläquivalenten entspricht.
Die Titelverbindung wurde mit einer 8%igen Natriumbicarbonatlösung (15 ml) gespalten. Die freie Base wurde durch Extraktion der wäßrigen Phase mit Dichlormethan (4 · 10 ml), Trocknen der vereinigten organischen Phasen und Einengen unter Vakuum isoliert. Man erhielt einen weißen Feststoff (158 mg). Dieser Feststoff wurde in warmem Essigsäureethylester (10 ml) gelöst. Eine Lösung von Maleinsäure (50 mg) in heißem Tetrahydrofuran (1 ml) wurde zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde unter Vakuum zu einem Öl eingeengt. Dieses Öl wurde mit Tetrahydrofuran unter Bildung eines weißen Feststoffes verrieben. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Cyclohexan gewaschen und unter Vakuum getrocknet, Man erhielt einen weißen Feststoff (143 mg). Durch NMR wurde die Anwesenheit von etwa 1 Moläquivalent Tetrahydrofuran festgestellt. Zur Entfernung des restlichen Tetrahydrofurans wurde das Salz mit Diethylether (20 ml) verrieben. Nach Filtration, Waschen mit Cyclohexan und Trocknen unter Vakuum erhielt man einen weißen Feststoff (97 mg) von F. 138-139ºC.
Analyse: gef.: C 55,32; H 5,97; N 13,93;
ber. für: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub4;C&sub4;H&sub4;O&sub4;: C 54,86; H 5,81; N 13,91%

Beispiel 19

[1-[2-[(Methylsulfonyl)-antino]-ethyl]-4-piperidinyl]-methyl-[5- fluor-2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-phenyl]-carbamat-maleat (1 : 1)

Eine Lösung von 5-Fluor-2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-benzolamin (971 mg) in mit Molekularsieben getrocknetem Acetonitril (15 ml) wurde bei 0ºC tropfenweise zu einer Lösung von Phosgen (20% in Toluol, 14 ml) gegeben. Die weiße Suspension wurde 5 Stunden unter N&sub2; gerührt. Durch Einengen unter Vakuum erhielt man einen weißen Feststoff, der mit trockenem Dichlormethan (30 ml) und anschließend mit einer Lösung von N-[2-[4- (Hydroxymethyl)-1-piperidinyl]-ethyl]-methansulfonamid (1,615 g) in mit Molekularsieben getrocknetem Dichlormethan (30 ml) versetzt wurde. Die erhaltene Suspension wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Eine 8%ige Natriumbicarbonatlösung (60 ml) wurde zugegeben. Die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (4 · 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Man erhielt einen weißen Schaum (1,9 g). Durch FCC unter Verwendung des Systems A (200 : 8 : 1) als Elutionsmittel erhielt man einen weißen Feststoff (0,35 g), der weiter durch FCC unter Verwendung von Essigsäureethylester : Ethanol : wäßriges Ammoniak (200 : 8 : 1) als Elutionsmittel gereinigt wurde. Man erhielt die freie Base der Titelverbindung in Form eines weißen Pulvers (173 mg). Dünnschichtchromatographie (System A, 200 : 8 : 1) Rf = 0,25.
Die freie Base wurde in siedendem Essigsäureethylester (5 ml) gelöst und mit einer Lösung von Maleinsäure (47 mg) in warmem Essigsäureethylester (3 ml) versetzt. Nach Stehenlassen, Filtration und Trocknen unter Vakuum erhielt man die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (168 mg) vom F. 165-167ºC.
Analyse: gef.: C 48,16; H 5,25; N 12,19;
ber. für: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;FN&sub5;O&sub5;S · C&sub4;H&sub4;O&sub4;: C 48,33; H 5,29; N 12,25%

Beispiel 20

N-[2-[4-[[[[[2-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-phenyl]-amino]-carbonyl]-amino]-methyl]-1-piperidinyl]-ethyl]-methansulfonamid-maleat (1 : 1)

