DE69311556T2

DE69311556T2 - Inhalationspulver enthaltend antistatisches hilfsmittel

Info

Publication number: DE69311556T2
Application number: DE69311556T
Authority: DE
Inventors: Ann-Marie Rhone-Poule Leighton; Gordon Simpkin; Roy Rhone-Poulenc Rore Trunley
Original assignee: Rhone Poulenc Rorer Ltd
Current assignee: Sanofi Aventis UK Holdings Ltd
Priority date: 1992-08-14
Filing date: 1993-08-13
Publication date: 1997-12-04
Anticipated expiration: 2013-08-14
Also published as: EP0654991A1; GR3024468T3; AU678379B2; DE69311556D1; WO1994004133A1; DK0654991T3; CA2142126A1; IL106665A; ES2106362T3; JPH08500109A; JP3787573B2; ATE154237T1; MX9304975A; IL106665A0; AU4725693A; GB9217312D0; NZ254945A; CA2142126C; GB2269992A; US5908639A

Description

Diese Erfindung betrifft Pulverzusammensetzungen zur Inhalation und zur Verwendung in Trockenpulver-Inhalatoren geeignete Behältnisse, die diese Pulverzusammensetzungen enthalten.
Ein übliches Verfahren zur Verabreichung derartiger Medikamente ist die Inhalation einer Einheitsdosis des Arzneimittels oder einer Zusammensetzung, die eine Einheitsdosis des Arzneimittels enthält, mit einem speziell ausgebildeten Inhalator. Das pulverförmige Arzneimittel oder die pulverförmige Zusammensetzung ist normalerweise innerhalb eines Behältnisses angeordnet, beispielsweise einer Hartgelatinekapsel oder einer Blisterpackung, oder einer Mehrfachdosis-Vorrichtung, so daß es bzw. sie sicher aufbewahrt werden kann, bis es bzw. sie erforderlich ist. Die Kapsel oder der Blister wird innerhalb des Inhalators zerbrochen oder geöffnet, wodurch das Pulver inhaliert werden kann.
Im allgemeinen beträgt die mittlere Teilchengröße des zur Inhalation verwendeten Arzneimittels zwischen 1 und 10 µm, wobei der Größenbereich zwischen 2 und 5 pm zur Behandlung von Atmungszuständen besonders geeignet ist, bei denen das Arzneimittel in die peripheren Atemwege der Lunge eindringen muß. Derartige Teilchengrößenbereiche werden allgemein durch Mikronisierung oder Sprühtrocknung erzielt. In der vorliegenden Beschreibung werden Pulver mit einer mittleren Teilchengröße innerhalb dieser Bereiche ungeachtet des Verfahrens, mit dem die Größe des Pulvers erzielt wird, als "mikrofein" beschrieben.
Das fein zerteilte Arzneimittelpulver wird häufig als Zusammensetzung verabreicht, die ein Gemisch oder eine Mischung des Medikaments mit einem inerten Träger umfaßt. Üblicherweise hat der inerte Träger eine mittlere Teilchengröße, die wesentlich größer ist als jene des Arzneimittels. Die Verwendung einer Zusammensetzung, im Gegensatz zu jener des Arzneimittels allein, ist vorteilhaft, da die zu verabreichende Dosis häufig sehr gering ist, beispielsweise 200 µg oder 400 µg. Derartig geringe Mengen könnten in Behältnisse nicht genau abgegeben werden. Durch das gleichmäßige Mischen des Arzneimittels mit einem großen Überschuß des inerten Trägers wird die in die Behältnisse abgegebene Menge wesentlich erhöht, wodurch der mechanische Abgabevorgang erleichtert wird.
Ferner zeigen die fein zerteilten Arzneimittelpulver häufig sehr schlechte Fließeigenschaften, welche die Genauigkeit, mit der sie rasch in Behältnisse abgegeben werden können, beein- trächtigen. Durch das Mischen des mikrofeinen Arzneimittels und eines Überschusses eines inerten Trägers, der eine wesentlich höhere mittlere Teilchengröße aufweist, können die Fließeigenschaften der Zusammensetzung verstärkt und die Abgabegenauigkeit verbessert werden.
Allgemein beschriebene Trägermaterialien schließen Calciumcarbonat und Zucker ein, beispielsweise Saccharose, Mannit oder Dextrose, oder insbesondere Lactose, die pharmazeutisch annehmbar sind und keine Toxizitätsprobleme verursachen, da jegliche während der Dosierung eingenommene Reste für die Verdauung gut verträglich sind oder durch Lösen (z.B. im Fall von Zuckern) oder durch mukoziliare Clearance aus der Lunge leicht eliminiert werden können.
Maschinen zum Füllen der Behältnisse sind wohlbekannt. In dieser Beschreibung wird der Teil oder die Vielzahl von Teilen dieser Maschinen, welche die abgemessenen Mengen in die Behältnisse abgeben, als Dosierer bezeichnet.
Bei einem üblichen mechanischen Verfahren zum Füllen von Behältnissen gelangen die leeren Behältnisse zu einer Füllposition, wo Dosierer Pulver von einem benachbarten Pulverbett zu den Behältnissen transferieren. Die Dosierer werden nacheinander mit einem internen Kolben, der innerhalb des Dosierers zu einer gegebenen Position gehoben wird, in das Pulverbett bis zu einer gegebenen Tiefe eingetaucht. Dann bewegt sich jeder Dosierer zur Füllposition, und der Kolben wird innerhalb des Dgsierers durch eine Nocke abwärts gedrückt, wobei das Pulver in die Behältnisse ausgeworfen wird. Anschließend wird der Kolben durch eine Gegenfeder zu seiner angehobenen Position zurückgeführt, und der Zyklus wird wiederholt. Dann werden die gefüllten Behältnisse geschlossen.
Beim Füllen von Kapseln trennt eine Maschine üblicherweise zuerst die beiden Hälften der Kapselhülle. Die unteren Hälften der Hülle gelangen dann zu einer Füllposition, wo Dosierer Pulver von einem benachbarten Pulverbett zu den leeren Kapselteilen transferieren. Die Dosierer werden nacheinander mit einem internen Kolben, der innerhalb des Dosierers zu einer gegebenen Position gehoben wird, in das Pulverbett bis zu einer gegebenen Tiefe eingetaucht. Dann bewegt sich jeder Dosierer zur Füllposition, und der Kolben wird innerhalb des Dosierers durch eine Nocke abwärts gedrückt, wobei das Pulver in die Kapsel ausgeworfen wird. Anschließend wird der Kolben durch eine Gegenfeder zu seiner angehobenen Position zurückgeführt, und der Zyklus wird wiederholt. Dann werden die gefüllten halben Kapseln wieder mit den anderen Hälften der Kapselhüllen verschlossen.
Wegen einer Blockierung oder eines Verklebens der Füllausrüstung treten häufig Probleme auf.
Es wurde auch gefunden, daß Lactose, obwohl sie ansonsten als inertes Verdünnungsmittel gänzlich zufriedenstellend ist, häufig ein bestimmtes Problem während des Füllverfahrens aufgrund des Verklebens des Dosierers verursacht, das mit dem Aufbau von Pulver rund um den Dosierer zusammenhängt. Das haftende Pulver wird gegebenenfalls zusammengepreßt und blockiert den Kolben gegen eine Bewegung im Dosierer.
Eine Blockierung der Pulverdosierer kann permanent sein, so daß sie kein Pulver mehr in die leeren Behältnisse abgeben, bis die posierer abgenommen und gereinigt wurden, oder das Problem kann intermittierend sein, so daß beispielsweise der Dosierer von Zeit zu Zeit keine Dosis abgeben kann, oder in aufeinanderfolgenden Vorgängen einen Teil der erforderlichen Pulvermenge oder die gesamte erforderliche Pulvermenge abgeben kann.
Bei einer Hochgeschwindigkeits-Produktionsausrüstung, insbesondere wenn geringe Füllmassen verwendet werden, im Zusammenhang mit der Verwendung einer Mehrfachdosierer-Abgabe an die Behältnisse ist die Steuerung eines derartigen Vorgangs während dieses Vorgangs stark von der richtigen Funktionsweise der Dosierer abhängig.
Die Füllmasse der Zusammensetzung in der Kapsel oder dem Blister beträgt häufig etwa 25 mg. Diese Masse stellt wahrscheinlich die Maximalmenge an Pulver dar, die ohne unzulässige Nebenwirkungen, wie Hüsten, zweckmäßig inhaliert werden kann, und sie entspricht auch der Minimalmenge, die üblicherweise von Füllmaschinen abgegeben wird.
Viele Inhalationsarzneimittel haben unangenehme Nebenwirkungen bei hohen Konzentrationen, wie Tremor oder Nausea. Daher ist es notwendig, die Menge an Arzneimittel, welche die Lunge erreicht, zu maximieren, um die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen zu verringern, welche durch die Menge an Arzneimittel verursacht werden, die nicht die Lunge erreicht, jedoch oral aufgenommen wird.
Es ist ein weiterer Nachteil bestehender Zusammensetzungen, daß es schwierig oder unmöglich ist, eine wesentliche Menge der Medikamentendosis an die Lunge abzugeben.
Es wurde gefunden, daß diese Probleme teilweise oder vollständig eliminiert werden können, indem vorher das gesamte oder ein Teil des inerten Trägerpulvers mit einem antistatischen Additiv behandelt wird.
Statik ist die Akkumulation elektrischer Ladung, die für die Anziehungs- und Abstoßungseigenschaften innerhalb einer Pulverzusammensetzung verantwortlich ist. Ihre Retention kann sich bei der Verarbeitung und Endverwendung der Zusammensetzung als problematisch erweisen, da sie zu einer erhöhten Adhäsion der mikrofeinen Arzneimittelteilchen an den Trägerteilchen oder zu einer erhöhten Adhäsion der Trägerteilchen an den Maschinendosierer führt.
