DE69211682T2 - Mittel gegen zahnbelag bestehend aus nichtantibakteriellem tetracyclin - Google Patents

Mittel gegen zahnbelag bestehend aus nichtantibakteriellem tetracyclin

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von nicht- antimikrobiellen Tetracyclinen zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Verhinderung von Belagbildung an harten oder weichen Gewebeoberflächen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung eines nicht- antimikrobiellen Tetracyclins zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Verhinderung des Ansatzes von Zahnbelag an und/oder zur Verhinderung von durch Zahnbelag an Säugerzahnoberflächen verursachter Wurzelkaries.
  • Bereits seit mehreren Jahrzehnten war man sich über die Beziehung zwischen der Belagbildung an Zahnoberflächen und Löchern in Zähnen oder von Karies bewußt. Zahnbelag wird im allgemeinen als Film aus Bakterien, bakteriellen Polymeren, Speichelpolymeren, Überresten von Epithelzellen und Leukocyten angesehen. Die Bakterien, hauptsächlich Streptococcus mutans, sind Teil der in der Mundhöhle natürlich vorkommenden Mikroflora. Die Bakterien verwenden natürliche Zucker, wie z.B. Sucrose und Glucose, die in der Nahrung enthalten sind, als Nahrungsquelle und produzieren zementartige Polymere, die an den Zahnschmelz binden. Wenn sie einmal daran gebunden sind, so verursachen die schädlichen Bakterien eine Demineralisierung des Zahnschmelzes, indem sie Säuren abscheiden, und schließlich Karies. Obgleich die Wurzeln der Zähne keinen Zahnschmelz aufweisen, kann eine Zahnbelagbildung auch unterhalb der Zahnfleischränder gefunden werden. Eine solche Belagsbildung führt schließlich zu Wurzelkaries, die einen Hauptgrund für den Zahnverlust bei Erwachsenen darstellt. Wurzelkaries kann insbesondere aufgrund von Periodontitis vorhanden sein, wenn Zahnfleisch und Alveolenknochen sich zurückbilden und die Wurzeln freisetzen.
  • In der Vergangenheit wurden viele Anstrengungen zur Verringerung der Zahnbelagbildung und der Zahnkaries darauf gerichtet, die Zuckeraufnahme zu verringern, die Zähne regelmäßig zu putzen, sich die Zähne mit Zahnseide zu reinigen und den Zahnbelag von Fachleuten entfernen zu lassen.
  • In einigen Fällen wird die Ausbildung von Belag an Zahnoberflächen übermäßig hoch und sogar pathologisch. In diesen Fällen ist es oft notwendig, zusätzlich zu den vorstehend beschriebenen Maßnahmen prophylaktische Maßnahmen zu ergreifen. In der Vergangenheit wurde ein breites Spektrum von Antibiotika, wie z.B. Tetracycline und Metronidazol, zur Behandlung der Periodontitis verwendet, um die Mikroflora der Mundhöhle zu reduzieren, die die Hauptursache der Zahnbelagbildung ist. Obgleich Antibiotika zur Verringerung der für die Zahnbelagbildung verantwortlichen Bakterien wirksam sind, werden aufgrund des hohen Auftretens von Nebenwirkungen längere Perioden einer Antibiotikagabe vermieden. Nebenwirkungen, die oft mit einer Langzeitbehandlung mit antibakteriellen Mitteln verbunden sind, umfassen Darmstörungen, ein übermäßiges Wachstum an Hefen und Pilzen, und insbesondere die Entwicklung von Antibiotika-resistenten Bakterienstämmen.
  • Wie vorstehend festgestellt, sind Tetracycline Breitband- Antibiotika, und sind gegenüber den meisten Arten der Mundhöhlen-Mikroflora wirksam. Tetracyclin besitzt die folgende allgemeine Struktur:
  • Das Bezifferungssystem der Ringe ist das folgende:
  • Das Tetracyclinmolekül ist einer wesentlichen Modifizierung ohne Verlust seiner antibiotischen Eigenschaften zugänglich. Beispiele für Modifikationen, die in der basischen Tetracyclinstruktur gemacht oder nicht gemacht werden können, wurden von Mitscher in Chemistry of Tetracyclines, Kapitel 6, beschrieben. Gemäß Mitscher können die Substituenten an den Stellungen 5 bis 9 des Tetracyclinringes ohne vollständigen Verlust der antibiotischen Eigenschaften modifiziert werden. Veränderungen des Basis-Ringsystems oder ein Ersatz der Substituenten an den stellungen 1 bis 4 und 10 bis 12 führen im allgemeinen jedoch zu synthetischen Tetracyclinen, die im wesentlichen eine geringere oder gar keine antibakterielle Wirkung besitzen. 4-Dedimethylaminotetracyclin wird z.B. allgemein als ein nicht-antibakterielles Tetracyclin angesehen.
  • Es sind verschiedene Eigenschaften von antimikrobiellen und nicht-antimikrobiellen Tetracyclinen bekannt. Es ist z.B. bekannt, daß antimikrobielle und nicht-antimikrobielle Tetracycline an Metallionen, wie z.B. Calcium, binden können. Tetracycline sind auch als Inhibitoren für Kollagen zerstörende Enzyme, wie z.B. Säugerkollagenase, eine Calciumabhängige Zink-Metalloproteinase, bekannt. Kollagen ist ein Hauptbestandteil der Bindegewebsgrundsubstanz, z.B. in den Knochen, im Synovium, in den Augen, der Haut, den Sehnen und des Zahnfleisches, aber nicht des Zahnschmelzes.
  • Das US-Patent Nr. 4666897 (Golub et al.) beschreibt, daß Tetracycline, einschließlich kommerziell erhältlicher antimikrobieller Formen dieses Wirkstoffes, eine übermäßige Knochenresorption und kollagenolytische Enzymaktivität inhibieren. Das US-Patent Nr. 4704383 (McNamara et al.) beschreibt, daß Tetracycline, die im wesentlichen keine antibakterielle Wirksamkeit besitzen, die kollagenolytische Enzymaktivität in Ratten inhibiert. Außerdem beschreibt Mcnamara et al. auch, daß nicht-antimikrobielle Tetracycline die Knochenresorption in Organkulturen reduzieren.
  • Obwohl einige hygienische Artikel zur oralen Anwendung, wie z.B. Zahnputzmittel, vor kurzem eingeführt wurden, um das Problem der Zahnbelagbildung zu bekämpfen, fehlt eine vollständige Lösung für dieses Problem.
  • Im Hinblick auf das Bedürfnis, die Zahnsteinbildung an Zahnoberflächen zu verringern und außerdem im Hinblick auf das Bedürfnis, dafür die Anwendung antimikrobieller Antibiotika zu vermeiden, ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine verbesserte Zusammensetzung zur Inhibierung von Zahnsteinbildung an Zahnoberflächen bereitzustellen. Die vorliegende Erfindung betrifft deshalb die Verwendung eines nicht-antimikrobiellen Tetracyclins zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Verhinderung des Ansatzes von Zahnbelag an und/oder zur Verhinderung von durch Zahnbelag an Säugerzahnoberflächen verursachter Wurzelkaries durch in Kontakt bringen dieser Zahnoberflächen mit dieser Zusammensetzung.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Erfindungsgemäß wurde überraschenderweise gefunden, daß Tetracycline die Zahnbelagbildung an Zahnoberflächen auf eine Weise inhibieren, die vollständig unabhängig ist von einer antibakteriellen Zerstörung der Mikroflora der Mundhöhle. Die Verwendung einer Zusammensetzung, bei der die Zahnoberflächen erfindungsgemäß mit einer wirksamen Menge an nicht- antimikrobiellem Tetracyclin in Kontakt gebracht wird, führt zu einer Verhinderung der Zahnsteinbildung und Kolonisierung an den Zahnoberflächen.
  • Die erfindungsgemäß brauchbaren nicht-antimikrobiellen Tetracycline sind vorzugsweise chemisch modifizierte Tetracycline (CMT's), wie z.B. Dedimethylaminotetracycline. Beispiele für solche bevorzugte Tetracycline umfassen 4- Dedimethylaminotetracyclin, 4-Dedimethylamino-5- oxytetracyclin, 6-Deoxy-6-demethyl-4- dedimethylaminotetracyclin, 7-Chlor-5-demethyl-4- dedimethylaminotetracyclin und 6α-Deoxy-5-hydroxy-4- dedimethylaminotetracyclin. Andere geeignete CMT's umfassen z.B. 6α-Benzylthiomethylentetracyclin, das Mono-N-alkylierte Amid von Tetracyclin, 6-Fluor-6-demethyltetracyclin, Tetracyclinonitril, 4-Hydroxy-4-dedimethylaminotetracyclin und 11α-Chlortetracyclin.
  • Die Menge des erfindungsgemäß verwendeten nicht- antimikrobiellen Tetracyclins kann als eine solche beschrieben werden, die die Zahnsteinbildung an Zahnoberflächen wirksam inhibiert. Z.B. kann ein nicht- antimikrobielles Tetracyclin in Zahnputzmitteln, Mundwässern oder ähnlichen hygienischen Produkten zur oralen Verabreichung in Mengen vorhanden sein, die von ca. 10 mg% * bis ca. 100 mg% reichen. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das nicht-antimikrobielle Tetracyclin in Mengen von ca. 15 mg% bis ca. 25 mg% vorhanden, wobei Konzentrationen von ca. 20 mg% besonders bevorzugt sind. Wenn die Zahnoberflächen mit diesen Konzentrationen und während Zeiträumen, die typisch für die das nicht-antimikrobielle Tetracyclin enthaltende Produkt zur Mundhygiene sind, in Kontakt gebracht werden, verhindern die hier beschriebenen nicht- antibakteriellen Tetracycline die Zahnbelagbildung an Zahnoberflächen. Die Menge der verschiedenen Tetracyclin- Analoga kann natürlich voneinander etwas variieren, und die vorstehend angegebenen Mengen sind nur veranschaulichende Beispiele für eine mögliche Dosierungsauswahl. Ein Fachmann auf diesem Gebiet wird, um das Verfahren durchzuführen, die optimalen Konzentrationen für das gewünschte nicht- antimikrobielle Tetracyclin aufgrund seiner klinischen Erfahrung festlegen.
  • Mit der vorliegenden Erfindung werden beträchtliche Verbesserungen in der Mundhygiene erzielt. Durch Eliminierung des Ansatzes von Zahnbelag an Zahnoberflächen wird die durch normale Mundflora verursachte schädliche Wirkung erheblich verringert. Darüberhinaus wird eine Verringerung der Zahnbelagbildung an den Zahnoberflächen nicht nur im Bereich des Zahnschmelzes oberhalb der Zahnfleischgrenze erreicht, sondern auch an den Wurzeloberflächen unterhalb der Zahnfleischgrenze. Die erfindungsgemäße Verwendung beseitigt deshalb eine kritische Stufe des pathologischen Zahnverfalls. Da die erfindungsgemäße Verwendung auf nicht-antimikrobiellen Tetracyclinen beruht, wird die Verhinderung der Zahnbelagbildung an Zahnoberflächen ohne Verwendung von antimikrobiellen Mitteln erreicht. Deshalb bleibt die orale Mikroflora intakt. Antimikrobiell-resistente Stämme von * 1 mg% 1/1000 Gew.-%
  • Organismen, gastromtestinale Störungen, übermäßiges Wachstum von Hefen und Pilzen, die mit einer antimikrobiellen Therapie verbunden sind, werden deshalb vorteilhafterweise vermieden.
  • Für ein besseres Verständnis der vorliegenden Erfindung, auch im Zusammenhang mit anderen und weiteren Aufgabenstellungen, wird auf die nachfolgende Beschreibung verwiesen, wobei der Rahmen der Erfindung durch die anliegenden Ansprüche angezeigt wird.
    • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • Die Figur 1 ist eine Photographie, die den Zahnfleischbereich, die Zahnfleischgrenze und die unteren Schneidezähne einer nicht-diabetischen Kontrollratte (Osaka Dental University (ODU)) zeigt.
  • Die Figur 2 ist eine Photographie, die den Zahnfleischbereich, die Zahnfleischgrenze und die unteren Schneidezähne einer unbehandelten diabetischen ODU-Ratte mit starker Zahnbelagbildung an den Schneidezähnen und am Zahnfleisch zeigt.
  • Die Figur 3 ist eine Photographie, die den Zahnfleischbereich, die Zahnfleischgrenze und die unteren Schneidezähne einer diabetischen ODU-Ratte zeigt, nachdem sie mit täglichen oralen Dosen des antimikrobiellen Mittels Tetracyclinhydrochlorid behandelt worden war.
  • Die Figur 4 ist eine Photographie, die den Zahnfleischbereich, die Zahnfleischgrenze und die unteren Schneidezähne einer diabetischen ODU-Ratte zeigt, nachdem diese mit täglichen oralen Dosen des nicht-antimikrobiellen Tetracyclins 4-Dedimethylaminotetracyclin behandelt worden war.
    • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Erfindungsgemäß wird die Verwendung eines nichtantimikrobiellen Tetracyclins zur Herstellung einer zusammensetzung zur Verhinderung des Ansatzes von Zahnbelag an und/oder zur Verhinderung von durch Zahnbelag an Säugerzahnoberflächen verursachter Wurzelkaries beschrieben.
  • Die erfindungsgemäß brauchbaren nicht-antimikrobiel len Tetracycline können als chemisch modifizierte Tetracycline (CMT's) beschrieben werden. Für Zwecke der vorliegenden Erfindung bezeichnet CMT ein Tetracyclinmolekül, das so modifiziert wurde, um im wesentlichen antimikrobielle Eigenschaften zu eliminieren. Verfahren zur Veränderung und Eliminierung der antimikrobiellen Eigenschaften eines Tetracyclins werden in Chemistry of Tetracyclines, Kapitel 6, Mitscher, Ed., auf Seite 211 beschrieben. Wie von Mitscher gezeigt wird, können Modifizierungen des Tetracyclinmoleküls an den Positionen 1, 2, 3, 4, 10 und 12a zu einem Verlust der antimikrobiellen Wirkung führen.
  • Beispiele für solche bevorzugte Tetracycline umfassen solche, denen die Dimethylaminoseitenkette an Position 4 fehlt. Solche chemische modifizierte Tetracycline (oder CMT's) umfassen z.B. 4-Dedimethylaminotetracyclin, 4- Dedimethylamino-5-oxytetracyclin, 4-Dedimethylamino-7- chlortetracyclin, 4-Hydroxy-4-dedimethylaminotetracyclin, 6- Demethyl-6-deoxy-4-dedimethylaminotetracyclin und 6'-Deoxy-5- hydroxy-4-dedimethylaminotetracyclin.
  • Weitere Beispiele für Tetracycline, die zur Verringerung der antimikrobiellen Wirksamkeit modifiziert sind, umfassen 6α- Benzylthiomethylentetracyclin, das Mono-N-alkylierte Amid von Tetracyclin, 6-Fluoro-6-demethyltetracyclin, 11α- Chlortetracyclin und Tetracyclinonitril.
  • Erfindungsgemäß ist die Menge des Tetracyclins, die erforderlich ist, um eine Zahnbelagbildung an Zahnoberflächen zu inhibieren, eine Menge, die im wesentlichen nicht- antimikrobiell wirksam ist, aber wirksam ist, um die Zahnbelagbildung und den Ansatz von Zahnbelag an Zahnoberflächen zu verhindern. Die Menge an nicht- antimikrobiellem Tetracyclin kann auch als Bereich beschrieben werden. Die höchste Menge ist die Menge, die keine klinisch schädlichen Nebenwirkungen zeigt. Für den erfindungsgemäßen Zweck umfassen Nebenwirkungen irgendwelche ungünstigen Wirkungen, die eine Beendigung der Tetracyclinverabreicherung klinisch rechtfertigen würden. Solche Nebenwirkungen umfassen z.B. toxische Symptome. Die geringste Menge ist diejenige Mindestmenge, die noch das gewünschte Ergebnis einer Verhinderung von Zahnbelag an Zahnoberflächen ergibt.
  • Als veranschaulichende Beispiele können nicht-antimikrobielle Tetracycline erfindungsgemäß in Trägern enthalten sein, wie z.B. in Zahnputzmitteln, Mundwässern, Kaugummis, Pastillen, Konfekten oder anderen geeigneten Präparaten zur Dentalhygiene. In solchen Ausführungsformen kann das Tetracyclin in einer Menge von ca. 10 mg% bis ca. 100 mg% enthalten sein. In einer bevorzugten Ausführungsform kann das nicht-antimikrobielle Tetracyclin in einer Menge von ca. 15 mg% bis ca. 25 mg% enthalten sein. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das nicht-antimikrobielle Tetracyclin in einer Menge von ca. 20 mg% vorhanden. Die wie vorstehend beschrieben hergestellten, ein nicht- antimikrobielles Tetracyclin enthaltenden Produkte zur Dentalhygiene können mit den Zahnoberflächen während einer Zeit in Kontakt gebracht, die ausreicht, um die Zahnbelagbildung zu verhindern.
  • Die Zeit, die für das nicht-antimikrobielle Tetracyclin erforderlich ist, um die Zahnoberfläche zu kontaktieren und die Zahnbelagbildung wirksam zu verhindern, ist zweckmäßigerweise die gleiche Zeit, die man für die Verwendung von Produkten zur Mundhygiene gewohnt ist. Wenn das nicht-antimikrobielle Tetracyclin z.B. in einer Zahnpaste enthalten ist, so ist ein ein- bis dreimal tägliches normales Putzen ausreichend. Auf ähnliche Weise wird durch ein- bis dreimal tägliches in Kontakt bringen der Zähne mit einer Mundspülung, die das Tetracyclin enthält, während eines normalen Zeitraums von ca. 1 Minute vor dem Ausspucken, das gleiche Ergebnis erzielt.
  • Unter Verwendung der erfindungsgemäß hergestellten Zusammensetzungen wurden Tests zur Verhinderung der Zahnbelagbildung an Zahnoberflächen durchgeführt. Die Tests zeigen die Wirksamkeit und überraschende Eignung nicht- antimikrobieller Tetracycline zur Verhinderung von Zahnbelagsansatz an Zahnoberflächen ohne antibiotische Wirkung auf die orale Flora.
    • Beispiele
  • Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Veranschaulichung der Erfindung, ohne den Rahmen der Erfindung auf irgendeine Weise darauf zu beschränken.
    • Beispiel I
  • In diesem Beispiel wurde der Mangel einer antimikrobiellen Wirkung von CMT auf creviculare Mikroflora unter Verwendung einer Gruppe von 6 erwachsenen Osaka Dental University (ODU)- Ratten gezeigt. In diabetischem Zustand zeigen diese Ratten ein hohe Zahnbelagsanreicherung an ihren unteren Schneidezähnen. Zwei Ratten wurden als nicht diabetische Kontrollen verwendet, während die verbleibenden vier Ratten durch Injektion von 70 mg/kg des diabetogenen Mittels Streptozotocin gemäß der z.B. von Golub et al. in Infect. Immun. 37 (1982) 1013 beschriebenen Methode in den diabetischen Zustand versetzt wurden.
  • Die diabetischen Ratten wurden dann in zwei Gruppen unterteilt. Einer Gruppe wurden 57 mg/kg/Tag des CMT, 4- Dedimethylaminotetracyclin, verabreicht, das in der täglichen Nahrungsaufnahme der Ratten enthalten war. Die zweite diabetische Gruppe wurde unbehandelt belassen.
  • Nach 21 Tagen wurden die Ratten getötet und Proben der crevicularen Mikroflora von jeder der Ratte aller Gruppen entnommen und in eine Hirn-Herz-Infusion-ergänzte Nährlösung gegeben und 72 Stunden bei 37 ºC inkubiert.
  • Am Ende dieser Inkubationsperiode wurde die Mikroflora jeder Gruppe der Ratten verglichen, um festzustellen, ob irgendwelche Veränderungen in der Mikroflora dem 4- Dedimethylaminotetracyclin zuzuschreiben sind. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt.
  • Die Tabelle 1 zeigt die Gegenwart und/oder Abwesenheit verschiedener in der Mikroflora der Mundhöhle der ODU-Ratten gefundenen Bakterien. Veränderungen im Aufbau der Mikroflora jeder Gruppe sind nachfolgend angegeben. Tabelle 1
  • + = vorhanden
  • - = nicht vorhanden
  • Die in Tabelle 1 angegebenen Ergebnisse er Isolierung und Identifizierung der Organismen zeigen, daß die unbehandelten diabetischen Kontrolltiere und die mit 4- Dedimethylaminotetracyclin behandelten im wesentlichen die gleiche orale Flora aufwiesen. Außerdem war die bakterielle Zusammensetzung und das bei den diabetischen Kontrollratten und den diabetischen Ratten, die 4-Dedimethylaminotetracyclin enthielten, erhaltene Wachstum im wesentlichen nicht unterscheidbar. Diese Ergebnisse zeigen deshalb den mit 4- Dedimethylaminotetracyclin verbundenen Mangel an antibakterieller Wirkung.
  • Es ist deshalb ersichtlich, daß CMT's, wie z.B. Dedimethylaminotetracyclin, im wesentlichen keine antimikrobielle Wirkung auf die creviculare Mikroflora besitzen. Darüberhinaus zeigen CMT's auch im wesentlichen keine die Mikroflora verändernde Wirkungen. Irgendeine Verhinderung des Ansatzes von Zahnbelag an Zahnoberflächen durch CMT's kann deshalb nicht antimikrobiellen oder die Mikroflora verändernden Eigenschaften von CMT zugeschrieben werden.
    • Beispiel II
  • In diesem Beispiel wird die in vivo Wirkung nichtantimikrobieller Tetracycline auf die Zahnbelagsanhäufung an Schneidezähnen demonstriert. 32 erwachsene männliche ODU- Ratten wurden in vier Gruppen von jeweils 8 Tieren unterteilt. Wie im Beispiel 1 beschrieben, wurde eine Gruppe der Ratten als nicht diabetische Kontrollgruppe gehalten, und die verbleibenden Ratten wurden durch Injektion mit Streptozotocin diabetisch gemacht. Eine Gruppe der diabetischen Ratten wurde nicht weiterbehandelt und als diabetische Kontrollgruppe bezeichnet. Der zweiten Gruppe diabetischer Ratten wurden ca. 20 mg des antimikrobiellen Tetracyclinhydrochlorids in ihrer täglichen Mahlzeit verabreicht. Die letzte Gruppe der diabetischen Ratten wurde behandelt, indem ihnen ca. 20 mg CMT als Teil ihrer täglichen Nahrung verabreicht wurden.
  • Nach 3 Wochen wurden die Ratten mit Halothan anästhesiert. Die Kiefer jeder Ratte wurden sorgfältig geöffnet, und die unteren Schneidezähne wurden mit destilliertem Wasser gespült, um lose Teilchen zu entfernen. Die Zähne wurden dann mit einer Zahnbelag-anzeigenden Lösung (Erythrocin R) angefärbt, um die Gegenwart von Zahnbelag am Schneidezahn zu bestimmen. Die Ergebnisse sind nachfolgend und in den Figuren 1 bis 4 angegeben.
    • Ergebnisse
  • Aus Figur 1 ist es ersichtlich, daß die nicht-diabetischen ODU-Kontrollratten keine bestimmbare Zahnbelagsanhäufung an ihren unteren Schneidezähnen an oder in der Nähe der Zahnfleischgrenze zeigten. Aus Figur 2 ist es ersichtlich, daß unbehandelte diabetische ODU-Ratten eine starke Anhäufung von Zahnbelag an den Schneidezähnen zeigten, der bis zum Zahnfleisch reichte und dieses umfaßte. Aus den Figuren 3 bis 4 ist es ersichtlich, daß die Ratten der beiden mit antimikrobiellem Tetracyclin und nicht-antimikrobiellem Tetracyclin behandelten Gruppen eine beträchtliche Verringerung der Zahnbelagsanhäufung an den unteren Schneidezähnen im Vergleich zu der unbehandelten diabetischen Gruppe zeigten. Es wurde ebenfalls beobachtet, daß die unteren Schneidezähne der Ratten in der mit Dedimethylaminotetracyclin behandelten Gruppe denen der nicht diabetischen Kontrollratten stärker ähnelten, die normalerweise keine übermäßige Zahnbelagbildung an ihren Zahnoberflächen ausbilden.
  • Es ist deshalb ersichtlich, daß nicht-antimikrobielle Tetracycline eine mikrobiell hervorgerufene Anhäufung von Zahnbelag auf Zähnen in vivo durch einen Mechanismus inhibieren, der unabhangig von den antimikrobiellen Eigenschaften der Tetracycline ist.
    • Beispiel III
  • In diesem Beispiel wird ein weiterer Beweis für die Fähigkeit von nicht-antimikrobiellen Tetracyclinen zur Verhinderung von Zahnbelag gegeben. Platten aus Polymethylmethacrylat, die für Gebisse verwendet werden, und eine Oberfläche besaßen, die etwa dem Zahnschmelz von Zähnen entsprach, wurden für Zwecke einer Zahnbelagsanhaftung ausgewählt. 10 Platten wurden in Testgefäßen mit einer Zahnbelag-bildenden Lösung inkubiert, die Sucrose, frischen Speichel, K&spplus;, Ca&spplus;&spplus;, Na&spplus;, Cl&supmin; und F&supmin;- Ionen und einen Na&sub2;.HPO&sub4;.7H&sub2;O.NaHCO&sub3; Puffer enthielt, und eine Kultur der von einem Patienten der University of New York Dental School Clinic, Stony Brook, New York, erhaltenen Mikroflora der Mundhöhle, die 3 Tage bei 37 ºC inkubiert wurde, enthielt. Die Hälfte der Testgefäße wurde mit 20 mg% oder 0.02 Gew.-% an 4-Dedimethylaminotetracyclin inkubiert, um ihre Wirkung gegenüber Zahnbelagbildung zu demonstrieren, während die andere Hälfte als unbehandelte Kontrollen dienten. Nach dreitägiger Inkubation wurde jede Platte aus dem Testgefäß entfernt und das gesamte nicht-anhaftende Material mit destilliertem Wasser abgespült. Die Platten wurden dann luftgetrocknet, und ein bakterieller Belag, der an den Platten anhaftete, wurde durch Eintauchen der Platte in eine Lösung von Basic Fuchsin angefärbt. Die Menge der Färbung auf den Platten ergibt eine direkte Beziehung zur Belagsbildung. Jede Platte wurde dann in einer Lösung von 5% EDTA in 50 % 2-Propanol entfärbt. Von einem Teil der gefärbten Lösung wurde dann die Lichtabsorption bei 550 nm in einem Spect. 70 Kolorimeter gemessen und mit einem Teil der unbehandelten Platten verglichen. Die Ergebnisse sind nachfolgend in Tabelle 2 angegeben. Tabelle 2
  • Aus dem vorstehenden Beispiel ist es ersichtlich, daß die erfindungsgemäße Verwendung beträchtliche Vorteile und Verbesserungen im Hinblick auf die Verhinderung der Zahnbelagbildung an Zahnoberflächen ergibt. Durch in Kontakt bringen von Zahnoberflächen mit einer wirksamen Menge eines nicht-antimikrobiellen Tetracyclins kann außerdem eine bakterielle Zahnbelagbildung in der Mundhöhle wesentlich inhibiert werden.
    • Beispiele IV bis VIII
  • In diesen Beispielen werden verschiedene Produkte zur Mundhygiene, die nicht-antimikrobielle Tetracycline enthalten, angegeben. In jedem dieser Produkte wird der Ausdruck "CMT" verwendet, um ein chemisch modifiziertes Tetracyclin zu bezeichnen, wie z.B. ein Dedimethylamino- Tetracyclin, das im wesentlichen keine antimikrobielle Wirkung zeigt. Jedes der folgenden veranschaulichten Produkte ist als Träger brauchbar, um eine wirksame Menge des Tetracyclins in Kontakt mit der Zahnoberfläche zu bringen um dadurch die Zahnbelagbildung zu inhibieren. Beispiel IV Zahnpulver Beispiel V Pastillen Beispiel VI Kaugummi Beispiel VII Zahnputzmittelzusammensetzung Beispiel VIII Mundwasser
  • Von einem Fachmann können andere Formulierungen zur Eigenbehandlung sowie zur professionellen Behandlung bereitgestellt werden. Die vorliegende Erfindung stellt ein hochwirksames und zuverlässiges Mittel und eine Behandlung gegen Zahnbelag bereit, das/die ohne unerwünschte Nebenwirkungen als Ergebnis antibakterieller Tetracycline angewendet werden kann.

Claims (11)

1. Verwendung eines nicht-antimikrobiellen Tetracyclins zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Verhinderung des Ansatzes von Zahnbelag an und/oder zur Verhinderung von durch Zahnbelag an Säugerzahnoberflächen verursachter Wurzelkaries durch in Kontakt bringen dieser Zahnoberflächen mit dieser Zusammensetzung.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das nicht-antimikrobielle Tetracyclin 4- Dedimethylaminotetracyclin ist.
3. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Dedimethylaminotetracyclin ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 4-De(dimethylamino)- tetracyclin, 4-De(dimethylamino)-5-oxytetracyclin, 4- De(dimethylamino)-7-chlortetracyclin, 4-Hydroxy-4- dedimethylamino-tetracyclin, 6-Demethyl-6-deoxy-4- dedimethylamino-tetracyclin und 6α-Deoxy-5-hydroxy-4- dedimethylamino-tetracyclin.
4. Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Tetracyclin ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 6α-Benzylthiomethylentetracyclin, dem Mono-N-alkylierten Amid von Tetracyclin, 6-Fluor-6- demethyltetracyclin, 11αa-Chlortetracyclin und Tetracyclinonitril.
5. Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das nicht-antimikrobielle Tetracyclin in der Zusammensetzung in einer Menge von ca. 10 mg% bis ca. 100 mg% vorhanden ist.
6. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das nicht-antimikrobielle Tetracyclin in einer Menge von ca. 15 mg% bis ca. 25 mg% vorhanden ist.
7. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das nicht-antimikrobielle Tetracyclin in einer Menge von ca. 20 mg% vorhanden ist.
8. Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das nicht-antimikrobielle Tetracyclin in einem Zahnputzmittel enthalten ist.
9. Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das nicht-antimikrobielle Tetracyclin in einer Pastille enthalten ist.
10. Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das nicht-antimikrobielle Tetracyclin in Kaugummi enthalten ist.
11. Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das nicht-antimikrobielle Tetracyclin in einem Mundwasser oder Mundspülmittel vorhanden ist.
DE69211682T 1991-02-11 1992-02-10 Mittel gegen zahnbelag bestehend aus nichtantibakteriellem tetracyclin Expired - Fee Related DE69211682T2 (de)

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