Eine Lösung/Suspension von [2-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) - phenyl]-carbamoylchlorid (129 mg) in Acetonitril (30 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. N-[2-[4-(Aminomethyl)-1- piperidinyl]-ethyl]-methansulfonamid (140 mg) wurde in Acetonitril (5 ml) zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde über Nacht gerührt. Die erhaltene weiße Suspension wurde unter Vakuum zur Trockne eingeengt, wonach sie durch FCC mit dem System A (90 : 10 : 1) als Elutionsmittel gereinigt wurde. Man erhielt die freie Base der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (61 mg). Dünnschichtchromatographie (System A, 90 : 10 : 1) Rf = 0,38. Die freie Base wurde in Methanol (5 ml) gelöst und mit Maleinsäure (15 mg) in Methanol (3 ml) versetzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Das restliche Öl wurde mit Ether verrieben. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (74 mg) vom F. 67-69ºC.
Analyse: gef.: C 48,77; H 5,94; N 14,6;
ber. für: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub8;N&sub6;O&sub4;S · C&sub4;H&sub4;O&sub4; · H&sub2;O: C 48,41; H 6,01; N 14,73%

Beispiel 21

[1-[2-[(Methylsulfonyl)-amino]-ethyl]-4-piperidinyl]-methyl-[2-(3- cyalopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-phenyl]-carbamat-maleat (1 : 1)

Natriumhydrid (60% in Öl, 73 mg) wurde zu einer Lösung von 2-Cyclopropylacetamidoxim (146 mg) in destilliertem Tetrahydrofuran (20 ml), die A-Molekularsiebe (6 Pellets) enthielt, bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die gelbe Suspension wurde 0,75 Stunden unter Rückfluß erwärmt, abgekühlt und mit einer weiteren Portion Natriumhydrid (68 mg) versetzt. Anschließend wurde eine Lösung von Methyl-2- [[[[1-[2-[(methylsulfonyl)-amino]-ethyl]-4-piperidinyl]-methoxy]-car bonyl]-amino]-benzoat (231 mg) in destilliertem Tetrahydrofuran (10 ml) zugegeben. Die Lösung wurde 4,5 Stunden unter Rückfluß erwärmt und sodann abgekühlt. Ethanol (10 ml) wurde zugegeben. Die erhaltene Suspension wurde unter Vakuum eingeengt. Man erhielt einen gelben Feststoff. Durch FCC unter Verwendung des Systems A (200 : 8 : 1) als Elutionsmittel erhielt man die freie Base der Titelverbindung (40 mg). Dünnschichtchromatographie (System A, 200 : 8 : 1) Rf = 0,25.
Die freie Base wurde in warmem Essigsäureethylester (2 ml) gelöst und mit einer Lösung von Maleinsäure (13 mg) in warmem Essigsäureethylester (2 ml) versetzt. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen und unter Vakuum getrocknet. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines gelben Pulvers (43 mg) vom F. 160-161ºC.
Analyse: gef.: C 51,42; H 5,74; N 11,89;
ber. für: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub9;N&sub5;O&sub5;S · C&sub4;H&sub4;O&sub4;: C 51,8; H 5,74; N 12,08%
Herstellung auf ähnliche Weise:

Beispiel 22

[1-[2-[(Methylsulfonyl)-amino]-ethyl]-4-piperidinyl]-methyl-[2-(3- phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-phenyl]-carbamat-maleat (1 : 1)

(59 mg) vom F. 169-170ºC.
Analyse: gef.: C 54,29; H 5,53; N 10,77;
ber. für: C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub9;N&sub5;O&sub5;S · C&sub4;H&sub4;O&sub4; · 0,3H&sub2;O: C 54,15; H 5,45; N 11,28%
Bei der Wasserbestimmung wurden 0,86% (Gew./Gew.) H&sub2;O gefunden, was ~0,3 Moläquivalenten H&sub2;O entspricht.
Die Herstellung erfolgte aus Benzamidoxim (92 mg) und Methyl-2- [[[[1-[2-[(methylsulfonyl)-amino]-ethyl]-4-piperidinyl]-methoxy]-carbonyl]-amino]-benzoat (167 mg). Über die freie Base erhielt man die Titelverbindung (60 mg). Dünnschichtchromatographie (System A, 200 : 8 : 1) Rf = 0,3.