Ein antistatisches Mittel kann in dieser Anmeldung als Substanz beschrieben werden, die auf dem inerten Trägermaterial aufgebracht wird, um es für eine Aufladung mit statischer Elektrizität durch Triboelektrifizierungsprozesse während der Verarbeitung weniger anfällig zu machen.
So ist gemäß der vorliegenden Erfindung eine Pulverzusammensetzung zur Inhalation, vorzugsweise oralen Inhalation, vorgesehen, welche zumindest ein mikrofeines Arzneimittel und einen Träger umfaßt, wobei zumindest ein Teil des Trägers mit einem antistatischen Mittel behandelt, z.B. überzogen, ist.
Geeignete antistatische Mittel können beispielsweise ausgewählt werden aus Sorbitanfettsäureestern, Polyoxyethylensorbitanfettsäureestern, Dioctylnatriumsulfosuccinat und Fettsäureaminsalzen von Alkylarylsulfonsäuren. Diese Additive sind üblicherweise im Handel unter verschiedensten Namen erhältlich, wie Span , Tween und Pentrone.
Sorbitantrioleat (Span Bs) ist beispielsweise ein nichtionisches Material, das bisher als antistatisches Mittel für Textilbeschichtungsverfahren verwendet wurde.
Die WO 91/16038 offenbart eine Aerosol-Suspension, wobei grenzflächenaktive Stoffe, wie Sorbitantrioleat, zur Verbesserung der Teilchendispersion zugesetzt werden.
Die Konzentration von bei der zusammensetzung gemäß dieser Erfindung verwendeten antistatischen Mitteln kann von etwa 0,01 Masse-% bis etwa 2,0 Masse-%, vorzugsweise 0,02 Masse-% bis 1,0 Masse-%, bevorzugter 011 Masse-% bis 0,5 Masse-%, betragen.
Vorzugsweise werden derartige Zusammensetzungen vorgesehen, bei denen das antistatische Additiv pharmazeutisch annehmbar, insbesondere zur Abgabe an die Lunge geeignet ist.
Gemäß einem Merkmal der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Inhalation vorgesehen, welche zumindest ein mikrofeines Arzneimittel und einen inerten Träger umfaßt, wobei der gesamte inerte Träger, jedoch nichts vom Arzneimittel, mit dem antistatischen Additiv überzogen ist.
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird eine zur Inhalation geeignete pharmazeutische Zusammensetzung vorgesehen, welche zumindest ein mikrofeines Arzneimittel und einen inerten Träger umfaßt, wobei ein Teil des inerten Trägers, jedoch nichts vom Arzneimittel, mit dem antistatischen Mittel überzogen ist.
Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen sind jene, worin der Träger eine Teilchengrößenverteilung hat, bei der zumindest etwa 7 Masse-% der Trägerteilchen etwa 11 µm oder weniger aufweisen, und zumindest etwa 20 Masse-% etwa 33 µm oder weniger aufweisen, und zumindest etwa 20 Masse-% etwa 63 µm oder mehr aufweisen, insbesondere jene, worin der Träger eine Teilchengrößenverteilung hat, bei der zumindest 8 Masse-% der Trägerteilchen 11 µm oder weniger aufweisen, und zumindest 25 Masse-% weniger als 33 µm aufweisen, und zumindest 25 Masse-% mehr als 63 µm aufweisen, spezifisch jene, worin der Träger eine Teilchengrößenverteilung hat, bei der zumindest 9 Masse-% 11 µm oder weniger aufweisen, und zumindest 25 Masse-% weniger als 33 µm aufweisen, und zumindest 35 Masse-% mehr als 63 µm aufweisen.
Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen sind jene, worin Trägerteilchen mit einer Größe von mehr als etwa 11 µm mit zumindest etwa 95 Masse-% des antistatischen Mittels in der Zusammensetzung überzogen sind, insbesondere jene, worin Trägerteilchen mit einer Größe von mehr als 11 µm mit zumindest 98 Masse-% des antistatischen Mittels in der Zusammensetzung überzogen sind.
In dieser Beschreibung angegebene Teilchengrößen werden durch Laserdiffraktion auf einem Malvern Instruments-Teilchengrößenmesser bestimmt.
Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen sind jene, worin der Träger bei einer Konzentration von etwa 95,0 Masse-% bis 99,99 Masse-%, insbesondere 97,0 Masse-% bis 99,9 Masse-%, spezifisch 98,0 Masse-% bis 99,8 Masse-%, vorliegt.
Verfahren zur Herstellung derartiger Zusammensetzungen, tinter Verwendung oder Anpassung bekannter Verfahren, stellen auch Merkmale der Erfindung dar.
So wird gemäß einem Merkmal der Erfindung ein pharmazeutisch annehmbarer fester Träger, vorzugsweise in einem Fließbett, mit einer Lösung eines antistatischen Additivs in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Ethanol, besprüht, gefolgt von Trocknen, vorzugsweise in einem Fließbett, gefolgt vom Mischen mit einer mikrofeinen festen pharmazeutisch wirksamen Verbindung, oder gefolgt vom Mischen mit einer Mischung einer mikrofeinen festen pharmazeutisch wirksamen Verbindung mit einem fein zerteilten pharmazeutisch annehmbaren festen Träger.
Ein Vorteil der pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung ist, daß es möglich ist, wenn vorzugsweise die größeren,, im wesentlichen nicht respirablen Teilchen des inerten Trägers mit dem antistatischen Additiv überzogen werden, das Eindringen des antistatischen Mittels in die peripheren Atemwege zu vermeiden oder teilweise zu vermeiden, wodurch die Möglichkeit einer Lungenreizung durch das antistatische Mittel verringert wird.
Als Beispiele von Medikamenten, die gemäß der vorliegenden Erfindung verabreicht werden können, können Salbutamolsulfat, Triamcinolonacetonid, Calcitonine, Budesonid, Beclomethasondi propionat, Fenoterol, Terbutalinsulfat, Isoprenalinhydrochlorid und Polypeptide angegeben werden.
Als weiteres Beispiel von Medikamenten, die gemäß der vorliegenden Erfindung verabreicht werden konnen, werden Benzamid- Derivate der allgemeinen Formel vorgesehen:-
worin R¹ eine gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-Gruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R² eine gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-Gruppe mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen oder eine Mono-, Bi- oder Tricycloalkyl-Gruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen darstellt, R³ eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder Heterocyclyl-Gruppe ist, vorzugsweise eine 5-, 6oder 7-gliedrige Heterocyclyl-Gruppe mit einem oder mehreren Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen, wobei die gegebenenfalls vorliegenden Substituenten einer oder mehrere Substituenten sind, ausgewählt aus Halogenatomen, Alkyl-Gruppen, die ein oder mehrere Halogenatome tragen können, und aus Aryl-, Arylalkyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Arylthio-, Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, Alkanoyl-, Aroyl-, Alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl-, Alkylsulfinyl-, Arylsulfinyl-, Hydroxy-, Hydroxyalkyl-, Formyl-, Alkanoylamino-, Aroylamino-, Cyano- und Nitro-Gruppen, und aus Amino-, carbamoyl- und Sulfamoyl-Gruppen, die selbst jeweils einen oder zwei Alkyl-Substituenten tragen können, und Z ein Sauerstoffoder Schwefelatom, und wenn die Heterocyclyl-Gruppen ein oder mehrere Stickstoff-Ringatome enthalten, N-Oxide hievon bedeutet; und pharmazeutisch annehmbare Salze hievon, wobei alle Aryl- Gruppen und -Teile, wenn nichts anderes angegeben ist, ausgewählt werden aus Phenyl- und Naphthyl-Gruppen, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen und Alkyl- und Alkoxy-Gruppen, und wobei alle Alkyl-Gruppen und -Teile, wenn nichts anderes angegeben ist, gerad- oder verzweigtkettig sind und bis zu etwa 4 Kohlenstoffatome enthalten. Derartige Benzamid-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendungen sind in der Beschreibung der PCT-Patentanmeldung Veröffentlichungsnr. WO 92/12961 und ihren in anderen Ländern eingereichten Äquivalenten beschrieben. Ein besonderes Beispiel eines derartigen Benzamid-Derivats ist N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, das in der vorliegenden Beschreibung der Zweckmäßigkeit halber als Verbindung x bezeichnet wird.
Vorzugsweise liegt das Medikament in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung bei einer Konzentration von etwa 0,01 Masse-% bis etwa 5,0 Masse-%, insbesondere 0,1 Masse-% bis 3,0 Masse-%, spezifisch 0,2 Masse-% bis 2,0 Masse-%, vor. In Tests zeigen die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung eine verstärkte Medikamentenabgabe in die zweite Stufe eines 2-Stufen-Impingers, Typ A, der in der Britischen Pharmakopöe 1988 beschrieben ist, verglichen mit bereits bekannten Zusammensetzungen. Es wird davon ausgegangen, daß dieser Impinger eine Prädiktion über das Ausmaß der Abgabe an die Lunge abgibt.
Die folgenden nicht-einschränkenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1:

Die Verwendung eines antistatischen Mittels zur Verbesserung eines Kapselfüllverfahrens wurde durch drei Pulverzusammen- Setzungen gezeigt, wie in Tabelle 1 angegeben. Die Zusammensetzungen A und B waren erfindungsgemäß, wohingegen die Zusammen- Setzung C eine Formulierung außerhalb des Umfangs dieser Erfindung für Vergleichszwecke darstellte. Tabelle 1 Prozentsätze bei der Herstellung der Zusammensetzungen A, B und C verwendeter Bestandteile (M/M)
Die Zusammensetzungen A und B wurden durch das Aufsprühen einer Lösung von Span 85 in Industriebrennspiritus auf die Lactose mit Aerosol-Qualität hergestellt, gefolgt von Trocknen, in einem Fließbett-Beschichter/Trockner, wobei ein überzogenes, rieselfähiges Pulver erhalten wurde. Dann wurden das Salbutamolsulfat und die Lactose mit feiner Qualität mit der überzogenen Lactose gemischt.
Die Zusammensetzung C wurde durch das Mischen von Lactose und Salbutamolsulfat hergestellt.
Die verwendete Lactose mit Aerosol-Qualität hatte eine durch bekannte Verfahren mit Laserdiffraktion bestimmte Größenverteilung von 1,7 Masse-% kleiner oder gleich 11 µm, 6,4 Masse-% kleiner oder gleich 33 µm und 63,7 Masse-% größer oder gleich 63 µm, bei einer mittleren Teilchengröße von 70,8 µm.
Die verwendete Lactose mit feiner Qualität hatte eine durch bekannte Verfahren mit Laserdiffraktion bestimmte Größenverteilung von 30 Masse-% kleiner oder gleich 11 µm, 85 Masse-% kleiner oder gleich 33 µm und 0,2 % größer oder gleich 63 µm, bei einer mittleren Teilchengröße von 18 µm.
Das Kapselfüllvermögen der Zusammensetzungen A, B und C wurde dann unter Verwendung einer kommerziellen Kapselfüllmaschine (mG2) ermittelt. Eine Blockierung oder Verklebung der Dosierer der Maschine wurde durch eine Erhöhung der Variabilität und einer Verringerung der mittleren Masse der Kapselinhalte angezeigt. Die Variabilität wurde als relative Standardabweichung (RSD) der Kapselfüllmasse gemessen. Etwa 3000 Kapseln pro Stunde wurden pro Dosierer gefüllt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.
Verglichen mit der Zusammensetzung C zeigten die Zusammensetzungen A und B eine signifikante Verbesserung der Gleichmäßigkeit der Füllmasse. Die Gleichmäßigkeit der Kapselinhalte unter Verwendung der Zusammensetzung C wurde während eines Zeitraums von 0,5 bis 1,5 h progressiv schlechter, und der Versuch mußte abgebrochen werden. An diesem Punkt zeigte der Dosierer einen erheblichen Pulveraufbau, der zusammengepreßt worden war, und eine Blockierung oder schwierige Betätigung der Kolben innerhalb der Dosierer verursacht hatte.
Die Zusammensetzungen A und B liefen jedoch konsistent gut während eines Zeitraums von 7 bis 9 h, ohne Anzeichen nachteiliger Füllcharakteristika. Ferner kam es zu keinem signifikanten Aufbau des Trägers rund um die Dosierer, was anzeigt, daß die Füllmaschine während eines weiteren Zeitraums nach dem Ende eines Standard-Arbeitstages weiterhin zuverlässig funktioniert hätte. Tabelle 2 Kapselfülleistung

Beispiel 2:

Die Verwendung eines antistatischen Mittels zur Verbesserung der Abgabe von Arzneimittel in vitro wurde durch die Verwendung von zwei Verbindung x enthaltenden Pulverzusammensetzungen gezeigt.
Die Zusammensetzung E war eine trockene Pulverformulierung gemäß dieser Erfindung, die durch das für die Zusammensetzungen A und B in Beispiel 1 beschriebene Verfahren hergestellt wurde, außer daß 1,0 % Salbutamolsulfat durch 0,8 % M/M Verbindung x ersetzt wurde. Die Zusammensetzung D war eine trockene Pulver- Inhalationsformulierung außerhalb des Umfangs dieser Erfindung zum Vergleich, die durch das Mischen von Lactose und Verbindung x hergestellt wurde. Tabelle 3 Mengen von bei der Herstellung der Zusammensetzungen D und E verwendeten Bestandteilen
Die Abgabe von Verbindung X aus den Zusammensetzungen D und E wurde unter Verwendung des 2-Stufen-Impingers A, wie in der Britischen Pharmakopöe 1988 beschrieben, bei einer Luftdurchflußrate von 30 1/min unter Verwendung eines trockenen Pulver- Inhalators getestet.
Der Prozentsatz der Dosis von Verbindung X in der Kapseln, der die zweite Stufe des Impingers erreichte, betrug 25,1 % für die Zusammensetzung E, jedoch nur 20,8 % für die Zusammensetzung D.

Beispiel 3:

Der Effekt der Modifikation der Teilchengrößenverteilung des Trägers zur Verbesserung der Arzneimittelabgabe in vitro wurde unter Verwendung von drei Verbindung x enthaltenden Pulverzusammensetzungen gezeigt.
Die Zusammensetzungen F und G waren außerhalb des Umfangs dieser Erfindung, wohingegen die Zusammensetzung H eine trockene Pulverformulierung gemäß dieser Erfindung war. Die durch bekannte Verfahren mit Laserdiffraktion bestimmten Teilchengrößendaten für diese Zusammensetzungen sind in Tabelle 4 angegeben. Tabelle 4 Teilchengrößenverteilung (Prozentsatz M/M) für die für die Zusammensetzungen F, G und H verwendeten Lactose-Träger
Die Zusammensetzungen F und G wurden durch das mischen von 0,8 Masse-% Verbindung X mit Lactose mit der geeigneten Teilchengrößenverteilung hergestellt, wohingegen die Zusammensetzung H durch das in Beispiel 1 für die Zusammensetzungen A und B beschriebene Verfahren hergestellt wurde, außer daß 0,8 % M/M Verbindung X als aktiver Bestandteil anstelle von 1,0 % M/M Salbutamolsulfat verwendet wurden.
Die Abgabe von Verbindung X aus den Zusammensetzungen F, G und H wurde unter Verwendung des 2-Stufen-Impingers A, wie in der Britischen Pharmakopöe 1988 beschrieben, bei einer Luftdurchflußrate von 30 l/min unter Verwendung eines trockenen Pulver-Inhalators getestet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 gezeigt. Tabelle 5 Prozentsatz von Verbindung X, der die Stufe 2 des BP 2-Stufen-Impingers, Typ A, erreichte
Die Zusammensetzungen von Beispiel 3 zeigten weitere Elemente der Erfindung. So wies Zusammensetzung F, die außerhalb des Umfangs der Erfindung lag, eine relativ niedrige Menge an Arzneimittel auf, welche die zweite Stufe des Impingers erreichte. Die Zusammensetzung G zeigte, obwohl sie außerhalb des Umfangs. der Erfindung lag, daß durch die Einstellung der Teilchengrößenverteilung des Trägers innerhalb des in dieser Erfindung beschriebenen Bereichs eine signifikante Verbesserung der Arzneimittelabgabe in die zweite Stufe des Impingers erzielt wurde.
Die Zusammensetzung H, die eine Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung war, zeigte, daß die Verwendung des antistatischen Mittels zusätzlich zur Einstellung der Teilchengrößenverteilung des Trägers die Arzneimittelabgabe in die zweite Stufe des Impingers weiter verbesserte.

Claims

1. Pulverzusammensetzung zur Inhalation, welche zumindest ein mikrofeines Arzneimittel und einen Träger umfaßt, wobei zumindest ein Teil des Trägers, jedoch nichts vom Arzneimittel, ein antistatisches Mittel umfaßt.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei zumindest ein Teil des Trägers mit einem antistatischen Mittel überzogen ist.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der gesamte Träger mit einem antistatischen Mittel überzogen ist.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei das antistatische Mittel ein Sorbitanfettsäureester, ein Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Dioctylnatriumsulfosuccinat oder ein Fettsäureaminsalz einer Alkylarylsulfonsäure ist.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei das antistatische Mittel Sorbitantrioleat ist.

6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das antistatische Mittel bei einer Konzentration von 0,01 Masse-% bis 2,0 Masse-% vorliegt.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei das antistatische Mittel bei einer Konzentration von 0,02 Masse-% bis 1,0 Masse-% vorliegt

8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei das antistatische Mitteßbei einer Konzentration von 0,1 Masse-% bis 0,5 Masse-% vorliegt.

9. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei das Arzneimittel Salbutamolsulfat, Triamcinolonacetonid, ein Calcitonin, Budesonid, Beclomethasondipropionat, Fenoterol, Terbutalinsulfat, Isoprenalinhydrochlond oder ein Polypeptid ist.

10. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei das Arzneimittel ein Benzamid-Derivat der allgemeinen Formel ist:-

worin R eine gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-Gruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R² eine gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-Gruppe mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen oder eine Mono-, Bi- oder Tricycloalkyl-Gruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen darstellt, R³ eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder Heterocyclyl-Gruppe ist, und Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, und wenn die Heterocyclyl-Gruppe ein oder mehrere Stickstoff-Ringatome enthält, ein N-Oxid hievon bedeutet; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon.

11. Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei das Arzneimittel N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid ist.

12. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei das Arzneimittel bei einer Konzentration von 0,01 Masse-% bis 5,0 Masse-% vorliegt.

13. Zusammensetzung nach Anspruch 12, wobei das Arzneimittel bei einer Konzentration von 0,1 Masse-% bis 3,0 Masse-% vorliegt.

14. Zusammensetzung nach Anspruch 13, wobei das Arzneimittel bei einer Konzentration von 0,2 Masse-% bis 2,0 Masse-% vorliegt.

15. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei der Träger Calciumcarbonat oder einen Zucker umfaßt.

16. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei der Träger einen Zucker, ausgewählt aus Saccharose, Dextrose, Lactose oder Mannit, oder einer Mischung hievon, umfaßt.

17. Zusammensetzung nach Anspruch 16, wobei der Träger Lactose ist.

18. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 17, wobei der Träger eine Teilchengrößenverteilung hat, bei der zumindest 7 Masse-% der Trägerteilchen 11 µm oder weniger aufweisen, und zumindest 20 Masse-% 33 µm oder weniger aufweisen, und zumindest 20 Masse-% 63 µm oder mehr aufweisen.

19. Zusammensetzung nach Anspruch 18, wobei der Träger eine Teilchengrößenverteilung hat, bei der zumindest 8 Masse-% der Trägerteilchen 11 µm oder weniger aufweisen, und zumindest 25 Masse-% weniger als 33 µm aufweisen, und zumindest 25 Masse-% mehrals 63 µm aufweisen.

20. Zusammensetzung nach Anspruch 19, wobei der Träger eine Teilchengrößenverteilung hat, bei der zumindest 9 Masse-% der Trägerteilchen 11 µm oder weniger aufweisen, und zumindest 25 Masse-% weniger als 33 µm aufweisen, und zumindest 35 Masse-% mehr als 63 µm aufweisen.

21. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 20, wobei Trägerteilchen mit einer Größe von mehr als 11 µm mit zumindest 95 Masse-% des antistatischen Mittels in der Zusammensetzung überzogen sind.

22. Zusammensetzung nach Anspruch 21, wobei Trägerteilchen mit einer Größe von mehr als 11 µm mit zumindest 98 Masse-% des antistatischen Mittels in der Zusammensetzung überzogen sind.

23. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 22, wobei der Träger bei einer Konzentration von 95,0 Masse-% bis 99,99 Masse-% vorliegt.

24. Zusammensetzung nach Anspruch 23, wobei der Träger bei einer Konzentration von 97,0 Masse-% bis 99,9 Masse-% vorliegt.

25. Zusammensetzung nach Anspruch 24, wobei der Träger bei einer Konzentration von 98,0 Masse-% bis 99,8 Masse-% vorliegt.

26. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach Anspruch 1, bei welchem ein pharmazeutisch annehmbarer fester Träger mit einer Lösung eines antistatischen Additivs in einem geeigneten Lösungsmittel besprüht wird, gefolgt von Trocknen, und anschließendem Mischen mit einer mikrofeinen festen pharmazeutisch wirksamen Verbindung.

27. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach Anspruch 1, bei welchem ein pharmazeutisch annehmbarer fester Träger mit einer Lösung eines antistatischen Additivs in einem geeigneten Lösungsmittel besprüht wird, gefolgt von Trocknen, und anschließendem Mischen mit einer mikrofeinen festen pharmazeutisch wirksamen Verbindung mit einem fein zerteilten pharmazeutisch annehmbaren festen Träger.

28. Verfahren nach Anspruch 26 oder 27, wobei das Lösungsmittel Ethanol umfaßt.

29. Verfahren nach Anspruch 26, 27 oder 28, welches in einem Fließbett durchgeführt wird.

30. Pharmazeutische Dosierungsform, welche zur Verwendung mit einem Trockenpulver-Inhalator geeignet ist, und eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 25 in einem Behältnis um

31. Pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 30, wobei das Behältnis eine Hartgelatinekapsel oder eine Blisterpackung ist oder aus einer Mehrfachdosis-Vorrichtung besteht.