DE69322708T2 - Neues Verfahren zur Herstellung von 7-(substituierten)-9-[(substistuierter Glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclinen - Google Patents

Neues Verfahren zur Herstellung von 7-(substituierten)-9-[(substistuierter Glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclinen

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Description

  • Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von [4S-(4alpha,12aalpha)]-4-(Dimethylamino)-7-(substituiert)-9- [[(substituiertes Amino)-substituiert]-amino]- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11-dioxo-2-naphthacencarboxamiden, die nachstehend als 7-(substituiert)-9-[(substituiertes Glycyl)-amino]-6-demethyl-6-desoxytetracycline bezeichnet werden, und die als Antibiotika verwendbar sind.
  • Die Erfindung betrifft auch die Herstellung neuer, gerader oder verzweigter 9-[(Haloacyl)-amino]-7-(substituiert)-6- demethyl-6-desoxytetracyclin-Zwischenverbindungen, die bei der Herstellung der neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendbar sind.
  • Diese Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 7-(substituiert)-9-[(substituiertes Glycyl)-amino]-6- demethyl-6-desoxytetracyclinen der Formel (I):
  • worin:
  • X aus Amino-, -NR¹R² oder Halogen ausgewählt ist; das Halogen aus Brom, Chlor, Fluor und Iod ausgewählt ist;
  • und wenn X = -NR¹R², und R¹ = Wasserstoff, R² = Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl oder 1,1-Dimethylethyl;
  • und wenn R¹ = Methyl oder Ethyl, R² = Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl oder 2-Methylpropyl;
  • und wenn R¹ = n-Propyl, R² = n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl oder 2-Methylpropyl;
  • und wenn R¹ = 1-Methylethyl, R² = n-Butyl, 1-Methylpropyl oder 2-Methylpropyl;
  • und wenn R¹ = n-Butyl, R² = n-Butyl, 1-Methylpropyl oder 2-Methylpropyl;
  • und wenn R¹ = 1-Methylpropyl,
  • R² = 2-Methylpropyl;
  • R aus R&sup4;(CH&sub2;)nCO- ausgewählt ist, n = Null bis 4;
  • und wenn n = Null, R&sup4; aus α-Aminomethyl, α-Aminoethyl, α-Aminobutyl, Aminoisobutyl, und den Enantiomeren dieser Gruppe ausgewählt ist;
  • und wenn n = 1 bis 4, R&sup4; aus Amino; einer monosubstituierten Amino-Gruppe, ausgewählt aus geradem oder verzweigtem (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl (Substitution ausgewählt aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 2-Methylbutyl, 1,1-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 3-Methylbutyl, n-Hexyl, 1-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3-Methylpentyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl und 1-Methyl-2- ethylpropyl), Cyclopropylamino, Cyclobutylamino, Benzylamino und Phenylamino; disubstituierten Amino-Gruppe, ausgewählt aus Dimethylamino, Diethylamino, Methyl-(butyl)-amino, Ethyl-(1- methylethyl)-amino, Monomethylbenzylamino; einer cyclischen Amino-Gruppe, ausgewählt aus Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, 2-Methylpyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Imidazolyl, 1-Pyrrolyl, 1-(1,2,3-Triazolyl) und 4-(1,2,3-Triazolyl); (C&sub2;-C&sub4;)Carboxyalkylamino-Gruppe, ausgewählt aus Aminoessigsäure, α-Aminopropionsäure, und den Enantiomeren dieser Carboxy(C&sub2;-C&sub4;)alkylamino-Gruppe ausgewählt ist;
  • welches Verfahren umfaßt:
  • Umsetzen einer Haloacylhalogenid-Verbindung der Formel:
  • worin:
  • wenn n = Null, Y eine gerade oder verzweigte α-Halogen(C&sub1;-C&sub4;)alkyl-Gruppe ist, ausgewählt aus Brommethyl, Chlormethyl, Iodmethyl, α-Bromethyl, α-Chlorethyl, α-Brombutyl und α-Chlorisobutyl;
  • und wenn n = 1 bis 4, Y Halogen bedeutet, ausgewählt aus Brom, Chlor, Iod und Fluor; O-Toluolsulfonat, O-Methylsulfonat oder Trifluormethylsulfonat;
  • und Q Halogen darstellt, ausgewählt aus Brom, Chlor, Fluor und Iod;
  • mit einer 9-Amino-7-(substituiert)-6-demethyl-6-desoxytetracyclin-Verbindung der Formel:
  • worin X wie oben definiert ist, oder den pharmakologisch annehmbaren organischen und anorganischen Salzen hievon, wobei eine 9-[(Haloacyl)-amino]-7-(substituiert)-6-demethyl-6-desoxytetracyclin-Zwischenverbindung der Formel:
  • worin X, Y und n wie oben definiert sind, oder die organischen oder anorganischen Salze hievon erhalten werden, und Umsetzen der Zwischenverbindung, 9-[(Haloacyl)-amino]-7-(substituiert)-6- demethyl-6-desoxytetracyclin oder der pharmakologisch annehmbaren organischen und anorganischen Salze hievon, mit einem Nucleophilen der Formel R&sup4;H, worin R&sup4; wie vorstehend definiert ist, wobei eine 7-(substituiert)-9-[(substituiertes Glycyl)- amino]-6-demethyl-6-desoxytetracyclin-Verbindung der Formel (I) oder die organischen und anorganischen Salze hievon erhalten werden.
  • Dieses neue Verfahren ist ein effizienter Weg zur Herstellung der 7-(substituiert)-9-[(substituiertes Glycyl)-amino]-6- demethyl-6-desoxytetracycline oder der pharmakologisch annehmbaren organischen und anorganischen Salze. Das neue Verfahren ermöglicht, daß diese Verbindungen in zwei Reaktionen hergestellt werden. Die erste Reaktion führt zur Bildung einer gemeinsamen Zwischenverbindung, 9-[(Haloacyl)-amino]-7-(substituiert)-6-demethyl-6-desoxytetracyclin oder der pharmakologisch annehmbaren organischen und anorganischen Salze hievon. Die zweite Reaktion ermöglicht, daß die gemeinsame Zwischenverbin dung mit verschiedensten Aminen umgesetzt wird, und ergibt ein breites Spektrum von 7-(substituiert)-9-[(substituiertes Glycyl)-amino]-6-demethyl-6-desoxytetracyclinen oder den pharmakologisch annehmbaren organischen und anorganischen Salzen hievon. Die Verwendung schwieriger Schutzgruppen entfällt, wodurch die Endprodukte in nur zwei Reaktionen gebildet werden können.
  • Bevorzugt wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der obigen Formel (I), worin:
  • X aus Amino-, -NR¹R² oder Halogen ausgewählt ist; das Halogen aus Brom, Chlor, Fluor und Iod ausgewählt ist; und wenn X = -NR¹R², und R¹ = Wasserstoff, R² = Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl oder 1,1-Dimethylethyl;
  • und wenn R¹ = Methyl oder Ethyl, R² = Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl;
  • R aus R&sup4;(CH&sub2;)nCO- ausgewählt ist, n = Null bis 4;
  • und wenn n = Null, R&sup4; aus einer α-Amino(C&sub1;-C&sub4;)alkyl-Gruppe, ausgewählt aus α-Aminomethyl, α-Aminoethyl, α-Aminobutyl, und den Enantiomeren dieser α-Amino(C&sub1;-C&sub4;)alkyl-Gruppe ausgewählt ist;
  • und wenn n = 1 bis 4, R&sup4; aus Amino; einer monosubstituierten Amino-Gruppe, ausgewählt aus geradem oder verzweigtem (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl (Substitution ausgewählt aus Methyl, Ethyl, · n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 2-Methylbutyl, 1,1-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 3-Methylbutyl, n-Hexyl, 1-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3-Methylpentyl; 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl und 1-Methyl-2- ethylpropyl), Cyclopropylamino, Cyclobutylamino, Benzylamino und Phenylamino; disubstituierten Amino-Gruppe, ausgewählt aus Dimethylamino, Diethylamino, Methyl-(butyl)-amino, Ethyl-(1- methylethyl)-amino, Monomethylbenzylamino; cyclischem Amin, ausgewählt aus Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, 2-Methylpyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Imidazolyl, 1-Pyrrolyl, 1-(1,2,3-Triazolyl) und 4-(1,2,3-Triazolyl); (C&sub2;-C&sub4;)Carboxyalkylamino-Gruppe, ausgewählt aus Aminoessigsäure, α-Aminopropionsäure, und den Enantiomeren dieser Carboxy(C&sub2;-C&sub4;)alkylamino-Gruppe ausgewählt ist;
  • und der pharmakologisch annehmbaren organischen und anorgani schen Salze.
  • Besonders bevorzugt wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin:
  • X aus Amino-, -NR¹R² oder Halogen ausgewählt ist; das Halogen aus Brom, Chlor, Fluor und Iod ausgewählt ist; und wenn X = -NR¹R², und R¹ = Wasserstoff, R² = Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl oder 1,1-Dimethylethyl;
  • und wenn R¹ = Methyl oder Ethyl, R² = Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl oder 2-Methylpropyl;
  • R aus R&sup4;(CH&sub2;)nCO- ausgewählt ist, n = Null bis 4;
  • und wenn n = Null, R&sup4; aus einer α-Amino(C&sub1;-C&sub4;)alkyl-Gruppe, ausgewählt aus α-Aminomethyl, α-Aminoethyl, α-Aminobutyl, und den Enantiomeren dieser α-Amino(C&sub1;-C&sub4;)alkyl-Gruppe ausgewählt ist;
  • und wenn n = 1 bis 4, R&sup4; aus Amino; einer monosubstituierten Amino-Gruppe, ausgewählt aus geradem oder verzweigtem (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl (Substitution ausgewählt aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 2-Methylbutyl, 1,1-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 3-Methylbutyl, n-Hexyl, 1-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3-Methylpentyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl und 1-Methyl-2- ethylpropyl), Cyclopropylamino, Cyclobutylamino und Benzylamino; disubstituierten Amino-Gruppe, ausgewählt aus Dimethylamino, Diethylamino, Methyl-(butyl)-amino, Ethyl-(1-methylethyl)-amino, Monomethylbenzylamino; cyclischen Amin-Gruppe, ausgewählt aus Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, 2-Methylpyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Imidazolyl, 1-Pyrrolyl, 1-(1,2,3- Triazolyl) und 4-(1,2,3-Triazolyl); (C&sub2;-C&sub4;)Carboxyalkylamino- Gruppe, ausgewählt aus Aminoessigsäure, α-Aminopropionsäure, und den Enantiomeren dieser Carboxy(C&sub2;-C&sub4;)alkylamino-Gruppe ausgewählt ist;
  • und der pharmakologisch annehmbaren organischen und anorganischen Salze.
  • Am meisten bevorzugt wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin:
  • X aus Amino-, -NR¹R² oder Halogen ausgewählt ist; das Halogen aus Brom, Chlor, Fluor und Iod ausgewählt ist;
  • und wenn X = -NR¹R², und R¹ = Wasserstoff, R² = Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl oder 1,1-Dimethylethyl;
  • und wenn R¹ = Methyl oder Ethyl, R² = Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl oder 2-Methylpropyl;
  • R aus R&sup4;(CH&sub2;)nCO- ausgewählt ist, n = Null bis 4;
  • und wenn n = Null, R&sup4; aus einer α-Amino(C&sub1;-C&sub4;)alkyl-Gruppe, ausgewählt aus α-Aminomethyl, α-Aminoethyl, α-Aminopropyl, α-Aminobutyl, und den Enantiomeren dieser α-Amino(C&sub1;-C&sub4;)alkyl- Gruppe ausgewählt ist;
  • und wenn n = 1 bis 4, R&sup4; aus Amino; einer monosubstituierten Amino-Gruppe, ausgewählt aus geradem oder verzweigtem (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl (Substitution ausgewählt aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 2-Methylbutyl, 1,1-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 3-Methylbutyl, n-Hexyl, 1-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3-Methylpentyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl und 1-Methyl-2- ethylpropyl), Cyclopropylamino, Cyclobutylamino und Benzylamino; disubstituierten Amino-Gruppe, ausgewählt aus Dimethylamino, Diethylamino, Methyl-(butyl)-amino, Ethyl-(1-methylethyl)-amino, Monomethylbenzylamino; cyclischem Amin, ausgewählt aus Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, 2-Methylpyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Imidazolyl und 1-Pyrrolyl;
  • (C&sub2;-C&sub4;)Carboxyalkylamino-Gruppe, ausgewählt aus Aminoessigsäure, ausgewählt ist;
  • und der pharmakologisch annehmbaren organischen und anorganischen Salze.
  • Von speziellem Interesse ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin:
  • X aus Amino-, -NR¹R² oder Halogen ausgewählt ist; das Halogen aus Brom, Chlor, Fluor und Iod ausgewählt ist;
  • und wenn X = -NR¹R², und R¹ = Methyl oder Ethyl, R² = Methyl oder Ethyl;
  • R aus R&sup4;(CH&sub2;)nCO- ausgewählt ist, n = Null bis 4;
  • und wenn n = Null, R&sup4; aus einer α-Amino(C&sub1;-C&sub4;)alkyl-Gruppe, ausgewählt aus α-Aminomethyl, α-Aminoethyl, und den Enantiomeren dieser α-Amino(C&sub1;-C&sub4;)alkyl-Gruppe ausgewählt ist;
  • und wenn n = 1 bis 4, R&sup4; aus Amino; einer monosubstituier ten Amino-Gruppe, ausgewählt aus geradem oder verzweigtem (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl (Substitution ausgewählt aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl), Cyclopropylamino und Benzylamino; disubstituierten Amino-Gruppe, ausgewählt aus Dimethylamino, Diethylamino, Methyl-(butyl)- amino; cyclischen Amino-Gruppe, ausgewählt aus Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl und 1-Imidazolyl, ausgewählt ist;
  • und der pharmakologisch annehmbaren organischen und anorganischen Salze.
