DE69323337T2 - Derivate des Parathormons - Google Patents
Derivate des ParathormonsInfo
- Publication number
- DE69323337T2 DE69323337T2 DE69323337T DE69323337T DE69323337T2 DE 69323337 T2 DE69323337 T2 DE 69323337T2 DE 69323337 T DE69323337 T DE 69323337T DE 69323337 T DE69323337 T DE 69323337T DE 69323337 T2 DE69323337 T2 DE 69323337T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- lys
- amino acid
- arg
- ser
- peptide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 title abstract description 25
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 title abstract description 24
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 title abstract description 22
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 title abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 150000007650 D alpha amino acids Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 59
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 19
- -1 His Chemical compound 0.000 claims description 18
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 18
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 15
- PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 3-aminoalanine Chemical compound [NH3+]CC(N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 9
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 7
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 7
- BTJVOUQWFXABOI-IHRRRGAJSA-N Arg-Lys-Lys Chemical group NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N BTJVOUQWFXABOI-IHRRRGAJSA-N 0.000 claims description 6
- OBSIQMZKFXFYLV-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine amide Chemical group NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 OBSIQMZKFXFYLV-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 6
- QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N L-Homoarginine Natural products OC(=O)C(N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N L-homoarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 5
- RRBGTUQJDFBWNN-MUGJNUQGSA-N (2s)-6-amino-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O RRBGTUQJDFBWNN-MUGJNUQGSA-N 0.000 claims description 3
- DIIGDGJKTMLQQW-IHRRRGAJSA-N Arg-Lys-His Chemical group C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N DIIGDGJKTMLQQW-IHRRRGAJSA-N 0.000 claims description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical group OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical group C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 3
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminobutyric acid Chemical compound NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XNBJHKABANTVCP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(diaminomethylideneamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CN=C(N)N XNBJHKABANTVCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IFPQOXNWLSRZKX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(diaminomethylideneamino)butanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCN=C(N)N IFPQOXNWLSRZKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KBBKCNHWCDJPGN-GUBZILKMSA-N Arg-Gln-Gln Chemical group [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O KBBKCNHWCDJPGN-GUBZILKMSA-N 0.000 claims description 2
- RKQRHMKFNBYOTN-IHRRRGAJSA-N Arg-His-Lys Chemical group C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N RKQRHMKFNBYOTN-IHRRRGAJSA-N 0.000 claims description 2
- RIIVUOJDDQXHRV-SRVKXCTJSA-N Arg-Lys-Gln Chemical group [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O RIIVUOJDDQXHRV-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims description 2
- CLICCYPMVFGUOF-IHRRRGAJSA-N Arg-Lys-Leu Chemical group [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O CLICCYPMVFGUOF-IHRRRGAJSA-N 0.000 claims description 2
- UMBKDWGQESDCTO-KKUMJFAQSA-N His-Lys-Lys Chemical group [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O UMBKDWGQESDCTO-KKUMJFAQSA-N 0.000 claims description 2
- JQSIGLHQNSZZRL-KKUMJFAQSA-N Lys-Lys-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)N JQSIGLHQNSZZRL-KKUMJFAQSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims 1
- 125000000773 L-serino group Chemical group [H]OC(=O)[C@@]([H])(N([H])*)C([H])([H])O[H] 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 9
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 40
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 40
- OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N teriparatide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 11
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 9
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 9
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 7
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 7
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 6
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 101001135732 Bos taurus Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 3
- 101100512078 Caenorhabditis elegans lys-1 gene Proteins 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 3
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 101100002951 Caenorhabditis elegans asp-17 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100392772 Caenorhabditis elegans gln-2 gene Proteins 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001135770 Homo sapiens Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 2
- 101001135995 Homo sapiens Probable peptidyl-tRNA hydrolase Proteins 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100068676 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) gln-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000058004 human PTH Human genes 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRBCHMCWWOHRQL-UMXFMPSGSA-N parathyroid hormone (1-34)amide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)C1=CN=CN1 RRBCHMCWWOHRQL-UMXFMPSGSA-N 0.000 description 2
- 108010067557 parathyroid hormone (1-34)amide Proteins 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCTMTFRHKVHKIS-BMFZQQSSSA-N (1s,3r,4e,6e,8e,10e,12e,14e,16e,18s,19r,20r,21s,25r,27r,30r,31r,33s,35r,37s,38r)-3-[(2r,3s,4s,5s,6r)-4-amino-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-19,25,27,30,31,33,35,37-octahydroxy-18,20,21-trimethyl-23-oxo-22,39-dioxabicyclo[33.3.1]nonatriaconta-4,6,8,10 Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2.O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 PCTMTFRHKVHKIS-BMFZQQSSSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanedithiol Chemical compound SCCS VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 3 Isobutyl 1 methylxanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1N=CN2 APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Chemical compound OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 101100505076 Caenorhabditis elegans gly-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100505161 Caenorhabditis elegans mel-32 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100533230 Caenorhabditis elegans ser-2 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005367 Carboxypeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010006303 Carboxypeptidases Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UWTATZPHSA-N D-Asparagine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N D-Cysteine Chemical compound SC[C@@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N D-threonine Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000666896 Homo sapiens V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000000038 Hypoparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- XIGSAGMEBXLVJJ-YFKPBYRVSA-N L-homocitrulline Chemical compound NC(=O)NCCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O XIGSAGMEBXLVJJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 244000137850 Marrubium vulgare Species 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010049264 Teriparatide Proteins 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038282 V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Human genes 0.000 description 1
- GELXFVQAWNTGPQ-UHFFFAOYSA-N [N].C1=CNC=N1 Chemical compound [N].C1=CNC=N1 GELXFVQAWNTGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005377 adsorption chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 230000003491 cAMP production Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N fluquinconazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1N1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N=C1N1C=NC=N1 IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- MLAXVEHWMLUSFO-UHFFFAOYSA-N indol-2-imine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=N)C=C21 MLAXVEHWMLUSFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-thiol Chemical compound SC1=CC=CC=N1 WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/635—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Parathormonderivate, die bei der Hormontherapie brauchbar sind.
- Parathormon (PTH) wird in der Nebenschilddrüse synthetisiert und spielt beim Steuern der Blutcalciumkonzentration oder Phosphorsäureionenkonzentration durch Einwirken auf die Knochen, Nieren und den Darm, die seine Zielorgane sind, eine wichtige Rolle. PTH ist ein Peptidhormon, das aus 84 Aminosäuren besteht und dessen biologische Wirkung kann durch ein Peptidfragment eines N-terminalen (Aminosäure 1 bis 34) Abschnitts reproduziert werden [G. W. Tregear et al., Endocrinology 93 1349-1353 (1973)].