Beispiel 23

[1-[2-[(Methylsulfonyl)-amino]-ethyl]-4-piperidinyl]-methyl-[2-[3- (1-methylethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-phenyl]-carbamat-maleat (1 : 1)

(126 mg vom F. 171-172ºC.
Analyse: gef.: C 51,01; H 6,04; N 11,76;
ber. für: C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub1;N&sub5;D&sub5;S · C&sub4;H&sub4;O&sub4; · 0,1H&sub2;O: C 51,47; H 6,08; N 12,00%
Bei der Wasserbestimmung wurden 0,27% H&sub2;O gefunden, was ~0,1 Moläquivalenten H&sub2;O entspricht.
Die Herstellung erfolgte aus N-Hydroxy-2-methylpropanimidamid (102 mg) und Methyl-2-[[[[1-[2-((methylsulfonyl)-amino]-ethyl]-4-piperidinyl]- methoxy]-carbonyl]-amino]-benzoat (230 mg). Über die freie Base erhielt man die Titelverbindung (124 mg). Dünnschichtchromatographie (System A, 200 : 8 : 1) Rf = 0,3.

Beispiel 24

[1-[2-[(Methylsulfonyl)-amino]-ethyl]-4-piperidinyl]-methyl-[2-[3- (phenylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-phenyl]-carbamat-maleat (1 : 1)

(65 mg) vom F. 143-144ºC.
Analyse: gef.: C 54,7; H 5,5; N 10,95;
ber. für: C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub1;N&sub5;O&sub5;S · C&sub4;H&sub4;O&sub4; · 0,15H&sub2;O: C 55,1; H 5,62; N 11,08%
Die Wasserbestimmung ergab etwa 0,40% (Gew./Gew.) H&sub2;O, was ~0,15 Moläquivalenten entspricht.
Die Herstellung erfolgte aus 2-Phenylacetamidoxim (120 mg) und Methyl-2-[[[[1-[2-[(methylsulfonyl)-amino]-ethyl]-4-piperidinyl]-methoxy]- carbonyl]-amino]-benzoat (253 mg). Über die freie Base erhielt man die Titelverbindung (80 mg).

Beispiel 25

Die Herstellung erfolgte aus Acetamidoxim (22 mg) und Methyl-2- [[[[1-[2-[(methylsulfonyl)-amino]-ethyl]-4-piperidinyl]-methoxy]-carbonyl]-amino]-benzoat (100 mg). Man erhielt die freie Base (52 mg) als weißen Feststoff (Charakterisierung wie bei Beispiel 1).

Beispiel 26

[1-[2-[(Methylsulfonyl)-amino]-ethyl]-4-piperidinyl]-methyl-[2-[3- (1,1-dimethylethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-phenyl]-carbamat-monohydrochlorid

Die Herstellung erfolgte aus N-Hydroxy-2,2-dimethylpropanimidamid (85 mg) und Methyl-2-[[[[1-[2-[(methylsulfonyl)-amino]-ethyl]-4-piperidinyl]-methoxy]-carbonyl]-amino]-benzoat (250 mg). Man erhielt die freie Base in Form eines cremefarbenen Feststoffes (144 mg). Dünnschichtchromatographie (System A, 95 : 5 : 0,5).
Die freie Base wurde in Dichlormethan (5 ml) gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether behandelt. Durch Einengen und Verreiben mit Ether erhielt man die Titelverbindung in Form eines cremefarbenen Feststoffes (120 mg) vom F. 233-235ºC.
Analyse: gef.: C 51,0; H 6,7; N 13,5;
ber. für: C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub3;N&sub5;o&sub5;S · HCl: C 51,2; H 6,7; N 13,6%
Die Wasserbestimmung ergab 0,35% Gew.-% H&sub2;O.