  • Ferner sieht die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 7-(substituiert)-9-[(substituiertes Glycyl)- amino]-6-demethyl-6-desoxytetracyclinen der Formel vor:
  • worin X Dimethylamino bedeutet, und R ausgewählt ist aus:
  • welches Verfahren umfaßt:
  • (a) Mischen von 9-Amino-7-(dimethylamino)-6-demethyl-6- desoxytetracyclin oder des pharmakologisch annehmbaren organischen und anorganischen Salzes hievon mit einem polar-aprotischen Lösungsmittel, einem inerten Lösungsmittel, einer Base, und Umsetzen mit 2-Brompropionylbromid während 0,5 bis 5 Stunden bei Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur der Reaktion, und Gewinnen von 9-[(2-Brom-1-oxopropyl)-amino]-7-(substituiert)-6- demethyl-6-desoxytetracyclin oder des pharmakologisch annehmbaren organischen und anorganischen Salzes hievon; und (b) Umsetzen von 9-[(2-Brom-1-oxopropyl)-amino]-7-(substituiert)-6-demethyl-6-desoxytetracyclin oder des pharmakologisch annehmbaren organischen und anorganischen Salzes hievon, in einem polar-aprotischen Lösungsmittel, unter einer inerten Atmosphäre von Helium, Stickstoff oder Argon, mit Dimethylamin oder Methylamin; während 0,5 bis 2 Stunden bei Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur der Reaktion, und Isolieren des Produkts oder des pharmakologisch annehmbaren organischen und anorganischen Salzes hievon.
  • In der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung von neuen geraden oder verzweigten 9-[(Haloacyl)- amino]-7-(substituiert)-6-demethyl-6-desoxytetracyclin-Zwischenverbindungen eingeschlossen, die zur Herstellung der obigen Verbindungen der Formel (I) verwendbar sind. Derartige Zwischenverbindungen schließen jene der Formel (II) ein:
  • worin:
  • X aus Amino-, -NR¹R² oder Halogen ausgewählt ist; das Halogen aus Brom, Chlor, Fluor und Iod ausgewählt ist; und wenn X = -NR¹R², und R¹ = Wasserstoff, R² = Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl oder 1,1-Dimethylethyl;
  • und wenn R¹ = Methyl oder Ethyl, R² = Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl oder 2-Methylpropyl;
  • und wenn R¹ = n-Propyl, R² = n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl oder 2-Methylpropyl;
  • und wenn R¹ = 1-Methylethyl, R² = n-Butyl, 1-Methylpropyl oder 2-Methylpropyl;
  • und wenn R¹ = n-Butyl, R² = n-Butyl, 1-Methylpropyl oder 2-Methylpropyl;
  • und wenn R¹ = 1-Methylpropyl, R² = 2-Methylpropyl;
  • und wenn n = Null, Y eine gerade oder verzweigte α-Halogen(C&sub1;-C&sub4;)alkyl-Gruppe ist, ausgewählt aus Brommethyl, Chlormethyl, Iodmethyl, α-Bromethyl, α-Chlorethyl, α-Brombutyl und α-Chlorisobutyl;
  • und wenn n = 1 bis 4, Y Halogen bedeutet, ausgewählt aus Brom, Chlor, Iod und Fluor; O-Toluolsulfonat, O-Methylsulfonat oder Trifluormethylsulfonat;
  • und die pharmakologisch annehmbaren organischen und anorganischen Salze.
  • Das neue Verfahren zur Herstellung der Zwischenverbindung der Formel (II) umfaßt das Umsetzen von 9-Amino-7-(substituiert)-6-demethyl-6-desoxytetracyclin mit einer Verbindung der Formel:
  • worin Y, n und Q wie vorstehend definiert sind.
  • Bevorzugt wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der obigen Formel (II), worin:
  • X aus Amino-, -NR¹R² oder Halogen ausgewählt ist; das Halogen aus Brom, Chlor, Fluor und Iod ausgewählt ist; und wenn X = -NR¹R², und R¹ = Wasserstoff, R² = Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl oder 1,1-Dimethylethyl;
  • und wenn R¹ = Methyl oder Ethyl, R² = Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl;
  • und wenn n = Null, Y eine gerade oder verzweigte α-Halogen(C&sub1;-C&sub4;)alkyl-Gruppe ist, ausgewählt aus Brommethyl, Chlormethyl, Iodmethyl, α-Bromethyl, α-Chlorethyl, α-Brombutyl und α-Chlorisobutyl;
  • und wenn n = 1 bis 4, Y Halogen bedeutet, ausgewählt aus Brom, Chlor, Iod und Fluor; O-Toluolsulfonat, O-Methylsulfonat oder Trifluormethylsulfonat;
  • und der pharmakologisch annehmbaren organischen und anorganischen Salze.
  • Besonders bevorzugt wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II), worin:
  • X aus Amino-, -NR¹R² oder Halogen ausgewählt ist; das Halogen aus Brom, Chlor, Fluor und Iod ausgewählt ist; und wenn X = -NR¹R², und R¹ = Wasserstoff, R² = Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl oder 1,1-Dimethylethyl;
  • und wenn R¹ = Methyl oder Ethyl, R² = Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylpropyl oder 2-Methylpropyl;
  • und wenn n = Null, Y eine gerade oder verzweigte α-Halogen(C&sub1;-C&sub4;)alkyl-Gruppe ist, ausgewählt aus Brommethyl, Chlormethyl, Iodmethyl, α-Bromethyl, α-Chlorethyl, α-Brombutyl und α-Chlorisobutyl;
  • und wenn n = 1 bis 4, Y Halogen bedeutet, ausgewählt aus Brom, Chlor, Iod und Fluor; O-Toluolsulfonat, O-Methylsulfonat oder Trifluormethylsulfonat;
  • und der pharmakologisch annehmbaren organischen und anorganischen Salze.
  • Am meisten bevorzugt wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II), worin:
  • X aus Amino-, -NR¹R² oder Halogen ausgewählt ist; das Halogen aus Brom, Chlor, Fluor und Iod ausgewählt ist; und wenn X = -NR¹R², und R¹ = Wasserstoff, R² = Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl oder 1,1-Dimethylethyl;
  • und wenn R¹ = Methyl oder Ethyl, R² = Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylpropyl oder 2-Methylpropyl;
  • und wenn n = Null, Y eine gerade oder verzweigte α-Halogen(C&sub1;-C&sub4;)alkyl-Gruppe ist, ausgewählt aus Brommethyl, Chlormethyl, Iodmethyl, α-Bromethyl, α-Chlorethyl, α-Brombutyl und α-Chlorisobutyl;
  • und wenn n = 1 bis 4, Y Halogen bedeutet, ausgewählt aus Brom, Chlor, Iod und Fluor; O-Toluolsulfonat, O-Methylsulfonat oder Trifluormethylsulfonat;
  • und der pharmakologisch annehmbaren organischen und anorganischen Salze.
  • Von speziellem Interesse ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II), worin:
  • X aus Amino-, -NR¹R² oder Halogen ausgewählt ist; das Halogen aus Brom, Chlor, Fluor und Iod ausgewählt ist;
  • und wenn X = -NR¹R², und R¹ = Methyl oder Ethyl, R² = Methyl oder Ethyl;
  • und wenn n = Null, Y eine gerade oder verzweigte α-Halogen(C&sub1;-C&sub4;)alkyl-Gruppe ist, ausgewählt aus Brommethyl, Chlormethyl, Iodmethyl, α-Bromethyl, α-Chlorethyl, α-Brombutyl und α-Chlorisobutyl;
  • und wenn n = 1 bis 4, Y Halogen bedeutet, ausgewählt aus Brom, Chlor, Iod und Fluor; O-Toluolsulfonat, O-Methylsulfonat oder Trifluormethylsulfonat;
  • und der pharmakologisch annehmbaren organischen und anorganischen Salze.
