DE69301134T2 - Verfahren zur Herstellung von 2-fluor-9-(2,3,5-tri-O-benzyl-beta-arabinofuranosyl)adenin - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 2-fluor-9-(2,3,5-tri-O-benzyl-beta-arabinofuranosyl)adeninInfo
- Publication number
- DE69301134T2 DE69301134T2 DE69301134T DE69301134T DE69301134T2 DE 69301134 T2 DE69301134 T2 DE 69301134T2 DE 69301134 T DE69301134 T DE 69301134T DE 69301134 T DE69301134 T DE 69301134T DE 69301134 T2 DE69301134 T2 DE 69301134T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- compound
- trimethylsilyl
- reaction mixture
- fluoro
- solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- LJKFLGWVNBDZFG-JVYBIVSJSA-N 9-[(2r,3s,4r,5r)-3,4-bis(phenylmethoxy)-5-(phenylmethoxymethyl)oxolan-2-yl]-2-fluoropurin-6-amine Chemical compound C([C@H]1O[C@H]([C@H]([C@@H]1OCC=1C=CC=CC=1)OCC=1C=CC=CC=1)N1C=2N=C(F)N=C(C=2N=C1)N)OCC1=CC=CC=C1 LJKFLGWVNBDZFG-JVYBIVSJSA-N 0.000 title claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- WKMPTBDYDNUJLF-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroadenine Chemical compound NC1=NC(F)=NC2=C1N=CN2 WKMPTBDYDNUJLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- -1 methoxyacetyl Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical group CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 10
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical group CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CBXMACSSMWMOAR-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-9-trimethylsilylpurin-6-amine Chemical compound N1=C(F)N=C2N([Si](C)(C)C)C=NC2=C1N CBXMACSSMWMOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 claims description 4
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 claims description 4
- PEHFQQWAINXOQG-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyacetyl) 2-methoxyacetate Chemical compound COCC(=O)OC(=O)COC PEHFQQWAINXOQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002879 Lewis base Substances 0.000 claims description 3
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 claims description 3
- 150000007527 lewis bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 3
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 2
- UBAFBYHMSIRXPC-UHFFFAOYSA-N 1-(6-amino-2-fluoropurin-6-yl)-2-methoxyethanone Chemical compound COCC(=O)C1(N)N=C(F)N=C2N=CN=C12 UBAFBYHMSIRXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 abstract description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 8
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 8
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YVHVGFSDGHMIIG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-tert-butylsulfonylethynylsulfonyl)-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)S(=O)(=O)C#CS(=O)(=O)C(C)(C)C YVHVGFSDGHMIIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- HBUBKKRHXORPQB-FJFJXFQQSA-N (2R,3S,4S,5R)-2-(6-amino-2-fluoro-9-purinyl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O HBUBKKRHXORPQB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- OEWGNZVHZJPGGX-UHFFFAOYSA-N 6-azido-2-fluoro-7h-purine Chemical compound FC1=NC(N=[N+]=[N-])=C2NC=NC2=N1 OEWGNZVHZJPGGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WENBJQCPDABKQP-SQOUGZDYSA-N O[C@@H]1CO[C@@](O)(Cl)[C@@H](O)[C@@H]1O Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@](O)(Cl)[C@@H](O)[C@@H]1O WENBJQCPDABKQP-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Optical Communication System (AREA)
- Lighting Device Outwards From Vehicle And Optical Signal (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 2-Fluor-9-(2,3,5-tri-O-benzyl-beta-D- arabinofuranosyl)adenin (I). Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren, worin ein geschütztes Fluoradenin umgesetzt wird mit einem geschützten Chlorzucker, um die Ausbeuten zu verbessern, und die Kosten für die gewünschte Verbindung (I) zu senken.
- US-A-4 188 378, 4 210 745 und 4 357 324 von Montgomery oder Montgomery und Shortnacy, Montgomery et al., J. Med. Chem. 12, 498-504 (1969) und J. Het. Chem. 16, 157-160 (1979) beschreiben verschiedene Verfahren für die Herstellung von 2-substituierten-9-(2,3,5-tri-O-benzyl-beta-D-arabinofuranosyl)adenin- Verbindungen, worin der 2-Substituent umgewandelt werden kann zu einer Fluorgruppe. Das Problem besteht darin, daß der Fluorierungsschritt der 2-Position schwierig ist und geringe Ausbeuten erzeugt. Da die Kosten für den geschützten Zucker hoch sind, beeinflußt die geringe Ausbeute ( 37 %) des Fluornukleosids deutlich die Kosten des Endprodukts, das 9-Beta-D- arabinofuranosyl-2-fluoradenin oder das 5'-Phosphat darstellt.
- WO-A-91/08215 offenbart ein Verfahren zum Herstellen von 9- Beta-D-arabinofuranosyl-2-fluoradenin unter Verwendung eines Methoxyacetyl-geschützten Diaminopurins als Ausgangsmaterial, das mit einem Zucker gekoppelt ist, und danach wird das geschützte Nukleosid deacyliert, und die Aminogruppe in der 2- Position wird dann in eine Fluorgruppe umgewandelt.
- WO-A-92/09604 offenbart ein Verfahren zum Herstellen von 9- Beta-D-arabinofuranosyl-2-fluoradenin unter Verwendung eines 6- Azido-2-fluorpurins als Ausgangsverbindung. Nach der Kupplungsreaktion mit dem Zucker wird die Azidogruppe zu einer Aminogruppe reduziert.
- Es ist deshalb eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein weiteres Verfahren für die Herstellung von 2-Fluor-9-(2,3,5- tri-O-benzyl-beta-D-arabinofuranosyl) adenin (I) bereitzustellen, das das Erfordernis, ein 2-substituiertes Zwischenprodukt zu einem 2-Fluoradenin umzuwandeln, erübrigt. Weiterhin ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zum Herstellen von Fluoradenin (I) mit guten Ausbeuten bereitzustellen. Diese und weitere Aufgaben werden zunehmend deutlich unter Bezugnahme auf die folgende Beschreibung.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Fluor-9-(2,3,5-tri-O-benzyl-beta-arabinofuranosyl)adenin (I), das umfaßt:
- (a) Umsetzen in einer ersten Reaktionsmischung eine Verbindung (11) der Formel:
- worin R ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Trimethylsilyl und Methoxyacetyl, und R&sub1; wird ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Trimethylsilyl, mit einer Verbindung (III)
- worin Bn Benzyl darstellt, in einem Lösungsmittel für (II) und (III) unter Erwärmung bei einer Temperatur zwischen ungefähr 80 und 85ºC, mit einem Säureakzeptor, wenn R Methoxyacetyl darstellt, um die Verbindung (IV) zu erzeugen
- (b) Umsetzen der Reaktionsmischung, enthaltend Verbindung (IV), mit einem niederen Alkanol und einem Säureakzeptor (vorzugsweise Triethylamin), wo R Trimethylsilyl oder Wasserstoff darstellt, und mit Natriummethoxid, und dann mit einer Säure, wenn R Methoxyacetyl darstellt, um (I) in der erhaltenen Reaktionsmischung bereitzustellen; und
- (c) Abtrennen von (I) von der erhaltenen Reaktionsmischung.
- Vorzugsweise ist der Säureakzeptor eine Lewis-Base, wie ein niederes (Mono-, Di- oder Tri-)alkylamin (1 bis 6 Kohlenstoffatome), vorzugsweise Diisopropylamin oder andere niedere Dialkylamine. Verschiedene Harze mit säurebindenden Eigenschaften können verwendet werden, wie es dem Fachmann geläufig ist.
- Ein niederer Alkanol wird in Schritt (b) verwendet. Der niedere Alkanol kann 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten. Methanol ist bevorzugt.
- Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 2-Fluor-9-(2,3,5-tri-O-benzyl-beta- arabinofuranosyl)adenin (I), das umfaßt:
- (a) Umsetzen in einer Reaktionsmischung eine Verbindung (II) der Formel:
- worin R Methoxyacetyl darstellt, mit einer Verbindung (III)
- worin Bn Benzyl darstellt, in einem Lösungsmittel für (II) und (III) unter Erwärmung bei einer Temperatur zwischen ungefähr 80 und 85ºC in der Anwesenheit einer Lewis-Base als einem Säureakzeptor, um ein Zwischenprodukt (IV) in der Reaktionsmischung zu erzeugen;
- (b) Entfernen der Methoxyacetylgruppe R aus dem Zwischen- Produkt (IV), um (I) durch Umsetzen des Zwischenprodukts (IV) mit Natriummethoxid und dann einer Säure in einem zweiten Lösungsmittel herzustellen; und
- (c) Abtrennen von (I) aus der Reaktionsmischung.
- Schließlich betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Herstellen von 2-Fluor-9-(2,3,5-tri-O-benzyl-beta-arabinofuranosyl)adenin (I), das umfaßt:
- (a) Umsetzen in einer Reaktionsmischung eine Verbindung (II) der Formel
- worin R ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Trimethylsilyl, und R&sub1; ist Trimethylsilyl, mit einer Verbindung (III)
- worin Bn Benzyl ist in einem Lösungsmittel für (II) und (III) unter Erwärmung bei einer Temperatur zwischen ungefähr 80 und 85ºC, um die Verbindung (IV) herzustellen
- (b) Umsetzen der Mischung, enthaltend die Verbindung (IV), mit einem niederen Alkanol in der Anwesenheit eines Säureakzeptors (Triethylamin); und
- (c) Abtrennen von (I) von der Reaktionsmischung.
- Die folgenden Reaktionsabfolgen zeigen die Herstellung von 2- Fluor-9-(2,3,5-tri-O-benzyl-ß-arabinofuranosyl) adenin (I) MAA = Methoxyessigsäureanhydrid HMDS = Hexamethyldisilazan BTSA = Bis(trimethylsilyl)acetamid Benzyl Syrup Beispiel
- Die folgenden Beispiele zeigen die Herstellung von Fluoradenin (I) durch eine Kupplungsreaktion und die Ausgangsverbindungen.
- Eine gerührte Suspension von 2-Fluoradenin (5,0 g, 0,033 Mol), hergestellt nach dem Verfahren von Eaton et al., J. Organic Chem. 34 747 (1969), und pulverisiertem Ammoniumsulfat (0,5 g) in Hexamethyldisilazan (HMDS, 500 ml (mL)) wurde unter Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde durch Destillation auf ein kleineres Volumen (300 ml (mL)) konzentriert und dann verdünnt mit zusätzlichen HMDS (200 ml (mL)). Die Mischung wurde über Nacht einer Rückflußbehandlung unterzogen und dann auf ein kleineres Volumen (150 ml (mL)) konzentriert durch Destillation bei atmosphärischem Druck. Restliches HMDS wurde durch Destillation im Vakuum (Aspirator) entfernt, gefolgt von Trocknen bei Raumtemperatur/0,05 mmHg, um 7,8 g (ca. 100 %) des oben angegeben Zwischenprodukts IIa als einen kristallinen Festkörper zu ergeben.
- Eine Suspension, enthaltend 2-Fluoradenin (3,06 g, 0,02 Mol) und Bis(trimethylsilyl)acetamid (BTSA, 12,2 g, 0,06 Mol, 14,8 ml (mL)) in Acetonitril (15 ml (mL)) wurden unter Rückfluß und Rühren für 30 Minuten behandelt. Zusätzliches BTSA (2,4 ml (mL), 0,01 Mol) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde für weitere 30 Minuten unter Rückfluß (insgesamt 1 Stunde) behandelt, um eine klare gelbe Lösung zu ergeben. Lösungsmittel und der Überschuß an BTSA wurden entfernt (Aspirator) und der Rest getrocknet (0,1 mmHg, 20 bis 25ºC), um das geschützte 2-Fluoradenin IIb zu ergeben, das als solches im nächsten Schritt eingesetzt wurde.
- 2-Fluoradenin (1 g, ca. 95 % rein) wurde unter Rühren kochendem (Heizmantel) Methoxyessigsäureanhydrid (MAA, 15 ml (mL)) zugesetzt. Eine klare Lösung wurde erhalten. Der Heizmantel wurde sofort entfernt, die heiße Lösung wurde für weitere 5 Minuten gerührt und bis zur Trockne eingedampft (Vakuumpumpe). Das restliche Produkt wurde in Methanol (10 ml (mL)) aufgelöst, um das restliche MAA zu zerstören, und die Reaktionsmischung wurde bis zur Trockne eingedampft (Aspirator). Das rohe Produkt wurde in THF (10 ml (mL)) aufgelöst, die Lösung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml (mL)) verdünnt und sorgfältig neutralisiert mit Hilfe von 10 % wäßrigem Natriumbicarbonat. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit weiterem CH&sub2;Cl&sub2; (2 x 50 ml (mL)) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;), mit Kohle behandelt und das Lösungsmittel verdunstet (Aspirator), um das rohe Produkt 1c zu ergeben. Dieses wurde in heißem wäßrigen THF (95 % THF: 5 % Wasser, 10 ml (mL)) aufgelöst, und die trübe Lösung wurde filtriert (Celit) und für mehrere Stunden gekühlt. Kristallines Amid IIc wurde abgetrennt, mit einer Mischung aus THF und Et&sub2;O (1:1, 5 ml (mL)) gewaschen und getrocknet, um das Produkt IIc, 850 mg, Schmelzpunkt 221 bis 223ºC, zu ergeben. Die erneute Aufarbeitung der Mutterlauge ergab die zweite Ausbeute, 100 mg, Schmelzpunkt 221 bis 223ºC. Die Gesamtausbeute betrug 950 mg (68 %).
- Berechnet für C&sub8;H&sub8;FN&sub5;O&sub2; (225,2):
- C, 42,67; H, 3,58; F, 8,44; N, 31,10.
- Gefunden:
- C, 42,60; H, 3,39; F, 8,53; N, 30,91.
- Salzsäuregas wurde in eine gerührte Lösung aus 2,3,5-Tri-O- benzyl-1-O-p-nitrobenzoyl-D-arabinose (19,5 g, 0,034 Mol) in Methylenchlorid (150 ml (mL)) bei 0 bis 5ºC für 1 Stunde eingeleitet. Die Reaktionsmischung wurde auf 20ºC erwärmt, mit Stickstoff für 10 Minuten versetzt, und durch gesintertes Glas filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert (Aspirator), um einen Sirup zu ergeben. Der Sirup wurde in Ethylendichlorid (50 ml (mL)) aufgelöst, und die Lösung wurde konzentriert (Aspirator) und bei Raumtemperatur/0,05 mmHg für 1 Stunde getrocknet, um 15,8 g (ca. 100 %) des oben angegebenen Zwischenprodukts 2 als einen Sirup zu ergeben.
- Eine Lösung aus 1-Chlor-α-D-arabinose (III) (15,8 g, 0,036 Mol) in Dichlorethan (EDC, 300 ml (mL)) wurde 2-Fluor-9- trimethylsilyladenin (IIa, 7,8 g, 0,035 Mol) zugesetzt, und die Mischung wurde unter Rühren bis zum Rückfluß erwärmt. Teile (10 x 50 ml (mL)) des Dichlorethans wurden durch Destillation entfernt während das ursprüngliche Volumen der Reaktionsmischung durch den Zusatz eines gleichen Volumens an frischem Dichlorethan aufrechterhalten wurde. Die Mischung wurde über Nacht einer Rückflußbehandlung unterzogen und wurde dann auf ein kleineres Volumen konzentriert (150 ml (mL)) und auf 10ºC abgekühlt. Die Mischung wurde mit Triethylamin (5,0 ml (mL)) bis zu einem pH 9 behandelt, gefolgt von dem Zusatz von Methanol (50 ml (mL)), und wurde dann unter Rückfluß für 10 Minuten erwärmt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde zu einem Sirup konzentriert. Der Sirup wurde in Ethylacetat (300 ml (mL)) aufgelöst. Die Lösung wurde mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid (2 x 50 ml (mL)) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;), mit Kohle behandelt (5 g) und filtriert (Celit). Das Filtrat wurde bis zu einem feuchten Festkörper konzentriert. Der Festkörper wurde mit Ether (100 ml (mL)) gemahlen und durch Filtration entfernt, gewaschen mit Ether (50 ml (mL)) und an der Luft über Nacht getrocknet, um 8,7 g (48 %) des rohen, oben angegebenen Produkts als einen braunen, kristallinen Festkörper zu ergeben. Das rohe Produkt (I) wurde in kochendem Ethylacetat (100 ml (mL)) aufgelöst, und die Lösung wurde mit Kohle (1 g) behandelt und filtriert (Celit). Das Filtrat wurde mit Ether (200 ml (mL)) verdünnt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Der Festkörper wurde gesammelt und mit Ether (50 ml (mL)) gewaschen und bei Raumtemperatur/0,05 mmHg getrocknet, um 7,1 g (39 %) des Produkts (I) als einen kristallinen Festkörper, Schmelzpunkt 158 bis 160ºC, zu ergeben (der Schmelzpunkt entspricht dem authentischen Schmelzpunkt, der gleichzeitig bestimmt wurde; der gemischte Schmelzpunkt ist nicht erniedrigt). [α]D + 17,6º, (c = 0,93, CHCl&sub3;).
- Eine Lösung des Chlorzuckers III, hergestellt wie oben aus 11,4 g, 0,02 Mol der geschützten Arabinose in EDC (80 ml (mL)), wurde einer Lösung von IIb (hergestellt aus 3,06 g, 0,02 Mol 2- Fluoradenin) in EDC (20 ml (mL)) zugesetzt, und die Mischung wurde unter Rühren bei Rückfluß erwärmt. Anteile des Dichlorethans (2 x 50 ml (mL)) wurden durch Destillation entfernt, während das ursprüngliche Volumen durch den Zusatz einer äquivalenten Menge an frischem Dichlorethan aufrechterhalten wurde. Die Mischung wurde bei Rückfluß über Nacht erwärmt und wurde dann auf ein kleineres Volumen (50 ml (mL)) konzentriert und auf 10ºC abgekühlt. Die Mischung wurde mit Triethylamin (5 ml (mL)) bis pH 9 behandelt, gefolgt von dem Zusatz von Methanol (50 ml (mL)). Die Mischung wurde unter Rückfluß für 10 Minuten erwärmt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert (Celit). Das Filtrat wurde konzentriert (Aspirator) bis zu einem Sirup. Der Sirup wurde in Ethylacetat (300 ml (mL)) aufgelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), mit Kohle behandelt und filtriert (Celit). Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rest wurde in Ethylacetat (50 ml (mL)) aufgelöst. Die klare Lösung wurde mit Diethylether (50 ml (mL)) verdünnt. Nach dem Animpfen und Abkühlen auf 5ºC wurde das kristalline Produkt filtriert, mit Ether gewaschen und luftgetrocknet, um das reine I, 5,4 g, 52 %, zu ergeben. Dieses Material war in jeder Hinsicht identisch mit der authentischen Probe von Produkt (I), Schmelzpunkt 158 bis 160ºC. [α] + 17,9 (c = 1, CHCl&sub3;); Elementaranalyse (C, H, F, N) akzeptabel.
- Eine Reaktionsmischung, enthaltend den Chlorzucker III (hergestellt wie oben aus 569 mg, 0,001 Mol der geschützten Arabinose), Amid IIc (225 mg, 0,001 Mol) und Diisopropylamin (129 mg, 0,001 Mol) in EDC (30 ml (mL)) wurde bis zum Rückfluß erwärmt, während ein Teil von EDC (ca. 10 ml (mL)) abdestilliert wurde. Die Mischung wurde unter Rückfluß für ca. 22 Stunden behandelt, und in Wasser (100 ml (mL)) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und der wäßrige Anteil wurde mit EDC (2 x 20 ml (mL)) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und bis zur Trockne eingedampft (Aspirator). Der sirupartige Rest (6-Methoxyacetyl geschütztes (I) wurde in Methanol (15 ml (mL) gelöst). Natriummethoxid (100 mg) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur für ca. 3 Stunden gerührt (Entfernen der Schutzgruppen vervollständigt anhand der TLC-Analyse). Essigsäure (10 % wäßrige Lösung) wurde zugesetzt (pH 7), und die Suspension bis zur Trockne eingedampft. Das rohe Produkt (I) wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml (mL) aufgelöst, die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), konzentriert (Aspirator), und der Rest (ca. 400 mg) wurde zweimal aus einer Mischung aus Ethylacetat (2 ml (mL)) und Ether (3 ml (mL)) kristallisiert. Rohes (I) wurde erhalten, 240 mg (44 %), das in jeglicher Hinsicht identisch war zu der authentischen Probe (Schmelzpunkt 158 bis 160ºC; [α] + 17,8º (c = 1, CHCl&sub3;). Die Elementaranalyse (C, H, F, N) akzeptabel.
- Die zuvor genannte Beschreibung soll lediglich die vorliegende Erfindung erläutern, aber die vorliegende Erfindung wird nur durch die Ansprüche beschränkt.
Claims (20)
1. Verfahren zur Herstellung von 2-Fluor-9-(2,3,5-tri-O-
benzyl-beta-arabinofuranosyl)adenin (I), das umfaßt:
(a) Umsetzen in einer ersten Reaktionsmischung eine
Verbindung (II) der Formel:
worin R ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus
Wasserstoff, Trimethylsilyl und Methoxyacetyl, und R&sub1;
wird ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
Wasserstoff und Trimethylsilyl, mit einer Verbindung (III)
worin Bn Benzyl darstellt, in einem Lösungsmittel für
(II) und (III) unter Erwärmung bei einer Temperatur
zwischen ungefähr 80 und 85ºC, mit einem Säureakzeptor,
wenn R Methoxyacetyl darstellt, um die Verbindung (IV)
zu erzeugen
(b) Behandeln der Reaktionsmischung, enthaltend die
Verbindung (IV), mit einem niederen Alkanol und einem
Säureakzeptor, wo R Trimethylsilyl oder Wasserstoff
darstellt, und mit Natriummethoxid, und dann mit einer
Säure, wo R Methoxyacetyl darstellt, um (I) in einer
erhaltenen Reaktionsmischung bereitzustellen; und
(c) Abtrennen von (I) von der erhaltenen Reaktionsmischung.
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin R Wasserstoff darstellt,
und R&sub1; ist Trimethylsilyl in der Verbindung (II), das
Lösungsmittel ist Dichlorethan, das bei einer
Rückflußtemperatur von ungefähr 83ºC erwärmt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, worin der Säureakzeptor in
Schritt (b) ein niederes Trialkylamin darstellt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, worin das Amin Triethylamin ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1, worin R Trimethylsilyl und R&sub1;
Trimethylsilyl in der Verbindung (II) darstellen und worin
das Lösungsmittel Dichlorethan ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1, worin R Wasserstoff und R&sub1;
Trimethylsilyl darstellen, und die Verbindung (II) hergestellt
wird durch Umsetzen von 2-Fluoradenin mit
Hexamethyldisilazan.
7. Verfahren nach Anspruch 1, worin R Trimethylsilyl und R&sub1;
Trimethylsilyl in der Verbindung (II) darstellen, und worin
die Verbindung (II) hergestellt wird durch Umsetzen von 2-
Fluoradenin mit Bis(trimethylsilyl)acetamid.
8. Verfahren nach Anspruch 1, worin der niedere Alkanol
Methanol ist.
9. Verfahren zur Herstellung von 2-Fluor-9-(2,3,5-tri-O-
benzyl-beta-arabinofuranosyl)adenin (I), das umfaßt:
(a) Umsetzen in einer Reaktionsmischung eine Verbindung
(II) der Formel:
worin R Methoxyacetyl darstellt, mit einer Verbindung
(III)
worin Bn Benzyl darstellt, in einem Lösungsmittel für
(II) und (III) unter Erwärmung bei einer Temperatur
zwischen ungefähr 80 und 85ºC, in der Anwesenheit einer
Lewis-Base als einem Säureakzeptor, um das
Zwischenprodukt (IV)
in der Reaktionsmischung zu erzeugen;
(b) Entfernen der Methoxyacetyl-R-Gruppe aus dem
Zwischenprodukt (IV), um (I) zu erzeugen durch Umsetzen des
Zwischenprodukts (IV) mit Natriummethoxid und dann
einer Säure in einem zweiten Lösungsmittel; und
(c) Abtrennen von (I) von der Reaktionsmischung.
10. Verfahren nach Anspruch 9, worin das Lösungsmittel
Dichlorethan ist, und worin der Säureakzeptor ein niederes
Dialkylamin darstellt, und worin das zweite Lösungsmittel
Methanol und die Säure Essigsäure ist.
11. Verfahren nach Anspruch 9, worin das niedere Dialyklamin
Diisopropylamin ist.
12. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Verbindung (II)
hergestellt wird durch Umsetzen von 2-Fluoradenin mit
Methoxyessigsäureanhydrid.
13. Verfahren zur Herstellung von 2-Flur-9-(2,3,5-tri-O-benzyl-
beta-arabinofuranosyl)adenin (I), das umfaßt:
(a) Umsetzen in einer Reaktionsmischung eine Verbindung
(II) der Formel
worin R ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus
Wasserstoff und Trimethylsilyl und R&sub1; ist
Trimethylsilyl, mit einer Verbindung (III)
worin Bn Benzyl darstellt, in einem Lösungsmittel für
(II) und (III) unter Erwärmen bei einer Temperatur
zwischen ungefähr 80 und 85ºC, um Verbindung (IV)
herzustellen
(b) Umsetzen der Reaktionsmischung, enthaltend Verbindung
(IV) mit einem niederen Alkanol in der Anwesenheit
eines Säureakzeptors; und
(c) Abtrennen von (I) von der Reaktionsmischung.
14. Verfahren nach Anspruch 13, worin R in der Verbindung (II)
Wasserstoff darstellt, das Lösungsmittel ist Dichlorethan,
das bei einer Rückflußtemperatur von ungefähr 83ºC in der
Abwesenheit eines Säureakzeptors erwärmt wird, und worin
der Säureakzeptor in Schritt b) ein niederes Trialkylamin
darstellt.
15. Verfahren nach Anspruch 14, worin das Amin Triethylamin
darstellt.
16. Verfahren nach Anspruch 13, worin R in der Verbindung (II)
Trimethylsilyl darstellt, und worin das Lösungsmittel
Dichlorethan ist, das bei einer Rückflußtemperatur von
ungefähr 83ºC in der Abwesenheit des Säureakzeptors erwärmt
wird und worin der Säureakzeptor in Schritt b) ein niederes
Trialkylamin darstellt.
17. Verfahren nach Anspruch 13, worin der niedere Alkanol in
Schritt b) Methanol ist.
18. 2-Fluor-9-trimethylsilyladenin.
19. 2-Fluor-bis(6,9-trimethylsilyl)adenin.
20. 2-Fluor-6-methoxyacetyladenin.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US91049892A | 1992-07-08 | 1992-07-08 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE69301134D1 DE69301134D1 (de) | 1996-02-08 |
DE69301134T2 true DE69301134T2 (de) | 1996-05-15 |
Family
ID=25428880
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE69301134T Expired - Fee Related DE69301134T2 (de) | 1992-07-08 | 1993-07-06 | Verfahren zur Herstellung von 2-fluor-9-(2,3,5-tri-O-benzyl-beta-arabinofuranosyl)adenin |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5917040A (de) |
EP (1) | EP0578208B1 (de) |
JP (1) | JPH075627B2 (de) |
AT (1) | ATE132159T1 (de) |
AU (1) | AU642611B1 (de) |
CA (1) | CA2091732C (de) |
DE (1) | DE69301134T2 (de) |
DK (1) | DK0578208T3 (de) |
ES (1) | ES2084419T3 (de) |
GR (1) | GR3018916T3 (de) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7146327B1 (en) * | 1996-07-01 | 2006-12-05 | Electronic Data Systems Corporation | Electronic publication distribution method and system |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU452961A3 (ru) * | 1969-04-11 | 1974-12-05 | Шеринг Аг. (Фирма) | Способ получени пиримидиннуклеозидов |
GB1523865A (en) * | 1974-09-02 | 1978-09-06 | Wellcome Found | Purine compunds and salts thereof |
DE2508312A1 (de) * | 1975-02-24 | 1976-09-02 | Schering Ag | Neues verfahren zur herstellung von nucleosiden |
DE2757365A1 (de) * | 1977-12-20 | 1979-06-21 | Schering Ag | Neues verfahren zur herstellung von nucleosiden |
US4210745A (en) * | 1978-01-04 | 1980-07-01 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare | Procedure for the preparation of 9-β-D-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine |
US4188378A (en) * | 1978-01-04 | 1980-02-12 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare | Anticancer and antiviral activity of 9-β-D-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine |
US4357324A (en) * | 1981-02-24 | 1982-11-02 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Prodrug derivatives of 9β-D-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine |
US4760137A (en) * | 1984-08-06 | 1988-07-26 | Brigham Young University | Method for the production of 2'-deoxyadenosine compounds |
US5110919A (en) * | 1989-12-04 | 1992-05-05 | Ash Stevens, Inc. | Process for the preparation of 2-amino-9-(2,3,5-tri-o-benzyl-beta-d-arabinofuranosyl) adenine and novel intermediates |
US5206351A (en) * | 1990-06-15 | 1993-04-27 | Ash Stevens, Inc. | Process for the preparation of 2-amino (2,3,5-tri-o-benzyl-beta-d-arabinofuranosyl)adenine |
US5180824A (en) * | 1990-11-29 | 1993-01-19 | Berlex Biosciences Inc. | 6-azido-2-fluoropurine, useful in the synthesis of nucleosides |
-
1993
- 1993-03-16 CA CA002091732A patent/CA2091732C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-22 AU AU35342/93A patent/AU642611B1/en not_active Ceased
- 1993-05-17 JP JP5115037A patent/JPH075627B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-20 US US08/063,652 patent/US5917040A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-06 DE DE69301134T patent/DE69301134T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-06 ES ES93110800T patent/ES2084419T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-06 AT AT93110800T patent/ATE132159T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-07-06 EP EP93110800A patent/EP0578208B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-06 DK DK93110800.5T patent/DK0578208T3/da active
-
1996
- 1996-02-07 GR GR960400322T patent/GR3018916T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE132159T1 (de) | 1996-01-15 |
EP0578208B1 (de) | 1995-12-27 |
ES2084419T3 (es) | 1996-05-01 |
DE69301134D1 (de) | 1996-02-08 |
CA2091732C (en) | 1998-07-21 |
DK0578208T3 (da) | 1996-03-04 |
CA2091732A1 (en) | 1994-01-09 |
JPH075627B2 (ja) | 1995-01-25 |
GR3018916T3 (en) | 1996-05-31 |
JPH0673087A (ja) | 1994-03-15 |
AU642611B1 (en) | 1993-10-21 |
EP0578208A1 (de) | 1994-01-12 |
US5917040A (en) | 1999-06-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69407419T2 (de) | 2' oder 3' -deoxy- und 2' -dideoxy-beta-l-pentafuranonukleoside, verfahren zur herstellung und anwendung in der therapie, insbesondere als antivirale wirkstoffe | |
DE2718741A1 (de) | Cephalosporinverbindungen und verfahren zu deren herstellung | |
DE69108014T2 (de) | Verfahren zur herstellung von nucleosiden und ihre analogen. | |
DE1470254A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Purin- und Pyrimidinnucleosiden | |
DE3543346C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Nucleosidkonjugaten | |
DE69520945T2 (de) | Verfahren zur herstellung von purinen | |
DE3856527T2 (de) | Stereoselektives Verfahren zur Herstellung von geschützten 2',2'-difluorlactonen | |
DE69303807T2 (de) | Verfahren zur Herstellung einer L-(-)Carnitin aus einem Abfallprodukt mit der gegengesetzter Konfiguration | |
DE60121425T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-9-(2-deoxy-2-flour-ß-D-arabinofuranosyl)-9H-purin-6-amin | |
DE69301134T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-fluor-9-(2,3,5-tri-O-benzyl-beta-arabinofuranosyl)adenin | |
DE69025176T2 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-amino-9-(2,3,5-tri-0-benzyl-beta-d-arabinofuranosyl)adenin und neue zwischenprodukte | |
DE69401979T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von L-(-)-Carnitin aus Abfallprodukten mit entgegengesetzter Konfiguration | |
DE2227011C2 (de) | Verfahren zur Aufspaltung von DL-Phenylglycinestern in die optischen Isomeren | |
DE68920648T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von O2,2'-anhydro-1-(beta-D-arabinofuranosyl)Thymin. | |
DE1620292A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Nucleotidderivaten | |
DE69127029T2 (de) | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 2-Amino(2,3,5-tri-O-benzyl-beta-d-arabinofuranosyl)adenin | |
DE69404953T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von AZT und Derivaten davon | |
DE69600958T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-Beta-D-Arabinofuranosylcytosine | |
DE3889993T2 (de) | 2'-Deoxy-5-fluorouridin-Derivate. | |
DE2026040C3 (de) | Imidazolribosylcyclophosphate | |
DE2817923C2 (de) | Septacidinverbindungen und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE3150288A1 (de) | Verfahren zur herstellung von n-acylcarnosin | |
DE3516953A1 (de) | Verfahren zur herstellung von n(pfeil hoch)6(pfeil hoch)-substituiertem 3',5'-cyclischen adenosinmonophosphat oder eines salzes davon | |
DE2950020C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-N-Isoseryl- oder 1-N-(L-4-Amino-2-hydroxybutyryl)-3',4'-didesoxy-kanamycin B und hierbei eingesetzte Zwischenprodukte | |
DE69901409T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Ipriflavon |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |