DE69207030T2 - Terpenderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Terpenderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Description

    GEBIET DER ERFINDUNG:
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Terpene, die zur Herstellung von Arzneimitteln, Nahrungsmitteln und Parfüms verwendbar sind, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
    • BESCHREIBUNG DES STANDES DER TECHNIK:
  • Verschiedene physiologische Wirkungen, die durch in vivo-Antioxidationswirkungen repräsentiert werden, wurden für Terpene berichtet und festgestellt. Solche Terpene sind nicht nur für sich selbst nützlich, sondern werden auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln, Nahrungsmitteln usw. in breitem Umfang verwendet.
  • Viele verwendbare Terpene sind bekannt, unter denen solche mit der folgenden allgemeinen Formel (IV) als Zwischenprodukte oder Vorläufer bei der Herstellung von Vitaminen und Duftstoffen verwendet werden und daher in hoher Ausbeute mit hoher Reinheit hergestellt werden müssen:
  • worin m C oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; R³ ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe mit der Formel
  • darstellt (worin
  • eine heterocyclische Gruppe mit zwei Sauerstoffatomen als Heteroatome darstellt),
  • (worin
  • eine heterocyclische Gruppe mit zwei Sauerstoffatomen als Heteroatomen darstellt); -OR&sup4; (worin R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe, eine Propionylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Methoxymethylgruppe oder eine Tetrahydrofurfurylgruppe darstellt),
  • (worin R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe darstellt) oder
  • (worin R&sup6; ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe darstellt); X und Y sind beide elektronenziehende Gruppen oder eine Gruppe davon ist eine elektronenziehende Gruppe und die andere davon ist eine elektronenschiebende Gruppe; oder alternativ kann, wenn entweder X oder Y eine Acylgruppe ist, die andere Gruppe einen 5- oder 6-gliedrigen Ring zusammen mit R³ bilden; in der obigen Definition stellt das Symbol " " eine Einfach- oder Doppelbindung dar und das Symbol " " stellt eine Doppel- oder Dreifachbindung dar.
  • Als ein Verfahren zur Herstellung solcher Terpene wurde beispielsweise das folgende Verfahren in FR PS 8 414 425 (entsprechend der JP-OS 112033/1986) und in US-Psen 4 168 271 und 4 292 459 vorgeschlagen:
  • worin m, X, Y und R³ jeweils wie oben definiert sind und Hal ein Halogenatom darstellt.
  • Spezifisch wird ein Zielterpen (IV') hergestellt durch Umsetzung eines substituierten konjugierten Diens (II') mit einem Halogenwasserstoff unter Bildung eines Allylhalogenids (V), und Umsetzung des Halogenids (V) mit einer Verbindung (VI) mit einer aktiven Methylengruppe. Dieses Verfahren ist industriell dadurch nachteilig, dass die Zielverbindung nur in einer so niedrigen Ausbeute wie 70 % mit einer niedrigen Reinheit von 80 % erhalten wird, und dass cis- und trans-Isomere und primäre und tertiäre Allylhalogenide bei der Reaktion der Addition des Halogenwasserstoffs an das substituierte konjugierte Dien (II) gebildet werden und ihre Abtrennung und Reinigung sehr schwierig sind.
  • Ausserdem wurde ein weiteres Verfahren in den FR-Psen 8 015 355 und 8 109 322 (entsprechend der JP-PS Nr. 58172/1989) vorgeschlagen. Dieses Verfahren involviert eine selektive Addition einer Verbindung mit einem aktivierten Kohlenstoffatom an ein substituiertes konjugiertes Dien, die dadurch gekennzeichnet ist, dass die Reaktion in Wasser oder einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in Gegenwart eines Katalysatorsystems aus einem wasserlöslichen Phosphin, wie z.B. Triphenylphosphinsulfonat, und metallischem Rhodium ausgeführt wird.
  • Nach dem obigen Prozess wird jedoch, wenn das substituierte konjugierte Dien Farnesen ist, was einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (II'), in der m 2 ist, entspricht, die Zielverbindung (IV') nur mit einem sehr niedrigen Umsatz von 43 % erhalten, obwohl dann, wenn das Dien Myrcen ist, was einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (II') entspricht, worin m 1 ist, die Zielverbindung (IV') mit einem Umsatz von 87 % erhalten wird. Somit ist das Verfahren hinsichtlich der Ausbeute industriell nachteilig.
  • Repräsentative Beispiele von katalytischen Komponenten, die zusammen mit metallischem Rhodium im obigen Prozess verwendet werden, schliessen wasserlösliche Phosphine mit der folgenden allgemeinen Formel (VII) ein:
  • worin Ar&sub1;, Ar&sub2; und Ar&sub3; gleich oder verschieden voneinander sein können und jeweils eine Phenylengruppe oder Naphthylengruppe darstellen, die substituiert sein können; M eine anorganische oder organische kationische Gruppe darstellt; und n1, n2 und n3 gleich oder verschieden voneinander sein können und jeweils eine ganze Zahl von 0 bis 3 sind, mit der Massgabe, dass wenigstens eine von ihnen 1 oder mehr ist.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG:
  • Unter diesen Umständen haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung intensive Untersuchungen über viele Jahre angestellt, um einen einfachen Prozess zu entwickeln, durch den das Terpenderivat mit der obigen allgemeinen Formel (IV) in hoher Ausbeute hergestellt werden kann.
  • Die Erfinder haben intensive Untersuchungen angestellt, um die Ausbeute bei der Herstellung des Terpens (IV') aus Farnesen, das einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (II') entspricht, in der m 2 ist, zu verbessern, die im obigen Prozess, wie oben beschrieben, besonders niedrig ist (beschrieben in der JP-PS Nr. 58172/1989), und entdeckten, dass dieses Ziel durch das nachstehend beschriebene Verfahren erreicht werdan kann. Die vorliegende Erfindung beruht auf der Grundlage dieser Entdeckung.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft nämlich ein Verfahren zur Herstellung eines Terpenderivats, das die Umsetzung eines alkylsubstituierten konjugierten Diens mit der allgemeinen Formel (II)
  • worin n 0, 1 oder 2 ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
  • worin R¹ eine Niederalkylgruppe darstellt und R² eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkylalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Arylalkylgruppe oder eine Heteroarylgruppe darstellt, in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Rhodiumverbindung und eines organischen Amins umfasst, so dass ein Terpenderivat mit der allgemeinen Formel (I) hergestellt wird:
  • worin R¹ eine Niederalkylgruppe darstellt, R² eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkylalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Arylalkylgruppe oder eine Heteroarylgruppe darstellt; n 0, 1 oder 2 ist, und das Symbol " " eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt, mit der Massgabe, dass beide benachbarte Bindungen nicht gleichzeitig Einfachbindungen oder Doppelbindungen sein dürfen. Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Terpenderivat mit der obigen allgemeinen Formel (I).
  • Das Terpenderivat mit der obigen allgemeinen Formel (I) ist eine neue Verbindung und kann als Zwischenprodukt oder Vorläufer für die Herstellung von Vitaminen und Duftstoffen entweder alleine oder als Mischung verwendet werden und ist somit nützlich.
    • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG:
  • Die Niederalkylgruppe, die bezüglich R¹ definiert wurde, ist eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Beispiele dafür schliessen Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek-Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl(amyl)-, Isopentyl-, Neopentyl-, tert-Pentyl-, 1-Methylbutyl-, 2-Methylbutyl-, 1,2-Dimethylpropyl-, n-Hexyl-, Isohexyl-, 1-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 1,1-Dimethylbutyl-, 1,2-Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 1,3-Dimethylbutyl-, 2,3-Dimethylbutyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, 1-Ethylbutyl-, 2-Ethylbutyl-, 1,1,2-Trimethylpropyl-, 1,2,2-Trimethylpropyl-, 1-Ethyl-1-methylpropyl- und 1-Ethyl-2-methylpropylgruppen ein. Unter diesen Gruppen sind Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- und Isopropylgruppen vorteilhaft und eine Methylgruppe ist besonders bevorzugt.
  • Die Cycloalkylgruppe, die bei R² definiert wurde, ist eine mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und Beispiele dafür schliessen Cyclopentyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclohexyl-, cycloheptyl- und Cyclooctylgruppen ein, worunter eine Cyclohexylgruppe besonders bevorzugt ist.
  • Besonders bevorzugte Beispiele von Terpenderivaten mit der allgemeinen Formel (I) werden nachstehend aufgelistet:
  • worin Me eine Methylgruppe darstellt, Et eine Ethylgruppe darstellt und
  • eine Cyclohexylgruppe darstellt.
  • Das am stärksten bevorzugte Beispiel eines Terpenderivats der allgemeinen Formel (I) ist wie folgt:
  • Die Übergangsmetallverbindung, die in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ist ein kationischer Rhodiumkomplex mit der folgenden allgemeinen Formel (VIII)
  • worin m' eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist und Z ein Anion darstellt.
  • Spezielle Beispiele dafür schliessen [Rhodium(cycloocta-1,5-dien)(1,2- bisdiphenylphosphinoethan)]perchlorat, [Rhodium(cycloocta-1,5-dien)(1,3- bisdiphenylphosphinopropan)]perchlorat, [Rhodium(cycloocta-1,5-dien)(1,4- bisdiphenylphosphinobutan)]perchlorat, [Rhodium(cycloocta-1,5-dien)(1,5- bisdiphenylphosphinopentan)]perchlorat, [Rhodium(cycloocta-1,5-dien)(1,6- bisdiphenylphosphinohexan)]perchlorat, [Rhodium(cycloocta-1,5-dien)(1,4- bisdiphenylphosphinopropan)]trifluormethylsulfit ein,
  • Die Verbindung der allgemeinen Formel (II), die in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, schliesst Isopren, Myrcen, β-Farnesen und β-Springen ein.
  • Beispiele von Verbindungen mit der allgemeinen Formel (III), die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schliessen ein: Methyl- 3-cyclohexyliminobutanoat, Ethyl-3-cyclohexyliminobutanoat, Propyl-3-cyclohexyliminobutanoat, Butyl-3-cyclohexyliminobutanoat, Pentyl-3-cyclohexyliminobutanoat, Methyl-3-butyliminobutanoat, Ethyl-3-butyliminobutanoat, Propyl-3-butyliminobutanoat, Butyl-3-butyliminobutanoat, Pentyl-3-butyliminobutanoat, Methyl-3-pentyliminobutanoat, Ethyl-3-pentyliminobutanoat, Propyl-3-pentyliminobutanoat, Butyl-3-pentyliminobutanoat, Pentyl-3-pentyliminobutanoat, Methyl-3-hexyliminobutanoat, Ethyl-3-hexyliminobutanoat, Propyl-3-hexyliminobutanoat, Butyl-3-hexyliminobutanoat, Pentyl-3-hexyliminobutanoat, Methyl-3-phenyliminobutanoat, Ethyl-3-phenyliminobutanoat, Propyl-3-phenyliminobutanoat, Butyl-3-phenyliminobutanoat, Pentyl-3-phenyliminobutanoat, Methyl-3-benzyliminobutanoat, Ethyl-3-benzyliminobutanoat, Propyl-3-benzyliminobutanoat, Butyl-3-benzyliminobutanoat und Pentyl-3-benzyliminobutanoat.
  • Das im erfindungsgemässen Verfahren verwendete organische Lösungsmittel schliesst Ketone, wie Aceton und Methylethylketon, und Ester, wie Ethylacetat, ein.
  • Beispiele von organischen Ammen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schliessen Trimethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Tripentylamin, Trihexylamin, Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin, 1,5-Diazabicyclo[5.4.Olundecen-5 (DBU) und 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]nonan-5 (DBN) ein und ihre Menge beträgt 10&supmin;&sup4; bis 1 Mol, vorzugsweise 10-1 bis 1 Mol pro Mol Verbindung mit der allgemeinen Formel (II).
  • Nun wird das Verfahren zur Herstellung der Verbindung mit der allgemeinen Formel (I) in grösserer Ausführlichkeit beschrieben.
  • 0,5 g eines organischen Amins, z.B. Trimethylamin, 0,54 g eines konjugierten Diens mit der allgemeinen Formel (II), z.B. Isopren, 3,9 g einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (III) , z.B. Methyl-3-cyclohexyliminobutanoat, und 15 ml Aceton werden zu 145 mg eines Rhodium-Kation-Komplexes mit der allgemeinen Formel (VIII), z.B. [Rhodium(cycloocta-1,5-dien) (1,4- bisdiphenylphosphinobutan))perchlorat gegeben und die erhaltene Mischung unter Erwärmen bei 100ºC in einem Autoklaven 6 Std. gerührt. Alle Verfahrensschritte werden in einer Inertgasatmosphäre, wie z.B. Stickstoff- oder Argongas, ausgeführt. Der Autoklaveninhalt wird abgekühlt und anschliessend 50 ml n-Hexan zugegeben, wodurch orange-gelbe Kristalle ausfallen. Diese Kristalle bestehen aus perchlorat und können durch Filtration wiedergewonnen und nochmals verwendet werden. Das Filtrat wird zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert und der Rückstand in einem Vakuum nochmals destilliert, so dass man 2,3 g Methyl-3-cyclohexyliminobutanoat bei 98 bis 101ºC/20 Pa (0,15 mmHg) gewinnt. Ausserdem können die Verbindungen mit den Formeln
  • erhalten werden, deren Siedepunkte jeweils bei 110 bis 115ºC/20 Pa (0,15 mmHg) liegen.
  • Die obige Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von 60 bis 130ºC während einer Reaktionszeit von 2 bis 6 Stunden ausgeführt werden. Der Umsatz beträgt 85 % oder mehr.
  • Unter den [Rhodium(cycloocta-1,5-dien)(bisdiphenylphospinoalkan)]&spplus;- Kation-Komplexen mit der obigen allgemeinen Formel (VIII), die in der vorlieoenden Erfindung verwendet werden, sind Komplexe mit der Formel (VIII) in denen m' 3 bis 6 ist, neu, obwohl solche mit derselben Formel, in denen m' 2 ist, bekannt sind.
  • Wie durch das folgende Reaktionsschema dargestellt wird, kann der Rhodium-Kation-Komplex (VIII) hergestellt werden, indem man Phodium(cycloocta-1,5-dien)chlorid mit Silberperchlorat in Methanol umsetzt, die Reaktionsmischung zur Entfernung des gebildeten Silberchlorids filtriert und eine Lösung von Bisdiphenylphosphinoalkan in Tetrahydrofuran in das Filtrat eintropft. Der erhaltene Rhodium-Kation-Komplex kann durch Umkristallisation aus Methanol gereinigt und als orange-gelbe Kristalle in einer Ausbeute von 90 % oder mehr gewonnen werden.
  • worin φ eine Phenylgruppe darstellt.
  • Der kationische Rhodiumkomplex (VIII) der in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ist in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Methylacetat, Ethylacetat, Aceton, Methylethylketon, Pyridin, Tetrahydrofuran, Dioxan usw., löslich. In der Praxis kann der Komplex nahezu quantitativ zur Wiederverwendung gewonnen werden, indem man die Reaktion in einem solchen organischen Lösungsmittel ausführt und n-Hexan dem Reaktionssystem zusetzt, worin der Komplex unlöslich ist.
  • Im erfindungsgemässen Verfahren beträgt die verwendete Menge des kationischen Rhodiumkomplexes 10&supmin;&sup4; bis 10&supmin;¹ g Atom, vorzugsweise 10&supmin;³ bis 10&supmin;² g Atom bezüglich der Rhodiumatome pro Mol Verbindung mit der allgemeinen Formel (II).
  • Da der erfindungsgemässe kationische Rhodiumkomplex (VIII) zwei Phosphoratome und ein Rhodiumatom in seinem Molekül aufweist, ist er dem in den zuvor erwähnten FR-Psen 8 015 355 und 8 109 322 verwendeten Triphenylphosphinmetasulfonat (VII) hinsichtlich der Koordinationskraft weit überlegen, so dass die aktive Methylengruppe an das Kohlenstoffatom in 1-Position des alkylsubstituierten konjugierten Diens mit hoher Selektivität addiert werden kann.
  • Wenn beispielsweise das substituierte konjugierte Dien (II) Isopren (n = 0), Myrcen (n = 1) oder β-Farnesen (n = 2) ist, kann die Zielverbindung (1) in einer Ausbeute von mindestens 85 %, 90 % bzw. 91 % erhalten werden, was zeigt, dass der katalytische Effekt des kationischen Rhodiumkomplexes (VIII) ganz ausgezeichnet ist. Die vorliegende Erfindung beruht auf der Grundlage dieser überraschenden Entdeckung
  • Nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung kann die Verbindung (III) an das Kohlenstoffatom in 1-Position des substituierten konjugierten Diens (II) mit hoher Selektivität unabhängig von der Anzahl (n) der Isopreneinheiten des Diens (II) addiert werden, so dass das erwünschte Terpenderivat (I) in hoher Ausbeute, unabhängig von der Anzahl (n), hergestellt werden kann. So kann die vorliegende Erfindung industriell vorteilhaft ausgeführt werden.
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben nun das oben beschriebene, überraschend vorteilhafte Verfahren entdeckt und es wird vermutet, dass die Vorteile des Verfahrens von der Verwendung des kationischen Rhodiumkomplexes als Übergangsmetallverbindung herrühren.
  • Wenn man den oben erwähnten Stand der Technik (JP-PS Nr. 58172/1989) unter diesem Gesichtspunkt betrachtet, wird die katalytische Aktivität des darin verwendeten Katalysators niedriger, je höher die Löslichkeit des als Ausgangsmaterial verwendeten substituierten, konjugierten Diens in Fett oder Öl wird, was als Grund dafür gilt, warum die Ausbeute des Zielterpens nach dem Stand der Technik niedriger wird, wenn die Anzahl (n) der Isopreneinheiten ansteigt.
  • Der ausgezeichnete Effekt der vorliegenden Erfindung wird nachstehend im Vergleich zum Stand der Technik beschrieben.
  • Die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung (I) kann zu Geranylaceton oder Farnesylaceton durch Decarboxylierung und Deiminierung umgewandelt werden und diese Verbindungen können weiter zu Tetrahydrogeranylaceton oder Phyton durch katalytische Reduktion umgewandelt werden. Diese Verbindungen wurden identifiziert, indem man sie mit solchen verglich, die nach anderen Verfahren hergestellt wurden. Ein Schema, das von einem erfindungsgemässen Terpenderivat ausgeht, welches ein Zwischenprodukt für das Endprodukt (dl-α-Tocopherol) ist, stellt sich wie folgt dar: Rh kationischer Komplex Y:quant dl-α-Tocopheral
  • Die Endprodukte, die von den Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) abstammen, weisen verschiedene physiologische Wirkungen auf, die durch eine Antioxidationswirkung in vivo repräsentiert werden. Ein solches Endprodukt, beispielsweise freies Tocopherol, ist nicht nur verwendbar, so wie es ist, sondern wird auch in breitem Umfang in Form seiner Derivate als Arzneimittel, Nahrungsmittel und Futtermittel verwendet.
    • BEISPIELE
  • Repräsentative erfindungsgemässe Beispiele werden nun beschrieben, obwohl selbstverständlich die vorliegende Erfindung nicht auf diese beschränkt ist.
    • BEISPIELE 1 UND 2
  • Addition von Methyl-3-cyclohexyliminobutanoat an Isopren zur Bildung von Verbindungen mit den folgenden Formeln (a) und (a'):
    • BEISPIEL 1
  • 145 mg [Rhodium(cycloocta-1,5-dien)(1,4-bisdiphenylphosphinobutan)]perchlorat (in den folgenden Beispielen abgekürzt mit "[Rh(COD)(1,4)-DPPB)]&spplus;C10&sub4;&supmin;") (entsprechend 0,028 mg-Atom Rhodium), 0,5 g (5 mmol) Triethylamin, 0,54 g (8 mmol) Isopren, 3,9 g (20 mmol) Methyl-3- cyclohexyliminobutanoat und 15 ml Aceton wurden zusammen unter Erwärmen bei 100ºC in einem Autoklaven 6 Stunden gerührt.
  • Die erhaltene Reaktionsmischung wurde gekühlt und anschliessend 50 ml n-Hexan zugegeben, wodurch orange-gelbe Kristalle von [Rh(COD)(1,4)- DPPB)]&spplus;ClO&sub4;&supmin; ausfielen. Die resultierende Mischung wurde filtriert und so 141 mg des kationischen Rhodiumkomplexes gewonnen.
  • Das Filtrat wurde zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert und der Rückstand im Vakuum weiter destilliert, so dass 2,3 g Methyl-3-cyclohexyliminobutanoat bei 98 bis 101ºC/20 Pa (0,15 mmHg) und 1,8 g einer Mischung aus den Verbindungen (a) und (a') bei 110 bis 115ºC/20 Pa (0,15 mmHg) (Ausbeute: 84,9 %,) gewonnen wurden.
  • Kapillargaschromatografische Analyse dieser Mischung ergab, dass die Misching aus 58 % Verbindung (b) und 42 % Verbindung (a') bestand.
  • IR(cm&supmin;¹) : 1640, 1600
  • NMR (δ) : 9,2-9,4 (d, 1H) , 5,15 (t) , 4,7 (d) , 3,7 (s, 3H) , 2,3 (m, 1H) 1,8 (s), 1,75 (s), 1,7 (5), 1,4-1,3 (m, 10H)
  • Masse: 266, 264
    • BEISPIEL 2
  • Eine Reaktion wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 ausgeführt, ausser dass 157 mg [Rh(COD)(1,4)-DPPB)]&spplus;C&sub3;SC&sub3;&supmin; (entsprechend 0,028 mg-Atom Rhodium) und 15 ml Methylethylketon als Lösungsmittel verwendet wurden. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 behandelt. 153 mg [Rh(COD)(1,4)-DPPB)]&spplus;C&sub3;SC&sub3;&supmin; und 2,1 g Methyl-3-cyclohexyliminobutanoat wurden gewonnen und 1,75 g einer Mischung aus den Zielverbindung (a) und (a') erhalten (Ausbeute: 82,5 %).
  • Kapillargaschromatografische Analyse dieser Mischung ergab, dass die Mischung aus 56 % Verbindung (a) und 44 % Verbindung (a') bestand.
    • BEISPIELE 3 BIS 7
  • Terpenderivate wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, ausser dass das in Tabelle 1 aufgelistete Reagens anstelle von Methyl-3-cyclohexyliminobutanoat verwendet wurde. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 angegeben. TABELLE 1 Iminobutanoat Produkt Ausbeute
    • BEISPIELE 8 UND 9
  • Addition von Methyl-3-cyclohexyliminobutanoat an Myrcen zur Bildung von Verbindungen mit den folgenden Formeln (b) und (b'):
    • BEISPIEL 8
  • 580 mg (0,8 mmol) [Rh(COD)(1,4)-DPPB)]&spplus;ClO&sub4;&supmin; (0,112 mg-Atom Rhodium), 2,0 g (20 mmol) Triethylamin, 4,4 g (32 mmol) Myrcen, 15,7 g (80 mmol) Methyl-3-cyclohexyliminobutanoat und 45 ml Aceton wurden zusammen unter Erwärmen bei 100ºC in einem Autoklaven 6 Stunden gerührt.
  • Die erhaltene Reaktionsmischung wurde gekühlt und anschliessend 200 ml n-Hexan zugegeben, wodurch orange-gelbe Kristalle von [Rh(COD)(1,4- DPPB)]&spplus;ClO&sub4;&supmin; ausfielen, Die resultierende Mischung wurde filtriert und so 564 mg des kationischen Rhodiumkomplexes gewonnen.
  • Das Filtrat wurde zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert und der Rückstand im Vakuum weiter destilliert, so dass 9,3 g Methyl-3-cyclohexyliminobutanoat bei 96 bis 98ºC/17,3 Pa (0,13 mmHg) und 9,6 g einer Mischung aus den Verbindungen (b) und (b') bei 158 bis 160ºC/17,3 Pa (0,13 mmHg) (Ausbeute: 90,0 %) gewonnen wurden.
  • Kapillargaschromatografische Analyse dieser Mischung ergab, dass die Mischung aus 55 Verbindung (b) und 45 % Verbindung (b') bestand.
  • IR(cm&supmin;¹) : 1640, 1600
  • NMR (δ) : 9,4 (d, 1H) , 5,1-5,15 (m) , 4,75 (d) , 3,65 (s, 3H) , 2,35 (m, 1H) , 2,0-2,2 (m), 1,7 (s), 1,6 (s), 1,5 (s), 1,2-1,45 (m, 10H)
  • Masse: 334, 332
    • BEISPIEL 9
  • 145 mg (0,2 mmol) [Rh(COD)(1,4)-DPPB)]&spplus;ClO&sub4;&supmin; (entsprechend 0,028 mg- Atom Rhodium), 0,5 g (5 mmol) Triethylamin, 1,1 g (8 mmol) Myrcen, 3,9 g (20 mmol) Methyl-3-cyclohexyliminobutanoat und 15 ml Methylethylketon wurden gemischt und 3 Stunden unter Rühren refluxiert.
  • Die erhaltene Reaktionsmischung wurde gekühlt und anschliessend 50 ml n-Hexan zugegeben, wodurch orange-gelbe Kristalle ausfielen. Die resultierende Mischung wurde filtriert und so 138 mg des kationischen Rhodiumkomplexes gewonnen.
  • Das Filtrat wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 8 behandelt. 2,35 g einer Mischung der Zielverbindungen (b) und (b') wurden erhalten (Ausbeute: 88,0 %).
  • Kapillargaschromatcgrafische Analyse dieser Mischung ergab, dass die Mischung aus 57 % Verbindung (b) und 43 % Verbindung (b') bestand.
    • BEISPIELE 10 BIS 14
  • Terpenderivate wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 8 hergestellt, ausser dass das in Tabelle 2 aufgelistete Reagens anstelle von Methyl-3-cyclohexyliminobutanoat verwendet wurde. Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 angegeben. TABELLE 2 Iminobutanoat Produkt Ausbeute
    • BEISPIEL 15 Synthese von Geranylaceton:
  • 4,6 g (34 mmol) Myrcen, 500 mg (0,68 mmol) [Rh(COD)(1,4)DPPB)]&spplus;ClO&sub4;&supmin;, 2 g (20 mmol) Triethylamin, 15,7 g (80 mmol) Methyl-3-cyclohexyliminobutanoat und 45 ml Methylethylketon wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 8 behandelt und so die Verbindungen (b) und (b') gebildet.
  • Geranylaceton kann nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden:
  • Die oben hergestellte Reaktionsmischung wurde filtriert und dadurch 478 mg orange-gelbe Kristalle gewonnen und das Filtrat konzentriert, so dass ein öliger Rückstand entstand. 14 g NaOH, 120 ml Methanol und 60 ml Wasser wurden zum Rückstand zugegeben und die erhaltene Mischung unter Rückfluss 3 Stunden gerührt.
  • Die erhaltene Reakticnsmischung wurde mit 50 ml n-Hexan zweimal extrahiert und die n-Hexanschichten getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der erhaltene Rückstand wurde im Vakuum weiter destilliert, so dass 5,32 g Zielverbindung mit einem Siedepunkt von 70 bis 74ºC/66,7 Pa (0,5 mmHg) entstanden (Ausbeute: 80,5 %).
  • Ein Teil des oben hergestellten Geranylacetons wurde katalytisch zu Tetrahydrogeranylacetcn reduziert, welches durch IR-, NMR- und Kapillargaschromatografie unter Verwendung derselben Verbindung, die nach anderen Verfahren hergestellt wurde, als Referenz identifiziert wurde.
    • BEISPIELE 16 BIS 20
  • Geranylaceton wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 15 hergestellt, ausser dass Lösungsmittel, Katalysator und das verwendete organische Amin wie in Tabelle 3 aufgelistet waren. Die Ergebnisse der Kapillargaschromategrafle dieser Produkte sind in Tabelle 3 angegeben. TABELLE 3 Beispiel Nr. Myrcen Katalysator Organisches Amin Lösungsmittel Reaktionsbedingungen Ergebnisse der Kapillargaschromatographie Pyridin Tributylamin Triethyalmin Toluol Methylethylketon
    • BEISPIELE 21 UND 22
  • Addition von Methyl-3-chlcrhexyliminobutanoat an β-Farnesen zur Bildung von Verbindungen mit den folgenden Formeln (c) und (c')
    • BEISPIEL 21
  • 500 mg (0,68 mmol) +C10&sub4;-, 2 g (20 mmol) Triethylamin, 6,94 9 (34 mmol) 13-Farnesen, 10,0 g (51 mmol) Methyl-3-cyclohexyliminobutanoat und 45 ml Isopropenylacetat wurden gemischt und miteinander unter Rückfluss 6 Stunden gerührt.
  • Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und anschliessend 200 ml n-Hexan zugegeben, wodurch orange-gelbe Kristalle ausfielen. Die resultierende Mischung wurde filtriert und so 483 mg des kationischen Rhcdiumkomplexes gewonnen.
  • Das Filtrat wurde zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert und der Rückstand im Vakuum nochmals destilliert, so dass 3,2 g Methyl-3-cyclohexyliminobutanoat bei 100 bis 104ºC/0,2 mmHg und 12,2 g einer Mischung aus den Zielverbindungen (c) und (c') bei 202 bis 205º0/17,3 Pa (0,13 mmHg) gewonnen wurden (Ausbeute: 89,4 %)
  • Kapillargaschrcmatcgrafische Analyse dieser Mischung ergab, dass die Mischung aus 57 % Verbindung (c) und 43 % Verbindung (c') bestand.
  • IR (cm&supmin;¹) : 1640, 1600
  • NMR (δ) : 9,4 (d, 1H), 5,0-5,2 (m, olefinisches Proton), 4,75 (d, Exomethylen), 3,65 (s, 3H), 2,3 (m, 1H), 1,9-2,1 (m, 1,8 (s), 1,7 (s), 1,6 (s), 1,2-1,4 (m, 10H)
  • Masse: 402, 400
    • BEISPIEL 22
  • 0,5 g (0,64 mmol) [Rh(COD)(1,4)-DPPB)]&spplus;CF&sub3;SO&sub3;&supmin; 2 g (20 mmol) Triethylamin, 6,94 g (34 mmol) β-Farnesen, 10 g (51 mmol) Methyl-3-cyclohexyliminobutanoat und 45 ml Methylethylketon wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 21 behandelt.
  • 479 g Kapillargaschromatografische Analyse dieser Mischung ergab, dass die Mischung aus 56,5 mmol Verbindung (c) und 43,5 % Verbindung (c') bestand.
    • BEISPIELE 23 BIS 27
  • Terpenderivate wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 21 hergestellt, ausser dass das in Tabelle 4 aufgelistete Reagens anstelle von Methyl-3-cyclohexyliminobutanoat verwendet wurde. Die Ergebnisse werden in Tabelle 4 angegeben. TABELLE 4 Iminobutanoat Produkt Ausbeute
    • BEISPIEL 28 Synthese von Farnesylaceton:
  • 626 mg (0,85 mmol [Rh(COD)(1,4)-DPPB)]&spplus;ClO&sub4;&supmin; 2 g (20 mmol) Triethylamin, 7,0 g (34,3 mmol) β-Farnesen, 10,2 g (52 mmol) Methyl-3-cyclohexyliminobutanoat und 21 ml Aceton wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 21 behandelt. Die Verbindungen (c) und (c') wurden erhalten.
  • Farnesylaneton kann nach dem folgenden Prozess hergestellt werden.
  • Die oben erhaltene Reaktionsmischung wurde filtriert und so 608 mg orange-gelbe Kristalle gewonnen und das Filtrat unter Bildung eines öligen Rückstands konzentriert. 14 g NaOH, 150 ml Ethanol und 60 ml Wasser wurden zum Rückstand zugegeben und die erhaltene Mischung unter Rückfluss 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und mit 50 ml n-Hexan zweimal extrahiert und die n-Hexanschichten getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in einem Vakuum weiter destilliert, so dass 8,1 g Zielverbindung entstanden, deren Siedepunkt 120 bis 123ºC/20 Pa (0,15 mmHg) (Ausbeute: 90,2 %) betrug.
  • Ein Teil des oben hergestellten Farnesylacetons wurde katalytisch zu Phyton reduziert und dieses durch IR-, NMR- und Kapillargaschromatografie unter Verwendung derselben Verbindung, die nach anderen Verfahren hergestellt wurde, als Referenz identifiziert.
    • BEISPIELE 29 BIS 40
  • Farnesylacetcn (FA) wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 28 hergestellt, ausser dass die in Tabelle 5 aufgelisteten Lösungsmittel, Katalysatoren und organischen Amine verwendet wurden. Ein Teil des erhaltenen Farnesylacetons wurde katalytisch zu Phyton reduziert. Die Ergebnisse der Kapillargaschromatografie der Produkte sind in Tabelle 5 angegeben. TABELLE 5 Beispiel Nr. Katalyator Organisches Amin Lösungsmittel Reaktionsbedingungen Ergebnisse der Kapillargaschromatografie Gehalt an FA an Phyton Triethylamin Tributylamin Methylethylketon Tetrahydrofuran Dioxan Ethanol Isopropylether Toluol Aceton Anmerkung: In den Beispielen 34 bis 40 wurde die Reaktion in einem verschlossenen Reagensglas ausgeführt.
    • VERGLEICHSEXPERIMENT
  • Nach Beispiel 21 des Rhone-Poulenc-Patents (JP-PS Nr. 58172/1989) wurden 64 mg [Rh(COD)Cl]&sub2; (0,26 mg-Atom Rhodium), 0,53 g Na-TPPTs (0,70 mg-Atom p³&spplus;), 0,20 g (1,9 mmol) Na&sub2;CO&sub3; und 15 ml Wasser in einen mit Argon gespülten Autoklaven gegeben.
  • Dann wurden 3,26 9 (16 mmol) β-Farnesen und 11,6 9 "58,9 mmol) Methyl-3-cyolohexyliminobutanoat in den Autoklaven gegeben. Der Inhalt wurde unter Erwärmen bei 120ºC 6 Stunden gerührt. In der kapillargaschromatografischen Analyse der Reaktionsmischung wurde weder das Vorliegen der Verbindung (c) noch der Verbindung (c') festgestellt.

Claims (10)

1. Terpenderivat mit der allgemeinen Formel (I):
worin R¹ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt; R² eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkylalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Arylalkylgruppe oder eine Meteroarylgruppe darstellt; n 0, 1 oder 2 ist und das Symbol " " eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt, mit der Massgabe, dass die beiden benachbarten Bindungen nicht gleichzeitig Einfachbindungen oder Doppelbindungen sein dürfen.
2 Terpenderivat gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass dieses Terpenderivat eine Verbindung ist die aus solchen mit den folgenden chemischen Formeln ausgewählt wird:
worin Me eine Methylgruppe darstellt, Et eine Ethylgruppe darstellt und
eine Cyclohexylgruppe darstellt.
3. Verfahren zur Herstellung eines Terpenderivats mit der allgemeinen Formel (I)
worin R¹ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, R² eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkylalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Arylalkylgruppe oder eine Heteroarylgruppe darstellt; n 0, 1 oder 2 ist, und das Symbol " ", eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt, mit der Massgabe, dass die benachbarten Bindungen nicht gleichzeitig Einfachbindungen oder Ddppelbindungen sein dürfen, umfassend die Umsetzung einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (II)
worin n 0, 1 oder 2 ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III):
worin R¹ eine Niederalkylgruppe darstellt und R² eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkylalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Arylalkylgruppe oder eine Heteroarylgruppe darstellt, in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Rhodiumverbindung mit der folgenden allgemeinen Formel (VIII):
worin m' eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, und Z ein Anion darstellt, und eines organischen Amins.
4. Verfahren gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die erwähnte Rhodiumverbindung ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus [Rhodium(cycloocta-1,5-dien)(1,2-bisdiphenylphosphinoethan)]perchlorat, [Rhodium(cycloocta-1,5-dien)(1,3-bisdiphenylphosphinopropan)]perchlorat, [Rhodium(cycloocta-1,5-dien)(1,4-bisdiphenylphosphinobutan)]perchlorat, [Rhodium(cycloocta-1,5-dien)(1,5-bisdiphenylphosphinopentan)]perchlorat, [Rhodium(cycloocta-1,5-dien)(1,6-bisdiphenylphosphinohexan)]perchlorat, [Rhodium(cycloocta-1,5-dien)(1,4-bisdiphenylphosphinobutan)]trifluoromethylsulfit.
5. Verfahren gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet dass die Rhodiumverbindung in einer Menge von 10&supmin;¹ bis 10&supmin;¹ g-Atom, berechnet als Rhodiummetall, pro Mol Verbindung mit der allgemeinen Formel (II) verwendet wird.
6. Verfahren gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung mit der allgemeinen Formel (II) aus der Gruppe, bestehend aus Isopren, Myrten, β-Farnesen und β-Springen, ausgewählt wird.
7. Verfahren gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung mit der allgemeinen Formel (III) ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Methyl-3-cyclohexyliminobutanoat, Ethyl-3-cyclohexyliminobutanoat, Propyl-3-cyclohexyliminobutanoat, Butyl-3-cyclohexyliminobutanoat, Pentyl-3-cyclohexyliminobutanoat, Methyl-3-butyliminobutanoat, Ethyl-3-butyliminobutanoat, Propyl-3-butyliminobutanoat, Butyl-3- butyliminobutanoat, Pentyl-3-butyliminobutanoat, Methyl-3-pentyliminobutanoat, Ethyl-3-pentyliminobutanoat, Propyl-3-pentyliminobutanoat, Butyl-3- pentyliminobutanoat, Pentyl-3-pentyliminobutanoat, Methyl-3-hexyliminobutanoat, Ethyl-3-hexyliminobutanoat, Propyl-3-hexyliminobutanoat, Butyl-3-hexyliminobutanoat, Pentyl-3-hexyliminobutanoat, Methyl-3-phenyliminobutanoat, Ethyl-3-phenyliminobutanoat, Propyl-3-phenyliminobutanoat, Butyl-3- phenyliminobutanoat, Pentyl-3-phenyliminobutanoat, Methyl-3-benzyliminobutanoat, Ethyl-3-benzyliminobutanoat, Propyl-3-benzyliminobutanoat, Butyl- 3-benzvliminobutanoat und Pentyl-3-benzyliminobutanoat.
8. Verfahren gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das organische Amin ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Trimethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Tripentylamin, Trihexylamin, Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin, 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-5 (DBU) und 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]nonan-5 (DBN) und seine Menge 10&supmin;&sup4; bis 1 Mol pro Mol Verbindung mit der allgemeinen Formel (II) beträgt.
9. Terpenderivat gemäss Anspruch 1, das durch die allgemeine Formel (X) dargestellt wird
worin R eine Methylgruppe oder Ethylgruppe darstellt.
10. Verfahren gemäss Anspruch 3 zur Herstellung eines Terpenderivats mit der allgemeinen Formel (X)
worin R eine Methylgruppe oder Ethylgruppe darstellt, umfassend die Umsetzung einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (Y):
mit einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (Z)
worin R eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe darstellt,
in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Rhodium(cycloocta- 1,5-dien)(1,4-bisdiphenylphosphinobutan)perchlorat und einem organischen Amin.
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