  • Das neue Verfahren der vorliegenden Erfindung, Schema III, sieht einen einfacheren Weg zur Herstellung von 7-(substituiert)-9-[(substituiertes Glycyl)-amino]-6-demethyl-6-desoxytetracyclinen oder ihren pharmakologisch annehmbaren organischen und anorganischen Salzen vor. Diese neue Verfahren sieht einen Weg zur Herstellung einiger der 7-(substituiert)-9-[(substituiertes Glycyl)-amino]-6-demethyl-6-desoxytetracycline oder ihrer pharmakologisch annehmbarer organischer und anorganischer Salze vor, die unter Verwendung eines der in Schema I oder II gezeigten bekannten Verfahren sehr schwierig herzustellen wären.
  • Das in Schema I gezeigte Verfahren basiert auf einer reduktiven N-Alkylierung des 9-(Glycylamino)-7-(substituiert)-6- demethyl-6-desoxytetracyclins. Dieses Verfahren kann nur dann verwendet werden, wenn zwei identische Substituenten am Stickstoff eingeschlossen sind. Es wäre nicht durchführbar, sequentiell zwei verschiedene Substituenten am Stickstoff einzuschließen, da die reduktiven Alkylierungsbedingungen so sind, daß beide Wasserstoffe gleichzeitig substituiert werden. Daher wäre es unter Verwendung des Verfahrens von Schema I nicht möglich, einen einzelnen Substituenten effizient einzuschließen. Außerdem ergibt das anfängliche Umsetzen des (Succinyloxycarbonyl)-methylcarbaminsäure-tert.butylesters mit dem geeigneten 9-(Glycylamino)-7-(substituiert)-6-demethyl-6-desoxytetracyclin nur mäßige Ausbeuten.
  • Das in Schema II gezeigte Verfahren basiert auf der Bildung eines Säurechlorids aus einer mono- oder disubstituierten (C&sub1;-C&sub6;)Amino-substituierten Acylsäure und dem Umsetzen des so gebildeten Säurechlorids mit dem Amin in Stellung 9 des 9-Amino- 7-(substituiert)-6-demethyl-6-desoxytetracyclins. Typischerweise wird das Säurechlorid durch das Umsetzen des geeigneten mono- oder disubstituierten (C&sub1;-C&sub6;)Amins entweder mit Halogenessigsäuren (oder -estern) oder ihren synthetischen Äquivalenten, z. B. p-Toluolsulfonyloxyessigsäure oder Methansulfonyloxyessigsäure, gebildet. Im Fall von N-(monosubstituierten) Aminosäuren kann das in Schema II gezeigte Verfahren nur über die Verwendung von Stickstoff-Schutzgruppen eingesetzt werden. Die Schutzgruppen müssen jedoch die Reaktionen der Acylchlorid-Bildung überstehen, und auch aus den Endprodukten ohne Beeinträchtigung des angehängten Tetracyclin-Nucleus entfernt werden können. Der Einschluß von Schutzgruppen in diesem Verfahren führt zu zusätzlichen Schritten und ist komplex in der Durchführung. Für das in Schema II gezeigte Verfahren wären für jede neue Struktureinheit, z. B. 9-[(substituiertes Glycyl)-amino]-7-(substituiert)-6- demethyl-6-desoxytetracyclin, ein Minimum von 4 Syntheseschritten und sogar bis zu 8 Syntheseschritte erforderlich. Im Gegensatz dazu ermöglicht das neue Verfahren der vorliegenden Erfindung die Bildung des Endprodukts in nur zwei Syntheseschritten. Gemäß dem neuen Verfahren in Schema III erfordert der Einschluß der monosubstituierten (C&sub1;-C&sub6;)Amine oder disubstituierten (C&sub1;-C&sub6;)Amine in die 9-[(Haloacyl)-amino]-7-(substitu iert)-6-demethyl-6-desoxytetracycline keine Verwendung von Stickstoff-Schutzgruppen. So ermöglicht dieses Verfahren die Verwendung strukturell einzigartiger oder chemisch empfindlicher Amine, z. B. Amine, die sich aufgrund eines Säureüberschusses zersetzen können. Diese wertvollen Amine können im Verfahren bei einem effizienten Betrieb verwendet werden. Da viele Amine flüchtig sind, minimiert ihre Entfernung aus der Reaktionsmischung durch Vakuumdestillation Nebenprodukte, welche den Reinigungsvorgang komplizierter machen können. Ebenso könnten die Amine zur weiteren Verwendung rückgewonnen werden. Insbesondere kann eine breitere Vielfalt an strukturellen Einheiten mit nur 2 Syntheseschritten erhalten werden.
  • Gemäß dem neuen Verfahren der vorliegenden Erfindung, Schema III, wird das Ausgangs-9-Amino-7-(substituiert)-6- demethyl-6-desoxytetracyclin oder das pharmakologisch annehmbare organische und anorganische Salz, das durch das in der US- Patentanmeldung Ser. Nr. 771 576, eingereicht am 4. Oktober 1991, beschriebene Verfahren hergestellt wird, gemischt mit
  • a) einem polar-aprotischen Lösungsmittel, wie 1,3-Dimethyl- 3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidon, nachstehend als DMPU bezeichnet, Hexamethylphosphoramid, nachstehend als HMPA bezeichnet, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, 1,2-Dimethoxyethan oder einem Äquivalent hievon;
  • b) einem inerten Lösungsmittel, wie Acetonitril, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorethan, Diethylether, tert.Butylmethylether, Isopropylether oder einem Äquivalent hievon;
  • c) einer Base, wie Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Natriumacetat, Kaliumcarbonat, Kaliumbicarbonat, Triethylamin, Cäsiumcarbonat, Lithiumcarbonat oder -bicarbonat-Äquivalenten; und
  • d) einem geraden oder verzweigten Haloacylhalogenid der Formel:
  • worin Y, n und Q wie vorstehend definiert sind; wie Bromacetylbromid, Chloracetylchlorid oder 2-Brompropionylbromid; wobei Halo und Halogen im Haloacylhalogenid gleich oder verschieden sein können und aus Chlor, Brom, Iod und Fluor ausgewählt sind;
  • e) während 0,5 bis 5 Stunden bei Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur der Reaktion;
  • wobei die entsprechenden 9-[(Haloacyl)-amino]-7-(substituiert)- 6-demethyl-6-desoxytetracycline oder ihre pharmakologisch annehmbaren organischen und anorganischen Salze gebildet werden. Zur Herstellung des 7-(substituiert)-9-[(substituiertes Glycyl)-amino]-6-demethyl-6-desoxytetracyclins oder seiner pharmakologisch annehmbaren organischen und anorganischen Salze werden 9-[(Haloacyl)-amino]-7-(substituiert)-6-demethyl-6- desoxytetracycline oder ihre pharmakologisch annehmbaren organischen und anorganischen Salze, unter einer Atmosphäre von Argon, Stickstoff oder Helium, behandelt mit
  • a) einem Nucleophilen R&sup4;H, worin R&sup4; wie vorstehend definiert ist, wie einem Amin oder substituierten Amin, beispielsweise Methylamin, Dimethylamin, Ethylamin, n-Butylamin, Propylamin oder n-Hexylamin;
  • b) in einem polar-aprotischen Lösungsmittel, wie DMPU, HMPA, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, oder einem polar-protischen Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol oder Äquivalenten hievon;
  • c) während 0,5 bis 2 Stunden bei Raumtemperatur oder unter Rückflußtemperatur, wobei das gewünschte 7-(substituiert)-9- [(substituiertes Glycyl)-amino]-6-demethyl-6-desoxytetracyclin oder seine pharmakologisch annehmbaren organischen und anorganischen Salze hergestellt werden.
  • Wenn anorganische und organische Salzformen gewünscht werden, können die 7-(substituiert)-9-[(substituiertes Glycyl)- amino]-6-demethyl-6-desoxytetracycline unter Verwendung von Fachleuten bekannten Verfahren (Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 411-415, 1989) als anorganische und organische Salze erhalten werden. Fachleuten ist wohlbekannt, daß eine geeignete Salzform auf der Basis der physikalischen und chemischen Stabilität, Rieselfähigkeit, Hygroskopie und Löslichkeit ausgewählt wird. Vorzugsweise werden die 7-(substituiert)-9-[(substituiertes Glycyl)-amino]-6- demethyl-6-desoxytetracycline als anorganisches Salz erhalten, wie Salzsäure-, Bromwasserstoffsäure-, Iodwasserstoffsäure-, Phosphorsäure-, Salpetersäure- oder Sulfatsalz; oder als organisches Salz, wie Acetat, Benzoat, Citrat, Cystein- oder anderes Aminosäuresalz, Fumarat, Glykolat, Maleat, Succinat, Tartrat, Alkylsulfonat oder Arylsulfonat. In Abhängigkeit von der Stöchiometrie der verwendeten Säuren tritt die Salzbildung mit der C(4)-Dimethylamino-Gruppe (1 Säureäquivalent) oder sowohl mit der C(4)-Dimethylamino-Gruppe als auch dem Substituenten an der Gruppe R&sup4; (2 Säureäquivalente) auf. Die Salze werden zur oralen und parenteralen Verabreichung bevorzugt.
  • Einige der Verbindungen des vorstehend beschriebenen Schemas (III) haben asymmetrische Zentren am den Substituenten R&sup4; tragenden Kohlenstoff. Die Verbindungen können daher in zu mindest zwei (2) stereoisomeren Formen vorliegen. Die vorliegende Erfindung umfaßt ein Verfahren zur Herstellung der racemischen Mischung von Stereoisomeren sowie aller Stereoisomere der Verbindungen, egal ob frei von anderen Stereoisomeren oder gemischt mit Stereoisomeren in beliebigen Verhältnissen von Enantiomeren. Die absolute Konfiguration einer beliebigen Verbindung kann durch herkömmliche Röntgenstrahlkristallographie bestimmt werden. Die Stereochemie der Zentren an der Tetracyclin-Einheit (d. h. C-4, C-4a, C-5a und C-12a) bleibt während der Reaktionssequenzen intakt.
  • Diese Erfindung wird durch die folgenden nicht-einschränkenden Beispiele detaillierter beschrieben.
    • Vergleichsbeispiel 1: (Succinyloxycarbonyl)-methylcarbaminsäuretert.butylester
  • Einer 5ºC Lösung von 8,76 g N-(tert.Butoxycarbonyl)-glycin und 5,75 g N-Hydroxysuccinimid in 100 ml Dioxan und 160 ml 1,2-Dimethoxyethan werden 10,3 g Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt. Die Mischung wird 24 h lang bei 0ºC gehalten. Die Reaktionsmischung wird filtriert, mit Dioxan gewaschen und das Filtrat im Vakuum konzentriert, bis ein Feststoff erhalten wird. Der Feststoff wird mit Diethylether zerrieben, gesammelt und getrocknet, um 12 g der gewünschten Zwischenverbindung zu ergeben. Der obige Versuch ist ein Literaturverfahren, das in JACS, Bd. 86, 1839 (1939), zu finden ist.
    • Vergleichsbeispiel 2: [7S-(7α,10aα)]-2-[[[9-(Aminocarbonyl)-4,7- bis-(dimethylamino)-5,5a,6,7,10,10a,12-octahydro-1,8,10a,11- tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naphthacenyl]-amino]-2-oxoethyl]- carbaminsäure-1,1-dimethylester
  • Eine Mischung von 0,850 g 9-Amino-4,7-bis-(dimethylamino)- 6-demethyl-6-desoxytetracyclin, 0,680 g Natriumacetat in 25 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Wasser wird 5 min lang bei 25ºC gerührt. Die Lösung wird mit 0,359 g Produkt von Beispiel 1 behandelt, 2 h lang gerührt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird im Vakuum konzentriert, wobei 0,50 g des gewünschten Produkts erhalten werden.
  • MS (FAB): m/z 630 (M + H).
    • Vergleichsbeispiel 3: [4S-(4α,12aα)]-[9-(Aminoacetyl)-amino]- 4,7-bis-(dimethylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro- 3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11-dioxo-2-naphthacencarboxamidmono- (trifluoracetat)
  • Eine Lösung von 0,030 g Produkt von Beispiel 2 und 1,0 ml Trifluoressigsäure wird 24 h lang bei Raumtemperatur gehalten, gefolgt von Konzentrieren im Vakuum. Der Rückstand wird mit Methylalkohol zerrieben und der Feststoff gesammelt, wobei 0,024 g des gewünschten Produkts erhalten werden.
  • MS (FAB): m/z 530 (M + H).
    • Beispiel 4: Dimethylaminoacetylchloridhydrochlorid
  • Eine Mischung von 15 g N,N-Dimethylglycinhydrochlorid (pulverisiert und getrocknet in einem Vakuumofen bei 45 bis 50ºC während 24 h) und 13,85 ml Thionylchlorid wird sehr langsam in einem Sandbad auf 78ºC erhitzt und 1,5 h lang bei dieser Temperatur gehalten. Toluol wird der Mischung zugesetzt und die überschüssige Flüssigkeit mit einer Pipette entfernt. Dieser Schritt wird einige Male wiederholt. Dann wird der Feststoff zu einem Büchner-Trichter transferiert, mit Methylenchlorid gewaschen und im Vakuum bei 50ºC 24 h lang getrocknet, wobei 14,2 g der gewünschten Zwischenverbindung erhalten werden.
    • Beispiel 5: [4S-(4α,12aα)]-4,7-Bis-(dimethylamino)-9-[[(-dimethylamino)-acetyl]-amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro- 3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11-dioxo-2-naphthacencarboxamiddihydrochlorid
  • Einer Mischung von 6,68 g 9-Amino-4,7-bis-(dimethylamino)- 6-demethyl-6-desoxytetracyclindisulfat in 120 ml DMPU und Acetonitril werden 6,57 g Natriumcarbonat zugesetzt. Die Mischung wird 5 min lang gerührt, gefolgt vom Zusatz von 2,83 g Produkt von Beispiel 4. Die Reaktionsmischung wird 1 h lang gerührt, filtriert und das Filtrat langsam einer Mischung von Methylenchlorid/Diethylether (1200 ml/400 ml) zugesetzt. Der Feststoff wird gesammelt, in 250 ml Methylalkohol gelöst und langsam zu 1600 ml Methylenchlorid zugesetzt. Der Niederschlag wird gesammelt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, wobei 5,75 g des gewünschten Produkts erhalten werden.
  • MS (FAB): m/z 558 (M + H).
    • Beispiel 6: [4S-(4α,12aα)]-9-[(Chloracetyl)-amino]-4,7-bis- (dimethylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-3,10,12,12atetrahydroxy-1,11-dioxo-2-naphthacencarboxamiddihydrochlorid
  • Einer Raumtemperatur-Lösung von 0,334 g 9-Amino-4,7-bis- (dimethylamino)-6-demethyl-6-desoxytetracyclindisulfat, 6 ml 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon, nächstehend als DMPU bezeichnet, und 2 ml Acetonitril werden 0,318 g Natriumcarbonat zugesetzt. Die Mischung wird 5 min lang gerührt, gefolgt vom Zusatz von 0,068 g Chloracetylchlorid. Die Reaktionsmischung wird 30 min lang gerührt, filtriert und das Filtrat tropfenweise zu 100 ml Diethylether zugesetzt, der 1 ml 1 M Salzsäure in Diethylether enthält. Der erhaltene Feststoff wird gesammelt und getrocknet, wobei 0,340 g der gewünschten Zwischenverbindung erhalten werden.
  • MS (FAB): m/z 549 (M + H).
    • Beispiel 6A: [4S-(4α,12aα)]-9-[(Chloracetyl)-amino]-4,7-bis- (dimethylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-3,10,12,12atetrahydroxy-1,11-dioxo-2-naphthacencarboxamid (freie Base)
  • Die Titelverbindung wird durch das Verfahren von Beispiel 6 unter Verwendung von 0,51 g 9-Amino-4,7-bis-(dimethylamino)-6- demethyl-6-desoxytetracyclinhydrochlorid, 50 ml DMPU, 5 ml Acetonitril, 0,668 g Natriumcarbonat und 0,452 g Chloracetylchlorid hergestellt, wobei 0,52 g des gewünschten Produkts als freie Base erhalten werden.
  • ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 9,3 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 4,45 (s, 2H).
    • Beispiel 7: [4S-(4α,12aα)]-9-[(Bromacetyl)-amino]-4,7-bis- (dimethylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-3,10,12,12a- tetrahydroxy-1,11-dioxo-2-naphthacencarboxamidmonohydrobromid
  • Einer Lösung von 5,01 g 9-Amino-4,7-bis-(dimethylamino)-6- demethyl-6-desoxytetracyclindisulfat, 100 ml DMPU und 25 ml Acetonitril werden 5,0 g Natriumcarbonat zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird unter Argon bei Raumtemperatur 5 min lang gerührt, gefolgt vom Zusatz von 3,03 g Bromacetylbromid. Das Rühren wird eine weitere Stunde lang fortgesetzt. Der Feststoff wird gesammelt und das Filtrat langsam zu Isopropylalkohol/Diethylether (200 ml/750 ml) zugesetzt. Der gelbe Feststoff wird gesammelt, nllt Isopropanol und Diethylether gewaschen, wobei 5,77 g der gewünschten Zwischenverbindung erhalten werden.
  • MS(FAB): 593 (M + H)
    • Beispiel 7A: [4S-(4α,12aα)]-9-[(Bromacetyl)-amino]-4,7-bis-(dimethylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-10,11-dioxo-2-naphthacencarboxamid (freie Base)
  • Zu 0,20 g Produkt von Beispiel 7 in 3 ml 1,3-Dimethyl-2- imidazolidinon werden 0,30 g Natriumbicarbonat zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 15 min lang bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Das Filtrat wird zu 15 ml Diethylether zugesetzt, und der erhaltene Niederschlag wird gesammelt, wobei 0,150 g der gewünschten Zwischenverbindung als freie Base erhalten werden. MS (FAB): m/z 593 (M + H).
    • Beispiel 8: [4S-(4α,12aα))-9-[(Bromacetyl)-amino]-4,7-bis- (dimethylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-3,10,12,12atetrahydroxy-1, 11-dioxo-2-naphthacencarboxamiddihydrochlorid
  • Die Titelverbindung wird durch das Verfahren von Beispiel 6 unter Verwendung von 0,668 g 9-Amino-4,7-bis-(dimethylamino)-6- demethyl-6-desoxytetracyclindisulfat, 6 ml DMPU, 2 ml Acetonitril, 0,636 g Natriumcarbonat und 0,215 g Bromacetylchorid hergestellt. Es werden 0,70 g der gewünschten Zwischenverbindung erhalten.
  • MS (FAB): m/z 593 (M + H).
    • Beispie1 9: [4S-(4α,12aα)]-9-[(2-Brom-1-oxopropyl)-amino]-4,7- bis-(dimethylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-3,10,12,12atetrahydroxy-1,11-dioxo-2-naphthacencarboxamidhydrobromid
  • Die Titelverbindung wird durch das Verfahren von Beispiel 6 unter Verwendung von 1,00 g 9-Amino-4,7-bis-(dimethylamino)-6- demethyl-6-desoxytetracyclindisulfat, 1,0 g Natriumcarbonat und 0,648 g 2-Brompropionylbromid hergestellt, wobei 0,981 g der gewünschten Zwischenverbindung erhalten werden.
  • MS (FAB): m/z 607 (M + H).
    • Beispiel 10: [4S-(4α,12aα)]-9-[(4-Brom-1-oxobutyl)-amino]-4,7- bis-(dimethylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-3,10,12,12atetrahydroxy-1,11-dioxo-2-naphthacencarboxamiddihydrochlorid
  • Die Titelverbindung wird durch das Verfahren von Beispiel 6 unter Verwendung von 1,34 g 9-Amino-4,7-bis-(dimethylamino)-6- demethyl-6-desoxytetracyclindisulfat, 1,3 g Natriumcarbonat, 24 ml DMPU, 8 ml Acetonitril und 0,389 g 4-Brombutyrylchlorid hergestellt, wobei 1,45 g des gewünschten Produkts erhalten werden.
    • Beispiel 11: [4S-(4α,12aα)]-4,7-Bis-(dimethylamino)-9-[[(dimethylamino)-acetyl]-amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro- 3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11-dioxo-2-naphthacencarboxamiddihydrochlorid
  • Einer Lösung von 0,15 g Produkt von Beispiel 6 in 4 ml DMPU werden 0,85 g Dimethylamin (40% in Wasser) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 20 min lang gerührt, gefolgt von Konzentrieren im Vakuum zur Entfernung des Dimethylamin-Überschusses. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat tropfenweise zu 70 ml Isopropylalkohol/Diethylether (1 : 1) zugesetzt. Dieser Lösung wird 1 ml 1 M Salzsäure/Diethylether zugesetzt. Der erhaltene Niederschlag wird gesammelt, mit Isopropylalkohol und Diethylether gewaschen und getrocknet, wobei 0,11 g des gewünschten Produkts erhalten werden.