Beispiel 27

1-Methyl-4-[[[[[2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-phenyl]-amino]- carbonyl]-oxy]-methyl]-1-[2-[(methylsulfonyl)-amino]-ethyl]-piperidiniumiodid

[1-[2-[(Methylsulfonyl)-amino]-ethyl]-4-piperidinyl]-methyl-[2-(3- methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-phenyl]-carbamat (136 mg) wurde in mit Molekularsieben getrocknetem Dichlormethan (3 ml) gelöst. Methyliodid (0,9 ml) wurde zugegeben. Die Lösung wurde 48 Stunden gerührt. Der erhaltene weiße Feststoff wurde mit Cyclohexan (10 ml) verrieben und unter Vakuum getrocknet. Man erhielt einen weißen Feststoff (145 mg). Durch Verreiben mit Essigsäureethylester (3 · 10 ml) erhielt man nach Filtration und Trocknen unter Vakuum die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (104 mg) vom F. 190ºC (Zers.).
Analyse: gef.: C 41,13; H 5,24; N 11,88;
ber. für: C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub0;IN&sub5;O&sub5;S: C 41,46; H 5,22; N 11,68%

Beispiel 28

[1-[2-[(Methylsulfonyl)-amino]-ethyl]-4-piperidinyl]-methyl-[2-(3- methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-phenyl]-carbamat-N-oxid

[1-[2-[(Methylsulfonyl)-amino]-ethyl]-4-piperidinyl]-methyl-[2-(3- methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-phenyl]-carbamat (600 mg) wurde in 8%iger Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die freie Hase wurde mit Dichlormethan (4 x 10 ml) extrahiert. Durch Einengen unter Vakuum erhielt man einen weißen Feststoff (460 mg). Dieser Feststoff wurde mit einer weiteren Portion der freien Base (136 mg) versetzt. Die vereinigte freie Base wurde in mit Molekularsieben getrocknetem Chloroform (25 ml) gelöst. m-Chlorperbenzoesäure (589 mg) wurde vorsichtig zugegeben. Die erhaltene Suspension wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. 2 N Salzsäure (30 ml) wurden zugegeben. Die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Chloroform (2 · 30 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (10 ml) rückextrahiert. Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden unter Vakuum eingeengt. Man erhielt einen weißen Feststoff (0,675 g). Durch FCC unter Verwendung des Systems A (25 : 8 : 1) als Elutionsmittel erhielt man einen Feststoff, der durch FCC unter Verwendung des Systems A (50 : 8 : 1) als Elutionsmittel weiter gereinigt wurde. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines weißen Pulvers (270 mg) vom F. > 185ºC (Zers.). Das Massenspektrum ergab [MH]&spplus; bei 454,2. Dünnschichtchromatographie (System A, 25 : 8 : 1) Rf = 0,4.

Beispiel 29

N-[2-[4[[[[[2-(5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-amino]-carbonyl]-amino]-methyl]-1-piperidinyl]-ethyl]-methansulfonamid-monohydrochlorid

Eine Lösung von N-[2-[4-(Aminomethyl)-1-piperidinyl]-ethyl]-methansulfonamid (270 mg) in Acetonitril (10 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von [2-(5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-carbamoylchlorid (250 mg) in Acetonitril (30 ml) gegeben und 22 Stunden unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur und sodann 22 Stunden bei 60ºC gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch eingeengt. Man erhielt einen cremefarbenen Feststoff (490 mg). Der Feststoff wurde durch FCC unter Elution mit Essigsäureethylester und anschließend mit dem System A (90 : 10 : 1) eluiert. Man erhielt einen cremefarbenen Feststoff (66 mg). Dieser Feststoff wurde in Methanol gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether versetzt. Durch Einengen und anschließendes Verreiben mit Essigsäureethylester erhielt man einen Feststoff, der weiter durch FCC unter Verwendung des Systems A (90 : 10 : 1) als Elutionsmittel gereinigt wurde. Der erhaltene Feststoff (32 mg) wurde in Dichlormethan/Methanol gelöst, mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether behandelt und mit Essigsäureethylester verrieben. Man erhielt die Titelverbindung eines weißen Feststoffes (12 mg).
NMR δ (DMSO):
4,65 (1H, brs), 8,885 (1H, s), 8,275 (1H, brd), 7,975 (1H, brd), 7,42 - 7,505 (2H, dt & t), 7,375 (1H, brt), 7,125 (1H, dt), 3,525 (2H, brd), 2,8 - 3,45 (11H, 3 · m), 1,865 (2H, brd), 1,75 (1H, brm), 1,455 (2H, brq).

Beispiel 30

[1-[2-[(Methylsulfonyl)-methylamino]-ethyl]-4-piperidinyl]-methyl- [2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-phenyl]-carbamat-maleat (1 : 1)

Eine gerührte Lösung von [1-[2-[(Methylsulfonyl)-amino]-ethyl]-4- piperidinyl]-methyl-[2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-phenyl]-carbamat (190 mg) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) wurde mit Tetrabutylammoniumfluorid (1,10 ml, 1,0 M Lösung in Tetrahydrofuran) versetzt. Nach 30 Minuten wurde Methyliodid (0,03 ml) zugegeben. Die Suspension wurde 2,5 Stunden gerührt. Nach Eingießen in eine 8%ige Natriumbicarbonatlösung (25 ml), Extraktion mit Dichlormethan (4 · 10 ml) und Trocknen der vereinigten organischen Phasen erhielt man nach Filtration und Einengen unter Vakuum einen gelben Feststoff (0,414 g). Durch FCC unter Verwendung des Systems A (200 : 8 : 1) als Elutionsmittel erhielt man einen weißen Feststoff (224 mg). Nach weiterer Reinigung durch FCC unter Verwendung des Systems A (300 : 8 : 1) als Elutionsmittel erhielt man einen weißen Feststoff (144 mg). Durch weiteres FCC unter Verwendung des Systems A (400 : 8 : 1) erhielt man die freie Base der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (55 mg). Dünnschichtchromatographie (System A, 300 : 8 : 1) Rf = 0,35.
Die freie Base (55 mg) wurde in siedendem Essigsäureethylester (1 ml) gelöst und mit Maleinsäure (17 mg) in heißem Essigsäureethylester (1 ml) versetzt. Es fielen weiße Kristalle aus. Diese Kristalle wurden abfiltriert und unter Vakuum getrocknet. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines weißen Pulvers (51 mg) vom F. 170-172ºC).
Analyse: gef.: C 50,77; H 5,91; N 12,21;
ber. für: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub9;N&sub5;O&sub5; · C&sub4;H&sub4;O&sub4;: C 50,78; H 5,86; N 12,34%

Beispiel 31

[1-[2-(Methylsulfonyl)-amino]-ethyl]-4-piperidinyl]-methyl-[2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-phenyl]-carbamanat

Methansulfonylchlorid (0,02 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von 1-[2-Aminoethyl-4-piperidinyl]-methyl-[2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)- phenyl]-carbamat (100 mg) und Pyridin (0,05 ml) in trockenem Dichlormethan (2,5 ml) unter Stockstoff gegeben. Nach 1,5 Stunden wurde Wasser (10 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan (3 · 5 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Man erhielt ein gelbes Öl (~125 mg). Durch FCC mit dem System A (250 : 10 : 1) als Elutionsmittel erhielt man die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (68 mg) vom F. 126-127ºC.
Das folgende Salz wurde nach herkömmlichen Verfahren hergestellt.

Beispiel 32

[1-[2-(Methylsulfonyl)-amino]-ethyl]-4-piperidinyl]-methyl-[2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-phenyl]-carbamat-methansulfonatsalz

F. 165-167ºC. Vmax (Nujol) 1741, 1597, 1044, 748, 552 cm&supmin;¹.

Biologische Daten

Der 5-HT-Antagonismus an 5-HT&sub4;-Rezeptoren durch erfindungsgemäße Verbindungen wurde in vitro unter Anwendung des vorstehend beschriebenen Ratten-Ösophagus-Tests belegt. Dabei ergaben beispielsweise die Verbindungen der folgenden Beispiele die nachstehend angegebenen pkb-Werte.