- Die Aminosäuresequenz des Peptidfragments des N-terminalen (Aminosäure 1 bis 34) Abschnitts dieses PTH vom Human-Typ (dieses Peptidfragment wird hierin nachstehend als Human- PTH(1-34) abgekürzt) ist wie folgt:
- Aus der biologischen Wirkung von PTH wird erwartet, daß die Verwendung von PTH als Wirkstoff einen für verschiedene Knochenerkrankungen und dergleichen brauchbaren Wirkstoff liefert. Die folgenden Eigenschaften des Peptids sind jedoch Hindernisse für eine wirksame Verwendung als therapeutisches Mittel:
- (1) Das Peptid wird innerhalb des Körpers leicht durch verschiedene Enzyme zersetzt;
- (2) die Absorptionswirksamkeit des Peptids im Körper auf verschiedenen Wegen ist sehr niedrig und
- (3) das Peptid ist unter verschiedenen physikalisch-chemischen Bedingungen wie etwa Oxidation instabil.
- Zum Lösen derartiger Probleme und zum Verstehen der Beziehung zwischen Struktur und Aktivität des vorstehenden Hormons sind verschiedene Derivate des PTH(1-34)-Fragments synthetisiert worden. Obschon eine Anzahl Synthesen für Rinder-PTH(1-34) ausgeführt worden ist, sind wenige Beispiele für Human-PTH(1- 34) bekannt. Wenn zum Beispiel bei einem derartigen Derivat der C-Terminus Phe von Human-PTH(1-34) in Phe-NH&sub2; umgewandelt wird, wird eine Aktivitätszunahme beobachtet (ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung Nr. 58-96052). Von dieser Aktivitätszunahme wird angenommen, daß sie auf die Hemmung von Carboxypeptidase zurückzuführen ist, die das Hormon zersetzt. Weiter enthält Human-PTH(1-34) zwei Met-Reste. Ein Molekül, bei dem diese Met-Reste durch Nle-Reste ersetzt sind, hindert das Hormon am Aktivitätsverlust aufgrund einer Oxidation (ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung Nr. 61-24598).
- Weiterhin ersetzten F. E. Cohen et al. Ser in 3-Stellung von Rinder-PTH(1-34) durch verschiedene L-Aminosäuren, aber die Aktivität wurde durch das Ersetzen der Aminosäure deutlich verringert, ausgenommen, daß das Peptid, bei dem durch Ala ersetzt wurde, eine Aktivität zeigte, die ungefähr dieselbe wie die des Peptids vom natürlichen Typ war [The Journal of Biological Chemistry 226 1997-2004 (1991)]. S. Reppe et al. zeigten für das Human-PTH(1-84)-Protein, bei dem Lys in Stellung 26 durch Gln ersetzt war, daß das Protein eine Aktivität aufwies, die der des Proteins vom natürlichen Typ ähnlich war [The Journal of Biological Chemistry 226 14198-14201 (1991)] Weiter offenbart die WO92/00753 einen Ersatz in Stellung 3, 6 oder 9 des Rinder-PTH(1-34)-Fragments und Biochemistry 17, Nr. 16, 3188-3191 (1978), führt die Überführung der Arg-Reste in Stellung 20 und 25 des Human-PTH(1-34)-Fragments in N&sup7;, N&sup8;-(1,2- Dihydroxycyclohex-1,2-ylen)-argininreste an.
- Zum Lösen der vorstehend beschriebenen Probleme ersetzten die Erfinder zuvor einen oder mehr Aminosäurereste von Human- PTH(1-34) durch chemische Synthese und schlugen mehrere Human- PTH(1-34)-Derivate durch (1) Ersetzen eines Aminosäurerestes im Hinblick auf die Resistenz gegen verschiedene Proteasen, (2) Verstärkung der Aktivität des Hormons entsprechend dem Ersetzen eines Aminosäurerestes im Hinblick sowohl auf die erwartete zweidimensionale Struktur als auch das hydrophile/hydrophobe oder ionische Medium und (3) Ersetzen des unter sauren, basischen oder oxidierenden Bedingungen instabilen Aminosäurerestes durch einen unter diesen Bedingungen stabilen Aminosäurerest (europäische Patentveröffentlichung Nr. 477 885). Als Ergebnis einer weiteren intensiven Untersuchung haben die Erfinder nun gefunden, daß ein Ersatz der Aminosäure in 3-Stellung, 14-Stellung, 15-Stellung, 16-Stellung, 17- Stellung, 25-Stellung, 26-Stellung, 27-Stellung oder 34- Stellung oder Kombinationen davon Peptidderivate mit ausgezeichneter Aktivität liefert.
- Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung ein Peptid, das durch die folgende Aminosäuresequenz dargestellt wird:
- Ser-Val-R&sub1;-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys-R&sub2;-Met- Glu-Arg-Val-Glu-Trp-Leu-R&sub3;-Leu-Gln-Asp-Val-His-Asn-R&sub4;
- oder ein Salz davon bereit, wobei R&sub1; Ser oder einen D-α- Aminosäurerest mit 4 oder weniger Kohlenstoffatomen darstellt, R&sub2; eine Tetrapeptidkette A-B-C-D darstellt, in der A einen wasserlöslichen Aminosäurerest darstellt, B Leu oder einen wasserlöslichen Aminosäurerest darstellt, C einen wasserlöslichen Aminosäurerest darstellt und D einen wasserlöslichen Aminosäurerest darstellt, wobei der wasserlösliche Aminosäurerest aus D- oder L-Lys, Gln, Asp, Glu, Thr, Asn, Arg, Ser, His, Ornithin, Homoarginin, 2,3-Diaminopropionsäure und Gly ausgewählt ist,
- R&sub3; eine Tripeptidkette E-F-G darstellt, die wenigstens eine neutrale oder basische Aminosäure enthält, wobei die neutrale Aminosäure aus Ser, Asn, Gln, Thr, Gly, Cit und Hci ausgewählt ist und die basische Aminosäure eine L- oder D-α-Aminosäure der Formel
- ist, wobei Z NH&sub2;, NHC(NH)NH&sub2; oder eine Imidazolylgruppe darstellt und n eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellt, und
- R&sub4; einen aromatischen Aminosäurerest oder ein Amid davon darstellt,
- mit der Ausnahme von Peptiden, bei denen R&sub1; Ser ist, R&sub2; His- Leu-Asn-Ser ist, R&sub3; Arg-Lys-Lys, His-Lys-Lys, Arg-His-Lys, Arg- Lys-Leu oder Arg-Lys-Gln ist und R&sub4; Phe oder Phe-NH&sub2; ist.