  • MS (FAB): m/z 558 (M + H).
    • Beispiel 12: [4S-(4α,12aα)]-4,7-Bis-(dimethylamino)- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9- [[(methylamino)-acetyl]-amino]-1,11-dioxo-2-naphthacencarboxamiddihydrochlorid
  • Eine Mischung von 0,1258 g Produkt von Beispiel 7, 5 ml 40% Methylamin in Wasser und 5 ml Methylalkohol unter Argon wird bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt. Der Methylamin- Überschuß wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mit einem kleinen Methylalkohol-Volumen verdünnt. Die verdünnte Reaktionslösung wird tropfenweise zu 100 ml Diethylether zugesetzt, der 1 ml 1 M Salzsäure in Diethylether und 10 ml Isopropylalkohol enthält. Der erhaltene Feststoff wird gesammelt und getrocknet, wobei 0,106 g des gewünschten Produkts erhalten werden.
  • MS (FAB): m/z 544 (M + H).
  • Indem die vorstehend in Beispiel 12 detailliert beschriebenen Verfahren im wesentlichen befolgt werden, werden die nachstehend in den Beispielen 13 bis 33 aufgelisteten Verbindungen hergestellt.
  • Beispiel Name Ausgangsmaterial Reaktant Reakt. MS(FAB): # Produkt von Bsp. Zeit m/z
  • Beispiel Name Ausgangsmaterial Reaktant Reakt. MS(FAB): # Produkt von Bsp. Zeit m/z
  • Beispiel Name Ausgangsmaterial Reaktant Reakt. MS(FAB): # Produkt von Bsp. Zeit m/z
  • Beispiel Name Ausgangsmaterial Reaktant Reakt. MS(FAB): # Produkt von Bsp. Zeit m/z
    • Beispiel 34: (7S-(7α,10aα-)]-N-[2-[[9-(Aminocarbonyl)-4,7-bis- (dimethylamino)-5,5a,6,7,10a,12-octahydro-1,8,10a,11-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naphthacenyl]-amino]-2-oxoethyl]-glycinphenylmethylester
  • Zu 0,30 g Benzylglycinhydrochlorid in 3 ml 1,3-Dimethyl-2- imidazolidinon werden 0,60 g Natriumbicarbonat zugesetzt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 15 min lang gerührt und filtriert. Dem Filtrat werden 0,20 g Produkt von Beispiel 7A zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann zu Diethylether zugesetzt. Der erhaltene Feststoff wird gesammelt.
    • Beispiel 43: [7S-(7α,10aα)]-N-[2-[[9-(Aminocarbonyl)-4,7-bis- (dimethylamino)-5,5a,6, 7,10a,12-octahydro-1,8,10a,11-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naphthacenyl]-amino]-2-oxoethyl]-glycin
  • 0,10 g Produkt von Beispiel 34 in 10 ml 2-Methoxyethan werden katalytisch in einer Parr-Bombe mit 0,10 g 10% Palladium-auf-Kohle bei 30 psi Wasserstoff 2 h lang reduziert. Die Reaktionsmischung wird filtriert und das Filtrat konzentriert, wobei 0,050 g des gewünschten Produkts erhalten werden.
  • FAB-MS: m/z 588 (M + H).

Claims (8)

1. Verfahren zur Herstellung von 7-(substituiert)-9- [(substituiertes Glycyl)amino]-6-demethyl-6-desoxytetracyclinen der Formel:
worin X aus Amino, -NR¹R² oder Halogen ausgewählt ist; das Halogen aus Brom, Chlor, Fluor und Iod ausgewählt ist; und wenn X = -NR¹R² ist und R¹ = Wasserstoff ist, R² = Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl oder 1,1-Dimethylethyl ist; und wenn R¹ = Methyl oder Ethyl ist, R² = Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl oder 2-Methylpropyl ist; und wenn R¹ = n-Propyl ist, R² = n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl oder 2-Methylpropyl ist; und wenn R¹ = 1-Methylethyl ist, R² = n-Butyl, 1-Methylpropyl oder 2-Methylpropyl ist; und wenn R¹ = n-Butyl, R² = n-Butyl, 1-Methylpropyl oder 2-Methylpropyl ist; und wenn R¹ = 1-Methylpropyl ist, R² = 2-Methylpropyl ist; R aus R&sup4;(CH&sub2;)nCO- ausgewählt ist, n = 0-4 ist, und wenn n = 0 ist, R&sup4; aus α-Aminomethyl, α-Aminoethyl, α-Aminobutyl, α-Amino-isobutyl und den Enantiomeren dieser Gruppe ausgewählt ist; und wenn n = 1-4 ist, R&sup4; aus Amino, Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, 1-Methylethylamino, n-Butylamino, 1-Methylpropylamino, 2-Methylpropylamino, 1,1-Dimethylethylamino, n-Pentylamino, 2-Methylbutylamino, 1,1-Dimethylpropylamino, 2,2-Dimethylpropylamino, 3-Methylbutylamino, n-Hexylamino, 1-Methylpentylamino, 1,1-Dimethylbutylamino, 2,2-Dimethylbutylamino, 3-Methylpentylamino, 1,2-Dimethylbutylamino, 1,3-Dimethylbutylamino und 1-Methyl-2-ethylpropylamino, Cyclopropylamino, Cyclobutylamino, Benzylamino und Phenylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Methyl(butyl)amino, Ethyl(1-methylethyl)amino, Monomethylbenzylamino, Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, 2-Methylpyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Imidazolyl, 1-Pyrrolyl, 1-(1,2,3-Triazolyl) und 4-(1,2,4-Triazolyl), Aminoessigsäure, α-Aminopropionsäure und den Enantiomeren dieser Gruppe ausgewählt ist, welches umfaßt:
(a) Mischen von 9-Amino-7-(substituiert)-6-demethyl-6-desoxytetracyclin oder des pharmakologisch annehmbaren organischen und anorganischen Salzes davon mit einem polar-aprotischen Lösungsmittel, einem inerten Lösungsmittel, einer Base, und Umsetzen mit einem geraden oder verzweigten Haloacylhalid der Formel:
worin Q ein Halogen ist [ausgewählt aus Brom, Chlor, Fluor oder Iod]; und wenn n = 0 ist, Y gerade oder verzweigte α-Halo(C&sub1;- C&sub4;-)alkylgruppe ist, ausgewählt aus Brommethyl, Chlormethyl, Iodmethyl, α-Bromethyl, α-Chlorethyl, α-Brombutyl und α-Chlorisobutyl; und wenn n = 1-4 ist, Y ein Halogen ist, ausgewählt aus Brom, Chlor, Iod und Fluor; O-Toluolsulfonat; O-Methylsulfonat oder Trifluormethylsulfonat; während 0,5 bis 5 Stunden bei Zimmertemperatur bis zur Rückflußtemperatur der Reaktion, und Rückgewinnung von 9-[(Haloacyl)amino]-7-(substituiert)-6-demethyl-6-desoxytetracyclin oder des pharmakologisch annehmbaren organischen und anorganischen Salzes davon; und
(b) wenn n = 1-4 ist, Umsetzung des 9-[(Haloacyl, o-Toluolsulfonylacyl, o-Methylsulfonylacyl oder o-Trifluormethylsulfonylacyl)amino]-7-(substituiert)-6-demethyl-6-desoxytetracyclins oder des pharmakologisch annehmbaren organischen und anorganischen Salzes davon in einem polar-aprotischen Lösungsmittel unter einer inerten Atmosphäre von Helium, Stickstoff oder Argon mit einem Nukleophilen der Formel R&sup4;H, worin R&sup4; oben definiert ist, oder, wenn n = 0 ist, des 9-[(Haloacyl)amino]-7-(substituiert)-6-demethyl-6-desoxytetracyclins unter den gleichen Bedingungen mit Ammoniak; während 0,5 bis 2 Stunden bei Zimmertemperatur bis zur Rückflußtemperatur der Reaktion und Isolieren der Verbindung der Formel I oder des pharmakologisch annehmbaren organischen und anorganischen Salzes davon.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin X aus Amino, -NR¹R² oder Halogen ausgewählt ist; das Halogen aus Brom, Chlor, Fluor und Iod ausgewählt ist; und wenn X = -NR¹R² ist, und wenn R¹ = Methyl oder Ethyl ist, R² = Methyl oder Ethyl ist, R aus R&sup4;(CH&sub2;)nCO- ausgewählt ist, n = 0-4 ist, und wenn n. = 0 ist, R&sup4; aus α-Aminomethyl, α-Aminoethyl, α-Aminobutyl und den Enantiomeren dieser Gruppe ausgewählt ist; und wenn n = 1-4 ist, R&sup4; ausgewählt ist aus Amino, Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, 1-Methylethylamino, n-Butylamino, n-Pentylamino und n-Hexylamino, Cyclopropylamino und Benzylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Methyl(butyl)amino, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl und Imidazolyl; und die pharmakologisch annehmbaren organischen und anorganischen Salze.
3. Verfahren zur Herstellung von 7-(substituiert)-9- [(substituiertes Glycyl)amino]-6-demethyl-6-desoxytetracyclinen der Formel
worin X Dimethylamino ist und R aus
ausgewählt ist, welches umfaßt:
(a) Mischen von 9-Amino-7-(dimethylamino)-6-demethyl-6- desoxytetracyclin oder des pharmakologisch annehmbaren organischen und anorganischen Salzes davon mit einem polar-aprotischen Lösungsmittel, einem inerten Lösungsmittel, einer Base, und Umsetzen mit 2-Brompropionylbromid während 0,5 bis 5 Stunden bei Zimmertemperatur bis zur Rückflußtemperatur der Reaktion und Rückgewinnung von 9-[(2-Brom-1-oxopropyl)amino]-7-(substituiert)-6-demethyl-6-desoxytetracyclin oder des pharmakologisch annehmbaren organischen und anorganischen Salzes davon; und
(b) Umsetzen des 9-[(2-Brom-1-oxopropyl)amino]-7-(substituiert)-6-demethyl-6-desoxytetracyclins oder des pharmakologisch annehmbaren organischen und anorganischen Salzes davon in einem polar-aprotischen Lösungsmittel unter einer inerten Atmosphäre von Helium, Stickstoff oder Argon mit Dimethylamin oder Methylamin; während 0,5 bis 2 Stunden bei Zimmertemperatur bis zur Rückflußtemperatur der Reaktion und Isolieren des Produktes oder des pharmakologisch annehmbaren organischen und anorganischen Salzes davon.
4. Verfahren zur Herstellung neuartiger gerader oder verzweigter 9-[(Haloacyl)amino]-7-(substituiert)-6-demethyl-6- desoxytetracycline der Formel:
worin X aus Amino, -NR¹R² oder Halogen ausgewählt ist; das Halogen aus Brom, Chlor, Fluor und Iod ausgewählt ist; und wenn X = -NR¹R² ist und R¹ = Wasserstoff ist, R² = Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl oder 1,1-Dimethylethyl ist; und wenn R¹ = Methyl oder Ethyl ist, R² = Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl oder 2-Methylpropyl ist; und wenn R¹ = n-Propyl ist, R² = n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl oder 2-Methylpropyl ist; und wenn R¹ = 1-Methylethyl ist, R² = n-Butyl, 1-Methylpropyl oder 2-Methylpropyl ist; und wenn R¹ = n-Butyl ist, R² = n-Butyl, 1-Methylpropyl oder 2-Methylpropyl ist; und wenn R¹ = 1-Methylpropyl ist, R² = 2-Methylpropyl ist; und wenn n = 0 ist, Y gerade oder verzweigte α-Halo(C&sub1;-C&sub4;)alkylgruppe ist, ausgewählt aus Brommethyl, Chlormethyl, Iodmethyl, α-Bromethyl, α-Chlorethyl, α-Brombutyl und α-Chlorisobutyl; und wenn n = 1-4 ist, Y Halogen ist, ausgewählt aus Brom, Chlor, Iod und Fluor; O-Toluolsulfonat; O-Methylsulfonat oder Trifluormethylsulfonat; welches umfaßt:
(a) Mischen von 9-Amino-7-(substituiert)-6-demethyl-6- desoxytetracyclin oder des pharmakologisch annehmbaren organischen und anorganischen Salzes davon mit einem polaraprotischen Lösungsmittel, einem inerten Lösungsmittel, einer Base, und Umsetzen mit einem geraden oder verzweigten Haloacylhalid der Formel:
worin Y, n und Q oben definiert sind; während 0,5 bis 5 Stunden bei Zimmertemperatur bis zur Rückflußtemperatur der Reaktion, und Isolieren der Verbindung der Formel II oder des pharmakologisch annehmbaren organischen und anorganischen Salzes davon.
5. Verfahren gemäß Anspruch 4, worin X aus Amino, -NR¹R² oder Halogen ausgewählt ist; das Halogen aus Brom, Chlor, Fluor und Iod ausgewählt ist; und wenn X = -NR¹R² ist, und wenn R¹ = Methyl oder Ethyl ist, R² = Methyl, Ethyl ist, und wenn n = 0 ist, Y gerade oder verzweigte α-Halo(C&sub1;-C&sub4;)alkylgruppe ist, ausgewählt aus Brommethyl, Chlormethyl, Iodmethyl, α-Bromethyl, α-Chlorethyl, α-Brombutyl und α-Chlorisobutyl; und wenn n = 1-4 ist, Y Halogen ist, ausgewählt aus Brom, Chlor, Iod und Fluor, O-Toluolsulfonat, O-Methylsulfonat oder Trifluormethylsulfonat; und das pharmakologisch annehmbare organische und anorganische Salz.
6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin das polar-aprotische Lösungsmittel aus 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidon, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, Hexamethylphosphoramid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Wasser, Methanol deren und Äquivalent ausgewählt ist.
7. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin das inerte Lösungsmittel aus Acetonitril, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorethan, Diethylether, t-Butylmethylether, Isopropylether und deren Äquivalent ausgewählt ist.
8. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin die Base aus Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Natriumacetat, Kaliumcarbonat, Kaliumbicarbonat, Triethylamin, Cäsiumcarbonat, Lithiumcarbonat und deren Äquivalent ausgewählt ist.
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