Verbindung von Beispiel pkb-Wert

1 10,8
11 8,1
13 10,0
19 8,9
20 7,8
30 8,6
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wiesen bei in vivo-Verabreichung an Ratten keine offensichtlichen nachteiligen oder toxischen Wirkungen auf. So zeigte die Verbindung von Beispiel 1 keine offensichtlichen nachteiligen oder toxischen Wirkungen bei intraperitonealer Verabreichung an unbetäubte Ratten bei Dosen bis zu 1 mg/kg.

Pharmazeutische Beispiele

Beispiel 1 - Tabletten

a) erfindungsgemäße Verbindung 5,0 mg
Lactose 95,0 mg
mikrokristalline Cellulose 90,0 mg
vernetztes Polyvinylpyrrolidon 8,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg
Gewicht in verpreßtem Zustand 200,0 mg
Die erfindungsgemäße Verbindung, mikrokristalline Cellulose, Lactose und vernetztes Polyvinylpyrrolidon werden durch ein 500 um-Sieb gesiebt und in einem geeigneten Mischer vermischt. Das Magnesiumstearat wird durch ein 250 um-Sieb vermischt und mit dem Wirkstoffgemisch vermischt. Das Gemisch wird unter Verwendung geeigneter Stempel zu. Tabletten verpreßt.
b) erfindungsgemäße Verbindung 5,0 mg
Lactose 165,0 mg
vorgelatinierte Stärke 20,0 mg
vernetztes Polyvinylpyrrolidon 8,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg
Gewicht in verpreßtem Zustand 200,0 mg
Die erfindungsgemäße Verbindung, Lactose und vorgelatinierte Stärke werden miteinander vermischt und mit Wasser granuliert. Die feuchte Masse wird getrocknet und gemahlen. Das Magnesiumstearat und das vernetzte Po lyvinylpyrrolidon werden durch ein 250 um-Sieb gesiebt und mit dem Granulat vermischt. Das erhaltene Gemisch wird unter Verwendung von geeigneten Tablettierstempeln verpreßt.

Beispiel 2 - Kapseln

a) erfindungsgemäße Verbindung 5,0 mg
vorgelatinierte Stärke 193,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg
Füllgewicht 200,0 mg
Die erfindungsgemäße Verbindung und die vorgelatinierte Stärke werden durch ein 500 um-Sieb gesiebt, vermischt und mit Magnesiumstearat (durch ein 250 um-Sieb gesiebt) als Gleitmittel versetzt. Das Gemisch wird in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe gefüllt,
b) erfindungsgemäße Verbindung 5,0 mg
Lactose 177,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 8,0 mg
vernetztes Polyvinylpyrrolidon 8,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg
Füllgewicht 200,0 mg
Die erfindungsgemäße Verbindung und die Lactose werden miteinander vermischt und mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon granuliert. Die feuchte Masse wird getrocknet und gemahlen. Das Magnesiumstearat und das vernetzte Polyvinylpyrrolidon werden durch ein 250 um-Sieb gesiebt und mit den Granalien vermischt. Das erhaltene Gemisch wird in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe gefüllt.

Beispiel 3 - Sirup

a) erfindungsgemäße Verbindung 5,0 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 45,0 mg
Propylhydroxybenzoat 1,5 mg
Butylhydroxybenzoat 0,75 mg
Saccharin-natrium 5,0 mg
Sorbitlösung 1,0 ml
geeignete Puffer q. s.
geeignete Aromastoffe q. s.
gereinigtes Wasser ad 10,0 ml
Die Hydroxypropylmethylcellulose wird in einem Teil des heißen gereinigten Wassers zusammen mit den Hydroxybenzoaten dispergiert. Man läßt die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen. Das Saccharin-natrium, die Aro mastoffe und die Sorbitlösung werden zu der Hauptlösung gegeben. Die erfindungsgemäße Verbindung wird im restlichen Teil des Wassers gelöst und zu der Hauptlösung gegeben. Geeignete Puffer können zur Steuerung des pH- Werts im Bereich der maximalen Stabilität zugesetzt werden. Die Lösung wird auf das entsprechende Volumen aufgefüllt, filtriert und in geeignete Behälter gefüllt.

Beispiel 4 - Injektionspräparat

% (Gew./Vol.)

erfindungsgemäße Verbindung 1,00
Wasser für Injektionszwecke B. P. ad 100,00
Natriumchlorid kann zugesetzt werden, um die Tonizität der Lösung einzustellen. Der pH-Wert kann auf den Wert maximaler Stabilität und/oder zur Erleichterung des Auflösens der erfindungsgemäßen Verbindung mit verdünnter Säure- oder Alkalilösung oder durch Zugabe geeigneter Puffersalze eingestellt werden. Ferner können Antioxidationsmittel und Metall-Chelatisierungssalze zugesetzt werden.
Die Lösung wird hergestellt, geklärt und in Ampullen geeigneter Größe gefüllt, die dann durch Abschmelzen des Glases verschlossen werden. Die Injektionsflüssigkeit wird durch Erwärmen in einen Autoklaven unter Anwendung einer der geeigneten Zyklen sterilisiert. Alternativ kann die Lösung durch Filtration sterilisiert und unter aseptischen Bedingungen in sterile Ampullen gefüllt werden. Die Lösung kann unter inerter Stickstoffatmosphäre abgepackt werden.

Claims

1. Verbindungen der Formel (I)

worin

R¹ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe bedeutet;

R² einen Oxadiazol- oder Thiadiazolring bedeutet, der durch eine unter C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl ausgewählte Gruppe substituiert ist;

X NH oder ein Sauerstoffatom bedeutet;

m den Wert 0, 1 oder 2 hat;

R³ die Bedeutung -(CH&sub2;)nR&sup4; hat;

R&sup4; eine unter C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, -CONR&sup6;R&sup7;, -NR&sup6;COR&sup7;, -SO&sub2;NR&sup6;R&sup7; oder -NR&sup6;SO&sub2;R&sup7; ausgewählte Gruppe bedeutet (worin R&sup6; und R&sup7; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder Phenylgruppe bedeuten);

n den Wert 2 oder 3 hat; und

quaternäre Ammoniumderivate, Piperidin-N-oxide und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X ein Sauerstoffatom bedeutet.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei m den Wert 1 hat.

4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei n den Wert 2 hat.

5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sup4; die Gruppe NR&sup6;SO&sub2;R&sup7; bedeutet.

6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich

[1-[2-[(Methylsulfonyl)-amino]-ethyl]-4-piperidinyl]-methyl-[2-(3- methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-phenyl]-carbamat;

[1-[2-[(Methylsulfonyl)-methylamino]-ethyl-4-piperidinyl]-methyl- [2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-phenyl]-carbamat;

[1-[2-[(Methylsulfonyl)-amino]-ethyl]-4-piperidinyl]-methyl-[2-(3- methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-phenyl]-carbamat;

[1-[2-(Methylsulfonyl)-amino]-ethyl]-4-piperidinyl]-methyl-[4-methyl-2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-phenyl]-carbamat;

[1-[2-[(Methylamino)-sulfonyl]-ethyl]-4-piperidinyi]-methyl-[2-(3- methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-phenyl]-carbamat;

[1-(2-Methoxethyl)-4-piperidinyl]-methyl-[2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-phenyl]-carbamat;

[1-[2-[(Methylsulfonyl)-amino]-propyl]-4-piperidinyl]-methyl-[2-(3- methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-phenyl]-carbamat;

[1-[2-(Acetylamino)-ethyl]-4-piperidinyl]-methyl-[2-(3-methyl-1,2,4- oxadiazol-5-yl)-phenyl]-carbamat;

N-[2-[4-[2-[[[[2-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-phenyl]-amino]-carbonyl]-amino]-ethyl]-1-piperidinyl]-ethyl]-methansulfonamid;

1-[2-[(Methylsulfonyl)-amino]-ethyl]-4-piperidinyl]-[2-(3-methyl- 1,2,4-oxadiazol-5-yl)-phenyl]-carbamat;

[1-(3-Amino-3-oxopropyl)-4-piperidinyl]-methyl-[2-(3-methyl-1,2,4- oxadiazol-5-yl)-phenyl]-carbamat;

[1-[2-[(Methylsulfonyl)-amino]-ethyl]-4-piperidinyl] -methyl-[5- fluor-2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-phenyl]-carbamat;

N-[2-[4-[[[[[2-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-phenyl]-amino]-carbonyl]-amino]-methyl]-1-piperidinyl]-ethyl]-methansulfonamid;

[1-[2-[(Methylsulfonyl)-amino]-ethyl]-4-piperidinyl]-methyl-[2-(3- cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-phenyl]-carbamat;

[1-[2-[(Methylsulfonyl)-amino]-ethyl]-4-piperidinyl]-methyl-[2-(3- phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-phenyl]-carbamat:

[1-[2-[(Methylsulfonyl)-amino]-ethyl]-4-piperidinyl]-methyl-[2-[3- (1-methylethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-phenyl]-carbamat;

[1-[2-[(Methylsulfonyl)-amino]-ethyl]-4-piperidinyl]-methyl-[2-[3- (phenylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-phenyl]-carbamat;

[1-[2-[(Methylsulfonyl)-amino]-ethyl]-4-piperidinyl]-methyl-[2-[3- (1,1-dimethylethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-phenyl]-carbamat-monohydrochlorid;

N-[2-[4-[[[[[2-(5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-amino]-carbonyl]-amino]-methyl]-1-piperidinyl]-ethyl]-methansulfonamid;

und quaternäre Ammoniumderivate, Piperidin-N-oxide und pharmazeutisch verträgliche Salze und Derivate davon.

7. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich [1-[2-[(Methylsulfonyl)- amino]-ethyl]-4-piperidinyl]-methyl-[2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-)- phenyl]-carbamat und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

8. Verbindung nach Anspruch 7 in Form des Butendioatsalzes.

9. Verbindung nach Anspruch 7 in Form des Methansulfonatsalzes.

10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung in der Therapie.

11. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von durch 5- Hydroxytryptamin vermittelten Zuständen, insbesondere von Zuständen, die durch Antagonismus von 5-HT&sub4;-Rezeptoren gebessert werden können.

12. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff.

13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, umfassend:

(A) die Umsetzung einer Verbindung der Formeln (II) oder (III)

oder eines geschützten Derivats davon, worin Y ein austretendes Atom oder eine austretende Gruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (IV)

worin M NH&sub2;, OH oder ein aktiviertes Derivat davon bedeutet;

(B) das Alkylieren einer Verbindung der Formel (V)

oder eines geschützten Derivats davon mit einer Verbindung der Formeln (VIa) oder (VIb)

LR³ (VIa) CH&sub2;=CH-R4a (VIb)

worin L ein austretendes Atom oder eine austretende Gruppe bedeutet und R4a eine elektronenziehende Gruppe bedeutet, oder einem geschützten Derivat davon in Gegenwart einer Base; oder das Umsetzen einer Verbindung der Formel (V) mit einer Verbindung der Formel (VIc)

O=R³ (VIc)

in Gegenwart eines Reduktionsmittels;

(C) das Umsetzen einer Verbindung der Formel (VII)

worin Z C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (VIII)

worin R&sup9; einen Substituenten gemäß der Definition für R² bedeutet, in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumhydrid;

(D) das Umsetzen einer Verbindung der Formel (IX)

worin R&sup9; die vorstehend definierte Bedeutung hat, mit Hydroxylamin-O-sulfonsäure;

(E) das Umsetzen einer Verbindung der Formel (X)

mit einer Verbindung (XI)

R&sup7;SO&sub2;-hal (XI)

worin hal ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart einer Base;

(F) das Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I);

(G) das Entfernen von etwaigen Schutzgruppen von einer geschützten Form einer Verbindung der Formel (I).