DE69310414T2

DE69310414T2 - N-isoxazol-naphthylsulfonamid Derivate und ihre Anwendung als Endothelin-Antagonisten

Info

Publication number: DE69310414T2
Application number: DE69310414T
Authority: DE
Inventors: John T Hunt; Natesan Murugesan; Philip D Stein
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1992-02-24
Filing date: 1993-02-23
Publication date: 1997-12-11
Anticipated expiration: 2013-02-24
Also published as: FI930774A; IL104748A0; HK121597A; HU9300491D0; JPH069585A; DE69310414D1; DK0558258T3; NZ245905A; MX9300842A; HUT65762A; JP3273818B2; PH30795A; EG20143A; CY2045B1; KR930017881A; EP0558258B1; NO930633D0; CN1079468A; GR3024203T3; ATE152713T1

Description

Diese Erfindung betrifft Endothelin-Antagonisten, nützlich unter anderem zur Behandlung von Bluthochdruck. Verbindungen der Formel I
und pharmazeutisch verträgliche Salze davon sind Endothelinrezeptor-Antagonisten, die unter anderem als Mittel gegen Bluthochdruck geeignet sind. In dieser Patentbeschreibung sind die vorstehenden Symbole wie folgt definiert:
eines von X und Y ist ein N- und das andere ist ein O-Atom;
R ist eine Naphthylgruppe oder ein mit R, R und R³ substituierter Naphthylrest;
R, R und R³ sind jeweils unabhängig voneinander
(a) Wasserstoffatome;
(b) Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkenylalkyl-, Aryl- oder Aralkylreste, wobei jeder von diesen mit Z, Z und Z³ substituiert sein kann;
(c) Halogenatome;
(d) Hydroxylgruppen;
(e) Cyanogruppen;
(f) Nitrogruppen;
(g) -C(O)H oder -C(O)R&sup6;;
(h) -COH oder -COR&sup6;;
(i) -SH, -S(O)nR&sup6;, S(O)m-OH, S(O)m-OR&sup6;, O-S(O)m-R&sup6;, O-S(O)mOH oder -O-S(O)m-OR&sup6;;
(j) -Z&sup4;-NR&sup7;R&sup8;; oder
(k) -Z&sup4;-N(R¹)-Z&sup5;-NR&sup9;R&sup0;;
R&sup4; und R&sup5; sind jeweils unabhängig voneinander
(a) Wasserstoffatome;
(b) Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkenylalkyl-, Aryl- oder Aralkylreste, wobei jeder von diesen mit Z, Z und Z³ substituiert sein kann;
(c) Halogenatome;
(d) Hydroxylgruppen;
(e) Cyanogruppen;
(f) Nitrogruppen;
(g) -C(O)H oder -C(O)R&sup6;;
(h) -COH oder -COR&sup6;;
(i) -SH, S(O)nR&sup6;, S(O)m-OH, S(O)m-OR&sup6;, O-S(O)m-R&sup6;, O-S(O)MOH oder - O-S(O)m-OR&sup6;;
(j) -Z&sup4;-NR&sup7;R&sup8;;
(k) -Z&sup4;-N(R¹)-Z&sup5;-NR&sup9;R&sup0;; oder
(l) R&sup4; und R&sup5; sind zusammen ein Alkylen- oder Alkenylenrest (jeder von diesen kann mit Z, Z und Z³ substituiert sein), und vervollständigen zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Ring;
R&sup6; ist ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkenylalkyl-, Aryl- oder Aralkykest, wobei jeder von diesen mit Z, Z und Z³ substituiert sein kann;
R&sup7; ist
(a) ein Wasserstoffatom;
(b) ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkenylalkyl-, Aryl- oder Aralkykest, wobei jeder von diesen mit Z, Z und Z³ substituiert sein kann;
(c) eine Cyanogruppe;
(d) eine Hydroxylgruppe;
(e) -C(O)H oder -C(O)R&sup6;;
(f) -COH oder -COR&sup6;;
(g) -SH, S(O)nR&sup6;, S(O)m-OH, S(O)m-OR&sup6;, O-S(O)m-R&sup6;, O-S(O)MOH oder - O-S(O)m-OR&sup6;, außer wenn Z&sup4; -S(O)n ist;
R&sup8; ist
(a) ein Wasserstoffatom;
(b) -C(O)H oder -C(O)R&sup6;, außer wenn Z&sup4; -C(O)- ist und R&sup7; -C(O)H, -C(O)R&sup6;, - COH oder -COR&sup6; ist;
(c) ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkenylalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest, wobei jeder von diesen mit Z, Z und Z³ substituiert sein kann; oder
R&sup7; und R&sup8; sind zusammen ein Alkylen- oder Alkenylenrest (jeder von diesen kann mit Z, Z und Z³ substituiert sein), und vervollständigen zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Ring;
R&sup9; ist
(a) ein Wasserstoffatom;
(b) eine Hydroxylgruppe;
(c) -C(O)H oder -C(O)R&sup6;;
(d) -COH oder -COR&sup6;;
(e) -SH, S(O)nR&sup6;, S(O)m-OH, S(O)m-OR&sup6;, O-S(O)m-R&sup6;, O-S(O)MOH oder - O-S(O)m-OR&sup6;;
(f) ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkenylalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest, wobei jeder von diesen mit Z, Z und Z³ substituiert sein kann;
R&sup0; ist
(a) ein Wasserstoffatom;
(b) -C(O)H oder -C(O)R&sup6;, außer wenn Z&sup5; -C(O)- ist und R&sup9; -C(O)H, -C(O)R&sup6;, - COH oder -COR&sup6; ist;
(c) ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkenylalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest, wobei jeder von diesen mit Z, Z und Z³ substituiert sein kann;
R¹ ist
(a) ein Wasserstoffatom;
(b) eine Hydroxylgruppe, -COR&sup6; oder -COH, außer wenn einer von R&sup9; und R&sup0; eine Hydroxylgruppe, -COR&sup6; oder -COH ist;
(c) -C(O)H oder -C(O)R&sup6;; oder
(d) ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkenylalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest, wobei jeder von diesen mit Z, Z und Z³ substituiert sein kann;
oder zwei beliebige von R&sup9;, R&sup0; und R¹ sind zusammen ein Alkylen- oder Alkenylenrest (jeder von diesen kann mit Z, Z und Z³ substituiert sein) und vervollständigen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Ring;
Z, Z und Z³ sind jeweils unabhängig voneinander
(a) Wasserstoffatome;
(b) Halogenatome;
(c) Hydroxylgruppen;
(d) Alkoxyreste;
(e) -SH, S(O)nZ&sup6;, S(O)m-OH, S(O)m-OZ&sup6;, O-S(O)m-Z&sup6;, -O-S(O)mOH oder -O-S(O)m-OZ&sup6;;
(f) Oxogruppen;
(g) Nitrogruppen;
(h) Cyanogruppen;
(i) -C(O)H oder -C(O)Z&sup6;;
(l) -COH oder -COZ&sup6;; oder
(k) -NZ&sup7;Z&sup8;, -C(O)NZ&sup7;Z&sup8; oder -S(O)nZ&sup7;Z&sup8;;
Z&sup4; und Z&sup5; sind jeweils unabhängig voneinander
(a) eine Einfachbindung;
(b) -S(O)n-;
(c) -C(O)-;
(d) -C(S)-; oder
(e) Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkenylalkyl-, Aryl- oder Aralkykeste, wobei jeder von diesen mit Z, Z und Z³ substituiert sein kann;
Z&sup6;, Z&sup7; und Z&sup8; sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkenylalkyl-, Aryl- oder Aralkykeste, oder Z&sup7; und Z&sup8; sind zusammen ein Alkylen- oder Alkenylenrest, und vervollständigen zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Ring;
m ist 1 oder 2; und
n ist 0, 1 oder 2.
GB-A-1473433 offenbart N-(substituierte)Alkylnaphthalinsulfonamide, die sich als Blutplättchenaggregationsinhibitoren eignen. US-A-2888455 beschreibt die Verbindung 4- Amino-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)benzolsulfonamid, bei der eine chemotherapeutische Verwendbarkeit festgestellt wurde. Chemical Abstracts Band 71 Nr.11, Abstract 49825c und Band 71 Nr.3, Abstract 12872q offenbaren N-Heterocyclyl-naphthalin-sulfonamide, in denen die Heterocyclen gegebenenfalls substituierte Thiazolyl-, Pyridyl- oder Carbazolykeste sind, die eine antibakterielle Wirkung ausüben. EP-A-5 10526 und EP-A- 526708 wurden am 28. Oktober 1992 beziehungsweise am 10. Februar 1993 veröffentlicht und offenbaren N-(4-Pyrimidinyl)-benzolsulfonamidverbindungen mit speziellen Substituenten in 5-Stellung am Pyrimidinylring.
Für Verbindung I ist es bevorzugt, daß:
ist, mit dem Sulfonamid in Position 1 oder 2 und einem von R, R und R³ in Position 5 oder 6;
einer von R, R und R³ -NR&sup7;R&sup8; ist;
R&sup4; und R&sup5; Alkykeste sind;
R&sup7; und R&sup8; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Alkyi- oder -C(O)R&sup6;- Reste sind, worin R&sup6; ein Alkylrest ist.
Am meisten bevorzugt sind Verbindungen, in denen einer von R, R und R³ - NR&sup7;R&sup8; ist und die anderen beiden Wasserstoffatome sind, -NR&sup7;R&sup8; in 5-Stellung steht und das Sulfonamid in 1-Stellung steht, R&sup4; und R&sup5; Methylgruppen sind und R&sup7; und R&sup8; Wasserstoffatome, Methyl-, Methylethyl- oder Acetylgruppen sind.
Im folgenden sind Definitionen von in dieser Patentbeschreibung verwendeten Begriffen aufgeführt. Diese Definitionen beziehen sich auf die Begriffe, wie sie in dieser Patentbeschreibung verwendet werden, einzeln oder als Teil eines anderen Restes, wenn nicht anderweitig in speziellen Fällen eingeschränkt.
Die Begriffe "Alkyl" und "Alkoxy" beziehen sich auf geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen. Die Begriffe "niederer Alkykest" und "niederer Alkoxyrest" bedeuten Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die bevorzugt sind.
Der Begriff "Aryl" oder "Ar-" bedeutet Phenyl-, Naphthyl- oder Biphenylgruppen. Der Begriff "Alkenyl" bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, die mindestens eine Doppelbindung besitzen. Reste mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen sind bevorzugt.
Der Begriff "Alkinyl" bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, die mindestens eine Dreifachbindung besitzen. Reste mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen sind bevorzugt.
Der Begriff "Alkylen" bedeutet eine geradkettige, durch Einfachbindungen gebundene Brücke mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen (z.B. -(CH)m-, worin m 1 bis 5 ist), die mit 1 bis 3 niederen Alkylresten substituiert sein kann.
Der Begriff "Alkenylen" bedeutet eine geradkettige Brücke mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen mit einer oder zwei Doppelbindungen, die durch Einfachbindungen verbunden ist (z.B. -CH=CH-CH=CH-, -CHCH=CH-, -CHCH=CH-CH-) und die mit 1 bis 3 niederen Alkylresten substituiert sein kann.
Die Begriffe "Cycloalkyl" und Cycloalkenyl" bedeuten cyclische Kohlenstoffwasserstoffreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen.
Die Begriffe "Halogen" und Halo" bedeuten Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatome.
Die Verbindungen der Formel I bilden Salze, die ebenfalls innerhalb des Umfangs der Erfindung liegen. Pharmazeutisch verträgliche (d.h. nicht-toxische, physiologisch verträgliche) Salze sind bevorzugt, obwohl andere Salze ebenfalls nützlich sind, z.B. zur Isolierung oder Reinigung der Verbindungen dieser Erfindung.
Die Verbindungen der Formel I können Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium und Lithium, mit Erdalkalimetallen, wie Calcium und Magnesium, mit organischen Basen, wie Dicyclohexylamin, Benzathin, N-Methyl-D-glucamid und Hydrabamin und mit Aminosäuren, wie Arginin und Lysin, bilden. Solche Salze können durch Umsetzen von Verbindung I mit dem gewünschten Ion in einem Medium, in dem das Salz ausfällt oder in einem wäßrigen Medium mit anschließender Lyophilisierung erhalten werden.
Wenn die R- bis R&sup5;-Substituenten eine basische Einheit, wie eine Aminogruppe oder einen substituierten Aminorest, umfassen, kann Verbindung I Salze mit verschiedenen organischen und anorganischen Säuren bilden. Solche Salze schließen jene ein, die mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Methansulfonsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat und verschiedenen anderen Sulfonaten, Nitraten, Phosphaten, Boraten, Acetaten, Tartraten, Maleaten, Citraten, Succinaten, Benzoaten, Ascorbaten und Salicylaten erzeugt werden. Solche Salze können durch Umsetzen von Verbindung I in einer äquivalenten Menge der Säure in einem Medium, in dem das Salz ausfällt oder in einem wäßrigen Medium mit anschließender Lyophilisierung erzeugt werden.
Wenn die R- bis R&sup5;-Substituenten eine basische Einheit, wie eine Aminogruppe umfassen, können zusätzlich Zwitterionen ("innere Salze") entstehen.
Gewisse R- bis R&sup5;-Substituenten der Verbindung I können asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten. Solche Verbindungen der Formel I können deshalb in enantiomeren und diasteriomeren Formen und in racemischen Gemischen davon vorkommen. Alle sind innerhalb des Umfangs dieser Erfindung.
Die Verbindungen der Formel I sind Antagonisten von ET- 1, ET-2 und/oder ET-3 und sind nützlich bei der Behandlung aller Endothelin-abhängigen Störungen. Sie sind somit nützlich als Mittel gegen Bluthochdruck. Durch die Verabreichung einer Zusammensetzung mit einer (oder einer Kombination) der Verbindungen dieser Erfindung wird der Blutdruck eines Säugetiers (z.B: Mensch) mit Bluthochdruck gesenkt.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch bei der Behandlung von Störungen bezogen auf renale, glomeruläre und mesangiale Zellfunktion, einschließlich chronischem renalem Versagen, glomerulärer Verletzung, altersbedingten renalen Schäden, Nephrosklerose (insbesondere hypertensiver Nephrosklerose) und Nephrotoxizität (einschließlich Nephrotoxizität verbunden mit bildgebenden und Kontrastmitteln) nützlich. Die Verbindungen dieser Erfindung können auch nützlich sein bei der Behandlung von Störungen, die mit parakriner und endokriner Funktion verbunden sind.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch nützlich bei der Behandlung von Endotoxämie oder endotoxinem Schock.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch nützlich als anti-ischämische Mittel zur Behandlung von, zum Beispiel, coronarer, renaler und cerebraler Ischämie.
Zusätzlich können die Verbindungen dieser Erfindung auch nützlich sein als anti- arthmische Mittel; anti-anginale Mittel; anti-fibrillatorische Mittel; anti-asthmatische Mittel; zur Therapie von Herzinfarkt; zur Therapie von periphären Verschlußkrankheiten (z.B. Raynaud's Krankheit); anti-astherosklerotische Mittel; Behandlung von cardialer Hypertrophie (z.B. hypertrophischer Cardiomyopathie); Behandlung von pulmonarer Hypertonie; Zusatzstoffe zu kardioplegischen Lösungen für cardiopulmonare Bypässe; zur Unterstützung der thrombolytischen Therapie; Behandlung von vaskulären Störungen des Zentralnervensystems; zum Beispiel als Anti-Schlaganfallmittel, Anti-Migränemittel und Therapie für Subarachnoidalblutung; Behandlung von Verhaltensstörungen die auf das Zentralnervensystem zurückzuführen sind; einschließlich anti-Diarrhoe-Mittel; Regulierung des Zellwachstums; und Behandlung von Hepatoxizität und plötzlichem Tod.