- Somit werden Peptide erwartet, bei denen R&sub1; Ser ist, wenn R&sub2; His-Leu-Asn-Ser ist, R&sub3; E-F-G ist, wobei E Arg oder His ist, F Lys oder His ist, G Lys, Leu oder Gln ist.
- In der vorliegenden Beschreibung schließen die durch R&sub1; dargestellten D-α-Aminosäuren mit 4 oder weniger Kohlenstoffatomen neutrale Aminosäuren wie etwa D-Ala, D-Asn, D-Cys, D-Ser und D-Thr und vorzugsweise D-α-Aminosäuren mit 3 oder weniger Kohlenstoffatomen wie etwa D-Ser und D-Ala ein.
- In der durch -A-B-C-D dargestellten Tetrapeptidkette mit wenigstens einer wasserlöslichen Aminosäure ist die wasserlösliche Aminosäure aus D- oder Lys, Gln, Asp, Glu, Thr, Asn, Arg, Ser, His, Ornithin, Homoarginin, 2,3-Diaminopropionsäure und Gly ausgewählt, worunter Lys und Arg bevorzugt sind.
- Eine Kombination von A, B, C und D von R&sub2; kann eingesetzt werden und bevorzugte Kombinationen schließen His-Lys-Lys-Lys, His-Leu-Lys-Lys, Lys-Lys-Lys-Lys und His-Leu-Lys-Ser ein.
- In R&sub3; ist eine Tripeptidkette E-F-G, die wenigstens eine neutrale oder basische Aminosäure aufweist, wobei die neutrale Aminosäure aus Ser, Asn, Gln, Thr, Gly, Cit und Hci ausgewählt ist. Die bevorzugten basischen Aminosäurereste sind Arg, Lys, His, Ornithin (Orn), Homoarginin, 2,3-Diaminopropionsäure, 2,4-Diaminobuttersäure, 2-Amino-4-guanidinobuttersäure und 2- Amino-3-guanidinopropionsäure, wobei die bevorzugtesten basischen Aminosäurereste Lys, Arg und Orn sind.
- Jede Kombination von E, F und G von R&sub3; kann eingesetzt werden und Arg-Gln-Gln und Arg-Lys-His sind am meisten bevorzugt.
- R&sub4;, ein aromatischer Aminosäurerest oder ein Amid davon schließt Phe, Phe-NH&sub2;, Tyr und Tyr-NH&sub2; ein.
- Ein Ersatz im PTH(1-34)-Fragment kann nicht nur in einer Stellung erfolgen, sondern auch in zwei oder mehr Stellungen durch eine Kombination von R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4;. Eine Ersatzkombination in bis zu vier Stellungen ist durchführbar, wie in den folgenden Beispielen beschrieben wird. Insbesondere im Falle eines Ersatzes in der 3- oder 34-Stellung ist eine Kombination mit anderen Ersetzungen in einer anderen Stellung bevorzugt.
- Die Peptidsynthese kann in der vorliegenden Erfindung durch die Verwendung eines automatischen Peptidsynthetisierers durchgeführt werden. Das Verfahren von R. B. Merrifield [Advances in Enzymology 32 221-296 (1969)] findet entsprechende Anwendung auf einen grundlegenden Syntheseweg. Bei diesem Verfahren wird die Aminosäure des Carboxylterminus kovalent an den Harzträger gebunden und die Entfernung einer Schutzgruppe von einer α-Aminogruppe und die Kondensation einer geschützten Aminosäure werden unter Verlängern einer Peptidkette zum Aminoterminus nacheinander wiederholt, wodurch ein geschütztes Peptidharz mit der gewünschten Aminosäuresequenz erhalten wird. Dieses Verfahren beruht auf dem vorstehend beschriebenen Prinzip. Die Kondensation jeder Aminosäure und das Entfernen der Schutzgruppen von den α-Aminogruppen wird unter ungefähr ähnlichen Bedingungen ausgeführt und es wird keine Zwischenproduktreinigung ausgeführt. Peptide dieser Erfindung können durch dieses Verfahren rasch synthetisiert werden, so daß dieses Verfahren zum Synthetisieren verschiedener Peptide sehr bequem ist. Das auf diese Weise erhaltene geschützte Peptidharz wird zum Beispiel mit wasserfreiem Fluorwasserstoff, Trifluormethansulfonsäure oder Trifluoressigsäure in Gegenwart verschiedener Additive umgesetzt, wodurch die Trennung des Peptids vom Harz und das Entfernen aller Schutzgruppen in einem Schritt erreicht werden kann.
- Das sich daraus ergebende rohe Peptid kann durch bekannte Mittel zum Reinigen von Peptiden oder Proteinen gereinigt werden. Beispiele derartiger Mittel schließen die Säulenchromatographie nach verschiedenen Prinzipien wie etwa Gelfiltration, Io nenaustauschchromatographie mittels eines Kationenaustauschharzes oder eines Anionenaustauschharzes, Hydrophobierungschromatographie und Teilungsadsorptionschromatographie und Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) ein.
- Die Peptide der vorliegenden Erfindung können in verschiedenen Salzformen erhalten werden. Beispiele von Salzen schließen Salze anorganischer Säuren, Salze organischer Säuren wie etwa Ameisensäure, Essigsäure, Weinsäure und Zitronensäure, Salze anorganischer Basen wie etwa Natrium und Ammonium und Salze organischer Basen wie etwa Triethylamin, Ethylamin und Methylamin ein.
- Die durch die allgemeine Formel dargestellten Human-PTH(1-34)- Peptidderivate der vorliegenden Erfindung können als therapeutische Mittel bei Osteoporose, Hypoparathyroidismus und Bluthochdruck verwendet werden. Deren Formen schließen Injektionen, Mittel zur nasotrachealen Absorption, Mittel zur perrektalen Absorption, Mittel zur transvaginalen Absorption, Mittel zur perkutanen Absorption und Augentropfen ein. In einigen Fällen werden sie oral verabreicht.
- Wenn die Peptide als derartige therapeutische Mittel verwendet werden, werden wirksame Mengen davon zum Behandeln von Säugern, insbesondere Menschen verwendet. Obschon sie allgemein innerhalb des Bereiches von 1 ng bis 100 ug/kg Gewicht verwendet werden, können genaue Mengen derselben durch den Fachmann bestimmt werden.
- Wenn die Peptide als therapeutische Mittel verwendet werden, müssen sie sorgfältig gereinigt werden, um keine Bakterien und keine Pyrogene zu enthalten. Eine derartige Reinigung kann gemäß in der Technik bekannten Verfahren ausgeführt werden.
- Wenn die Peptide als therapeutische Mittel für Osteoporose verwendet werden, können sie parenteral in Form der vorstehend beschriebenen Injektionen, Mittel zur nasotrachealen Absorption, Mittel zur perrektalen Absorption, Mittel zur transvaginalen Absorption, Mittel zur perkutanen Absorption oder Augentropfen, allein oder in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern, Arzneimittelhilfsstoffen oder Verdünnungsmitteln verabreicht werden. Im Falle der Injektionen ist es angebracht, daß die Peptide an Erwachsene in einer Dosis von 50 ng/kg bis 5 mg/kg über 1 bis 3 Tage und vorzugsweise in einer Dosis von 1 bis 500 ug/kg über 1 bis 3 Tage verabfolgt werden. Bei den Injektionen ist es angebracht, daß die Konzentration der therapeutischen Mittel 10 bis 100 ug/ml ist.
- Wenn Aminosäuren in dieser Beschreibung durch Abkürzungen bezeichnet werden, werden die von der IUPAC-IUB-Kommission für Biochemische Nomenklatur anerkannten Abkürzungen oder die im Stand der Technik gemeinhin verwendeten eingesetzt. Zum Beispiel werden die folgenden Abkürzungen verwendet. Wenn die Aminosäuren als optische Isomere vorliegen können, versteht es sich solange nicht anders angegeben, daß die L-Formen dargestellt sind.
- Gly: Glycin
- Ala: Alanin
- Val: Valin
- Leu: Leucin
- Ile: Isoleucin
- Ser: Serin
- Thr: Threonin
- Cys: Cystein
- Met: Methionin
- Glu: Glutaminsäure
- Asp: Asparaginsäure
- Lys: Lysin
- Arg: Arginin
- His: Histidin
- Phe: Phenylalanin
- Tyr: Tyrosin
- Trp: Tryptophan
- Pro: Prolin
- Asn: Asparagin
- Gln: Glutamin
- Nle: Norleucin
- Cit: Citrullin
- Hci: Homocitrullin
- Orn: Ornithin
- hPTH: Human-PTH
- Durch den vorstehend beschriebenen Aminosäureersatz in PTH(1- 34) wird die Resistenz gegen verschiedene Proteasen erhöht und es wird ein Andauern der Aktivität im Blut erhalten. Dies wird zum Beispiel durch Ersetzen der 3-Stellung von PTH(1-34) durch D-α-Aminosäuren erreicht. Weiter zeigt sich durch den Ersatz wenigstens einer Position von 14 bis 17 durch (eine) andere wasserlösliche α-Aminosäure(n) eine hohe PTH-Aktivtät.
- Weiterhin wurde beobachtet, daß die Aktivität auch durch den Ersatz wenigstens einer basischen Aminosäure in Stellung 25 bis 27 durch (eine) wasserlösliche α-Aminosäure(n), insbesondere andere neutrale oder basische Aminosäure(n), aufrecht erhalten oder erhöht wird.
- Die vorliegende Erfindung wird hierin nachstehend durch die folgenden Beispiele im einzelnen beschrieben.
- Die Peptide wurden gemäß einem abgeänderten Verfahren der von R. B. Merrifield et al., Adv. Enzymol. 32 221-296 (1969), entwickelten Festphasen-Peptidsynthese synthetisiert und es wurde ein automatischer Peptidsynthetisierer 430A (Applied Biosystems) verwendet. Geschützte Peptidharze wurden unter Verwenden von Applied Biosystems angegebener Vorschriften synthetisiert. Geschützte Aminosäure-p-oxymethylphenylacetamidomethylharze (Polystyrol - 1% Divinylbenzol) werden als Ausgangsmaterialien verwendet, wenn Derivate mit freien Carbonsäuren als Carboxyltermini gewünscht werden und 4-Methylbenzhydrylharze werden als Ausgangsmaterialien verwendet, wenn Derivate von Carboxamiden gewünscht werden und geschützte Aminosäuren wurden nacheinander daran kondensiert. Zum Schützen einer α- Aminogruppe jeder Aminosäure bei der Kondensation wurde eine tert-Butoxycarbonylgruppe (BOC) verwendet. Funktionelle Seitengruppen wurden in der folgenden Weise geschützt. Hydroxylgruppen von Serin und Threonin wurden als O-Benzylether, eine Hydroxylgruppe von Tyrosin als p-Brombenzyloxycarbonylester, Carboxylgruppen von Glutaminsäure und Asparaginsäure als Benzylester, der Imidazolstickstoff von Histidin mit Benzyloxymethyl, die Aminogruppe in der Seitenkette von Lysin mit 2- Chlorbenzyloxycarbonyl, eine Aminogruppe in der Seitenkette von Ornithin mit Benzyloxycarbonyl, eine funktionelle Guanidinogruppe von Arginin mit einer p-Toluolsulfonylgruppe und das Indolimin von Tryptophan mit einer Formylgruppe geschützt. Alle Aminosäuren wurden von Applied Biosystems Japan, Nova Biochem und Bachem Chemicals erhalten.
- Nachdem alle Aminosäuren an das Harz kondensiert worden waren, wurde das geschützte Peptidharz dem Synthetisierer entnommen und getrocknet. Man ließ das Peptidharz (1 g) mit wasserfreiem Fluorwasserstoff (8 ml), der p-Kresol (1 ml), 1,2-Ethandithiol (1 ml) und 2-Mercaptopyridin (100 mg) enthielt, 2 Stunden bei 0ºC reagieren. Nach Abschluß der Reaktion wurde Fluorwasserstoff durch Destillation entfernt und der Rückstand wurde mit Diethylether unter Entfernen der meisten Additive gewaschen. Das Peptid wurde mit 3% Essigsäure (10 ml) extrahiert und das Harz wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde durch Gelfiltration mittels einer Sephadex® G-25-Säule gereinigt. Die Bedingungen für die Gelfiltration waren wie folgt: Säulengröße: 2,8 · 60 cm; Nachweiswellenlänge: 230 oder 280 nm; Lösungsmittel: 3%ige Essigsäure; Fließgeschwindigkeit: 40 ml/Stunde. Das Peptid enthaltende Fraktionen wurden gesammelt und anschließend lyophilisiert. Die sich daraus ergebende pulverige Probe wurde durch Umkehrphasen-Hochleistungs- Flüssigkeitschromatographie weiter gereinigt [Säule: YMC-Pack A-324 ODS (10 · 250 mm); Elutionsmittel A: 0,1% Trifluoressigsäure - 99,9% Wasser; Elutionslösungsmittel B: 0,1% Trifluoressigsäure - 99,9% Acetonitril; Programm zur Lineargradientenelution: 0 Minuten (90% A + 10% B), 30 Minuten (60% A + 40% B) (nötigenfalls kann manchmal ein anderes Elutionsprogramm verwendet werden); Elutionsgeschwindigkeit: 1,6 ml/Minute; Nachweiswellenlänge: 230 oder 280 nm]. Das gewünschte reine Produkt enthaltende Peakfraktionen wurden gesammelt und durch eine Bio RAD AGIX8-Säule (Acetat form, 1,8 · 5 cm) geführt. Das Eluat wurde mit den Waschflüssigkeiten vereinigt und Acetonitril wurde daraus durch Destillation entfernt, gefolgt von der Lyophilisierung.
- Die auf diese Weise erhaltenen Peptide, das Ergebnis der Aminosäureanalyse und die Retentionszeiten bei der HPLC werden in Tabelle 1 dargestellt.
- In Tabelle 1 sind a, b und c wie folgt:
- a: Die Peptide wurden im verschlossenen Rohr mit 6 N Salzsäure unter verringertem Druck in Gegenwart von 4% Thioglykolsäure 24 Stunden bei 110ºC hydrolysiert und anschließend der Aminosäureanalyse unterzogen. Die theoretischen Werte sind in Klammern angegeben.
- b: Namen von Testverbindungen (kein NH&sub2; am Terminus bedeutet COOH):
- (1) [D-Ser³]hPTH(1-34)NH&sub2;
- (2) [D-Ala³]hPTH(1-34)
- (3) [Thr¹&sup6;]hPTH(1-34)
- (4) [Glu¹&sup6;]hPTH(1-34)
- (5) [Lys¹&sup6;]hPTH(1-34)
- (6) [Thr²&sup7;]hPTH (1-34)
- (7) [Asn²&sup7;]hPTH(1-34)
- (8) [Gln26,27]hPTH(1-34)
- (9) [Gln25,26,27]hPTH(1-34)
- (10) [Ser²&sup7;]hPTH(1-34)
- (11) [Gly²&sup7;]hPTH(1-34)
- (12) [His²&sup7;]hPTH(1-34)
- (13) [Lys¹&sup6;, Gln²&sup7;]hPTH(1-34)
- (14) [Orn¹&sup6;, Gln²&sup7;]hPTH(1-34)
- (15) [Hci¹&sup6;, Gln²&sup7;]hPTH(1-34)
- (16) [Asp¹&sup6;, Gln²&sup7;]hPTH(1-34)
- (17) [Arg¹&sup6;, Gln²&sup7;]hPTH(1-34)
- (18) [Arg26,27]hPTH(1-34)
- (19) [Gln²&sup6;]hPTH(1-34)
- (20) [Lys15,16,His²&sup7;]hPTH(1-34)
- (21) [Lys¹&sup5;, His²&sup7;]hPTH(1-34)
- (22) [Gln²&sup5;]hPTH(1-34)
- (23) [D-Lys¹&sup6;]hPTH(1-34)
- (24) [Lys15,16,17,His²&sup7;]hPTH(1-34)
- (25) [Gln¹&sup6;]hPTH(1-34)
- (26) [Ser¹&sup6;]hPTH(1-34)
- (27) [Gly¹&sup6;]hPTH(1-34)
- (28) [Lys¹&sup6;]hPTH(1-34)NH&sub2;
- (29) [Lys¹&sup6;, Asp¹&sup7;]hPTH(1-34)
- (30) [Lys14,15,16,17]hPTH(1-34)
- (31) [Lys15,16,17]hPTH(1-34)
- (32) [Lys16,17]hPTH(1-34)
- (33) [Arg16,17]hPTH(1-34)
- (34) (Arg15,16,17)hPTH(1-34)
- c: Retentionszeit der Peptide bei der Hochleistungs- Flüssigkeitschromatographie
- Analysenbedingungen: es wurde ein VISTA 5000 Hochleistungschromatograph (Varian), der mit einem automatischen Probensammler 712W (Waters) verbunden war, verwendet. Säule: YMC A- 324 ODS (4,6 · 250 mm); Elutionsmittel: A, 0,1% Trifluoressigsäure - 99,9% Wasser; Elutionsmittel: B, 0,1% Trifluoressigsäure - 99,9% Acetonitril; Lineargradientenelutionsprogramm: 0 Minuten (80%A + 20%B), 30 Minuten (50% A + 50% B) Fließgeschwindigkeit: 0,7 ml/Minute; Nachweiswellenlänge: 280 nm. Tabelle 1 Aminosäurezusammensetzung von PTH(34)-Derivaten (a) Peptidderivat (b) Tabelle 1 Aminosäurezusammensetzung von PTH(34)-Derivaten (a) (Fortsetzung) Peptidderivat (b) Tabelle 1 Aminosäurezusammensetzung von PTH(34)-Derivaten (a) (Fortsetzung) Peptidderivat (b) Tabelle 1 Aminosäurezusammensetzung von PTH(34)-Derivaten (a) (Fortsetzung) Peptidderivat (b) Tabelle 1 Aminosäurezusammensetzung von PTH(34)-Derivaten (a) (Fortsetzung) Peptidderivat (b) Tabelle 1 Aminosäurezusammensetzung von PTH(34)-Derivaten (a) (Fortsetzung) Peptidderivat (b) Tabelle 1 Aminosäurezusammensetzung von PTH(34)-Derivaten (a) (Fortsetzung) Peptidderivat (b)
- Die biologische Aktivität der PTH(1-34)-Derivate wurde durch eine abgeänderte Version des von Shigeno et al. in The Journal of Biological Chemistry 263 18369-18377 (1988), mitgeteilten Verfahrens bestimmt. Eine Kulturlösung (Hanksche Lösung, die 20 mM N-2-Hydroxyethylpiperazin-N'-2-ethansulfonsäure (HEPES), 0,1% Rinderserumalbumin und 0,5 mM Isobutylmethylxanthin enthielt), die 0,01, 0,1, 1, 10 oder 100 nM Derivat enthielt, wurde in einer Menge von 100 ul einem aus Maus-Schädelknochen stammenden, Osteoblasten-ähnlichen Zellstamm, MC3T3-EI-Zellen, zugesetzt, die auf einer Multiplatte mit 96 Näpfchen (Nunclon, Nung) kultiviert wurden, gefolgt von 30 Minuten Reaktion bei Raumtemperatur. Nach der Zugabe von 100 ul 0,2 N Salzsäure wurde das Gemisch 2,5 Minuten in siedendes Wasser getaucht und das durch einen PTH-Rezeptor produzierte cyclische Adenosinmonophosphat (cAMP) wurde aus den Zellen extrahiert. Das gesamte cAMP in der Kulturlösung und den Zellen wurde mittels eines handelsüblichen Radioimmungssaykits (Kit für cyclisches AMP [¹²&sup5;I] "Du Pont-Daiichi", Daiichi Kagaku Yakuhin) bestimmt. Eine Zunahme der cAMP-Produktion in Abhängigkeit von dem als Standard zugesetzten Human-PTH(1-34) wurde in jedem Fall beobachtet. Die biologische Aktivität der PTH(1-34)-Derivate wird in Tabelle 2 dargestellt.
- hPTH(1-34) 1.00
- [D-Ala³]hPTH(1-34) 2.17
- [Thr¹&sup6;]hPTH(1-34) 1.74
- [Glu¹&sup6;]hPTH(1-34) 1.55
- [Lys¹&sup6;]hPTH(1-34) 3.37
- [Thr²&sup7;]hPTH(1-34) 0.96
- [Gln26,27]hPTH(1-34) 1.19
- [Gln25,26,27]hPTH(1-34) 0.41
- [Orn¹&sup6;, Gln²&sup7;]hPTH(1-34) 1.82
- [Hci¹&sup6;, Gln²&sup7;]hPTH(1-34) 1.54
- [Arg¹&sup6;, Gln²&sup7;]hPTH(1-34) 2.16
- [Arg26.27]hPTH(1-34) 0.98
- [Lys15,16,His²&sup7;]hPTH(1-34) 1.49
- [D-Lys¹&sup6;]hPTH(1-34) 0.86
- [Lys15,16,17, His²&sup7;]hPTH(1-34) 7.47
- [Gln¹&sup6;]hPTH(1-34) 1.73
- [Lys¹&sup6;, Asp¹&sup7;]hPTH(1-34) 1.24
- [Lys15,16,17]hPTH(1-34) 7.62
- [Lys14,15,16,17]hPTH(1-34) 8.85
- [Lys16,17]hPTH(1-34) 6.39
- [Lys¹&sup6;]hPTH(1-34) 5.48
- SEQUENZLÄNGE: 34 Aminosäuren
- SEQUENZTYP: Aminosäure
- TOPOLOGIE: linear
- MOLEKÜLTYP: Protein
- FRAGMENTTYP: N-terminal
- SEQUENZLÄNGE: 34 Aminosäuren
- TYP: Aminosäure
- TOPOLOGIE: linear
- MOLEKÜLTYP: Protein
- FRAGMENTTYP: N-terminal
- MERKMAL:
- ORT: 3 Xaa = Ser oder D-α-Aminosäurerest mit 4 oder weniger Kohlenstoffatomen, 14 Xaa = His oder wasserlösliche α- Aminosäure, 15 Xaa = Leu oder wasserlösliche α-Aminosäure, 16 Xaa = wasserlösliche α-Aminosäure, 17 Xaa = Ser oder wasserlösliche α-Aminosäure, 25 Xaa = wasserlösliche α-Aminosäure, 26 Xaa = wasserlösliche α-Aminosäure, 27 Xaa = wasserlösliche α-Aminosäure, 34 Xaa = aromatische Aminosäure oder Amid derselben NACHWEISVERFAHREN: E
Claims (16)
1. Peptid mit der Aminosäuresequenz
Ser-Val-R&sub1;-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys-R&sub2;-Met-
Glu-Arg-Val-Glu-Trp-Leu-R&sub3;-Leu-Gln-Asp-Val-His-Asn-R&sub4;
oder ein Salz davon, wobei R&sub1; Ser oder einen D-α-
Aminosäurerest mit 4 oder weniger Kohlenstoffatomen
darstellt,
R&sub2; eine Tetrapeptidkette A-B-C-D darstellt, in der A
einen wasserlöslichen Aminosäurerest darstellt, B Leu
oder einen wasserlöslichen Aminosäurerest darstellt, C
einen wasserlöslichen Aminosäurerest darstellt und D
einen wasserlöslichen Aminosäurerest darstellt, wobei der
wasserlösliche Aminosäurerest aus D- oder L-Lys, Gln,
Asp, Glu, Thr, Asn, Arg, Ser, His, Ornithin, Homoarginin,
2,3-Diaminopropionsäure und Gly ausgewählt ist,
R&sub3; eine Tripeptidkette E-F-G darstellt, die wenigstens
eine neutrale oder basische Aminosäure enthält, wobei die
neutrale Aminosäure aus Ser, Asn, Gln, Thr, Gly, Cit und
Hci ausgewählt ist und die basische Aminosäure eine L-
oder D-α-Aminosäure der Formel
ist, wobei Z NH&sub2;,
NHC(NH)NH&sub2; oder eine Imidazolylgruppe
darstellt und n eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellt,
und
R&sub4; einen aromatischen Aminosäurerest oder ein Amid davon
darstellt,
mit der Ausnahme von Peptiden, bei denen R&sub1; Ser ist, R&sub2;
His-Leu-Asn-Ser ist, R&sub3; Arg-Lys-Lys, His-Lys-Lys, Arg-
His-Lys, Arg-Lys-Leu oder Arg-Lys-Gln ist und R&sub4; Phe oder
Phe-NH&sub2; ist.
2. Peptid oder Salz davon gemäß Anspruch 1, wobei R&sub1; ein
neutraler Aminosäurerest ist.
3. Peptid oder Salz davon gemäß Anspruch 1, wobei die
basische Aminosäure in der Tripeptidkette E-F-G aus Arg, Lys,
His, Ornithin, Homoarginin, 2,3-Diaminopropionsäure, 2,4-
Diaminobuttersäure, 2-Amino-4-guanidinobuttersäure und 2-
Amino-3-guanidinopropionsäure ausgewählt ist.
4. Peptid oder Salz davon gemäß Anspruch 1, wobei es sich
bei dem basischen Aminosäurerest um Lys, Arg oder Orn
handelt.
5. Peptid oder Salz davon gemäß Anspruch 1, wobei R&sub1; Ser,
D-Ser oder D-Ala ist.
6. Peptid oder Salz davon gemäß Anspruch 2, wobei A His oder
Lys ist.
7. Peptid oder Salz davon gemäß Anspruch 2, wobei B Leu, Lys
oder Arg ist.
8. Peptid oder Salz davon gemäß Anspruch 2, wobei C Asn,
Orn, Hci, Asp, Arg, Lys, D-Lys, Ser oder Gly ist.
9. Peptid oder Salz davon gemäß Anspruch 2, wobei D Ser,
Lys, Asp oder Arg ist.
10. Peptid oder Salz davon gemäß Anspruch 1, wobei R&sub2; His-
Lys-Lys-Lys, His-Leu-Lys-Lys, Lys-Lys-Lys-Lys oder His-
Leu-Lys-Ser ist.
11. Peptid oder Salz davon gemäß Anspruch 1, wobei E Arg oder
Gln ist.
12. Peptid oder Salz davon gemäß Anspruch 1, wobei F Lys, Gln
oder Arg ist.
13. Peptid oder Salz davon gemäß Anspruch 1, wobei G Lys,
Gln, Arg, His, Asn, Thr oder Ser ist.
14. Peptid oder Salz davon gemäß Anspruch 1, wobei R&sub3; Arg-
Gln-Gln oder Arg-Lys-His ist.
15. Peptid oder Salz davon gemäß Anspruch 1, wobei R&sub4; Phe,
Phe-NH&sub2;, Tyr oder Tyr-NH&sub2; ist.
16. Peptid oder Salz davon gemäß Anspruch 1, wobei
(1) R&sub1; Ser ist, R&sub2; His-Lys-Lys-Lys ist, R&sub3; Arg-Lys-His ist
und R&sub4; Phe ist,
(2) R&sub1; Ser ist, R&sub2; His-Lys-Lys-Lys ist, R&sub3; Arg-Lys-Lys ist
und R&sub4; Phe ist,
(3) R&sub1; Ser ist, R&sub2; His-Leu-Lys-Lys ist, R&sub3; Arg-Lys-Lys ist
und R&sub4; Phe ist,
(4) R&sub1; Ser ist, R&sub2; Lys-Lys-Lys-Lys ist, R&sub3; Arg-Lys-Lys ist
und R&sub4; Phe ist oder
(5) R&sub1; Ser ist, R&sub2; His-Leu-Lys-Ser ist, R&sub3; Arg-Lys-Lys ist
und R&sub4; Phe-NH&sub2; ist.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6351792 | 1992-03-19 | ||
| JP5029283A JPH05320193A (ja) | 1992-03-19 | 1993-02-18 | 副甲状腺ホルモン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69323337D1 DE69323337D1 (de) | 1999-03-18 |
| DE69323337T2 true DE69323337T2 (de) | 1999-09-02 |
Family
ID=26367457
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69323337T Expired - Fee Related DE69323337T2 (de) | 1992-03-19 | 1993-03-18 | Derivate des Parathormons |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5434246A (de) |
| EP (1) | EP0561412B1 (de) |
| AT (1) | ATE176483T1 (de) |
| CA (1) | CA2091873C (de) |
| DE (1) | DE69323337T2 (de) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4203040A1 (de) * | 1992-02-04 | 1993-08-05 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue parathormonfragmente, deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| US5382658A (en) * | 1992-04-03 | 1995-01-17 | Allelix Biopharmaceuticals Inc. | Stability-enhanced variants of parathyroid hormone |
| US5821225A (en) * | 1992-07-14 | 1998-10-13 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Method for the treatment of corticosteroid induced osteopenia comprising administration of modified PTH or PTHrp |
| US5977070A (en) * | 1992-07-14 | 1999-11-02 | Piazza; Christin Teresa | Pharmaceutical compositions for the nasal delivery of compounds useful for the treatment of osteoporosis |
| US5589452A (en) * | 1992-07-14 | 1996-12-31 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Analogs of parathyroid hormone and parathyroid hormone related peptide: synthesis and use for the treatment of osteoporosis |
| AU672790B2 (en) * | 1992-07-15 | 1996-10-17 | Novartis Ag | Variants of parathyroid hormone and its fragments |
| US5955425A (en) * | 1996-08-02 | 1999-09-21 | National Research Council Of Canada | Parathyroid hormone analogues for the treatment of osteoporosis |
| US6110892A (en) | 1994-06-20 | 2000-08-29 | National Research Council Of Canada | Parathyroid hormone analogues for the treatment of osteoporosis |
| WO1996017941A2 (en) * | 1994-12-07 | 1996-06-13 | Bionebraska, Inc. | Production of c-terminal amidated peptides from recombinant protein constructs |
| CA2178894A1 (en) * | 1995-06-15 | 1996-12-16 | Tsunehiko Fukuda | Parathyroid hormone derivatives and their use |
| US7410948B2 (en) * | 1995-07-13 | 2008-08-12 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas | Analogs of parathyroid hormone |
| US5969095A (en) * | 1995-07-13 | 1999-10-19 | Biomeasure, Inc. | Analogs of parathyroid hormone |
| US5955574A (en) * | 1995-07-13 | 1999-09-21 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A. | Analogs of parathyroid hormone |
| US6544949B1 (en) * | 1995-07-13 | 2003-04-08 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. | Analogs of parathyroid hormone |
| US5723577A (en) * | 1995-07-13 | 1998-03-03 | Biomeasure Inc. | Analogs of parathyroid hormone |
| CA2290443A1 (en) * | 1997-05-14 | 1998-11-19 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Peptide parathyroid hormone analogs |
| AU1447600A (en) | 1998-10-22 | 2000-05-08 | Thomas J. Gardella | Bioactive peptides and peptide derivatives of parathyroid hormone (pth) and parathyroid hormone-related peptide (pthrp) |
| EP1612263A1 (de) | 1998-12-31 | 2006-01-04 | The General Hospital Corporation | PTH Rezeptor und Testverfahren unter Verwendung desselben |
| DE69939275D1 (de) * | 1998-12-31 | 2008-09-18 | Gen Hospital Corp | Peptide, bestehend aus zwei funktionellen PTH-Domänen, die durch ein Linkermolekül verknüpft sind, und Derivate davon |
| US7057012B1 (en) | 1998-12-31 | 2006-06-06 | The General Hospital Corporation | PTH functional domain conjugate peptides, derivatives thereof and novel tethered ligand-receptor molecules |
| US6689566B1 (en) | 1999-01-14 | 2004-02-10 | Scantibodies Laboratory, Inc. | Methods, kits, and antibodies for detecting parathyroid hormone |
| US7820393B2 (en) * | 1999-01-14 | 2010-10-26 | Scantibodies Laboratory, Inc. | Methods, kits and antibodies for detecting parathyroid hormone |
| US7893021B2 (en) * | 1999-06-02 | 2011-02-22 | Scantibodies Laboratory, Inc. | Parathyroid hormone antagonists and uses thereof |
| US20080108086A1 (en) * | 1999-06-02 | 2008-05-08 | Cantor Thomas L | Parathyroid hormone antagonists and uses thereof |
| US6988138B1 (en) * | 1999-06-30 | 2006-01-17 | Blackboard Inc. | Internet-based education support system and methods |
| WO2001023521A2 (en) | 1999-09-29 | 2001-04-05 | The General Hospital Corporation | Polypeptide derivatives of parathyroid hormone (pth) |
| ES2316354T3 (es) * | 1999-09-29 | 2009-04-16 | The General Hospital Corporation | Derivados polipeptidos de la hormona paratiroidea (pth). |
| US7022815B1 (en) | 1999-09-29 | 2006-04-04 | The General Hospital Corporation | Polypeptide derivatives of parathyroid hormone (PTH) |
| US6726175B1 (en) | 1999-11-02 | 2004-04-27 | Fisher & Paykel Appliances Limited | Gas valve |
| US6756480B2 (en) | 2000-04-27 | 2004-06-29 | Amgen Inc. | Modulators of receptors for parathyroid hormone and parathyroid hormone-related protein |
| US20050124537A1 (en) * | 2000-04-27 | 2005-06-09 | Amgen Inc. | Modulators of receptors for parathyroid hormone and parathyroid hormone-related protein |
| WO2003009804A2 (en) | 2001-07-23 | 2003-02-06 | The General Hospital Corporation | Conformationally constrained parathyroid hormone (pth) analogs |
| US7015195B2 (en) | 2002-01-10 | 2006-03-21 | Osteotrophin, Llc | Treatment of bone disorders with skeletal anabolic drugs |
| EP1513547A4 (de) * | 2002-05-23 | 2009-11-04 | Michael F Holick | Verwendung von parathormone-peptid-analoga zur behandlung von scheidenatrophie |
| US20040067526A1 (en) * | 2002-10-03 | 2004-04-08 | Cantor Thomas L. | Methods for diagnosing and guiding treatment of bone turnover disease |
| EP2201960A1 (de) | 2003-03-19 | 2010-06-30 | The General Hospital Corporation | Konformationseingeschränkte Parathormone mit Alpha-Helix-Stabilisatoren |
| KR100540659B1 (ko) * | 2003-07-02 | 2006-01-10 | 삼성전자주식회사 | 이미지 확대 인쇄 방법과 장치 및 컴퓨터 프로그램을저장하는 컴퓨터로 읽을 수 있는 기록 매체 |
| JP4871128B2 (ja) | 2003-07-17 | 2012-02-08 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション | 高次構造的に制約された副甲状腺ホルモン（ｐｔｈ）アナログ |
| US7541140B2 (en) * | 2004-06-03 | 2009-06-02 | Scantibodies Laboratory, Inc. | Assessing risk for kidney stones using parathyroid hormone agonist and antagonist |
| JP2009545320A (ja) | 2006-08-04 | 2009-12-24 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション | 副甲状腺ホルモン（ｐｔｈ）のポリペプチド誘導体 |
| CA2694667C (en) | 2007-08-01 | 2018-10-30 | The General Hospital Corporation | Screening methods using g-protein coupled receptors and related compositions |
| EP2569003B1 (de) | 2010-05-13 | 2017-10-25 | The General Hospital Corporation | Parathyroidhormon-analoga und verwendungen davon |
| US20200354428A9 (en) | 2013-06-23 | 2020-11-12 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Analogues of parathyroid hormone (1-34) that function as agonists of the parathyroid hormone receptor-1 and display modified activity profiles |
| WO2021242756A2 (en) * | 2020-05-26 | 2021-12-02 | Indiana University Research And Technology Corporation | Pth analogs for the treatment of hypoparathyroidism |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5039451B2 (de) * | 1972-06-08 | 1975-12-17 | ||
| US4086196A (en) * | 1975-03-28 | 1978-04-25 | Armour Pharmaceutical Company | Parathyroid hormone |
| FR2550204B1 (fr) * | 1983-08-05 | 1987-11-13 | Toyo Jozo Kk | Derives peptidiques de (nle8,nle1b, tyr34)-h-pth |
| US4968669A (en) * | 1988-05-09 | 1990-11-06 | Merck & Co., Inc. | Parathyroid hormone antagonists |
| WO1992000753A1 (en) * | 1990-07-13 | 1992-01-23 | The Regents Of The University Of California | PARATHYROID HORMONE ANALOGUES MODIFIED AT POSITIONS 3, 6 or 9 |
| JPH0532696A (ja) * | 1990-09-28 | 1993-02-09 | Takeda Chem Ind Ltd | 副甲状腺ホルモン誘導体 |
-
1993
- 1993-03-16 US US08/033,099 patent/US5434246A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-17 CA CA002091873A patent/CA2091873C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-18 AT AT93104500T patent/ATE176483T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-03-18 EP EP93104500A patent/EP0561412B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-18 DE DE69323337T patent/DE69323337T2/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2091873A1 (en) | 1993-09-20 |
| ATE176483T1 (de) | 1999-02-15 |
| DE69323337D1 (de) | 1999-03-18 |
| CA2091873C (en) | 2002-10-15 |
| EP0561412A1 (de) | 1993-09-22 |
| EP0561412B1 (de) | 1999-02-03 |
| US5434246A (en) | 1995-07-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69323337T2 (de) | Derivate des Parathormons | |
| DE69130790T2 (de) | Parathyroidhormon-Derivate | |
| DE69117788T2 (de) | Parathyroid-Hormon-Antagonisten | |
| US5449662A (en) | Atrial natriuretic peptide clearance inhibitors which resist degradation | |
| DE68928667T2 (de) | Peptide als arzneimittel | |
| DE69022297T2 (de) | DNS und ihre Verwendung. | |
| DE68914582T2 (de) | Endothelin-DNA und ihre Verwendung. | |
| DE3782010T2 (de) | Vom calcitonin-gen abgeleitete peptidderivate. | |
| DE69228277T2 (de) | PACAP-Derivate mit c-AMP-produzierenden Eigenschaften | |
| US5208320A (en) | Polypeptide having c-amp-producing activity | |
| DE69906108T2 (de) | Peptid-derivat | |
| DE3151738C2 (de) | ||
| US3873511A (en) | (1-{60 -Aminoisobutyric acid)-corticotropin peptides | |
| DE3587226T2 (de) | Antidiabetikaverbindungen. | |
| DE3586940T2 (de) | Polypeptid und dessen Verfahren zur Herstellung. | |
| DE3880226T2 (de) | Derivate von calcitonin verwandten gen-peptiden. | |
| DE69031038T2 (de) | Peptidderivate | |
| CH641152A5 (en) | Process for preparing thymosin alpha-1 and an analogue | |
| EP0095557B1 (de) | Polypeptide mit antagonistischen Eigenschaften gegenüber der Substanz P, Verfahren zu ihrer Herstellung, deren Verwendung und Verfahren zum Reinigen von Polypeptiden | |
| JP2678993B2 (ja) | 新規なアルキル化された成長ホルモン放出ペプチド及びそれにより哺乳動物を処理する方法 | |
| DE68912090T2 (de) | Calcitonin-Derivate und deren Salze. | |
| DE3876240T2 (de) | Sorbin und abgeleitete peptide, die die absorption durch die mucosa erhoehen. | |
| Morley et al. | MPF analogue with high stability to proteolysis | |
| JPH05320193A (ja) | 副甲状腺ホルモン誘導体 | |
| JP3354173B2 (ja) | ポリペプチドおよびその用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |