DE69310500T2

DE69310500T2 - Racemisierungsverfahren

Info

Publication number: DE69310500T2
Application number: DE69310500T
Authority: DE
Inventors: Azfar Choudhury; Abbas Kadkhodayan; Deepak Patil
Original assignee: Albemarle Corp
Current assignee: Albemarle Corp
Priority date: 1992-01-24
Filing date: 1993-01-14
Publication date: 1997-08-21
Anticipated expiration: 2013-01-15
Also published as: JPH07504895A; EP0624151B1; DE69310500D1; CA2128522A1; EP0624151A1; US5221765A; WO1993015034A1

Description

Gebiet der Erfindung

Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Umwandlung einer enantiomeren Form bestimmter aliphatischer Carbonsäuren in eine racemische Mischung von Enantiomeren. Insbesondere betrifft die Erfindung die Racemisierung eines der Enantiomere von Carbonsäuren oder Estern des Profentyps.

Hintergrund der Erfindung

Verbindungen vom Profentyp werden typischerweise als Propionsäuren (oder Ester) definiert, die mindestens einen aromatischen Substituenten - üblicherweise α - der Carbonsäurefunktion aufweisen.
Diese Carbonsäuren haben ein asymmetrisches Kohlenstoffatom (das an die Carbonylgruppe angrenzende Kohlenstoffatom), das typischerweise eine racemische Mischung dieser Säuren [eine Mischung aus den {+)- und (-) oder den rechts- und linksdrehenden Formen] erzeugt. Beispielsweise wird Ibuprofen-[2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure)], eine im Handel erhältliche und pharmazeutisch wichtige chemische Verbindung, typischerweise als racemische Mischung hergestellt und verkauft. Auch viele andere der pharmazeutisch wirksamen Profenmedikamente werden als Racemate hergestellt und in dieser Form verabreicht. Es ist jedoch allgemein bekannt, daß die physiologische Einsatzbarkeit der racemischen Mischungen fast ausschließlich auf ein Enantiomer beschränkt ist; das andere hat entweder keine Wirkung oder beinträchtigt sogar die Wirkung des aktiven Enantiomeren. So ist die S(+)-Form von Ibuprofen physiologisch aktiv bei der Verringerung von Entzündungen und der Schmerzlinderung (siehe z.B. US-A-4,851,444 und 4,877,620). Das R(-)-Enantiomer ist für diese Indikationen wirkungslos, obwohl es in vivo teilweise zur S(+)-Verbindung umgewandelt wird. Andere Profene wie z.B. Naproxen werden nur als Einzelenantiomer verschrieben.
In "Patent Abstract of Japan", Band 13, Nr. 262 (C-608) (3610) wird ein Verfahren zur Racemisierung einer optisch aktiven, α-substitierten Arylessigsäure offenbart, bei dem eine Mischung aus 1-(p-Toluyl)ethylamin und der optisch aktiven α-substituierten Arylessigsäure in einem Lösungsmittel erhitzt wird.

Zusammenfassung

Es hat sich gezeigt, daß das inaktive oder unerwünschte Enantiomer dieser Carbonsäuren oder Ester in das andere, verwendbare und erwünschte Enantiomer umgewandelt werden kann. Dazu erhitzt man eine wäßrige Lösung des Enantiomeren bei 70 bis 200ºC in Gegenwart von 0,01 bis 10 % (bezogen auf die Mol-% des Carbonsäureenantiomeren) eines aliphatischen, aromatischen oder gemischt aliphatischen und aromatischen tertiären Amins und eines aliphatischen Kohlenwasserstoffs als Co-Katalysator ausreichend lange, um das Enantiomer zu racemisieren.

Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen

Die für das erfindungsgemäße Verfahren geeigneten Carbonsäuren und Ester haben folgende Formel:
Darin ist R&sub1; Wasserstoff oder ein lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; sind verschieden und bedeuten Wasserstoff oder ein lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, z.B. Methyl oder Ethyl; lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub6;-Halogenalkyl, z.B. Chlormethyl, Fluormethyl, Chlorethyl, Fluorethyl; Aralkyl, z.B. Benzyl, Cycloalkyl, z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl; Alkyl-substituiertes Cycloalkyl, z.B. Methylcyclohexyl; C&sub1;&submin;&sub6;-Aryl, z.B. unsubstituiertes oder mit Methyl, Dimethyl, Butyl, vor allem Isobutyl substituiertes Phenyl oder Phenyl, das mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Cyano oder Halogen, z.B. Fluor oder Chlor, substituiert ist, lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy, z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy, C&sub6;&submin;&submin; &sub1;&sub0;-Aryloxy, z.B. Phenoxy oder mit Methyl, Dimethyl, Butyl oder Isobutyl substituiertes Phenoxy oder Phenoxy, das beispielsweise mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxy, Cyano oder Halogen substituiert ist; C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylthio, z.B. Methylthio, C&sub2;&submin;&sub8;-Cycloalkylthio; C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;- Arylthio; C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylcarbonyl, z.B. Benzoyl; C&sub4;&submin;&sub8;-Cycloalkenyl, z.B. Cyclohexenyl; Trifluormethyl; Halogen, z.B. Fluor oder Chlor; C&sub4;&submin;&sub5;-Heteroaryl, z.B. Furyl, Pyrrolyl oder Thienyl; oder C&sub1;&sub0;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl, z.B. Naphthyl oder Naphthyl, das mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, z.B. Methyl, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxy, z.B. Ethoxy oder Halogen, substituiert, oder Biphenyl, das entweder unsubstituiert oder mit Methyl oder Halogen, vor allem Fluor substituiert ist. Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind folgende:
Darin haben R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die gleiche Definition wie vorstehend, und R&sub5; und R&sub6; sind lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy oder Halogen.
Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich besonders gut für 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure und vor allem für die Racemisierung des R(-)-Isomeren.
Bei dem Verfahren verwendet man eine der enantiomeren Formen (oder eine mit Enantiomeren angereicherte Mischung) solcher Carbonsäuren als Ausgangsmaterial und unterzieht dieses dem erfindungsgemäßen Verfahren. Dabei wird ein Enantiomer in das andere umgewandelt. Es wird jedoch darauf hingewiesen, daß das erfindungsgemäße Verfahren nur dazu dient, eine racemische Mischung der Enantiomere zu erhalten, also ein Racemisierungsverfahren ist.
Bei dem Verfahren wird das Enantiomer in Gegenwart von Wasser bei einer Temperatur von 100 bis 150ºC racemisiert. Vorzugsweise wird das Verfahren bei 110 bis 140ºC und am meisten bevorzugt bei 115 bis 130ºC durchgeführt. Die Umwandlungszeit zur racemischen Mischung wird stark durch die Zugabe der vorstehend angegebenen Menge eines tertiären Amins, das aliphatisch, aromatisch oder gemischt aliphatisch und aromatisch ist, zu der wäßrigen Lösung beeinflußt. Aliphatische tertiäre Amine sind solche mit drei identischen oder verschiedenen linearen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen, die am Stickstoffatom hängen und beispielsweise Trimethylamin, Triethylamin, Tri-n-propylamin, Methyldiethylamin, Dimethylethylamin und Tri-n-butylamin umfassen.
Aromatische Amine sind solche, wo Phenyl-, substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder substituierte Naphthylgruppen, die entweder gleich oder verschieden sein können, an das Stickstoffatom gebunden sind. Diese umfassen Triphenylamin, Trinaphthylamin, ortho-, meta- oder parasubstituiertes Toluyldiphenylamin, Phenyl, disubstituiertes (ortho-, meta- oder parasubstituiertes) und Toluylphenylamin.
Auch gemischt aliphatische/aromatische Amine wie z.B. Dimethylphenylamin sind für dieses Verfahren geeignet.
Die der Lösung zugesetzte Menge solcher katalytischer Amine kann zwischen 0,01 bis 10,0 % dieses Amins (bezogen auf die Mol-% des Carbonsäureenantiomeren, das umgewandelt werden soll) schwanken. Vorzugsweise beträgt die Aminmenge 0,05 bis 0,5 Mol-% bezogen auf Carbonsäuremol und am meisten bevorzugt 0,075 bis etwa 0,25 Mol-%.
Indem man die vorstehend offenbarten katalytischen Amine verwendet, wird der Zeitraum zur Herstellung einer racemischen Mischung auf 4 bis 24 Stunden verringert, je nachdem wie groß die Menge des überschüssigen Enantiomeren im Ausgangsmaterial ist. Bei einem Ausgangsmaterial mit 100 % Enantiomer beträgt der Umwandlungszeitraum zur racemischen Mischung 20 bis 24 Stunden. Enantiomer angereicherte Ausgangsmaterialien erreichen das Racemisierungsmaximum rascher. Eine Zusammensetzung, die 70 % R(-)-Enantiomer und 30 % S(+)-Enantiomer enthält, erreicht beispielsweise in 10 bis etwa 10 Stunden eine 50 : 50 Racemisierung.
Abgesehen davon, daß der Katalysator aus dem tertiären Amin die Racemisierungsgeschwindigkeit erhöht, hat sich auch herausgestellt, daß die Gegenwart eines aliphatischen Kohlenwasserstoffs in den vorher für den Aminkatalysator angegebenen Mengen das Verfahren zusätzlich katalysiert. Deshalb kann durch Verwendung von Hexan oder Heptan als Co-Katalysator die Racemisierungsgeschwindigkeit im Vergleich mit den Werten, die man bei Verwendung lediglich des Aminkatalysators erhält, um 10 bis 20 % gesenkt werden.
Ferner hat sich gezeigt, daß neben dem Katalysator aus dem tertiären Amin und dem Kohlenwasserstoff die Gegenwart von Wasser die Bildung von Nebenprodukten verhindert und so die Ausbeute steigert.
Wie bereits ausgeführt, eignet sich das erfindungsgemäße Verfahren nur soweit für die Umwandlung einer der enantiomeren Formen der offenbarten Carbonsäure in die andere, daß man eine racemische Mischung der Enantiomere erhält.

Beispiele

Folgende Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemäße Verfahren. Die Beispiele 1, 2 und 4 (soweit sie sich auf Beispiel 1 und 2 beziehen) und Beispiel 5 sind Vergleichsbeispiele).
In einen mit einer Rührvorrichtung, einem Thermometer, einem Rückflußkondensator und einem Zugabetrichter ausgerüsteten 12 Liter Kolben gab man 824 g racemisches Ibuprofen und 8 l Hexan. Die Aufschlämmung wurde gerührt und erhitzt, um das Ibuprofen aufzulösen. Dann gab man über 4 Stunden 242 g 2-Methylbenzylamin zu. Nach weiteren zwei Stunden Rühren wurde die Aufschlämmung filtriert und mit Hexan gewaschen, um die Feststoffe zu isolieren. Die Filtrate wurden kombiniert und erhitzt, um den Großteil des Hexans zu entfernen. Die sirupartige Flüssigkeit wurde bis zur Trockenheit verdampft und das mit R-Enantiomer angereicherte Ibuprofen gewonnen (411 g). Die Analyse zeigt, daß diese Feststoffe 98,9 % Ibuprofen enthalten (78 % R-Enantiomer und 1,1 % S-Methylbenzylamin).

Beispiel 1

50 g mit R-Enantiomer angereicherte Feststoffe (78 % R- Enantiomer), die 49,5 g Ibuprofen und 0,5 g S-Methylbenzylamin enthielten, und 12 g Triethylamin wurden in einen Reaktor eingebracht und unter Druck 4 Stunden auf 120ºC erhitzt. Beim Abkühlen wurden die Feststoffe aus dem Reaktor entnommen und analyisert.
Die Analyse ergab folgende Werte:
Gesamte gewonnene Feststoffe: = 49,5 g
Ibuprofen = 78,3 %
Ibuprofen-S-methylbenzylamid = 2,3 %
S-Methylbenzylamin = 0,0 %
Triethylamin = 19,4 %
% S-Enantiomer = 49,4 %
Die Ausbeute an racemisiertem Ibuprofen betrug 97,1 %. Das restliche Ibuprofen wird als Verfahrensverlust an die Amidbildung betrachtet.

Beispiel 2

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt mit dem Unterschied, daß die 12 g Triethylamin durch 100 g Hexan ersetzt wurden. Die Mischung wurde 4 Stunden unter Druck bei 120ºC behandelt. Beim Abkühlen wurde der gesamte Reaktorinhalt in 1.000 ml Hexan aufgelöst und analysiert. Die Analyse dieser Lösung auf einer lösungsmittelfreien Basis war wie folgt:
Ibuprofen = 97,5 %
S-Methylbenzylamin = 0,0 %
Ibuprofen-S-methylbenzylamid = 2,5 %
% S-Enantiomer = 34,0 %
Das Material blieb durch das Racemisierungsverfahren im wesentlichen unbeeinflußt.

Beispiel 3

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt. Allerdings gab man zusätzlich zu den Feststoffen und Triethylamin 1.000 ml Hexan in den Reaktor. Die Mischung wurde auf 120ºC erhitzt und 4 Stunden unter Druck gehalten. Beim Abkühlen des Reaktors wurde der Inhalt analysiert und ergab auf lösungsmittelfreier Basis folgende Werte:
Ibuprofen = 78,2 %
S-Methylbenzylamin = 0,0 %
Ibuprofen-S-methylbenzylamid = 2,3 %
Triethylamin = 19,5 %
% S-Enantiomer = 49,2 %
Die Ausbeute an racemisiertem Ibuprofen betrug 97 %; das verbleibende Ibuprofen ging an die Amidbildung verloren.

Beispiel 4

50 g Feststoffe aus der gleichen Charge wie in Beispiel 1 bis 3 wurden in den Reaktor eingebracht und 4 Stunden bei 120ºC behandelt. Beim Abkühlen wurden die Feststoffe analysiert. Die Analyse war der von Beispiel 2 sehr ähnlich. Es war keine Racemisierung eingetreten.

Beispiel 5

50 g Feststoffe aus der gleichen Charge wie in Beispiel 1 bis 4, 12 g Triethylamin und 10 g Wasser wurden in einen Reaktor eingebracht. Der Reaktorinhalt wurde bei 120ºC 4 Stunden lang behandelt. Die Analyse zeigt, daß eine teilweise Racemisierung stattgefunden und sich kein Amid gebildet hatte. Der S-Enantiomergehalt des Ibuprofens betrug 44 %.

Beispiel 6

Zusätzlich zu den Beschickungen von Beispiel 5 gab man 50 ml Hexan in den Reaktor und behandelte die Mischung bei 120ºC vier Stunden unter Druck. Die Analyse ergab, daß sich das Ibuprofen racemisiert hatte und kein Amid gebildet worden war. Die Analyse unter Ausschluß des Lösungsmittels ergab folgende Werte:
Gesamt gewonnene Feststoffe = 49,4 g
Ibuprofen = 78,5 %
S-Methylbenzylamin = 1,4 %
Triethylamin = 19,9 %
S-Enantiomer = 49,4 %
Die Ausbeute an racemisiertem Ibuprofen und S-Methylbenzylamin ist im wesentlichen quantitativ.

Claims

1. Verfahren zur Racemisierung einer optisch aktiven Carbonsäure oder eines Carbonsäureesters der Formel

in der R&sub1; Wasserstoff oder ein lineares oder verzweigtes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist; R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; verschieden sind und Wasserstoff, lineares oder verzweigtes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, lineares oder verzweigtes C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkyl, Aralkyl, Cycloalkyl, Alkyl- substituiertes Cycloalkyl, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl, lineares oder verzweigtes C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryloxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, C&sub2;-C&sub8;-Cycloalkylthio, C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Arylthio, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylcarbonyl, C&sub4;-C&sub8;-Cycloalkenyl, Trifluormethyl, Halogen, C&sub4;-C&sub5;-Heteroaryl, C&sub1;&sub0;-C&sub1;&sub4;- Aryl oder Biphenyl, das mit Methyl oder Halogen substituiert oder nicht substituiert ist, bedeutet, bei dem man eine wäßrige Lösung der optisch aktiven Carbonsäure bzw. des Carbonsäureesters bei einer Temperatur von 75 bis 200ºC in Gegenwart von 0,01 bis 10 %, bezogen auf die Mol-% des Carbonsäureenantiomeren, eines aliphatischen, aromatischen oder gemischt aliphatischen und aromatischen tertiären Amins und eines aliphatischen Kohlenwasserstoffs als Cokatalysator ausreichend lange erhitzt, um die Carbonsäure oder den Carbonsäureester zu racemisieren.

2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Temperatur 100 bis 150ºC beträgt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Temperatur 110 bis 140ºC beträgt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das tertiäre Amin aliphatisch ist.

5. Verfahren nach Anspruch 4, bei dem das tertiäre Amin aus der aus Trimethylamin, Triethylamin, Tri- n-propylamin, Methyldiethylamin, Dimethylethylamin und Tri-n-butylamin bestehenden Gruppe ausgewählt ist.

6. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das tertiäre Amin N,N-Dimethylanilin ist.

7. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem der aliphatische Kohlenwasserstoff ein aliphatischer C&sub5;-C&sub8;-Kohlenwasserstoff ist.

8. Verfahren nach Anspruch 7, bei dem der aliphatische Kohlenwasserstoff Hexan ist.

9. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die optisch aktive Carbonsäure R (-)-Ibuprofen ist.

10. Verfahren nach Anspruch 9, bei dem die Temperatur 100 bis 150ºC beträgt.

11. Verfahren nach Anspruch 9, bei dem die Temperatur 110 bis 140ºC beträgt.

12. Verfahren nach Anspruch 9, bei dem das tertiäre Amin aliphatisch ist.

13. Verfahren nach Anspruch 12, bei dem das tertiäre Amin aus der Trimethylamin, Triethylamin, Tri-n- propylamin, Methyldiethylamin, Dimethylethylamin und Tri-n-butylamin bestehenden Gruppe ausgewählt ist.

14. Verfahren nach Anspruch 9, bei dem das tertiäre Amin N,N-Dimethylanilin ist.

15. Verfahren nach Anspruch 9, bei dem der Cokatalysator ein aliphatischer C&sub5;-C&sub8;-Kohlenwasserstoff ist.

16. Verfahren nach Anspruch 15, bei dem der Cokatalysator Hexan ist.