Die Verbindungen dieser Erfindung können auch in Kombination mit Endothelin- Convertingenzym(ECE)-Inhibitoren, wie Phosphoramidon; Plättchen- Aktivierungsfaktor(PAF)-Antagonisten; Angiotensin II (AII)-Rezeptor-Antagonisten; Renin- Inhibitoren; Angiotensin-Convertingenzym(ACE)-Inhibitoren, wie Captopril, Zofenopril, Fosinopril, Ceranapril, Alacepril, Enalapril, Delapril, Pentopril, Quinapril, Ramipril, Lisinopril und Salzen solcher Verbindungen; Neutrale-Endopeptidase(NEP)-Inhibitoren; Calciumkanalblockern; Kaliumkanalaktivatoren; Beta-adrenergen Mitteln; antiarrythmischen Mitteln; Diuretika, wie Chlorthiazid; Hydrochlorthiazid, Flumethiazid, Hydroflumethiazid, Bendroflumethiazid, Methylchlorthiazid, Trichlormethiazid, Polythiazid oder Benzothiazid und auch Ethacrynsäure, Tricrynafen, Chlorthalidon, Furosemid, Musolimin, Bumetanid, Triamteren, Amilorid und Spironolacton und Salzen solcher Verbindungen; thrombolytischen Mitteln, wie Gewebeplasminogen-Aktivator (tPA), rekombinantem tPA, Streptokinase, Urokinase, Prourokinase und nicht isolierter Plasminogen-Streptokinase- Aktivatorkomplex (APSAC, Eminase, Beecham Laboratories) formuliert werden. Wenn sie als eine festgesetzte Dosis formuliert sind, verwenden solche Kombinationsprodukte die Verbindungen dieser Erfindung innerhalb des nachstehend beschriebenen Dosisbereichs und den anderen pharmazeutischen Wirkstoff innerhalb seines bewährten Dosisbereichs. Die Verbindungen dieser Erfindung können auch mit antifungalen und immunsuppressiven Mitteln, wie Amphothericin B und Cyclosporinen formuliert werden, oder sind nützlich in Verbindung mit diesen, um der glomerularen Kontraktions- und Nephrotoxizitätsnebenwirkung solcher Verbindungen entgegenzuwirken. Die Verbindungen dieser Erfindung können auch in Verbindung mit Hämodialyse verwendet werden.
Die Verbindungen der Erfindung können oral oder parenteral an verschiedene Säugetierarten, die solche Krankheiten haben, z.B. Menschen, in einer wirksamen Menge innerhalb des Dosisbereichs von etwa 0,1 bis etwa 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,2 bis etwa 50 mg/kg und stärker bevorzugt etwa 0,5 bis etwa 25 mg/kg (oder von etwa 1 bis etwa 250 0 mg, vorzugsweise von etwa 5 bis etwa 2000 mg) in einer einzigen oder 2 bis 4 geteilten täglichen Dosen verabreicht werden.
Der Wirksoff kann in einer Zusammensetzung, wie Tablette, Kapsel, Lösung oder Suspension, die etwa 5 bis etwa 500 mg pro Dosiseinheit einer Verbindung oder eines Gemisches von Verbindungen der Formel I enthält, oder in topischer Form zur Wundheilung (0,01 bis 5 Gewichts-% Verbindung der Formel I, 1 bis 5 Behandlungen pro Tag) angewandt werden. Sie können in herkömmlicher Weise mit einem physiologisch verträglichen Medium oder Träger, Excipienten, Bindemittel, Konservierungsstoff, Stabilisator, Aromastoff oder mit einem topischen Träger, wie Plastibase (Mineralöl geliert mit Polyethylen), wie von akzeptierter pharmazeutischer Praxis verlangt, konfektioniert werden.
Die Verbindungen der Erfindung können auch topisch verabreicht werden, um periphäre Verschlußkrankheiten zu behandeln, und als solche können sie als Creme oder Salbe formuliert werden.
Die Verbindungen der Formel I können auch in Zusammmensetzungen, wie sterile Lösungen oder Suspensionen zur parenteralen Verabreichung formuliert werden. Etwa 0,1 bis 500 Milligramm einer Verbindung der Formel I wird mit einem physiologisch verträglichen Medium, Träger, Excipienten, Bindemittel, Konservierungsstoff, Stabilisator in einer Dosiseinheitsform, wie von akzeptierter pharmazeutischer Praxis verlangt, konfektioniert. Die Wirkstoffmenge in diesen Zusammmensetzungen oder Zubereitungen ist derart, daß eine geeignete Dosis im angezeigten Bereich erhalten wird.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können wie folgt hergestellt werden.
Ein Sulfonylhalogenid
II R-SOhalo
wird mit einem Isoxazolamin
in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel (z.B. Pyridin) gekuppelt, um Verbindung I zu erzeugen.
Bei Verbindungen, in denen einer der Reste R bis R&sup5; reaktive Funktionsgruppen umfaßt, können die Reaktanten vor der Kupplung mit Schutzgruppen umgesetzt werden. Geeignete Schutzgruppen und Verfahren zu ihrer Verwendung sind im allgemeinen auf dem Fachgebiet bekannt. Beispielhafte Schutzgruppen sind Benzyl-, Halocarbobenzyloxy- und Tosylreste für Hydroxylgruppen; Carbobenzyloxy-, Halocarbobenzyloxy-, Acetyl- und Benzoyleste für Aminogruppen. Solche Reste können dann durch Behandlung mit einem oder mehreren Schutzgruppenabspaltungsmitteln vom so erhaltenen geschützten Analogon der Verbindung I entfernt werden. Geeignete Schutzgruppenabspaltungsmittel und Verfahren zu ihrer Verwendung sind im allgemeinen auf dem Fachgebiet bekannt.
Um Verbindung I zu erzeugen, in der einer oder mehrere der Reste R bis R³ - NR&sup7;R&sup8; ist und R&sup7; und/oder R&sup8; eine Acylgruppe ist, wird die entsprechende nicht-acylierte Sulfonsäure
IV R-SO&sub3;H
mit Wasser und einem Alkalimetallhydroxid (z.B. Natriumhydroxid) umgesetzt, wobei ein Sulfonsäuresalz
V R-SO&sub3;-M&spplus;
erhalten wird,in dem M&spplus; ein Lithium-, Natrium- oder Kahumion ist. Salz V wird mit einem Acylierungsmittel (z.B. Acetanhydrid) bei etwa 90 bis 110 ºC entweder im Acylierungsmittel als Lösungsmittel oder in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel (z.B. Pyridin) umgesetzt, und man erhält ein Sulfonsäuresalz der Formel V, in dem einer oder mehrere der Reste R bis R³ -NR&sup7;R&sup8; ist und mindestens einer der Reste R&sup7; und R&sup8; eine Acylgruppe ist. Das Sulfonsäuresalz V wird dann mit einer Halosulfonsäurelösung (z.B. Chlorsulfonsäure) oder mit einem anderen Chlorierungsmittel (z.B. Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid) bei etwa 0ºC bis 80ºC umgesetzt, und man erhält ein Acylsulfonsäurehalogenid der Formel II, das mit dem Isoxazolamin III, wie vorstehend beschrieben, gekuppelt wird, um Verbindung I zu erzeugen, in der mindestens einer der Reste R bis R³ -NR&sup7;R&sup8; ist und mindestens einer der Reste R&sup7; und R&sup8; eine Acylgruppe ist.
Substituierte Amine der Formel I (z.B. Verbindung mit einem -NR&sup7;R&sup8;-Rest, in dem mindestens einer der Reste R&sup7; und R&sup8; etwas anderes als Wasserstoff ist) können aus dem entsprechenden freien Amin (in dem die Reste R&sup7; und R&sup8; Wasserstoffatome sind) hergestellt werden. Das freie Amin wird (1) mit einem Keton oder Aldehyd (z.B. Aceton), (2) einem Reduktionsmittel (z.B. Natriumcyanoborhydrid) oder Wasserstoffgas (H) und einem Katalysator (z.B. Palladium auf Kohle) und (3) einer Säure (z.B. Essigsäure, Salzsäure) in einem organischen Lösungsmittel (z.B. Methanol) umgesetzt, und man erhält die entsprechende Monoaminverbindung I (z.B. nachfolgende Beispiele 18, 25).
Das Stickstoffatom der Sulfonamideinheit kann während dieser Verfahrens geschützt werden müssen (siehe z.B. Beispiel 38). Geeignete Schutzgruppen sind im allgemeinen auf dem Fachgebiet bekannt. Die Schutzgruppe kann durch Umsetzen des freien Amins mit dem Halogenid der Schutzgruppe bei etwa 0ºC in Gegenwart einer Base (z.B. Triethylamin) angebracht werden. Nach Anbringen des R&sup7;- oder R&sup8;-Restes wie vorstehend beschrieben, kann die Schutzgruppe durch Umsetzen mit einer Säure (z.B. Trifluoressigsäure) in einem organischen Lösungsmittel (z.B. Methylenchlorid) bei etwa 0ºC entfernt werden.
In einer anderen Ausführungsform kann das substituierte Amin aus der entsprechenden Acylverbindung (hergestellt wie vorstehend beschrieben) durch Umsetzen mit einem Reduktionsmittel, wie Boran, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel I mit cyclischen Aminsubstituenten (z.B. Verbindungen, in denen R&sup7; und R&sup8; zusammen ein Alkylen- oder Alkenylenrest sind) können wie folgt erzeugt werden. Das entsprechende freie Amin geht durch Umsetzung mit einem Aldehyd- oder Ketonhalogenid (z.B. 4-Chlorbutanal) in einem organischen Lösungsmittel (z.B. Methylenchlorid) bei etwa 20 bis 30ºC eine reduktive Aminierung ein, und erzeugt eine Verbindung der Formel
in der "alk" ein Alkylen- oder Alkenylenrest ist und "halo" ein Halogenatom ist. Wenn der alk-Rest an dem zur Aminogruppe benachbarten Kohlenstoffatom mit einer Oxogruppe substituiert ist, wird ein Säurehalogenid (z.B. 4-Brombutyrylchlorid) anstelle des Aldehyds in Gegenwart einer Base (z.B. Pyridin) verwendet. Verbindung VI wird dann durch Umsetzen mit einer Base (z.B. Cäsiumcarbonat) in einem organischen Lösungsmittel (z.B. Dimethylformamid) bei etwa 55 bis 65ºC cyclisiert und man erhält Verbindung I, in der R&sup7; und R&sup8; zusammen ein Alkylen- oder Alkenylenrest sind.
Verbindungen der Formel I mit cyclischen Aminsubstituenten können auch nach dem folgenden alternativen Verfahren hergestellt werden. Das entsprechende freie Amin geht durch Umsetzung mit einem Diketon oder Dialdehyd (z.B. Glutardialdehyd) in Gegenwart einer organischen Säure (z.B. Essigsäure) in einem organischen Lösungsmittel (z.B. Dioxan) eine reduktive Aminierung ein, gefolgt von einem Reduktionsmittel (z.B. Natriumcyanoborhydrid), und man erhält das cyclische Amin, in dem R&sup7; und R&sup8; zusammen ein Alkylen- oder Alkenylenrest sind.
Das entsprechende freie Amin (mit einem -NR&sup7;R&sup8;-Rest, in dem R&sup7; und R&sup8; beide Wassserstoffatome sind), kann auch mit einer Verbindung der Formel
VIIa R&sup9;N=C=O
oder einer Verbindung der Formel
VIIb R&sup9;N=C=S
kondensiert werden, worin R&sup9; in den Verbindungen VIIa und VIIb aus Unterparagraph (f) in seiner vorangegangenen Definition ausgewählt ist (z.B. worin Verbindung VIIb Phenylisothiocyanat ist). Diese Reaktion kann in Gegenwart einer Base (z.B. Triethylamin) und eines Katalysators (z.B. Dimethylaminopyridin) in einem organischen Lösungsmittel (z.B. Aceton) bei etwa 60 bis 70ºC stattfinden, und man erhält Verbindung I, in der einer der Reste R bis R&sup5; -Z&sup4;-N(R¹)-Z&sup5;-NR&sup9;R&sup0; ist.
Um Verbindung I zu erzeugen, in der einer oder mehrere der Reste R bis R³ Alkoxyreste sind, kann die entsprechende Hydroxysulfonsäure IV mit einem Alkylierungsmittel (z.B. Dimethylsulfat) und einem Alkalimetallhydroxid (z.B. Natriumhydroxid) in einem wäßrig/organischen Lösungsmittelgemisch (z.B. Wasser/Ethanol) und anschließend mit einer Säure (z.B. Salzsäure) umgesetzt werden. Das so erhaltene Alkoxysulfonsäuresalz V kann wie vorstehend beschrieben verwendet werden, um Verbindung I zu erzeugen.
Bei Verbindungen, in denen einer der Reste R bis R&sup5; eine Säureeinheit umfaßt, wird durch Kupplung der Verbindungen II und III, wie vorstehend beschrieben, der entsprechende Ester (z.B., in dem R -COR&sup6; oder ein mit -COZ&sup6; substituierter Alkylrest ist) erzeugt, und anschließend wird zum Beispiel mit Natriumhydroxid in einem Alkohol, wie Methanol, bei etwa 20 bis 30ºC der Ester gespalten.
Verbindungen, in denen einer der Reste R bis R&sup5; eine Hydroxylgruppe umfaßt (z.B., worin R eine Hydroxylgruppe oder ein mit einer Hydroxylgruppe substituierter Alkylrest ist), können durch Reduktion der entsprechenden Carbonsäure hergestellt werden; zum Beispiel durch Umsetzung mit Boran in einem organischen Lösungsmittel (z.B. Tetrahydrofuran) bei etwa 0 bis 30ºC. In einer anderen Ausführungsform kann der entsprechende Ester mit einem organometallischen Reagenz (z.B. Methylmagnesiumbromid) in einem organischen Lösungsmittel (z.B. Tetrahydrofuran) unter Rückfluß umgesetzt werden, um die Hydroxylverbindung zu erzeugen. In einer weiteren Ausführungsform kann die geschützte Hydroxylgruppe, die durch Kupplung der Verbindungen II und III erzeugt wurde, auf herkömmliche Weise, wie vorstehend beschrieben, abgespalten werden.
Verbindungen, in denen einer der Reste R bis R&sup5; eine Alkenyleinheit umfaßt, können durch Eliminierung von Wasser aus der entsprechenden Hydroxylverbindung hergestellt werden; zum Beispiel durch Umsetzung mit einer Säure (z.B. Trifluoressigsäure) in einem organischen Lösungsmittel (z.B. Methylenchlorid) unter Rückfluß
Verbindungen, in denen einer der Reste R bis R³ eine Keto- oder Aldehydeinheit umfaßt, können aus dem entsprechenden Alkohol durch Umsetzung mit einem Oxidationsmittel (z.B. Pyridiniumchlorochromat) in einem organischen Lösungsmittel (z.B. Methylenchlorid) bei etwa 20 bis 30ºC hergestellt werden.
Solche Aldehyde können reduktiv aminiert werden, um disubstituierte Amine von Verbindung I zu erzeugen. Der Aldehyd wird zum Beispiel mit einer Säure (z.B. Essigsäure), einem disubstituierten Amin (z.B. Dimethylamin) und einem Reduktionsmittel (z.B. Triacetoxyborhydrid) in einem organischen Lösungsmittel (z.B. Tetrahydrofuran) umgesetzt, um ein disubstituiertes Amin der Formel I zu erzeugen.
Die Erfindung wird nun durch die folgenden Arbeitsbeispiele, die bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind, weiter beschrieben. In den folgenden Strukturen bedeutet "Ac" eine Acetyl-, "Me" eine Methylgruppe.

Beispiel 1

5-(Dimethyiamino)-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-1-naphthalinsulfonamid

Eine Lösung von Dansylchlorid (2,07 g, 7,67 mmol) in Pyridin (10 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 3,4-Dimethyl-5-isoxazolamin (1,65 g, 14,7 mmol) in Pyridin (5 ml) gegeben. Das Rekktionsgemisch wurde über Nacht auf 60ºC erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch tropfenweise zu Wasser (100 ml) gegeben, und die Suspension wurde über Nacht gerührt, wobei ein gelblich-braunes Harz entstand. Das Wasser wurde abdekantiert und das Harz wurde in Ether (50 ml) gelöst und mit Wasser (50 ml) extrahiert. Die Etherphase wurde eingedampft und hinterließ einen voluminösen gelben Feststoff, der unter vermindertem Druck getrocknet wurde und 1,41 g (55%) ergab. Das Produkt wurde unter Verwendung von 15% Essigsäureethylester/Methylenchlorid als Lösungsmittel über eine Kieselgelsäule gegeben. Fraktionen, die Produkt enthielten, wurden veremigt und eingedampft, und man erhielt 0,84 g von Beispiel 1 als einen amorphen gelben Feststoff.
Schmelzpunkt: 126,2 bis 129,8ºC.

Beispiel 2

N-[5-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-1-naphthalinyl]acetamid

A. 5-Amino-1-naphthalinsulfonsäure, Natriumsalz

Zu einer Lösung von 5-Amino-1-naphthalinsulfonsäure (12 g, 54 mmol) in Wasser (130 ml) wurde 5 N Natriumhydroxid (11 mi) gegeben. Nach 5 Minuten wurde das Wasser unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Toluol (20 ml) gewaschen, und man erhielt 13,0 g (98%) der Verbindung A.

B. 5-(Acctylamino)-1-naphthalinsulfonsäure, Natriumsalz

Acetanhydrid (50 ml) wurde zu Verbindung A (13,0 g, 53,0 mmol) gegeben und die Suspension wurde 1,5 Stunden auf 100 ºC erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Produkt Vakuum-filtriert, mit Ethanol (100 ml) gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, und man erhielt 14,8 g (97%) von Verbindung B, die dann in einem Vakuumtrockenschrank (40ºC) weiter getrocknet wurde.

C. N-[5-(Chlorsulfonyl)-1-naphthalinyl]acetamid

Eine Lösung von Verbindung B (2,67 g, 9,29 mmol) in Chlorsulfonsäure (12 ml) wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde sehr langsam in zerstoßenes Eis (150 ml) getropft und die Suspension wurde gerührt, bis das Eis schmolz und ließ einen feinen Niederschlag zurück, der Vakuum-filtriert und getrocknet wurde und 2,63 g (100%) von Verbindung C ergab.

D. N-[5-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-1-naphthalinyl]acetamid

Zu einer Lösung von 3,4-Dimethyl-5-isoxazolamin (1,21 g, 10,8 mmol) in Pyridin (7 ml) wurde in einem Zeitraum von 10 Minuten tropfenweise eine Lösung von Verbindung C (1,51 g, 5,32 mmol) in Pyridin (13 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden auf 70ºC erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der größte Teil des Pyridins unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit Wasser auf 50 ml verdünnt. Beim Ansäuern auf pH 3 mit 6 N Salzsäure entstand ein Niederschlag, der Vakuum-filtriert und getrocknet wurde und 0,36 g (19%) von Beispiel 2 ergab. Umkristallisieren von 0,19 g aus Ethanol/Wasser ergab 0,12 g braune Kristalle.
Schmelzpunkt: 216,3 bis 222,0ºC.

Beispiel 3

5-Amino-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-1-naphthalinsulfonamid

Eine Lösung von Beispiel 2 (0,188 g, 0,523 mmol) in 5 N Natriumhydroxid (2 ml) und Methanol (1 ml) wurde über Nacht auf 70ºC erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit 1 N Salzsäure auf pH 3 angesäuert, dabei entstand ein Niederschlag, der filtriert und unter vermindertem Druck getrocknet wurde und 0,14 g (84%) ergab. Umkristallisieren aus Ethanol/Wasser führte zu dunkelorangen
Kristallen (0,084 g, 51%).
Schmelzpunkt: 121,5 bis 127,0ºC.

Beispiel 4

N-[6-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-1-naphthalinyl]acetamid

A. 5-Amino-2-naphthalin-natriumsulfonat

Zu einer Suspension von 5-Amino-2-naphthalinsulfonsäure (25 g, 0,11 mol) in Wasser (300 ml) wurde 5 N Natriumhydroxid (23 ml) gegeben. Nachdem die Lösung 5 Minuten gerührt hatte, wurde das Wasser unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit Toluol (50 ml) gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, und man erhielt 27,9 g (100%) der Verbindung A.

B. 5-Acetylamino-2-naphthalin-natriumsulfonat

Eine Suspension von Verbindung A (14,6 g, 59,6 mmol) in Acetanhydrid (80 ml) wurde 3 Stunden auf 100ºC erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch Vakuum-filtriert, und der Feststoff wurde mit Ethanol gewaschen. Der Feststoff wurde 5 Minuten in Ethanol (100 ml) gerührt, erneut filtriert und getrocknet, und man erhielt 15,7 g (92%) von Verbindung B.

C. 5-Acetylamino-2-naphthalinsulfonylchlorid

In einem großen Mörser wurden Verbindung B (7,00 g, 24,4 mmol) und Phosphorpentachlorid (10,1 g, 48,7 mmol) vermahlen, bis eine dicke, braune, Blasen bildende Flüssigkeit entstand. Dieses Gemisch ließ man 15 Minuten absitzen, und dann wurde es mit zerstoßenem Eis (400 g) vermahlen. Nachdem das Eis geschmolzen war, wurde der so erhaltene feine, pulverförmige Niederschlag Vakuum-filtriert und 3 Stunden in einem Soxhlet-Extraktor mit Essigsäureethylester extrahiert. Aufkonzentrieren der Essigsäureethylesterlösung ergab 6,39 g (92%) von Verbindung C.

D. N-[6-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-1-naphthalinyl]acetamid

Zu einer Lösung von 3,4-Dimethyl-5-isoxazolamin (1,74 g, 15,5 mmol) in Pyridin (8 ml) wurde auf einmal unter Rühren Verbindung C (4,02 g, 14,2 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde braun und man ließ es über Nacht bei Raumtemperatur und dann 1 Stunde bei 75ºC rühren. Das Produkt wurde durch Einstellen des Reaktionsgemisches auf pH 3 mit 6 N Salzsäure gefällt und durch Vakuum-Filtration gesammelt, und man erhielt 2,36 g (47%) der Titelverbindung in Rohform. Dieses Material wurde aus Ethanol/Chloroform umkristallisiert und ergab 0,263 g (5%) von Beispiel 4 als blaßrotes Pulver.
Schmelzpunkt: 210,5 - 212,0ºC.
Elementaranalyse für C&sub7;H&sub7;N&sub3;O&sub4;S 0,31 HO
berechnet: C,55,95; H, 4,87; N, 11,51; S, 8,78.
gefunden: C,55,95; H, 4,68; N, 11,41; S, 8,71.

Beispiel 5

5-Amino-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-naphthalinsulfonamid

Eine gerührte Lösung aus Beispiel 4 (1,36 g, 3,78 mmol), Natriumhydroxid (5 N, 4,5 ml), Wasser (1,5 ml) und Methanol (1 ml) wurde über Nacht auf 60ºC erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser auf 40 ml verdünnt und mit 6 N Salzsäure auf pH 3 angesäuert und es entstand ein brauner Niederschlag. Beim Rühren wurde der Feststoff ein Pulver, das dann Vakuum- filtriert und getrocknet wurde. Umkristallisieren aus Toluol ergab 0,113 g (9%) von reinem Beispiel 5 als ein gelbes Pulver.
Schmelzpunkt: 152,5 - 153,8ºC.
Elementaranalyse für C&sub5;H&sub5;N&sub3;O&sub3;S
berechnet: C, 56,77; H, 4,76; N, 13,24; S, 10,10.
gefunden: C, 56,93; H, 4,75; N, 13,12; S, 10,18.

Beispiel 6

N-[4-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-1-naphthalinyl]acetamid

A. 4-Acetylamino-1-naphthalinsulfonylchlorid

In einem großen Mörser wurde 4-Acetylamino-1-naphthalin-natriumsulfonat (3,00 g, 10,4 mmol) mit Phosphorpentachlorid (3,80 g, 18,2 mmol) zu einer Blasen bildenden Paste, die bald trocken wurde, vermahlen. Nach Stehenlassen für 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde das Gemisch zu zerstoßenem Eis (150 ml) gegeben. Nachdem das Eisgemisch im Mörser gemahlen worden war, wurde es gerührt, bis das Eis schmolz, wobei ein blaßroter, pulverförmiger Niederschlag zurückblieb, der Vakuum-filtriert und getrocknet wurde und 1,07 g (36%) von Verbindung A ergab.

B. N-[4-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-1-naphthalinyl]acetamid

Zu einer Lösung von 3,4-Dimethyl-5-isoxazolamin (0,217 g, 1,94 mmol) in Pyridin (2 ml) wurde Verbindung A (0,503 g, 1,77 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde braun und erwärmte sich leicht. Nach 4,5-stündigem Rühren wurde das Gemisch tropfenweise zu Wasser (30 ml) gegeben, und man erhielt einen weißen Niederschlag, der durch Vakuum-Filtration entfernt wurde. Das Filtrat wurde mit 6 N Salzsäure auf pH 3 angesäuert und der Niederschlag wurde gesammelt und getrocknet (0,216 g, 33%). Umkristallisieren des Feststoffs aus Ethanol/Wasser ergab 0,12 g (18%) von Beispiel 6 als dunkefrote Kristalle.
Schmelzpunkt: 199,3 - 205,5ºC.
Elementaranalyse für C&sub7;H&sub7;N&sub3;O&sub4;S 0,2 HO
berechnet: C, 56,24; H, 4,83; N, 11,57; S, 8,83.
getunden: C, 56,42; H, 4,60; N, 11,39; S, 8,96.

Beispiel 7

N-[6-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-2-naphthalinyl]acctamid

A. 6-Amino-2-naphthalin-natriumsulfonat

Zu einer gerührten Suspension von 6-Amino-2-naphthalinsulfonsäure (3,01 g, 13,5 mmol) in Methanol (100 ml) wurde 5 N Natriumhydroxid (2,7 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Minuten gerührt, das Methanol wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand getrocknet, und man erhielt 2,44 g (74%) von Verbindung A.

B.6-Acetylamino-2-naphthalin-natriumsulfonat

Eine Suspension von Verbindung A (2,44 g, 9,95 mmol) in Acetanhydrid (15 ml) wurde 1 Stunde auf 100ºC erhitzt. Das Produkt wurde Vakuum-filtriert, mit Ethanol (100 ml) gewaschen und getrocknet, und man erhielt Verbindung B (2,52 g, 88%).

C. 6-Acetylaniino-2-naphthalinsulfonychlorid

Chlorsulfonsäure (7 ml) wurde zu Verbindung B (2,41 g, 8,39 mmol) gegeben und die dunkelbraune Lösung ließ man 2,5 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann wurde das Reaktionsgemisch tropfenweise zu zerstoßenem Eis (100 ml) gegeben und gerührt, bis das Eis geschmolzen war. Der Niederschlag wurde Vakuum-filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Er ergab 2,38 g (100%) von Verbindung C.

D. N-[6[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-2-naphthalinyl]acetamid

Eine Lösung von Verbindung C (2,36 g, 8,32 mmol) in Pyridin (20 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 3,4-Dimethyl-5-isoxazolamin (1,91 g, 17, mmol) in Pyridin (5 ml) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden auf 70ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch tropfenweise zu Wasser (100 ml) gegeben und die wäßrige Lösung wurde mit 6 N Salzsäure auf pH 3 angesäuert, wobei ein sandig-brauner Niederschlag entstand, der Vakuum-filtriert und getrocknet wurde. Umkristallisieren aus Methanol/Wasser ergab reines Beispiel 7 als feine, gelbbraune Kristalle (0,342 g, 11 %).
Schmelzpunkt: 206,2 - 207,0ºC.
Elementaranalyse für C&sub7;H&sub7;N&sub3;O&sub4;S 0,15 HO
berechnet: C, 56,39; H, 4,82; N, 11,60; S, 8785.
gefünden: C, 56,57; H, 4,60; N, 11,42; S, 9,04.

Beispiel 8

6-Amino-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-naphthalinsulfonamid

Eine gerührte Lösung von Beispiel 7 (0,216 g, 0,601 mmol) in 5 N Natriumhydroxid (1,4 ml) und Methanol (1 ml) wurde über Nacht auf 70ºC erhitzt. Nachdem das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde der pH-Wert mit Salzsäure (1 N) auf etwa 2 bis 3 gebracht. Der blaßrosa Niederschlag, der entstand, wurde filtriert und unter vermindertem Druck getrocknet, und man erhielt 0,174 g (91 %). Umkristallisieren aus Ethanol/Wasser ergab 0,145 g (71%) von Beispiel 8 als kleine beige Kristalle.
Schmelzpunkt: 174,5 - 176,0ºC.
Elementaranalyse für C&sub5;H&sub5;N&sub3;O&sub3;S 0,17 HO
berechnet: C, 56,22; H, 4,83; N, 13,11; S, 10,01.
gefunden: C, 56,32; H, 4,65; N, 13,02; S, 9,88.

Beispiel 9

4-Amino-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-1-naphthalinsulfonamid

Ein Gemisch aus Beispiel 6 (200 mg, 0,557 mmol) und 5 N Natriumhydroxid (1 ml) wurde 2 Stunden auf 70ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktion mit 6 N Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser (2 x 2 ml) gewaschen und getrocknet.
Das Rohmaterial wurde in Toluol (etwa 10 ml) suspendiert und zum Sieden gebracht. Ethanol wurde zu dem siedenden Gemisch gegeben, um Auflösung zu bewirken. Fortgesetztes Sieden resultierte in der Entstehung einer kleinen Menge eines purpurfarbenen Niederschlags. Der Niederschlag wurde durch Heißfiltration entfernt, und das Filtrat wurde sofort in Eis gekühlt. Das feste Produkt, das entstand, wurde durch Filtration gesammelt, mit Toluol gewaschen und getrocknet. Dieses Material wurde mit Ether (5 ml) verrieben und mit Ether (2 x 2 ml) gewaschen und getrocknet, und man erhielt reines Beispiel 9 (52 mg, 29%) als gelbbraunes Pulver.
Schmelzpunkt: 152,0 - 154,0ºC.
Elementaranalyse für C&sub5;H&sub5;N&sub3;O&sub3;S 0,20 HO
berechnet: C, 56,13; H, 4,84; N, 13,09.
gefunden: C, 56,15; H, 4,53; N, 12,85.

Beispiel 10

5-Dimethylamino-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-1-naphthalinsulfonamid

Zu einer Lösung von 4,5-Dimethyl-3-isoxazolamin (135 mg, 1,20 mmol) in Pyridin (2 ml) wurde in einer Portion S-Dimethylamino-1-naphthalinsulfonylchlorid (270 mg, 1,00 mmol) gegeben. Nach 2-stündigem Rühren wurde die Reaktion tropfenweise zu Wasser (20 ml) gegeben. Das Gemisch wurde mit 2 N Natriumhydroxid auf pH 8,5 gebracht. Das Gemisch wurde durch Celit filtriert und das Filtrat wurde anschließend auf pH 4 gebracht. Das so erhaltene Harz wurde 1 Stunde gerührt und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser (3 x 10 ml) gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Das gelbliche Pulver (252,9 mg) wurde nach einem Heißfiltrationsschritt aus 95% Ethanol (etwa 2 ml) umkristallisiert. Das kristalline Material wurde gesammelt, mit kaltem Ethanol (1 ml) gewaschen und getrocknet, und man erhielt 250 mg (72%) von Beispiel 10 als hellgrüne Kristalle.
Schmelzpunkt: 190,5 - 192,0ºC.
Elementaranalyse für C&sub7;H&sub9;N&sub3;O&sub3;S
berechnet: C, 59,11; H, 5,54; N, 12,17; S, 9,28.
gefunden: C, 59,15; H, 5,50; N, 12,08; S, 9,38.

Beispiel 11

N-15-[[(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-1-naphthalinyl]acetamid

Zu einer Lösung von 4,5-Dimethyl-3-isoxazolamin (123 mg, 1,10 mmol) in Pyridin (1 ml) wurde in einer Portion 5-Acetylamino-1-naphthalinsulfonylchlorid (284 mg, 1 ,00 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde 1 Stunde gerührt und wurde dann tropfenweise zu Wasser (20 ml) gegeben. Der pH-Wert der Lösung wurde mit 2 N Natriumhydroxid auf 7,5 gebracht. Eine kleine Menge eines Niederschlags wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde mit 6 N Salzsäure auf pH 2,5 gebracht. Der braune Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser (2 x 10 ml) gewaschen und getrocknet. Dieses Material (239 mg) wurde aus Ethanol/Wasser umkristallisiert, und man erhielt Beispiel 11 (139 mg, 39%) als braune Kristalle.
Schmelzpunkt: 225,0 - 226,0ºC.
Elementaranalyse für C&sub7;H&sub7;N&sub3;O&sub3;S
berechnet: C, 56,81; H, 4,77; N, 11,69; S, 8,92.
gefunden: C, 56,63; H, 4,61; N, 11,50; S, 9,14.

Beispiel 12

N-[5-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-2-naphthalinyl]acetamid

A. 6-Amino-1-naphthalinsulfonsäure, Natriumsalz

Zu einer Suspension von 6-Amino-1-naphthalinsulfonsäure (10,0 g, 44,8 mmol) in Wasser (10 ml) wurde 5 N Natriumhydroxid (9 ml, 45 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde erwärmt, um vollstandige Auflösung zu bewirken, und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, und man erhielt Verbindung A als einen weißen Feststoff (11,3 g).

B. 6-Acetylamino-1-naphthalinsulfonsäure, Natriumsalz

Verbindung A (10,0 g, 40,8 mmol) wurde in Acetanhydrid (100 ml) suspendiert. Das Gemisch wurde 4 Stunden auf 95ºC erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, und man erhielt 11,2 g von Verbindung B als ein weißes Pulver.

C. 6-Acetylamino-1-naphthalinsulfonylchlorid

Eine Lösung von Verbindung B (1,00 g, 3,48 mmol) in Chlorsulfonsäure (5,0 ml, 75,2 mmol) wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Dann wurde die Reaktion tropfenweise zu etwa 400 ml zerstoßenem Eis gegeben und das Gemisch wurde gerührt, bis alles Eis geschmolzen war. Es entstand ein feiner Niederschlag, der Vakuumfiltriert wurde, mit großen Mengen Wasser (400 ml) gewaschen und getrocknet wurde und Verbindung C (0,850 g, 86%) ergab.

D. N-[5-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-2-naphthalinyl]acetamid

Eine Lösung von Verbindung C (0,700 g, 2,47 mmol) in Pyridin (3 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 3,4-Dimethyl-5-isoxazolamin (0,358 g, 3,19 mmol) und Dimethylaminopyridin (0,057 g, 0,467 mmol) in Pyridin (3 ml) gegeben. Die Reaktion wurde 6 Stunden auf 70ºC erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Lösung wurde tropfenweise zu Wasser (100 ml) gegeben und beim Ansäuern auf pH 3 mit 6 N Salzsäure fiel ein weißer Feststoff aus, der durch Filtration gesammelt und zu einem Feststoff getrocknet wurde (0,713 g, 80%). Umkristallisieren von 0,200 g des Feststoffs aus
Methanol/Wasser ergab Beispiel 12 als hellbraune Kristalle (0,140 g, 56%).
Schmelzpunkt: 232,2 - 235,5ºC (Zersetzung).
Elementaranalyse für C&sub7;H&sub7;N&sub3;O&sub4;S 0,01 HO
berechnet: C, 56,79; H, 4,77; N, 11,69; S, 8,92.
gefunden: C, 55,77; H, 4,65; N, 11,71; S, 9,05.

Beispiel 13

N-[8-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-2-naphthalinyl]acetamid

A. 7-Amino-1-naphthalin-natriumsulfonat

Zu einer Suspension von 7-Amino-1-naphthalinsulfonsäure (10,0 g, 44,8 mmol) in Wasser (10 ml) wurde Natriumhydroxid (5 N, 9 ml, 45 mmol) gegeben. Die so erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und man erhielt Verbindung A als einen Feststoff (11,0 g).

B. 7-Acetylamino-1-naphthalin-natriumsulfonat

Ein Teil der Verbindung A (10,0 g, 40,8 mmol) wurde in Acetanhydrid (125 ml) suspendiert. Dieses Gemisch wurde 6 Stunden auf 95ºC erhitzt, abgekühlt und unter vermindertem Druck konzentriert, und man erhielt Verbindung B als ein gelbbraunes Pulver (11,8 g, 100%).

C. 7-Acetylamino-1-naphthalinsulfonylchlorid

Verbindung B (1,00 g, 3,48 mmol) wurde in Portionen zu Chlorsulfonsäure (3 ml) gegeben, die bei 0ºC gehalten wurde. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gebracht und 1 Stunde gerthrt. Die Reaktion wurde vorsichtig zu zerstoßenem Eis (30 g) gegeben. Das Gemisch wurde gerührt, bis das Eis geschmolzen war und dann wurde der Niederschlag durch Filtration gesammelt, mit Wasser (4 x 15 ml) gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, und man erhielt 893 mg (90%) von Verbindung C.

D. N-[8-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-2-naphthalinyl]acetamid

Zu einer Lösung von 3,4-Dimethyl-5-isoxazolamin (206 mg, 1,83 mmol) und 4- Dimethylaminopyridin (35 mg) in Pyridin (2 ml) wurde Verbindung C (400 mg, 1,41 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 5 Stunden auf 75ºC erhitzt. Das Rekktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in Wasser (30 ml) gegossen und mit 6 N Salzsäure auf pH 1,5 gebracht. Das klebrige Gemisch wurde 2 Tage gerührt. Der so erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser (3 x 10 ml) gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Umkristallisieren dieses Materials aus Ethanol/Wasser ergab Beispiel 13 (319 mg, 63%) als gelbbraune Kristalle.
Schmelzpunkt: 140,0-143,0ºC.

Beispiel 14

N-[7-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-2-naphthalinyl]acetamid

A. 7-Acetylamino-2-naphthalin-natriumsulfonat

7-Amino-2-naphthalin-natriumsulfonat (13,2 g, 24% Natriumchlorid und 10% Wasser enthaltend, 40,8 mmol) wurde in Acetanhydrid (100 ml) suspendiert. Dieses Gemisch wurde 4 Stunden auf 95ºC erhitzt, abgekühlt und unter vermindertem Druck konzentriert, und man erhielt Verbindung A als ein gelbbraunes Pulver (13,4 g, 90%).

B. 7-Acetylamino-2-naphthalinsulfonylchlorid

Verbindung A (1,33 g, enthält 25% Natriumchlorid, 3,48 mmol) wurde in Portionen zu Chlorsulfonsäure (3 ml) gegeben, die bei 0ºC gehalten wurde. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gebracht und 4 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde vorsichtig zu zerstoßenem Eis (30 g) gegeben. Das Gemisch wurde gerührt, bis das Eis geschmolzen war und dann wurde der Niederschlag durch Filtration gesammelt, mit Wasser (4 x 15 ml) gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, und man erhielt 651 mg (66%) von Verbindung B.

C. N-[7-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-2-naphthaliny]acetamid

Zu einer Lösung von 3,4-Dimethyl-5-isoxazolamin (206 mg, 1,83 mmol) und 4- Dimethylaminopyridin (35 mg) in Pyridin (2 ml) wurde Verbindung B (400 mg, 1,41 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden auf 75ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in Wasser (30 ml) gegossen und mit 6 N Salzsäure auf pH 1,5 gebracht. Das klebrige Gemisch wurde 17 Stunden gerührt. Der so erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser (3 x 10 ml) gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Umkristallisieren dieses Materials aus Ethanol/Wasser ergab Beispiel 14 (324 mg, 64%) als gelbbraune Kristalle.
Schmelzpunkt: 191,5 - 193,5ºC (Zersetzung).

Beispiel 15

N-[7-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-1-naphthalinyl]acetamid

A. 8-Acetylamino-2-naphthalin-natriumsulfonat

Zu einer Suspension von 8-Amino-2-naphthalinsäure (10,0 g, 44,8 mmol) in Wasser (250 ml) wurde Natriumhydroxid (5 N, 9 ml, 45 mmol) gegeben. Die so erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Ein Teil dieses Materials (10 g, 40,8 mmol) wurde dann in Acetanhydrid (100 ml) suspendiert und wurde anschließend 6 Stunden auf 95ºC erhitzt, abgekühlt und unter vermindertem Druck konzentriert, und man erhielt einen Feststoff Dieser Feststoff wurde in Wasser (100 ml) aufgenommen und 2 Tage auf 55ºC und dann 2 Stunden auf 85 C erhitzt. Die Lösung wurde dann unter vermindertem Druck konzentriert, und man erhielt Verbindung A als einen Feststoff (12,0 g).

B. 8-Acetylamino-2-naphthalinsulfonylchlorid

Verbindung A (4,00 g, 13,9 mmol) wurde in Portionen zu Chlorsulfonsäure (12 ml) gegeben, die bei 0ºC gehalten wurde. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gebracht und 5 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde vorsichtig zu zerstoßenem Eis (150 g) gegeben. Das Gemisch wurde gerührt, bis das Eis geschmolzen war, und dann wurde der Niederschlag durch Filtration gesammelt, mit Wasser (3 x 20 ml) gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, und man erhielt 2,91 g (74%) von Verbindung B.

C. N-[7-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)aminolsulfonyl]-1-naphthalinyl]acetamid

Zu einer Lösung von 3,4-Dimethyl-5-isoxazolamin (408 mg, 1,84 mmol) und 4- Dimethylaminopyridin (68 mg) in Pyridin (5 ml) wurde Verbindung B (800 mg, 2,80 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden auf 75ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in Wasser (30 ml) gegossen und mit 6 N Salzsäure auf pH 1,5 gebracht. Das klebrige Gemisch wurde 17 Stunden gerührt. Der so erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser (3 x 10 ml) gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Umkristallisieren dieses Materials aus Ethanol/Wasser ergab Beispiel 15 (847 mg, 84% Ausbeute).
Schmelzpunkt: 133,0 - 134,0ºC.

Beispiel 16

N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-5-methoxy-1-naphthalinsulfonamid

A. 5-Methoxy-1-naphthalinsulfonsäure, Natriumsalz

Eine Lösung des Natriumsalzes von 5-Hydroxy-1-naphthalinsulfonsäure (10 g, 40,6 mmol), Dimethylsulfat (3,7 ml, 40,6 mmol) und 4 N Natriumhydroxid (10,1 ml, 40,6 mmol) in 20 ml von 1:1 Wasser:Ethanol wurde über Nacht unter Rückfluß gekocht, abgekühlt, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und eingedampft. Der graumetallische Feststoff wurde mit Ether gewaschen und ergab 12,4 g (mehr als 100%) verunreinigte Verbindung A als einen grauen Feststoff

B. 5-Methoxy-1-naphthalinsulfonylchlorid

Ein Gemisch aus der rohen Verbindung A (4,2 g, 16,1 mmol) und Phosphorpentachlorid (6,73 g, 32,3 mmol) wurde unter Rühren 2 Stunden auf 70ºC erhitzt, während dieser Zeit verflüssigten sich die Feststoffe zu einem graugrünen Harz. Eiswasser wurde zu dem Gemisch gegeben und der graugrüne Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und in Dichlormethan aufgenommen, und die Lösung wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft und ergab Verbindung B als ein graugrünes Harz, das beim Stehenlassen kristallisierte.

C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-5-methoxy-1-naphthalinsulfonamid

Eine Lösung von Verbindung B (1,4 g, 5,5 mmol), 3,4-Dimethyl-5-isoxazolamin (0,74 g, 6,59 mmol) und Dimethylaminopyridin (0,17 g, 1,37 mmol) in 5 ml Pyridin wurde 2 Stunden auf 75ºC erhitzt und auf Eis gegossen. Die Lösung wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und der so erhaltene braune Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und in gesättigter Natriumbicarbonatlösung (150 ml) gelöst. Celit wurde zugegeben, die Suspensom wurde filtriert und das Filtrat wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der so erhaltene gelbbraune Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet und ergab 1,10 g gelbbraunen Feststoff Chromatographie an Kieselgel mit 3% Methanol/Methylenchlorid ergab 0,29 g von Beispiel 16 (16%) als einen gelbbraunen Feststoff.
Schmelzpunkt: 72-75ºC.
³C-NMR (CDCl&sub3;): 6,38, 10,73, 55,75, 105,10, 107,62, 116,02, 123,47, 126,57, 129,10, 129,30, 129,42, 130,51, 133,82, 154,40, 155,94, 161,7 ppm.

Beispiel 17

N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-1-naphthalinsulfonamid

Zu einer 0ºC-Lösung von 3,4-Dimethyl-5-isoxazolamin (1,19 g, 10,6 mmol) in Pyridin (5 ml) wurde 1-Naphthalinsulfonylchlorid (2,00 g, 8,82 mmol) in einer Portion zugegeben. Man ließ die Reaktion auf Raumtemperatur kommen. Bald entstand ein Niederschlag. Die Reaktion wurde 2 Stunden gerührt und wurde dann tropfenweise zu Wasser (50 ml) gegeben. Der pH-Wert wurde mit 2 N Natriumhydroxid auf 8 eingestellt und das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Es lag ein dickes Harz vor. Die Lösung wurde von dem Harz abdekantiert. Das Harz wurde mit Wasser gewaschen und die vereinigten Dekantate wurden mit 6 N Salzsäure auf pH 2 gebracht und wurden über Nacht gerührt, wobei ein klarer, glasartiger Feststoff entstand. Nach Abdekantieren des Lösungsmittels wurde der glasartige Feststoff unter vermindertem Druck getrocknet. Das Harz von oben wurde mit Methanol (etwa 4 ml) gerührt, wodurch ein Feststoff entstand. Das Gemisch wurde mit Wasser (75 ml) verdünnt, mit 6 N Salzsäure auf pH 2 gebracht und über Nacht gerührt, wobei ein Feststoff ausfiel, der gesammelt, mit Wasser (2 x 20 ml) gewaschen und auf die gleiche Weise getrocknet wurde. Dieser Feststoff und der getrocknete glasartige Feststoff wurden mit 1 N Natriumhydroxid (20 ml) vereinigt. Nachdem das Gemisch 40 Minuten gerührt worden war, wurde der Niederschlag durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde auf pH 2 gebracht. Der blaßrote Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser (2 x 5 ml) gewaschen und zu einem Feststoff getrocknet. Chromatographie (Flash, Kieselgel, 25 mm Durchmesser, 30% Essigsäureethylesterlmethylenchlorid) ergab Beispiel 17 als einen weißen Schaum (700 mg, 26%).
Schmelzpunkt: 54,0-57,5ºC.
Elementaranalyse für C&sub5;H&sub4;NO&sub3;S.0,02 HO
berechnet: C, 59,52; H, 4,67; N, 9,25; S, 10,59.
gefunden: C, 59,64; H, 4,91; N, 9,13; S, 10,27.

Beispiel 18

5-[(-1-Methylethyl)amino]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-1-naphthalinsulfonamid

Zu einer Lösung von Beispiel 3 (0,150 g, 0,473 mmol) in 10 ml Methanol wurde Aceton (0,035 g, 0,473 mmol) gegeben. Die so erhaltene klare, gelbe Lösung wurde 45 Minuten gerührt. Natriumcyanoborhydrid (0,058 g, 0,95 mmol) und Essigsäure (0,172 g, 2,85 mmol) wurden zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert, in 20 ml Wasser aufgenommen und mit Essigsäureethylester (3 x 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung (1 x 35 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter vermindertem Druck konzentriert, und man erhielt 0,21 g eines gelben Feststoffs. Dieses Material wurde unter Verwendung von Essigsäureethylester: Hexanen (1:1) als Eluens chromatographiert (50 g Merck Kieselgel) und man erhielt 0,101 g (60%) von Beispiel 18 als einen gelben Feststoff Schmelzpunkt: 156 - 159ºC.

Beispiel 19

N-[5-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-1-naphthalinyl]-2- methylpropanamid

Isobutyrylchlorid (0,144 ml, 1,38 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von Beispiel 3 (0,350 g, 1,10 mmol) in Pyridin (1 ml) und Aceton (7 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 2,5 Stunden gerührt und das Aceton wurde unter vermindertem Druck entfernt und hinterließ einen dicken, braunen Rückstand, der tropfenweise zu halbgesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (30 ml) gegeben wurde. Der pH-Wert des so erhaltenen Gemisches wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonadösung auf 8 - 8,5 eingestellt. Das Rohprodukt wurde durch Ansäuern der Lösung mit 6 N Salzsäure auf pH 1,5 gefällt, filtriert und getrocknet. Umkristallisieren aus Methanol/Wasser ergab 51 % eines Feststoffs.
Schmelzpunkt: 177.1 - 180,2ºC.
Elementaranalyse für C&sub9;H&sub1;N&sub3;O&sub3;S
berechnet: C, 58,90; H, 5,46; N, 10,85; S, 8,27.
gefunden: C, 58,97; H, 5,24; N, 10,83; S, 8,10.

Beispiel 20

5-Chlor-N-(3,4-dimethyl-S-isoxazolyl)-1-naphthalinsulfonamid

Zu einer Suspension von 5-Chlornaphthalinsulfonylchlorid (0,5 g, 1,9 mmol) in 10 ml trockenem Pyridin unter Argon wurde 5-Amino-3,4-dimethylisoxazol (0,256 g, 2,28 mmol) und Dimethylaminopyridin (50 mg, 10 Gewichts-%) gegeben. Die Lösung wurde über Nacht gerührt und 6 Stunden auf 60ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch in 30 ml Wasser gegossen, mit 6 N Salzsäure auf pH 2 - 3 angesäuert und mit Essigsäureethylester (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter vermindertem Druck konzentriert und ergaben 0,61 g eines braunen Harzs. Flashchromatographie (Kieselgel) mit 2:1 Essigsäureethylester:Hexanen ergab 0,27 g (81 %) von Beispiel 20 als einen weißen Feststoff.
Schmelzpunkt: 155 - 158ºC.
Elementaranalyse für C&sub5;H&sub3;ClNO&sub3;S
berechnet: C, 53,49; H, 3,89; N, 8,32; S, 9,52; Cl, 10,53.
gefunden: C, 53,92; H, 3,76; N, 8,18; S, 9,11; Cl, 10,37.

Beispiel 21

N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-5-[(phenylmethyl)amino]-1-naphthalinsulfonamid

Zu einer Lösung von Beispiel 3 (0,26 g, 0,84 mmol) in 10 ml Methanol wurde Benzaldehyd (0,13 g, 1,25 mmol) und Natriumcyanoborhydrid (0,10 g, 1,67 mmol) gegeben. Die Lösung wurde 15 Minuten gerührt, Essigsäure (0,29 ml, 5,00 mmol) wurde zugegeben und die Lösung wurde über Nacht gerührt. Zusätzliche Portionen von Benzaldehyd (0,026 g), Natriumcyanoborhydrid (0,021 g) und Essigsäure (0,06 ml) wurden zugegeben und das Gemisch wurde 4 Stunden gerüåhrt. Das Gemisch wurde konzentriert, m 30 ml Wasser suspendiert und mit 3 x 40 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 50 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und zu einem braunen Feststoff konzentriert. Flashchromatographie (Kieselgel) mit Essigsäureethylester:Hexanen (1:1) und eine zweite Chromatographie mit Methylenchlorid:Methanol (96:4) führten zu 180 mg eines gelben Feststoffs, der beim Verreiben mit Ether:Hexanen (30:70)150 mg (44%) von Beispiel 21 als einen gelben Feststoff ergab.
Schmelzpunkt: 140 - 142ºC.
Elementaranalyse für C&sub2;H&sub1;N&sub3;O&sub3;S
berechnet: C, 64,85; H, 5,19; N, 10,31; S, 7,87.
gefunden: C, 64,82; H, 5,13; N, 10,12; S, 7,86.

Beispiel 22

N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-5-hydroxy-1-naphthalinsulfonamid

A 5-(((4-Methylphenyl)sulfonyl)oxy)-1-naphthalinsulfonsäure, Natriumsalz

Eine Lösung des Natriumsalzes von 5-Hydroxy-1-naphthalinsulfonsäure (21,3 g, 86,5 mmol) und Toluolsulfonylchlorid (16,5 g, 86,5 mmol) in einem Gemisch aus 20 ml
Wasser, 20 ml Ethanol und 20 ml 5 N Natriumhydroxid wurde 3 Stunden auf 1000ºC erhitzt und abgekühlt. Der gelbbraune Feststoff wurde abfiltriert, 3 mal mit Wasser gewaschen und über Nacht unter vermindertem Druck bei 50ºC getrocknet, und man erhielt 16,0 g von Verbindung A. Im vereinigten Filtrat und Waschwässern fiel zusätzlicher gelbbrauner Feststoff aus, der filtriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet wurde, und man erhielt 5,9 g von Verbindung A (63% insgesamt).

B. 5-(((4-Methylphenyl)sulfonyl)oxy)-1-naphthalinsulfonylchlorid

Verbindung B wurde nach den Verfahren von Teil B von Beispiel 16 aus Verbindung A hergestellt (100% Ausbeute eines grau-grünen Harzes, das beim Stehenlassen kristallisierte).

C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-5-(((4-methylphenyl)sulfonyl)oxy)-1- naphthalinsulfonamid

Verbindung C wurde nach den Verfahren von Teil C von Beispiel 16 aus Verbindung B hergestellt. Nachdem die Reaktion auf eisgekühlte Salzsäure gegeben worden war, wurde der so erhaltene gelbbraune Feststoff filtriert, mit Wasser gewaschen und in Essigsäureethylester gelöst. Die Lösung wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft, und man erhielt einen gelbbraunen, schaumigen Feststoff, der auf Kieselgel (75% Essigsäureethylester/Hexane) flashchromatographiert wurde und Verbindung C als einen hellgelben, schaumigen Feststoff lieferte.

D. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-5-hydroxy-1-naphthalinsulfonamid

Eine Lösung von Verbindung C (0,36 g, 0,78 mmol) und 4 N Natriumhydroxid (0,98 ml, 3,92 mmol) in 5 ml Methanol wurde 21,5 Stunden auf 65ºC erhitzt, abgekühlt und mit 10% Salzsäure angesäuert. Das Methanol wurde verdampft und der Rückstand wurde zweimal mit 10% Isopropanol/Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft, und man erhielt 0,39 g eines rotbraunen Harzes mit einigem kristallinem Material. Umkristallisieren aus wäßrigem Ethanol ergab 0,149 g eines blaßroten Feststoffs. Dieses Material wurde einer präparativen DC auf Kieselgel mit Essigsäureethylester unterworfen und die Produktbande wurde mit 10% Isopropanol/Methylenchlorid extrahiert. Eindampfen der organischen Lösung ergab 0,122 g (49%) von Beispiel 22 als einen hellrosa Feststoff
Schmelzpunkt: 201 - 203ºC.
Elementaranalyse für C&sub5;H&sub4;NO&sub4;S
berechnet: C, 56,59; H, 4,43; N, 8,80; S, 10,07.
gefunden: C, 56,44; H, 4,33; N, 8,60; S, 9,80.

Beispiel 23

7-(Dimethylamino)-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-1-naphthalinsulfonamid

Eine Lösung von Beispiel 48 (100 mg, 0,315 mmol) und Natriumcyanoborhydrid (139 mg, 2,21 mmol) in Tetrahydrofuran (2 ml) wurde tropfenweise zu einer 0ºC-Lösung von Formaldehyd (37%, 13,4 M, 0,14 ml, 1,9 mmol) und 3 M Schwefelsäure (0,1 ml) in Tetrahydrofuran (2 ml) gegeben. Die Reaktion wurde 1,5 Stunden bei 0ºC gerührt und wurde dann mit 2 N Natriumhydroxid (2 ml) basisch gemacht. Das Tetrahydrofuran wurde unter vermindertem Druck entfernt und die Lösung wurde mit 1 N Salzsäure auf pH 3,5 gebracht. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser (2 x 2 ml) gewaschen, getrocknet, chromatographiert (Kieselgel, 2% Methanol/Methylenchlorid) und aus Ethanol/Wasser umkristallisiert, und man erhielt Beispiel 23 (45%).
Schmelzpunkt: 222 - 223ºC.
Elementaranalyse für C&sub7;H&sub9;N&sub3;O&sub3;S 0,07 HO
berechnet: C, 58,90; H, 5,57; N, 12,12; S, 9,25.
gefunden: C, 58,54; H, 5,42; N, 12,10; S, 9,68.

Beispiel 24

N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-5-[methyl(-1-methylethyl)amino]-1- naphthalinlsulfonamid

Zu einer Lösung von Beispiel 18 (0,25 g, 0,70 mmol) in 5 ml Methanol wurde 37% wäßriges Formaldehyd (170 ml, 2,08 mmol) gegeben und die Lösung wurde 5 Minuten gerührt. Eisessig (0,2 ml) wurde zugegeben und dann wurde Natriumcyanoborhydrid (0,13 g, 2,08 mmol) in einer Portion zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Die Lösung wurde konzentriert und mit 25 ml Wasser verdünnt und der so erhaltene gelbe Feststoff wurde filtriert und getrocknet. Umkristallisieren aus Hexanen/Essigsäureethylester lieferte 0,21 g (81 %) von Beispiel 24 in zwei Ausbeutemengen.
Schmelzpunkt: 132 - 133ºC.
Elementaranalyse für C&sub9;H&sub3;N&sub3;O&sub3;S 1,19 HO
berechnet: C, 57,78; H, 6,48; N, 10,64; S, 8,12.
gefunden: C, 57,74; H, 6,04; N, 10,68: S, 8,34.

Beispiel 25

2-[[5-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)aminolsulfonyl]-1- naphthalinyl]amino]propansäureethylester

Beispiel 25 wurde als ein gelber Feststoff aus Beispiel 3 und Pyruvinsäureethylester wie für Beispiel 21 beschrieben hergestellt.
Schmelzpunkt: 62 - 65ºC.
Elementaranalyse für C&sub0;H&sub3;N&sub3;O&sub5;S 0,12 HO
berechnet: C, 58,03; H, 5,90; N, 9,71; S, 7,41.
gefunden: C, 58,03; H, 5,78; N, 9,32; S, 7,37.

Beispiel 26

N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-5-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)-1-naphthalinsulfonamid

A. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-5-[1-(4-brom-1-oxobutyl)amino]-1- naphthalinsulfonamid

Zu einer Lösung von Beispiel 3 (300 mg, 0,95 mmol) und Pyridin (0,11 ml, 1,41 mmol) in Dichlormethan (15 ml) wurde 4-Brombutyrylchlorid (0,12 ml, 1,04 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und mit 10% wäßriger Natriumbicarbonatlösung (dreimal) extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Extrakte wurden mit 6 N Salzsäure auf pH 3 angesäuert und mit Dichlormethan (dreimal) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft, und man erhielt 263 g (47%) von Verbindung A als einen gelbbraunen Feststoff.

B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-5-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)-1-naphthalinsulfonamid

Zu einer Aufschlämmung von Cäsiumcarbonat (290 mg, 0,90 mmol) in trockenem Dimethylformamid (5 ml) bei 60ºC wurde über 30 Minuten tropfenweise eine Lösung von Verbindung A (210 mg, 0,45 mmol) in 5 ml trockenem Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wurde 90 Minuten gerührt, eingedampft und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester (zweimal) extrahiert, mit 6 N Salzsäure auf pH 3 angesäuert und mit Dichlormethan (dreimal) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanphasen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Essigsäureethylester/Hexanen kristallisiert und der kristalline Feststoff wurde mit Hexanen verrieben und ergab 124 mg (73%) von Beispiel 26 als einen gelbbraunen Feststoff.
Schmelzpunkt: 183 - 187ºC.
Elementaranalyse für C&sub9;H&sub9;N&sub3;SO&sub4; 0,79 HO
berechnet: C, 57,11; H, 5,19; N, 10,51; S, 8,02.
gefunden: C, 57,25; H, 5,03; N, 10,37; S, 8,36.

Beispiel 27

N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-5-(2-oxo-1-piperidinyl)-1-naphthalinsulfonamid

A. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-5-(-1-(5-brom-1-oxopentyl)amino]-1- naphthalinsulfonamid

Verbindung A wurde, wie für Verbindung A von Beispiel 26 beschrieben, als ein gelbbrauner Feststoff aus Beispiel 3 und 5-Bromvalerylchlorid hergestellt.

B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-5-(2-oxo-1-piperidinyl)-1-naphthalinsulfonamid

Beispiel 27 wurde, wie für Beispiel 26 beschrieben, aus Verbindung A als ein brauner Feststoff hergestellt.
Schmelzpunkt: 203 - 208ºC.
Elementaranalyse für C&sub0;H&sub1;N&sub3;SO&sub4;0,06 HO
berechnet: C, 59,97; H, 5,31; N, 10,49; S, 8,00.
gefunden: C, 59,66; H, 5,45; N, 10,80; S, 8,06.

Beispiel 28

N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-5-[[(phenylamino)thioxomethyl]amino]-1- naphthalinsulfonamid

Phenylisothiocyanat (0,62 ml, 5,2 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von Beispiel 3 (1,26 g, 3,97 mmol), Triethylamin (1,3 ml, 9,3 mmol) und Dimethylaminopyridin (0,100 g, 0,819 mmol) in Aceton (45 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei 65ºC unter Rückfluß gekocht. Nach 48 Stunden wurden weitere 0,3 Äquivalente (0,1 ml) Phenylisothiocyanat zugegeben, und die Reaktion wurde für weitere 120 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Aceton wurde verdampft, und halbgesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (75 ml) wurde zu dem braunen Rückstand gegeben. Man ließ das Gemisch über Nacht rühren und filtrierte es, und erhielt einen braunen Feststoff Der im Kolben verbliebene schwarze Hazrückstand wurde 1 Stunde mit weiteren 50 ml halbgesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gerührt und filtriert. Die vereinigten Filterkuchen wurden getrocknet, chromatographiert (Kieselgel, 2% und anschließend 10% Methanol/Methylenchlorid) und erneut auf einer HP-20-Säule chromatographiert, wobei mt 25%, 30%, dann 35% Methanol/Wasser-Lösungen, die 0,2% Ammoniumhydroxid enthielten, eluiert wurde, und man erhielt Beispiel 28 als einen blaßgelben Feststoff (87 mg, 6%).
Schmelzpunkt: 137 - 138ºC.
Elementaranalyse für C&sub2;H&sub0;N&sub4;O&sub3;S 1,90 HO 0,75 NH&sub3;
berechnet: C, 52,90; H, 5,26; N, 13,42; S, 12,84.
gefunden: C, 52,67; H, 4,92; N, 13,22; S, 13,25.

Beispiel 29

N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-5-(1-pyrrolidinyl)-1-naphthalinsulfonamid

A. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-5-(4-chlorbutylamino)-1-naphthalinsulfonamid

Eine Lösung von 2-(3-Chlorpropyl)-1,3-dioxolan (1,25 ml, 9,45 mmol) in 5% wäßriger Salzsäure (3 ml) und Dioxan (3 ml) wurde über Nacht gerührt. Eine Aufschlämmung von Beispiel 3 (3,0 g, 9,45 mmol) in Eisessig (50 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0ºC gerührt. Natriumcyanoborhydrid (4,66 g, 64,6 mmol) wurde innnerhalb von 3 Stunden portionsweise zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und Wasser ausgeschüttelt und die wäßrige Phase wurde mit 6 N Salzsäure auf pH 3 angesäuert und mit Dichlormethan (dreimal) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft und ergaben 2,13 g (55,4%) von Verbindung A als einen gelben Feststoff

B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-5-(1-pyrrolidinyl)-1-naphthalinsulfonamid

Eine Lösung von Verbindung A (2,13 g, 5,23 mmol) und N-Methylmorpholin (4 ml) in Dimethylformamid (25 ml) wurde 4 Stunden auf 750ºC erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Riickstand wurde in Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wurde mit 6 N Salzsäure auf pH 3 angesäuert, mit Essigsäureethylester (dreimal) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester/Hexanen (1:1) an Kieselgel chromatographiert und ergab 320 mg eines gelben Halbfeststoffs, der aus wäßrigem Ethanol umkristallisiert wurde, und man erhielt 159 mg (7%) von Beispiel 29 als einen grünen Feststoff.
Schmelzpunkt: 172 - 173ºC.
Elementaranalyse für C&sub9;H&sub1;N&sub3;SO&sub3; 0,51 HO
berechnet: C, 59,96; H, 5,83; N, 11,04; S, 8,42.
gefunden: C, 59,98; H, 5,53; N, 11,02; S, 8,34.

Beispiel 30

5-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-1-naphthalincarbonsäure

Eine Lösung von Beispiel 32 (6 g, 16,7 mmol) in 4 N Natriumhydroxid (20 ml) und Methanol (100 ml) wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das organische Lösungsmittel wurde verdampft und der wäßrige Rückstand wurde mit 6 N Salzsäure auf pH 3 angesäuert. Der so erhaltene gelbbraune Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergab 4,2 g von Beispiel 30 (72%) als einen gelbbraunen Feststoff. Das Filtrat wurde mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase wurde mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und eingedampft, und man erhielt zusätzliche 1,0 g von Beispiel 30.
Schmelzpunkt: 202 - 204ºC.
Elementaranalyse für C&sub6;H&sub4;NSO&sub5; 0,32 HO
berechnet: C, 54,58; H, 4,19; N, 7,96; S, 9,11.
gefunden: C, 54,55; H, 4,18; N, 7,99; S, 9,05.

Beispiel 31

5-[[[(5-Dimethylamino)-1-naphthalinyl]sulfonyl]amino]-3-methyl-4- isoxazolcarbonsäureethylester

A. Brompropiolsäureethylester

Zu einer Lösung von Propiolsäureethylester (15,2 ml, 150 mmol) in Aceton (250 ml) wurde Silbernitrat (2,51 g, 15 mmol) und anschließend N-Bromsuccinimid (1,34 ml, 9,60 mmol) gegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde gerührt und die flüchtigen Bestandteile wurden aus der grauen heterogenen Lösung unter vermindertem Druck entfernt und in einer Falle bei -78 C gesammelt. Der halbfeste Rückstand wurde zwischen Ether und Wasser ausgeschüttelt, die Etherphase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter geringem Druck eingedampft, um Ether zu entfernen. Der ölige Rückstand wurde mit der Lösung der aufgefangenen flüchtigen Bestandteile vereinigt und die so erhaltene Lösung wurde destilliert, erst bei Atmosphärendruck, um den größten Teil des Acetons zu entfernen und dann bei 7 mm, wobei Verbindung A bei 52 - 58ºC als ein klares Öl, das beim Stehenlassen hellbraun wurde, überdestillierte (22,1 g, 83%).

B. 3-Methyl-5-brom-4-ethoxycarbonylisoxazol

Zu einer Lösung von Verbindung A (15,4 g, 87 mmol) und Acetaldoximin (7,94 ml, 130 mmol) in Methylenchlorid (50 ml) wurde über 2,5 Stunden tropfenweise Clorox (277 ml, etwa 208 mmol) gegeben. Die blaugrüne Lösung wurde 30 Minuten gerührt, ausgeschüttelt, die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid gewaschen und die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft und ergaben 22,2 g eines orangen Öls. Flashchromatographie an Kieselgel mit 10% Ether/Hexanen ergab 7,44 g (36%) eines 2:1-Gemisches von Verbindung B und 3-Methyl- 4-brom-5-ethoxycarbonylisoxazol als ein klares 01.

C. 5-[[[(5-Dimethylamino)-1-naphthalinyl]sulfonyl]amino]-3-methyl-4- isoxazolcarbonsäureethylester

Eine Lösung von Verbindung B (2,03 g eines 2:1-Gemisches von Regioisomeren, 8,67 mmol), Dansylamid (2,17 g, 8,67 mmol) und Cäsiumcarbonat (5,64 g, 17,3 mmol) wurde in Dimethylformamid (10 ml) 3 Stunden auf 77ºC erhitzt und die Hauptmenge des Lösungsmittels wurde unter vermindertem Druck und Erhitzen entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und 5% wäßriger Kaliumhydrogensulfatlösung ausgeschüttelt, die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid gewaschen und die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und zu 7,8 g eines braunen Öls eingedanipft. Das Öl wurde in 200 ml Ether gelöst und von einer kleinen Menge eines braunen Feststoffs abfiltriert. Das Filtrat wurde eingedampft und im Hochvakuum erwarmt, um zusätzliches Dimethylformamid zu entfernen, und man erhielt 4,26 g eines hellbraunen Öls. Das Öl wurde mit Essigsäureethylester durch eine Kieselgelfüllung gegeben, und man erhielt 3,40 g eines gelben Feststoffs, der in Ether gelöst und filtriert wurde. Das Filtrat wurde eingedampft und einer Flashchromatographie an Kieselgel mit Essigsäureethylester unterworfen und lieferte 0,24 g reines Beispiel 31 als einen hellgelben Schaum und 2,2 g verunreinigtes Beispiel 31 als einen gelben Schaum. Das verunreinigte Material wurde in Ether gelöst und kaltgestellt und ergab 0,54 g (15%) von Beispiel 31 als gelbe Würfel, die hei gelindem Erwärmen unter vermindertem Druck ein amorpher Feststoff wurden.
Schmelzpunkt: 146 - 148ºC.
Elementaranalyse für C&sub9;H&sub1;N&sub3;O&sub5;S
berechnet: C, 56,56; H, 5,25; N, 10,42; S, 7,95.
gefunden: C, 56,63; H, 5,31; N, 10,22; S, 7,82.

Beispiel 32

5-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-1-naphthalincarbonsäuremethylester

Eine Lösung von 5-Chlorsulfonyl-1-naphthalincarbonsäuremethylester (15 g, 52,7 mmol), Dimethylaminopyridin (500 mg, 4,09 mmol) und 5-Amino-3,4-dimethylisoxazol (6,02 g, 55,3 mmol) in Pyridin (150 ml) wurde über Nacht auf 70ºC erhitzt. Das Gemisch wurde auf das halbe Volumen konzentriert, in eisgekühlte 10% wäßrige Salzsäure gegossen und mit Essigsäureethylester (dreimal) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 10% Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Die wäßrige Lösung wurde mit 6 N Salzsäure auf pH 3 angesäuert und mit Essigsäureethylester (dreimal) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und eingedampft und ergaben 11,1 g (59%) von Beispiel 32 als einen gelbbraunen Feststoff
Schmelzpunkt: 173 - 178ºC.
Elementaranalyse für C&sub7;H&sub6;NSO&sub5; 0,18 HO
berechnet: C, 56,16; H, 4,53; N, 7,71; S, 8,82.
gefunden: C, 55,85; H, 4,43; N, 8,02; S, 8,41.

Beispiel 33

5-(Dimethylamino)-N-(3-methyl-5-isoxazolyl)-1-naphthalinsulfonamid

Zu einer Lösung von Beispiel 31 (325 mg, 0,80 mmol) in 95% Ethanol (9 ml) wurde 1 N Natriumhydroxid (4 ml, 4 mmol) gegeben. Die Lösung wurde 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, das Ethanol wurde verdampft und 5% wäßrige Kaliumhydogensulfatlösung wurde zu dem Rückstand gegeben. Das Gemisch wurde zweimal mit 10% Isopropanol/Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und zu 0,37 g eines grünen, schaumigen Feststoffs eingedampft. Nach Vereinigung mit etwa 70 mg Produkt aus einer vorherigen Reaktion wurde der Feststoff aus Essigsäureethylester/Hexanen umkristallisiert und ergab 111 mg (35%) von Beispiel 33 als grüne Kristalle.
Schmelzpunkt: 183 - 187ºC.
Elementaranalyse für C&sub6;H&sub7;N&sub3;O&sub3;S.0,53 HO
berechnet: C, 56,36; H, 5,34; N, 12,32; S, 9,40.
gefunden: C, 55,96; H, 4,91; N, 12,09; S, 9,50.

Beispiel 34

5-[(Dimethylamino)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-1-naphthalinsulfonamid, Trifluoracetat-(1:1)-Salz

A. 5-[Hydroxymethyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-1-naphthalinsulfonamid

Zu einer Lösung von Beispiel 30 (1,5 g, 4,32 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (60 ml) wurde innerhalb von 1 Stunde tropfenweise eine 1 M Lösung von Boran:Tetrahydrofuran (15 ml, 15,0 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0ºC und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und wurde in 150 ml 3 N Salzsäure gegossen. Die Lösung wurde mit Essigsäureethylester (dreimal) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Der Rückstand wurde in Ether gelöst und die Lösung wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und zu 1,5 g (100%) von Verbindung A als einem gelbbraunen Feststoff eingedampft.

B. 5-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-1-naphthaldehyd

Zu einem Gemisch von Verbindung A (1,5 g, 4,51 mmol) in Dichlormethan (150 ml) wurde Pyridiniumchlorochromat (1,33 g, 6,9 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, auf eine Füllung aus Fluorisil aufgetragen und mit 600 ml 10% Methanol/Dichlormethan eluiert. Der Eluent wurde auf 200 ml konzentriert, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft und ergab 1,22 g (82%) von Verbindung B als einen braunen Feststoff.

C. 5-[(-Dimethylamino)methyl]-N-(3,4 dimethyl-5-isoxazolyl)-1- naphthalinsulfonamid, Trifluoracetat-(1:1)-Salz

Zu einer Lösung von Verbindung B (800 mg, 2,42 mmol), Essigsäure (0,138 ml, 2,42 mmol) und Dimethylamin (1,82 M in trockenem Tetrahydrofuran, 1,73 ml, 3,15 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (710 mg, 3,48 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, zusätzliche Essigsäure (0,069 ml, 1,21 mmol), Dimethylamin (0,86 ml, 1,58 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (355 mg, 1,69 mmol) wurden zugegeben und das Gemisch wurde 24 Stunden gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und 4 N wäßriger Salzsäure ausgeschüttelt und die wäßrige Phase wurde lyophilisiert und ergab 245 mg eines weißen Lyophilisats. Das Lyophilisat wurde in 20 ml 80% wäßrigem Acetonitril, das 0,1 % Trifluoressigsäure enthielt, gelöst und die Lösung wurde einer präparativen Gradienten-HPLC (85% bis 40% wäßriges Acetonitril mit 0,1 % Trifluoressigsäure) unterzogen. Fraktionen, die reines Produkt enthielten, wurden zusammengegeben und lyophilisiert und der Rückstand wurde mit Ether verrieben und ergab 144 mg (17%) von Beispiel 34 als einen gelbbraunen Feststoff.
Elementaranalyse für C&sub8;H&sub1;N&sub3;O&sub3;S 1,66 HO 1,2 CF&sub3;COH
berechnet: C, 46,56; H, 4,84; N, 7,98; S, 6,09.
gefunden: C, 46,56; H, 4,45; N, 7,85; S, 5,92.
³C-NMR (CDCl&sub3;/CD&sub3;OD): 4,93, 9,17, 42,18, 57,2, 125,75, 127,00, 127,32, 129,25, 129,4, 130,43, 132,02, 133,0, 136,1, 163,15 ppm.

Beispiel 35

N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-5-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1-naphthalinsulfonamid

Zu einer Lösung von Beispiel 32 (0,99 g, 2,75 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde Methylmagnesiumbromid (4,58 ml einer 3 M Lösung in Ether, 13,7 mmol) gegeben. Die Lösung wurde 75 Minuten unter Riicklluß gekocht, mit 5% wäßriger Kaliumhydrogensulfatlösung gequencht und mit Essigsäureethylester extrahiert und die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Der Rückstand wurde mit dem Produkt einer vorherigen Reaktion (0,55 mmol-Maßstab) vereinigt und ergab 1,26 g eines schmutzigweißen, schaumigen Feststoffs. Chromatographie an Kieselgel (Flash; 75% Essigsäureethylester/Hexane) ergab 0,28 g (24%) von Beispiel 35 als einen weißen, schaumigen Feststoff (Schmelzpunkt 97 - 101ºC) und zusätzlich 0,40 g an geringfügig weniger reinem Material.
Elementaranalyse für C&sub8;H&sub0;NO&sub4;S
berechnet: C, 59,98; H, 5,59; N, 7,77; S, 8,90.
gefunden: C, 59,74; H, 5,81; N, 7,76; S, 8,55.

Beispiel 36

N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-5-(1-methylethenyl)-1-naphthalinsulfonamid

Eine Lösung von Beispiel 35 (0,40 g, 1,11 mol) und Trifluoressigsäure (0,17 ml, 2,21 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Zusätzliches Methylenchlorid wurde zugegeben und die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft und ergab 0,31 g eines schmutzig-weißen, schaumigen Feststoffs. Chromatographie an Kieselgel (Flash; 60% Essigsäureethylesterlhexane) ergab 0,27 g (71 %) von Beispiel 36 als einen schmutzigweißen, schaumigen Feststoff.
Schmelzpunkt: 65 - 70ºC.
Elementaranalyse für C&sub8;H&sub8;NO&sub3;S
berechnet: C, 63,14; H, 5,30; N, 8,18; S, 9,36.
gefunden: C, 62,97; H, 5,45; N, 8,16; S, 9,03.

Beispiel 37

N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-5-(1-piperidinyl)-1-naphthalinsulfonamid, Tfifluoracetat-(2:1)-Salz

Zu einem Gemisch von Beispiel 3 (1,5 g, 4,71 mmol) in Eisessig (40 ml) und Dioxan (20 ml) bei 0ºC wurde eine 50% Lösung von Glutardialdehyd (0,85 g, 4,71 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0ºC gerührt, Natriumcyanoborhydrid (1,5 g, 23,9 mmol) wurde innerhalb von 1 Stunde portionsweise zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester ausgeschüttelt und die wäßrige Phase wurde mit 6 N Salzsäure auf pH 3 angesäuert und mit Essigsäureethylester (dreimal) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester: Hexanen (1:1) an Kieselgel chromatographiert. Fraktionen, die Produkt enthielten, wurden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde in 80% wäßrigem Acetonitril, das 0,1 % Trifluoressigsäure enthielt, gelöst und einer präparativen Gradienten-HPLC (70% bis 45% wäßriges Acetonitril mit 0,1 % Trifluoressigsäure) unterzogen. Fraktionen, die reines Rodukt enthielten, wurden zusammengegeben und aus Wasser lyophilisiert und ergaben 48 mg (3%) von Beispiel 37 als ein voluminöses, braunes Lyophilisat.
Schmelzpunkt: 89 - 93ºC.
Elementaranalyse für C&sub0;H&sub3;N&sub3;O&sub3;S 1,26 HO 0,5 CF&sub3;COH
berechnet: C, 54,22; H, 5,63; N, 9,00; S, 6,89.
gefunden: C, 54,22; H, 5,27; N, 8,71; S, 6,87.

Beispiel 38

N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-5-(methylamino)-1-naphthalinsulfonamid

A. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-((2-trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-5-ainino-1- naphthalinsulfonamid

Triethylamin (0,048 ml, 0,35 mmol) wurde zu einer gerührten Suspension von Beispiel 3 (100 mg, 0,32 mmol) in Methylenchlorid (3 ml) gegeben. Das homogene Gemisch wurde auf 0ºC abgekühlt, währenddessen ein Niederschlag entstand. Trimethylsilylethoxymethylchlorid (0,061 ml, 0,35 mmol) wurde tropfenweise zugegeben und nach 1 Stunde bei 0ºC wurden nacheinander jeweils zusätzliche 0,5 Äquivalente von Triethylamin und Trimethylsilylethoxymethylchlorid zugegeben. Nach einer weiteren Stunde wurde die Reaktion auf eine Kieselgelsäule geladen, die mit 25% und dann 30% Essigsäureethylester/Hexanen eluiert wurde, und man erhielt Verbindung A als ein Öl (78,1 mg, 55%).

B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-((2-trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-5- (methylamino)-1-naphthalinsulfonamid

Eine Aufschlämmung von 10% Palladium auf Aktivkohle (250 mg) in Methanol (1 ml) wurde zu einer Lösung von Verbindung A (528 mg, 1,18 mmol), Formaldehyd (13 M, 37%, 0,18 ml, 2,4 mmol) und Essigsäure (0,67 ml, 1,2 mmol) in Methanol (10 ml) unter Argon gegeben. Das Argon wurde mittels 4 Evakuierungs-/Spül-Kreisläufen durch Wassserstoff ersetzt. Die Reaktion wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, der Wassserstoff wurde durch Argon ersetzt und das Gemisch wurde durch Celit AFA filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Flashchromatographie (Kieselgel, 35% Essigsäureethylester/Hexane) lieferte 340 mg (62%) von Verbindung B als ein Öl.

C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)--5-(methylamino)-1-naphthalinsuifonamid

Zu einer 0ºC-Lösung von Verbindung B (224 mg, 0,48 mmol) in Methylenchlorid (2 ml) wurde Trifluoressigsäure (4 ml) gegeben. Die Reaktion wurde 2,5 Stunden gerührt und wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Flashchromatographie (Kieselgel, 5% Methanol/Methylenchlorid) und eine zweite Flashchromatographie (Kieselgel, 60% Essigsäureethylester/Hexane) lieferte ein Öl. Dieses Material wurde in 5% Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) gelöst, die Lösung wurde durch Celit AFA filtriert und das Filtrat wurde mit 6 N Salzsäure auf pH 4 gebracht. Der grünlich-gelbe Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser (2 x 5 ml) gewaschen und getrocknet und lieferte 147 mg (91 %) von Beispiel 38.
Schmelzpunkt: 92 - 105ºC.
Elementaranalyse für C&sub6;H&sub7;N&sub3;O&sub3;S.0,65 HO
berechnet: C, 55,86; H, 5,39; N, 12,22; S, 9,32.
gefunden: C, 56,01; H, 5,38; N, 12,25; S, 9,34.

Beispiel 39

N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-5-(ethylamino)-1-naphthalinsulfonamid

Beispiel 2 (0,244 g, 0,62 mmol) wurde zu einer Lösung von Boran (1,0 M in Tetrahydrofuran, 1,9 ml, 1,9 mmol) in Tetrahydrofuran (13 ml), die bei 0ºC rührte, gegeben. Nachdem 15 Minuten bei 0ºC, 1,25 Stunden bei Umgebungstemperatur und 2 Stunden unter Rückfluß gerührt worden war, wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Wasser wurde langsam zu dem Rückstand gegeben und das Gemisch wurde mit 1 N Salzsäure auf pH 4,5 angesäuert und mit Methylenchlorid (2 x 75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft und ergaben 0,22 g Rohprodukt. Flashchromatographie (Kieselgel, 15 mm Durchm., 20% Essigsäureethylester/Methylenchlorid) ergab 0,12 g (58%) von Beispiel 39.
Schmelzpunkt: 75,0 - 85,0 ºC, Zersetzung.
Elementaranalyse für C&sub7;H &sub9;N&sub3;O&sub3;S 0,25 C&sub4;H&sub8;O
berechnet: C, 58,84; H, 5,76; N, 11,44.
gefunden: C, 59,01; H, 5,82; N, 11,29.

Beispiel 40

N-(3-Methyl-4-phenylmethyl-5-isoxazolyl)-5-[dimethylamino]-1- naphthalinsulfonamid

Hergestellt in 38% Ausbeute als ein gelber, schaumiger Feststoff aus Dansylchlorid und 3-Methyl-4-phenylmethyl-5-isoxazolamin, wie für Beispiel 20 beschrieben. Die Reaktion wurde 75 Minuten auf 85 C erhitzt. Flashchromatographie wurde mit 25%, dann 40%, dann 60% Essigsäureethylester/Hexanen an Kieselgel durchgeführt.
Schmelzpunkt: 59 - 65ºC.
Elementaranalyse für C&sub3;H&sub3;N&sub3;O&sub3;S 0,11 HO
berechnet: C, 65,23; H, 5,53; N, 9,92; S, 7,57.
gefunden: C, 65,23; H, 5,70; N, 9,72; S, 7,20.

Beispiel 41

N-(3-Methyl-4-phenyl-5-isoxazolyl)-5-(dimethylamino)-1-naphthalinsulfonamid

Hergestellt in 10% Ausbeute als ein gelber, schaumiger Feststoff aus Dansylchlorid und einem Gemisch aus 3-Methyl-4-phenyl-5-isoxazolamin und 5-Methyl-4-phenyl-3- isoxazolamin, wie für Beispiel 20 beschrieben. Die Reaktion wurde 75 Minuten auf 85 ºC erhitzt. Flashchromatographie wurde mit 50%, dann 100% Essigsäureethylester/Hexanen an Kieselgel durchgeführt.
Schmelzpunkt: 78 - 88ºC.
Elementaranalyse für C&sub2;H&sub1; N&sub3;O&sub3;S 0,37 HO
berechnet: C, 63,81; H, 5,29; N, 10,15; S, 7,74.
gefunden: C, 64,24; H, 5,39; N, 10,22; S, 7,34.

Beispiel 42

N-(3-Ethyl-4-methyl-5-isoxazolyl)-5-(dimethylamino)-1-naphthalinsulfonamid

Beispiel 42 wurde in 20% Ausbeute als ein gelber Feststoff aus Dansylchlorid und 3- Ethyl-4-methyl-5-isoxazolamin, wie für Beispiel 20 beschrieben, hergestellt. Die Reaktion wurde 3,5 Stunden auf 75ºC erhitzt. Flashchromatographie wurde mit 40% Essigsäureethylester/Hexanen an Kieselgel durchgeführt. Eine analytische Probe wurde durch Lösen in wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Filtration durch Celit Ansäuern des Filtrats mit festem Kahumhydrogensulfat und Filtration und Trocknen des so erhaltenen gelben Feststoffs hergestellt.
Schmelzpunkt: 51 - 68ºC.
Elementaranalyse für C&sub8;H&sub1; N&sub3;O&sub3;S 0,52 HO
berechnet: C, 58,62; H, 6,02; N, 11,39; S, 8,69.
gefunden: C, 58,62; H, 5,73; N, 12,69; S, 8,68.

Beispiel 43

5-(Dibutylamino)-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-1-naphthalinsulfonamid, Mononatriumsalz

Eine Lösung von 5-Dibutylamino-1-naphthalinsulfonylchlorid (906 mg, 2,56 mmol), 3,4-Dimethyl-5-isoxazolamin (373 mg, 3,43 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (63 mg, 0,51 mmol) in trockenem Pyridin (5 ml) wurde 3 Stunden auf 70ºC erhitzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und wurde in 50 ml Wasser gegossen. Das Gemisch wurde mit 6 N Salzsäure auf pH 4,5 gebracht, das Wasser wurde von dem so erhaltenen Harz abdekantiert und Ether (100 ml) wurde zu dem Rückstand gegeben. Der verbleibende Niederschlag wurde durch Filtration entfernt und mit Material aus einer vorherigen 0,565- mmol-Maßstabsreaktion vereinigt und das ganze wurde chromatographiert (Flash, Kieselgel, 30% Essigsäureethylester/Hexane) und lieferte 618 mg eines gelbgrünen Glases.
Dieses Material wurde in halbgesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml) suspendiert, die Lösung wurde erwärmt, um das Auflösen zu unterstützen, und 1 N Natriumhydroxid wurde zugegeben, um den pH-Wert auf 10 zu bringen. Methanol (1 ml) wurde zugegeben, um vollständiges Auflösen zu bewirken. Die Lösung wurde auf eine Methanol-aktivierte, mit Wasser equilibrierte Sep-Pak-Kartouche (Waters, 10 g tC18- Füllung) geladen. Die Säule wurde mit Wasser (50 ml) und 10% Methanol/Wasser (20 ml) gewaschen. Das Produkt wurde mit Methanol (30 ml) eluiert. Dieses Eluat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der glasartige Rückstand wurde mit Ether (10 ml) verrieben und ergab nach Filtration und Trocknen 524 mg (45%) der Titelverbindung.
Schmelzpunkt: 130,0 - 135,0ºC.
Elementaranalyse für C&sub3;H&sub3;&sub0;N&sub3;O&sub3;SNa 0,63 HO
berechnet: C, 59,68; H, 6,81; N, 9,08.
gefunden: C, 59,61; H, 6,74; N, 9,00.

Beispiel 44

4-[1-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]naphthalin-5-yl]amino]butansäure

Eine Lösung von Beispiel 26 (200 mg, 0,52 mmol) in Methanol (5 ml) und wäßrigem 4 N Natriumhydroxid (15 ml) wurde 52 Stunden auf 70ºC erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 6 N Salzsäure auf pH 3 angesäuert und der so erhaltene gelbe Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Der Feststoff wurde chromatographiert (Kieselgel, 10% Methanol/Dichlormethan) und ergab 60 mg (29%) von Beispiel 44 als einen gelben Feststoff
Schmelzpunkt: 129 - 132ºC.
Elementaranalyse für C&sub9;H&sub1;N&sub3;SO&sub5;.1,18 HO.1,0 CHCl
berechnet: C, 47,12; H, 5,01; N, 8,24; S, 6,28.
gefunden: C, 47,12; H, 4,87; N, 8,42; S, 5,98.

Beispiele 45 bis 48

Die folgenden Beispiele wurden, wie für Beispiel 3 beschrieben, hergestellt, außer daß der pH-Wert auf 4 - 4,5 eingestellt wurde, um das Produkt aus der Lösung auszufällen. Andere Unterschiede sind aufgeführt als: Ausgangsmaterial; ml 5 N Natriumhydroxid/mmol Ausgangsmaterial; ml Methanol/mmol Ausgangsmaterial; Reaktionszeit; Reaktionstemperatur; Umkristallisationslösungsmittel; Ausbeute.

Beispiel 45

6-Amino-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-1-naphthalinsulfonamid

Beispiel 4; 2 ml; 0,4 ml; 17 Stunden; 70ºC; wäßriges Methanol; 27%.
Schmelzpunkt: 179 - 180ºC.
Elementaranalyse für C&sub5;H&sub5;N&sub3;O&sub3;S
berechnet: C, 56,44; H, 4,80; N, 13,16; S, 10,04.
gefunden: C, 56,55; H, 4,56; N, 13,05; S, 9,92.

Beispiel 46

7-Amino-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-naphthalinsulfonamid

Beispiel 14; 2 ml; 0,7 ml; 3 Stunden; 80ºC; wäßriges Ethanol; 75%.
Schmelzpunkt: 193 - 194ºC.
Elementaranalyse für C &sub5;H &sub5;N&sub3;O&sub3;S 0,07 HO
berechnet: C, 56,54; H, 4,79; N, 13,19; S, 10,06.
gefunden: C, 56,78; H, 4,68; N, 13,09; S, 9,73.

Beispiel 47

8-Amino-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-naphthalinsulfonamid

Beispiel 13; 2 ml; 0,4 ml; 3 Stunden; 80ºC; wäßriges Ethanol; 70%.
Schmelzpunkt: 198 - 202ºC.
Elementaranalyse für C&sub5;H&sub5;N&sub3;O&sub3;S
berechnet: C, 56,77; H, 4,76; N, 13,24; S, 10,10.
gefunden: C, 56,76; H, 4,38; N, 13,12; S, 9,73.

Beispiel 48

7-Amino-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-1-naphthalinsulfonamid

Beispiel 15; 2,8 ml; 1,8 ml; 22 Stunden; 75ºC; wäßriges Ethanol; 72%.
Schmelzpunkt: 182 - 183ºC.
Elementaranalyse für C&sub5;H&sub5;N&sub3;O&sub3;S 0,46 HO
berechnet: C, 56,32; H, 4,93; N, 12,90; S, 9,84.
gefunden: C, 56,34; H, 4,84; N, 12,78; S, 9,83.

Beispiele 49 bis 51

Die folgenden Beispiele wurden, wie für Beispiel 23 beschrieben, hergestellt, mit Unterschieden aufgeführt als: Ausgangsmaterial; Äquivalente Formaldehyd; Äquivalente 3 N Schwefelsäure; Äquivalente Natriumcyanoborhydrid; Reaktionszeit; Reinigungsverfahren; Ausbeute.

Beispiel 49

7-(Dimethylaznino)-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-naphthalinsulfonamid

Beispiel 46; 5 Äquivalente; 1 Äquivalent; 6 Äquivalente; 6 Stunden; Flashchromatographie an Kieselgel mit Methanol/Methylenchlorid und anschließend Umkristallisieren aus Benzol/Hexanen; 36%.
Schmelzpunkt: 131 - 132ºC.
Elementaranalyse für C&sub7;H&sub9;N&sub3;O&sub3;S 0,4 HO 0,4 C&sub6;H&sub6;
berechnet: C, 60,70; H, 5,83; N, 10,95; S, 8,35.
gefunden: C, 60,58; H, 5,52; N, 10,84; S, 8,61.

Beispiel 50

8-(Dimethylamino)-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-naphthalinsulfonamid

Beispiel 47; 5 Äquivalente; 1 Äquivalent; 6 Äquivalente; 4 Stunden; Flashchromatographie an Kieselgel mit Methanol/Methylenchlorid und anschließend Umkristallisieren aus wäßrigem Ethanol; 49%.
Schmelzpunkt: 155 - 156ºC.
Elementaranalyse für C&sub7;H&sub9;N&sub3;O&sub3;S 0,13 HO
berechnet: C, 58,72; H, 5,58; N, 12,08; S, 9,22.
gefunden: C, 58,76; H, 5,41; N, 12,04; S, 9,45.

Beispiel 51

6-(Dimethylamino)-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-1-naphthalinsulfonamid

Beispiel 45; 6 Äquivalente; 1 Äquivalent; 7 Äquivalente; 5 Stunden; Flashchromatographie an Kieselgel mit Methanol/Methylenchlorid und anschließend Umkristallisieren aus wäßrigem Ethanol; 15%.
Schmelzpunkt: 182 - 183ºC.
Elementaranalyse für C&sub7;H&sub9;N&sub3;O&sub3;S
berechnet: C, 59,11; H, 5,54; N, 12,17; S, 9,28.
gefunden: C, 59,20; H, 5,37; N, 12,05; S, 9,30.

Beispiele 52 bis 55

Die folgenden Beispiele wurden, wie für Beispiel 1 beschrieben, hergestellt, mit Unterschieden aufgeführt als: Verfahren der Reagenzzusammenführung; Reaktionszeit; Reaktionstemperatur; Reinigungsverfahren; Ausbeute.

Beispiel 52

5-(Dimethylamino)-N-(3-methyl-4-nitro-5-isoxazolyl)-1-naphthalinsulfonamid

Tropfenweise; 65 Stunden; Raumtemperatur; Fällung aus 5% wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung; 32%.
Schmelzpunkt: 220 - 228ºC.
Elementaranalyse für C&sub6;H&sub6;N&sub4;O&sub5;5
berechnet: C, 50,07; H, 4,42; N, 14,60; S, 8,35.
gefunden: C, 50,45; H, 4,04; N, 14,22; S, 8,14.

Beispiel 53

5-(Dimethylamino)-N-(4,5 6,7-tetrahydro-2,1-benzisoxazol-3-yl)-1- naphthalinsulfonamid

Tropfenweise; 5 Stunden; 75 ºC; gelöst in Ether, filtriert, Filtrat konzentriert; 18%.
Schmelzpunkt: 69 - 80ºC.
Elementaranalyse für C&sub9;H&sub1;N&sub3;O&sub3;S 0,8 HO
berechnet: C, 59,14; H, 5,90; N, 10,89; S, 8,31.
gefunden: C, 59,29; H, 5,74; N, 10,74; S, 8,59.

Beispiel 54

5-(Dimethylamino)-N-(4-ethyl-3-methyl-5-isoxazolyl)-1-naphthalinsulfonamid

Chargenweise; 1 Stunde; 100ºC; Flashchromatographie an Kieselgel mit Essigsäureethylester/Hexanen und anschließend Fällung aus 5% wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung; 43%.
Schmelzpunkt: 55 - 85ºC.
Elementaranalyse für C&sub8;H&sub1;N&sub3;O&sub3;S 0,04 HO
berechnet: C, 60,03; H, 5,90; N, 11,67; S, 8,90.
gefunden: C, 59,99; H, 6,02; N, 11,71; S, 8,81.

Beispiel 55

5-(Dimethylamino)-N-(4-methyl-5-isoxazolyl)-1-naphthalinsulfonamid

Chargenweise; 18 Stunden; Raumtemperatur; Flashchromatographie an Kieselgel mit Essigsäureethylester und anschließend Fällung aus 5% wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung; 17%.
Schmelzpunkt: 57 - 67ºC.
Elementaranalyse für C&sub6;H &sub7;N&sub3;O&sub3;S 0,41 HO
berechnet: C, 56,73; H, 5,30; N, 12,40; S, 9,46.
gefunden: C, 56,51; H, 5,04; N, 12,62; S, 9,34.

Claims

1. Verbindung der Formel

oder solch eine Verbindung in pharmazeutisch verträglicher Salzform, worin: eines von X und Y ein N- und das andere ein O-Atom ist;

R eine Naphthylgruppe oder ein mit R, R und R³ substituierter Naphthylrest ist;

R, R und R³ jeweils unabhängig voneinander

(a) Wasserstoffatome;

(b) Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkenylalkyl-, Aryl- oder Aralkylreste, wobei jeder von diesen mit Z, Z und Z³ substituiert sein kann;

(c) Halogenatome;

(d) Hydroxylgruppen;

(e) Cyanogruppen;

(f) Nitrogruppen;

(g) -C(O)H oder -C(O)R&sup6;;

(h) -COH oder -COR&sup6;;

(i) -SH, S(O)nR&sup6;, S(O)m-OH, S(O)m-OR&sup6;, O-S(O)m-R&sup6;, O-S(O)mOH oder - O-S(O)m-OR&sup6;;

(j) -Z&sup4;-NR&sup7;R&sup8;; oder

(k) -Z&sup4;-N(R¹)-Z&sup5;-NR&sup9;R&sup0; sind;

R&sup4; und R&sup5; jeweils unabhängig voneinander

(a) Wasserstoffatome;

(c) Halogenatome;

(d) Hydroxylgruppen;

(e) Cyanogruppen;

(f) Nitrogruppen;

(g) -C(O)H oder -C(O)R&sup6;;

(h) -COH oder -CO-R&sup6;;

(i) -SH, S(O)nR&sup6;, -S(O)m-OH, S(O)m-OR&sup6;, O-S(O)m-R&sup6;, O-S(O)mOH oder - O-S(O)m-OR&sup6;;

(j) -Z&sup4;-NR&sup7;R&sup8;;

(k) -Z&sup4;-N(R¹)-Z&sup5;-NR&sup9;R&sup0; sind; oder

(l) R&sup4; und R&sup5; zusammen ein Alkylen- oder Alkenylenrest sind (jeder von diesen kann mit Z, Z und Z³ substituiert sein), und zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Ring vervollständigen;

R&sup6; ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkenylalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest ist, wobei jeder von diesen mit Z, Z und Z³ substituiert sein kann;

R&sup7;

(a) ein Wasserstoffatom;

(b) ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Cycloaikyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkenylalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest, wobei jeder von diesen mit Z, Z und Z³ substituiert sein kann;

(c) eine Cyanogruppe;

(d) eine Hydroxylgruppe;

(e) -C(O)H oder -C(O)R&sup6;;

(f) -COH oder -COR&sup6;;

(g) -SH, S(O)nR&sup6;, S(O)m-OH, S(O)m-OR&sup6;, O-S(O)m-R&sup6;, O-S(O)mOH oder - O-S(O)m-OR&sup6; ist, außer wenn Z&sup4; S(O)n ist;

R&sup8;

(a) ein Wasserstoffatom;

(b) -C(O)H oder -C(O)R&sup6;, außer wenn Z&sup4; -C(O)- ist und R&sup7; -C(O)H, -C(O)R&sup6;, - COH oder -COR&sup6; ist;

(c) ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkenylalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest ist, wobei jeder von diesen mit Z, Z und Z³ substituiert sein kann; oder

R&sup7; und R&sup8; zusammen ein Alkylen- oder Alkenylenrest sind (jeder von diesen kann mit z, Z und Z³ substituiert sein), und zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Ring vervollständigen;

(a) ein Wasserstoffatom;

(b) eine Hydroxylgruppe;

(c) -C(O)H oder -C(O)R&sup6;;

(d) -COH oder -COR&sup6;;

(e) -SH, S(O)nR&sup6;, S(O)m-OH, S(O)m-OR&sup6;, -O-S(O)m-R&sup6;, O-S(O)mOH oder - O-S(O)m-OR&sup6;;

(f) ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkenylalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest ist, wobei jeder von diesen mit Z, Z und Z³ substituiert sein kann;

R&sup0;

(a) ein Wasserstoffatom;

(b) -C(O)H oder -C(O)R&sup6;, außer wenn Z&sup5; -C(O)- ist und R&sup9; -C(O)H, -C(O)R&sup6;, - COH oder -COR&sup6; ist;

(c) ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkenylalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest ist, wobei jeder von diesen mit Z, Z und Z³ substituiert sein kann;

R¹

(a) ein Wasserstoffatom;

(b) eine Hydroxylgruppe, -CO-R&sup6; oder -COH, außer wenn einer der Reste R&sup9; und R&sup0; eine Hydroxylgruppe, -COR&sup6; oder -COH ist;

(c) -C(O)H oder -C(O)R&sup6;; oder

(d) ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkenylalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest ist, wobei jeder von diesen mit Z, Z und Z³ substituiert sein kann; oder

zwei beliebige von R&sup9;, R&sup0; und R¹ zusammen ein Alkylen- oder Alkenylenrest sind jeder von diesen kann mit Z, Z und Z³ substituiert sein), und zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Ring vervollständigen;

Z, Z und Z³ jeweils unabhängig voneinander

(a) Wasserstoffatome;

(b) Halogenatome;

(c) Hydroxylgruppen;

(d) Alkoxyreste;

(e) -SH, S(O)nZ&sup6;, S(O)m-OH, -S(O)m-OZ&sup6;, O-S(O)m-Z&sup6;, -O-S(O)mOH oder - O-S(O)m-OZ&sup6;;

(f) Oxogruppen;

(g) Nitrogruppen;

(h) Cyanogruppen;

(i) -C(O)H oder -C(O)Z&sup6;;

(j) -COH oder -COZ&sup6;; oder

(k) -NZ&sup7;Z&sup8;, -C(O)NZ&sup7;Z&sup8; oder S(O)nZ&sup7;Z&sup8; sind;

Z&sup4; und Z&sup5; jeweils unabhängig voneinander

(a) eine Einfachbindung;

(b) -S(O)n-;

(c) -C(O)-;

(d) -C(S)-; oder

(e) Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkenylalkyl-, Aryl- oder Aralkylreste sind, wobei jeder von diesen mit Z, Z und Z³ substituiert sein kann;

Z&sup6;, Z&sup7; und Z&sup8; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkenylalkyl-, Aryloder Aralkykeste sind, oder Z&sup7; und Z&sup8; zusammen ein Alkylen- oder Alkenylenrest sind und zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Ring vervollständigen;

m 1 oder 2 ist; und

n 0, 1 oder 2 ist;

worin

die Begriffe "Alkyl" und "Alkoxy" sich auf solche Reste beziehen, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome besitzen, der genauer beschreibende Begriff "niedere", wenn vorhanden, einen Gehalt von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen anzeigt;

der Begriff "Aryl" oder "Ar" Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylgruppen bedeutet;

die Begriffe "Alkenyl" und "Alkinyl" sich auf solche Reste mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen beziehen;

der Begriff "Alkylen" eine geradkettige, durch Einfachbindungen verbundene Brücke mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, die mit 1 bis 3 niederen Alkykesten substituiert sein kann;

der Begriff "Alkenylen" eine geradkettige Brücke mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen mit einer oder zwei Doppelbindungen bedeutet, die durch Einfachbindungen verbunden ist und mit 1 bis 3 niederen Alkylresten substituiert sein kann;

der Begriff "Alkinylen" eine geradkettige Buicke mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, die eine Dreifachbindung darin besitzt, durch Einfachbindungen verbunden ist und mit 1 bis 3 niederen Alkylresten substituiert sein kann;

der Begriff "Alkanoyl" Reste der Formel -C(O)alkyl bedeutet;

die Begriffe "Cycloalkyl" und Cycloalkenyl" cyclische Kohlenstoffwasserstoffreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten; und

die Begriffe "Halogen" und "Hab" Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatome bedeuten.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R

ist, wobei das Sulfonamid in 1- oder 2-Stellung gebunden ist und einer der Reste R, R und R³ in 5- oder 6-Stellung gebunden ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin einer der Reste R, R und R³ - NR&sup7;R&sup8; ist.

4. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel

5. Verbindung nach Anspruch 3 oder 4, worin R&sup7; und R&sup8; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Alkyl- oder C(O)alkylreste sind.

6. Verbindung nach Anspruch 5, worin R&sup7; und R&sup8; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Methyl-, Methylethyl- oder Acetylgruppen sind.

7. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin R&sup4; und R&sup5; Alkylreste sind.

8. Verbindung nach Anspruch 7, worin R&sup4; und R&sup5; Methylgruppen sind.

9. Verbindung nach Anspruch 1, die

5-(Dimethylamino)-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-1-naphthalinsulfonamid;

N-(5-[((3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-1-naphthalinyl]acetamid;

5-Amino-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-1-naphthalinsulfonamid;

N-(6-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)aminolsulfonyl]-1-naphthalinyl]acetamid;

5-Amino-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-naphthalinsulfonamid;

N-(4-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-1-naphthalinyl]acetamid;

N-[6-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-2-naphthalinyl]acetamid;

6-Amino-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-naphthalinsulfonamid;

4-Amino-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-1-naphthalinsulfonamid;

5-Dimethylamino-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-1-naphthalinsulfonamid;

N-[5-[[(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-1-naphthalinyl]acetamid;

N-(5-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-2-naphthalinyl]acetamid;

N-[8-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-2-naphthalinyl]acetamid;

N-(7-[((3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-2-naphthalinyl]acetamid;

N-[7-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-1-naphthalinyl]acetamid;

N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-5-methoxy-1-naphthalinsulfonamid;

N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-1-naphthalinsulfonamid; oder

5-[(-1-Methylethyl)amino]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-1-naphthalinsulfonamid ist.

10. Verbindung nach Anspruch 1, die

N-(5-[((3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-1-naphthalinyl]-2- methylpropanamid;

5-Chlor-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-1-naphthalinsulfonamid;

N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-5-[(phenylmethyl)amino]-1-naphthalinsulfonamid;

N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-5-hydroxy-1-naphthalinsulfonamid;

7-(Dimethylamino)-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-1-naphthalinsulfonamid;

N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-5-(methyl(-1-methylethyl)amino]-1- naphthalinsulfonamid;

2-[[5-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-1- naphthalinyl]amino]propansäureethylester;

N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-5-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)-1-naphthalinsulfonamid;

N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-5-(2-oxo-1-piperidinyl)-1-naphthalinsulfonamid;

N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-5-[[phenyiamino)thioxomethyl]amino]-1- naphthalinsulfonamid;

N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-5-(-1-pyrrolidinyl)-1-naphthalinsulfonamid;

5-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-1-naphthalincarbonsäure;

5-[[[5-(Dimethylamino)-1-naphthalinyl]sulfonyl]aminol-3-methyl-4- isoxazolcarbonsäureethylester;

5-([(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-1-naphthalincarbonsäuremethylester;

5-(Dimethylamino)-N-(3-methyl-5-isoxazolyl)-1-naphthalinsulfonamid;

5-((Dimethylamino)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-1-naphthalinsulfonamid, Trifluoracetat-(1:1)-Salz;

N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-5-(-1-hydroxy-1-methylethyl)-1-naphthalinsulfonamid;

N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-5-(-1-methylethenyl)-1-naphthalinsulfonamid;

N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-5-(1-piperidinyl)-1-naphthalinsulfonamid, Trifluoracetat-(2:1)-Salz;

N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-5-(methylamino)-1-naphthalinsulfonamid;

N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-5-(ethylamino)-1-naphthalinsulfonamid;

N-(3-Methyl-4-phenylmethyl-5-isoxazolyl)-5-[dimethylamino]-1- naphthalinsulfonamid;

N-(3-Methyl-4-phenyl-5-isoxazolyl)-5-(dimethylamino)-1-naphthalinsulfonamid;

N-(3-Ethyl-4-methyl-5-isoxazolyl)-5-(dimethylamino)-1-naphthalinsulfonamid;

5-(Dibutylamino)-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-1-naphthalinsulfonamid, Mononatriumsalz;

4-[1-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazoly)amino]sulfonyl]-naphthalin-5-yl]amino]butansäure;

6-Amino-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-1-naphthalinsulfonamid;

7-Amino-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-naphthalinsulfonamid;

8-Amino-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-naphthalinsulfonamid;

7-Amino-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-1-naphthalinsulfonamid;

7-(Dimethylamino)-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-naphthalinsulfonamid;

8-(Dimethylamino)-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-naphthalinsulfonamid;

6-(Dimethylamino)-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-1-naphthalinsulfonamid;

5-(Dimethylamino)-N-(3,methyl-4-nitro-5-isoxazolyl)-1-naphthalinsulfonamid;

5-(Dimethylamino)-N-(4,5,6,7-tetrahydro-2,1-benzisoxazol-3-yl)-1- naphthalinsulfonamid;

5-(Dimethylamino)-N-(4-ethyl-3-methyl-5-isoxazolyl)-1-naphthalinsulfonamid; oder

5-(Dimethylamino)-N-(4-methyl-5-isoxazolyl)-1-naphthalinsulfonamid ist.

11. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche zur Verwendung als ein pharmazeutischer Wirkstoff.

12. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-10 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Endothelin-bezogenen Störungen.

13. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-10 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Bluthochdruck.

14. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-10 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von renalen, glomerulären oder mesangialen Zellstörungen.

15. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-10 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Endotoxämie.

16. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-10 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Ischämie.