DE69202564T2

DE69202564T2 - Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dioxan-4,6-Dionderivaten.

Info

Publication number: DE69202564T2
Application number: DE69202564T
Authority: DE
Inventors: Janos Dr Balint; Klara Elek; Zsuzsanna Moricz; Eva Mudra; Gyoergy Dr Toth
Original assignee: Biogal Gyogyszergyar Rt
Current assignee: Teva Pharmaceutical Works PLC
Priority date: 1992-07-17
Filing date: 1992-07-17
Publication date: 1995-09-28
Anticipated expiration: 2012-07-18
Also published as: ATE122671T1; ES2074770T3; DK0578849T3; JPH06211833A; GR3017057T3; EP0578849B1; EP0578849A1; DE69202564D1; JP2622651B2

Description

Die Erfhindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dioxan-4,6- dionderivaten der allgemeinen Formel (I)
worin
R Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder eine (C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxy)carbonylgruppe bedeutet;
R¹ für eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, (C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl)carbonyl-, (C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxy)carbonyl- oder (C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxy)carbonyl-(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)gruppe; oder für eine Cyclohexylgruppe; oder für eine Cyclopentylgruppe; oder für eine Phenyl-, Furyl- oder Thienylgruppe, gegebenenfalls mit Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, Nitro-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio-, Di(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)amino- oder Hydroxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert; oder für eine b-CH=CH-Gruppe, worin b eine Phenylgruppe ist, steht; oder
R und R¹ zusammen eine geradkettige C&sub4;&submin;&sub5;-Alkylengruppe bilden;
R² eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl- oder Phenylgruppe repräsentiert;
R³ Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe bedeutet; oder
R² und R³ zusammen eine Pentylengruppe bilden,
wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
reduziert wird, worin R, R¹, R² und R³ die obenstehende Bedeutung besitzen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) werden vorzugsweise durch Reaktion einer Oxoverbindung der allgemeinen Formel (II),
worin R und R¹ die obenstehende Bedeutung besitzen, mit einem 1,3-Dioxan-4,6- dionderivat der allgemeinen Formel (III) hergestellt,
worin R² und R³ die obenstehende Bedeutung besitzen.
In den letzten Jahren ist die Rolle der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wichtiger geworden, da sie leicht zu nützlichen Zwischenprodukten oder Endprodukten in verschiedenen Arten und Weisen umgewandelt werden können [Heterocycles 32, 529 (1991)]: z. B. kann eine Gruppe, die sich vom vorliegenden Substituenten unterscheidet, an der 5-Position des 1,3-Dioxan-4,6-dion-Gerüstes eingeführt werden; ferner können Malonsäure und Carbonsäurederivate erhalten werden, indem der 1,3-Dioxan-4,6- dionring mit geeigneten Reagentien gespalten wird [Chem. Soc. Reviews 7, 345 (1978)].
Der bekannteste Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel (III) ist 2,2- Dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion[(III), R² = R³ = CH&sub3;; nachfolgend als Meldrumsäure bezeichnet].
Eine Anzahl von Veröffentlichungen beschäftigte sich mit der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) unter Verwendung der Meldrumsäure als Ausgangssubstanz. Wenn jedoch die Meldrumsäure mit Halogenidverbindungen umgesetzt wird, um sie in der 5-Position zu substituieren, wird 5,5-disubstituierte Meldrumsäure in jedem einzelnen Fall erhalten, außer bei wenigen meistens sehr teuren Halogenidverbindungen mit besonderer Struktur. Die in 5-Position monosubstituierten Derivate der Meldrumsäure gemäß der allgemeinen Formel (I) können nicht auf diese Weise hergestellt werden (Synthesis, 1982, 452).
So werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt, indem eine monosubstituierte Malonsäure mit Aceton und Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Schwefelsäure als Katalysator umgesetzt wird, um ein in 5-Position substituiertes 2,2- Dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dionderivat [(I), R¹ = R³ = CH&sub3;] zu erhalten [Chem. Ber. 94, 929 (1961); J. Am. Chem. Soc. 80, 4933 (1958)]. Ein Nachteil dieses Verfahrens ist das, daß die als Ausgangssubstanz verwendete monosubstituierte Malonsäure nur durch eine Vielstufensynthese in geringer Ausbeute hergestellt werden kann.
Gemäß einem weiteren bekannten Verfahren werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in der Weise hergestellt, daß ein 1,3-Dioxan-4,6-dionderivat der allgemeinen Formel (II) mit einem Aldehyd oder einem Keton der allgemeinen Formel (II) umgesetzt wird; dann wird die Doppelbindung der gebildeten ungesättigten Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit Wasserstoff gesättigt, z. B. durch katalytische Hydrierung [J. Org. Chem 26, 992 (1961)] oder durch Natriumborhydrid (Tetrahedron Lett. 1979, 2325) oder durch Lithiumaluminiumhydrid [Monatsh. Chem 98, 184 (1967)], um eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu erhalten.
Der erste Schritt des obenstehenden Verfahrens ist eine Kondensationsreaktion vom Knoevenagel-Typ, die mit einem Aldehyd schnell abläuft und mit einem Keton in signifikanter Weise langsamer abläuft. Ein Nachteil diese Verfahrens ist der, daß durch Verwendung des sog. reaktiven Aldehyds (z.B. Benzaldehyd, geradkettige Alkylaldehyde) hauptsächlich bis-Verbindungen vom Michael-Typ, in der Weise gebildet werden, daß zuerst eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) in einer sehr schnellen Reaktion gebildet wird und anschließend ein zweites Molekül der Verbindung der allgemeinen Formel (III) zu der Doppelbindung der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (IV) hinzugesetzt wird (Tetrahedron Lett. 1969, 4983). Die Bildung des Michael-Adduktes kann begrenzt werden, indem in situ mit Wasserstoff die Doppelbindung der Verbindung der allgemeinen Formel (IV), die sich in der Kondensationsreaktion gebildet hat, gesättigt wird.
Gemäß der Literatur werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) direkt aus einem Aldehyd oder Keton der allgemeinen Formel (II) mit einer Meldrumsäure der allgemeinen Formel (III) durch Umsetzungen der Komponenten in Gegenwart von Piperidiniumacetat oder Natriunhydrogentellurid [Synth. Commun. 16, 1701 (1986)] oder ohne Piperidiniumacetat in Gegenwart von Borhydrid/Dimethylamin [Tetrahedron Lett. 24, 4951 (1983)] umgesetzt werden.
Die auf der Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) basierenden Verfahren sind schwierig durchzuführen, da die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) und (I) hitzeempfindlich sind und sich leicht zersetzen. Ein weiteres Problem ist, daß die Reduktion in selektiver Weise bewerkstelligt werden sollte, um nur die in der 5- Position vorliegende Doppelbindung der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) zu reduzieren, ohne irgendeine andere Doppelbindung, z.B. die im Molekül vorliegende Carbonyl- oder Nitrogruppe, in Mitleidenschaft zu ziehen.
Die bekannten Verfahren weisen eine Anzahl von Schwierigkeiten auf. Die von Ketonen ausgehende Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) führt in den meisten Fällen zu geringen Ausbeuten. Die katalytische Hydrierung erfordert eine komplizierte und teure Ausrüstung, und Metallkatalysatoren sind für gewöhnlich entzündlich. Andere spezielle Reduktionsmittel wie Hydride sind weithin dafür bekannt, entzündlich und explosiv zu sein; die Reduktion muß in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt werden.
Diese Reaktionen erfordern geeignete Sicherheitsmaßnahmen und -ausrüstungen. Eine weitere Schwierigkeit ist die, daß 1,3-Dioxan-4,6-dionderivate üblicherweise gegenüber Wärme instabil sind; somit kann die Reaktionsrate nicht unbeschränkt erhöht werden, indem die Temperatur angehoben wird; und das erhaltene Produkt enthält infolge einer Zersetzung ebenfalls andere Verunreinigungen.
Ferner ist vom HOUBEN-WEYL, Band 4/1d, "REDUKTION II", Stuttgart 1981, Seite 559 bekannt, α,β-ungesättigte Ketone der Formel
mit Triethylammoniumformiat bei hohen Temperaturen von 145 bis 150ºC zu den entsprechenden gesättigten Ketonen zu reduzieren.
Somit ist das der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende Problem die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in einfacher und selektiver Weise bei Raumtemperatur in guten Ausbeuten, unter Verwendung der "Ein-Topf"-Methode mit ungefährlichen Reagentien in einfachen Gerätschaften.
Die Erfindung basiert auf der Erkenntnis, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) problemlos und einfach zu den Komponenten der allgemeinen Formel (I) in Gegenwart einer Mischung, die Ameisensäure und (ein) sekundäre(s) und/oder tertiäre(s) Amin(e) enthält, reduziert werden können.
Ameisensäure ist ein bekanntes Reduktionsmittel in der chemischen Literatur, jedoch können Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) nicht mittels Ameisensäure allein reduziert werden. Bei der Verwendung von Ameisensäure zusammen mit einem Palladiumkatalysator mit Kohlenstoff als Träger werden alle in der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) vorhandenen Doppelbindungen reduziert. Somit ist es überraschend, daß in Gegenwart eines sekundären oder tertiären Amins Ameisensäure in der Lage ist, selektiv Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bereits bei Raumtemperatur mit guten Ausbeuten selektiv zu reduzieren.
Die Erfindung beruht auf der weiteren Erkenntnis, daß die Kondensation der Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit Verbindungen der allgemeine Formel (III) durch die Mischung aus Ameisensäure und (einem) sekundären und/oder tertiären Amin(en) katalysiert wird; in Gegenwart dieser Verbindungen können die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) in einer schnellen Reaktion in guter Ausbeute erhalten werden ohne Bildung von Nebenprodukten, und der Reduktionsschritt wird nicht durch das eine molare Äquivalent an Wasser, das bei der Reaktion freigesetzt wird, beeinflußt. Folglich wird es ermöglicht, die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ohne Isolierung der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) herzustellen, indem direkt eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) umgesetzt wird und in situ das erhaltene Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (IV) reduziert wird.
Somit betrifft die Erfindung ein neues Verfahren zu Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R, R¹, R² und R³ die obenstehende Bedeutung besitzen, durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) und/oder Reduzieren einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV), worin R, R¹, R² und R³ wie obenstehend definiert sind, bei einer Temperatur von 10 bis 70ºC, dadurch gekennzeichnet, daß in Gegenwart von Ameisensäure und (einem) sekundären und/oder tertiären Amin(en) gearbeitet wird.
Überraschenderweise kann im Gegensatz zum in HOUBEN-WEYL, Band 4/1d, "REDUKTION II", Stuttgart 1981, Seite 559 beschriebenen Verfahren beim Verfahren gemäß der Erfindung die Reduktion von Ketonen der Formel (IV) komplizierterer Struktur mit guten Ergebnissen bei beträchtlich niedrigeren Temperaturen von 10 bis 70ºC erreicht werden, wohingegen bei den höheren Temperaturen der Referenz nicht die gewünschten Endprodukte der Formel (I) erhalten werden konnten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) können geeigneterweise hergestellt werden, indem eine Oxoverbindung der allgemeinen Formel (II), worin R und R¹ die obenstehende Bedeutung haben, mit einem 1,3-Dioxan-4,6-dionderivat der allgemeinen Formel (III), worin R² und R³ die obenstehende Bedeutung haben, in Gegenwart einer Mischung aus Ameisensäure und (einem) sekundären und/oder tertiären Amin(en) umgesetzt wird.
Unter den mittel des Verfahrens gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bevorzugt, worin
R Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder eine (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy)carbonylgruppe bedeutet;
R¹ für eine C&sub1;&submin;&sub5;Alkyl-, (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)carbonyl-, (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy)carbonyl- oder (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl-(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)gruppe; für eine Phenyl-, Furyl- oder Thienylgruppe, die gegebenenfalls mit Fluor, Chlor oder Brom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, Nitro-, Hydroxy-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio- oder Di(C&sub1;&submin;&sub4;-Alky)aminogruppe mono-, di- oder trisubstituiert ist, steht; oder
R und R¹ zusammen eine geradkettige C&sub4;&submin;&sub5;-Alkylengruppe bilden;
R² eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder Phenylgruppe repräsentiert;
R³ Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe bedeutet; oder
R² und R³ zusammen eine Pentylengruppe bilden.
Bei der vorliegenden Beschreibung bedeutet "C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe" eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe, z.B. Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl- oder sek-Butylgruppe.
Die substituierte Phenylgruppe als R¹ kann vorzugsweise durch die allgemeine Formel (V) charakterisiert werden
worin R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; gleich oder unterschiedlich sein können und für ein Halogen, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, Hydroxy-, Nitro-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio- oder Di(C&sub1;&submin;&sub4;- alkyl)aminogruppe stehen.
Die substituierte Furyl- oder Tinenylgruppe als R¹ ist bevorzugterweise durch die allgemeine Formel (VI) charakterisiert
worin
X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht; und
R&sup9; und R¹&sup0;, die gleich oder unterschiedlich sein können vorzugsweise Wasserstoff, Chlor, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, Nitro- oder Hydroxygruppen bedeuten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) werden nicht durch Ameisensäure allein reduziert; für diesen Zweck ist die Gegenwart eines sekundären oder tertiären Amins notwendig. Brauchbare sekundäre oder tertiäre Amine sind z. B. durch (eine) C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylgruppe(n) di- oder trisubstituierte Amine, wie Dimethylamin, Diethylamin, Methylethylamin, Trimethylamin, Triethylamin oder cyclische Amine, z.B. Pyridin, Piperidin oder N-(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)piperidine wie N-Ethylpiperidin, sowie Morpholin; von diesen Basen ist Triethylamin am nützlichsten.
Für ein mol einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) ist mindestens ein mol Ameisensäure erforderlich, jedoch ist es geeignet, Ameisensäure im Überschuß zu verwenden. Es ist bevorzugt, 1 bis 20 mol, vorzugsweise 3 bis 12 mol, und am meisten bevorzugt 6 bis 12 mol, Ameisensäure bezogen auf ein mol der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) zu verwenden.
Das Molverhältnis des sekundären bzw. tertiären Amins zu der Ameisensäure kann innerhalb weiter Grenzen liegen: das Amin wird in einer Menge von 0,1 bis 1,0 mol, vorzugsweise 0,1 bis 0,5 mol, am stärksten bevorzugt zwischen 0,2 und 0,25 mol, berechnet auf ein mol Ameisensäure, verwendet. Wenn Triethylamin angewandt wird, spielt die "mol"-Verbindung [(C&sub2;H&sub5;)&sub3;N]&sub2; (HCO&sub2;H)&sub5;, entsprechend einem Molverhältnis von 1:2,5 eine herausragende Rolle.
Die Reaktion kann ohne Anwendung irgendeines Lösungsmittels in einer sekundäres bzw. tertiäres Amin enthaltenden Mischung, vorzugsweise Triethylamin und Ameisensäure, bewerkstelligt werden; allerdings kann auch ein inertes organisches Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Acetonitril, Chloroform oder Ethanol bei dieser Reaktion angewandt werden.
Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen 10 und 70ºC, vorzugsweise zwischen 20 und 55ºC, durchgeführt werden.
Die Reduktion ist selektiv: nur die Doppelbindung in 5-Position des 1,3-Dioxan-4,6- dionrings wird mit Wasserstoff gesättigt; keine andere Doppelbindungen, die in irgendeiner Position der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) vorliegt, wird in Mitleidenschaft gezogen. Somit bleibt z. B. die Nitrogruppe, welche ansonsten leicht reduziert wird, unverändert.
Das Ende der Reaktion zeigt sich im allgemeinen durch die Auflösung der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder durch das Stoppen der Entwicklung von Kohlendioxid.
Die Reaktion kann in einer mit einem mechanischen Rührer ausgestatteten Flasche durchgeführt werden. Wenn ein Lösungsmittel angewandt wird, ist es geeignet, in die Flasche einen Rückflußkühler einzupassen.
Die Isolation des Reaktionsproduktes ist einfach. In den meisten Fällen schlägt sich das Zielprodukt nieder, indem die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt wird, und nach der Filtration und dem Waschen mit Wasser wird die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in befriedigender Qualität erhalten. In alternativer Weise kann das Produkt aus der Reaktionsmischung, die mit Wasser verdünnt und auf einen pH von 1 angesäuert wurde, unter Verwendung eines wasserunmischbaren Lösungsmittels extrahiert werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) können in einer per se bekannten Weise, z. B. gemäß jedweder Variante der Knoevenagel-Doebner-Reaktion, unter Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) als Ausgangssubstanzen hergestellt werden.
Unter Verwendung von Ameisensäure und einem sekundären oder tertiären Amin als Kondensationsmittel wird die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) in dem ersten Schritt der konsekutiven Reaktion gebildet und kann isoliert werden.
Die Ausbeute der Verbindung der allgemeinen Formel (I), d. h. der Erfolg der Reaktion, wird im wesentlichen durch die Struktur der Verbindung der allgemeinen Formel (II) bestimmt, folglich durch die Verlässlichkeit bzw. Leichtigkeit der Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel (IV). Die Mischung aus Ameisensäure und einem tertiären Amin zeigt sich als sehr günstiges Kondensationsmittel. In Gegenwart von Ameisensäure und einem tertiären Amin reagieren Aldehyde sehr schnell mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (III): die Reaktion ist nach 10 bis 60 Minuten abgeschlossen. Diese Reaktion ist nicht erfolgreich mit Paraformaldehyd oder Acetaldehyd aufgrund der Bildung des entsprechenden Michael-Adduktes. Ketone reagieren langsamer; somit ist es zweckmäßig, diese in einem Überschuß anzuwenden, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (III).
Bei dieser Reaktion kann das Molverhältnis der Verbindung der allgemeinen Formel (II) zu der Verbindung der allgemeinen Formel (III) zwischen 1:1 bis 8:1, geeigneterweise zwischen 1,5:1 bis 6:1, mehr geeignet zwischen 2:1 bis 5:1, liegen.
Ameisensäure wird in einer Menge von 1 bis 25 mol, vorzugsweise von 1,5 bis 18 mol, am stärksten bevorzugt von 3 bis 12 mol, bezogen auf ein mol der Verbindung der allgemeinen Formel (III), verwendet.
Das sekundäre oder tertiäre Amin wird, bezogen auf Ameisensäure, in einer Menge von 1 bis 0,1 mol, vorzugsweise von 1 bis 0,5 mol, weiter bevorzugt von 1 bis 1,125 mol, verwendet.
Die Reaktion läuft selbst bei Raumtemperatur ab; sie wird bei einer Temperatur zwischen 10 und 70 ºC, vorzugsweise zwischen 20 und 55 ºC, am meisten bevorzugt zwischen 45 und 55 ºC durchgeführt. Die Reaktion ist bei 20 bis 25 ºC innerhalb von 1 bis 13 Tagen, bei 40 bis 55 ºC innerhalb von 1 bis 13 Stunden und bei 70 ºC innerhalb von 1 bis 4 Stunden abgeschlossen. Es ist nicht zweckhaft, die Reaktionstemperatur auf oberhalb von 70 ºC zu erhöhen, da sowohl die Ausganssubstanz der allgemeinen Formel (III) als auch die Verbindung der allgemeinen Formel (I), die als Zielprodukt erhalten wird, bei diesen Temperaturen zersetzt werden.
Die Reaktion kann ohne Verwendung irgendeines Lösungsmittels in einer Mischung aus dem sekundären oder tertiären Amin, vorzugsweise Triethylamin, und Ameisensäure bewerkstelligt werden, obgleich ein inertes organisches Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Acetonitril, Chloroform oder Ethanol bei dieser Reaktion ebenfalls angewendet werden kann.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) werden üblicherweise in industriellem Maßstab hergestellt und sind im Handel verfügbar. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können unter Verwendung des Verfahrens von Meldrum [J. Chem. Soc. 93, 598 (1908)] oder Ott [Liebigs Annalen 401, 159 (1913)] hergestellt werden.
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden nicht beschränkenden Beispiele erläutert. In diesen Beispielen sind die Temperaturwerte in ºC angegeben. Bei den Daten der ¹H- NMR-Spektren stehen die numerischen Werte für die chemischen Verschiebungen in ppm-Einheiten.

Beispiel 1

Herstellung von 5-(3,4-Dimethoxyphenylmethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

24,3 g (33,6 ml, 0,24 mol) Triethylamin wurden tropfenweise zu 27,6 g (22,6 ml, 0,6 mol) Ameisensäure unter Rühren und Kühlen hinzugegeben, um eine Mischung mit einem Volumen von 50 ml zu erhalten.
7,2 g (0,05 mol) 2,2-Dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion (Meldrumsäure) und 8,3 g (0,05 mol) Veratraldehyd wurden in einen Kolben, der mit einem Rührer ausgestattet war, eingewogen, und die obenstehende Mischung mit einem Volumen von 50 ml, die Ameisensäure und Triethylamin enthielt, wurde hinzugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt, dann auf 45 bis 50 ºC während 30 Minuten erhitzt und bei der gleichen Temperatur 12 Stunden lang gerührt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur wurden 25 ml Wasser unter Rühren eingetropft, dann wurde die Mischung 16 Stunden lang bei 5 bis 10ºC stehengelassen. Die Mischung wurde filtriert, das Präzipitat wurde 2mal in jeweils 12 ml Ethanol auf dem Filter suspendiert, 3mal mit Wasser gewaschen und bei 35 bis 40 ºC unter reduziertem Druck getrocknet.
Eine Ausbeute von 11 g (74,8%) wurde erhalten, Schmp.: 141 - 143 ºC.
Nach dem Vereinigen der Mutterlauge mit den Waschlösungen wurden 350 ml Wasser hinzugesetzt, der pH-Wert auf 1 bis 2 mit konzentrierter Salzsäure eingestellt und die Mischung 16 Stunden lang stehengelassen. Nach Filtration wurde das Präzipitat mit Wasser gewaschen.
Eine Ausbeute von 0,5 g (3,4%) wurde erhalten, Schmp.: 138 - 141 ºC.
Somit ergab sich eine Gesamtausbeute von 78,2%.
Nach der Umkristallisation einer kleinen Probe des Produktes aus einer 1:1-Mischung voll Chloroform und Methanol stiegt der Schmelzpunkt auf 142 - 144 ºC.
IR (KBr): 1785, 1750 cm&supmin;¹ (CO).
¹H-NMR (DMSO, δppm): 1,58 (s, 3H, CH&sub3;), 1,80 (s, 3H, CH&sub3;), 3,24 (d, 2H, CH&sub2;), 3,70 (s, 6H, 2 OCH&sub3;), 4,73 (t, 1H, CH), 6,73 - 6,88 (m, 3H, aromatisch).
Analyse:
berechnet: C 61,2% H 6,16%;
gefunden: C 60,9% H 6,23%.

Beispiel 2

Herstellung von 5-(3,4-Dimethoxyphenylmethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Nach der Hinzugabe von 43,2 g (0,3 mol) Meldrumsäure, 49,85 g (0,3 mol) Veratraldehyd und 25 ml der Mischung aus Ameisensäure und Triethylamin, die wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt wurde, zu 200 ml Ethanol wurde die Lösung bei 20 bis 25 ºC 40 Minuten lang gerührt. Das kristalline Präzipitat wurde filtriert, mit Wasser und Ethanol gewaschen und bei 35 ºC unter reduziertem Druck getrocknet, wodurch 80,3 g (91,6%) 5-(3,4-Dimethoxyphenylmethylen)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion erhalten wurden, Schmp.: 173ºC.
Nach der Hinzugabe von 14,6 g (0,05 mol) des obenstehenden Produktes zu 50 ml der Mischung aus Ameisensäure und Triethylamin, die wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt wurde, wurde die Lösung bei 45 bis 50 ºC 12 Stunden lang gerührt, und das erhaltene Produkt wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, abgetrennt.
Eine Ausbeute von 12,0 g (81,5%) wurde erhalten.
Die Ergebnisse des Nachweises des Endproduktes stimmen mit denen im Beispiel 1 überein.

Beispiel 3

Herstellung von 5-(3,4,5-Trimethoxyphenylmethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Eine 19,6 g (0,1 mol) 3,4,5-Trimethoxy-benzaldehyd, 14,4 g (0,1 mol) Meldrumsäure und 100 ml der Mischung aus Ameisensäure und Triethylamin, die nach der Beschreibung von Beispiel 1 hergestellt worden war, enthaltende Reaktionsmischung wurde in einer mit einem mechanischen Rührer ausgestatteten Vorrichtung bei Raumtemperatur 6 Tage lang gerührt. Nach der Hinzugabe von 100 ml auf 0 ºC gekühlten Wassers wurde der pH-Wert der Mischung mit konzentrierter Salzsäure auf 1 eingestellt. Nach 1 Stunde wurde das Produkt filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Eine Ausbeute von 23,7 g (73,1%) wurde erhalten, Schmp.: 103,5 - 106 ºC.
500 ml Wasser wurden zu der mit den Waschlösungen vereinigten Mutterlauge hinzugegeben, dann wurde die Lösung 16 Stunden lang bei 5 bis 10 ºC stehengelassen, wonach das Präzipitat filtriert und mit Wasser gewaschen wurde.
Eine Ausbeute von 1,6 g (4,9%) wurde erhalten, Schmp.: 104 - 106 Cº.
Die Gesamtausbeute belief sich auf 78%.
2 g des obenstehenden Produktes wurden in 10 ml Aceton bei Raumtemperatur gelöst, mit 0,2 g aktivierter Aktivkohle 30 Minuten lang gerührt, wonach die Aktivkohle filtriert wurde. Wasser wurde tropfenweise zu dem Acetonfiltrat hinzugesetzt, bis das Ausfallen eines Präzipitates begann. Nachdem die Mischung über Nacht bei 5 bis 10 ºC stehengelassen worden war, wurde sie filtriert und auf dem Filter mit einer Mischung aus Aceton und Wasser im Volumenverhältnis 1:4 suspendiert, wodurch 1,8 g reines Produkt, Schmp.: 105 - 106,5 ºC, erhalten wurden.
IR (KBr): 1785, 1745 cm&supmin;¹ (CO).
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 1,51 (s, 3H, CH&sub3;), 1,75 (s, 3H, CH&sub3;), 3,45 (d, 2H, CH&sub2;), 3,75 (t, 1H, CH), 3,81 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,85 (s, 6H, 2 OCH&sub3;), 6,56 (s, 2H, Aryl).

Beispiel 4

Herstellung von 5-(4-Methylphenylmethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Eine Reaktionsmischung aus 12 g (11,8 ml, 0,1 mol) p-Methylbenzaldehyd, 14,4 g (0,1 mol) Meldrumsäure und 100 ml der Mischung aus Ameisensäure und Triethylamin, die nach der Beschreibung von Beispiel 1 hergestellt worden war, wurde in einer mit einem Rührer ausgestatteten Vorrichtung bei Raumtemperatur 3 Tage lang gerührt. Das Produkt wurde gemäß Beispiel 3 isoliert, und eine kleine Probe davon wurde nach der Beschreibung von Beispiel 3 gereinigt.
Eine Ausbeute von 17,9 g (72,1%) wurde erhalten, Schmp.: 111 - 112,5 ºC.
Die Qualitätscharakteristiken des gereinigten Produktes waren wie folgt:
Schmp.: 111,5 - 112,5ºC.
IR (KBr): 1785, 1750 cm&supmin;¹ (CO).
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 1,51 (s, 3H, CH&sub3;), 1,75 (s, 3H, CH&sub3;), 2,45 (s, 3H, Φ-CH&sub3;), 3,46 (d, 2H, CH&sub2;), 3,75 (t, 1H, CH), 7,16 (m, 4H, aromatisch).

Beispiel 5

Herstellung von 5-(3-Methoxy-4-hydoxyphenylmethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Nach der Hinzugabe von 50 ml der Mischung aus Ameisensäure und Triethylamin, die nach der Beschreibung von Beispiel 1 hergestellt worden war, zu einer Mischung aus 7,6 g (0,05 mol) Vanillin und 7,2 g (0,05 mol) Meldrumsäure wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 7 Tage lang gerührt. Die Lösung wurde dann mit 1 g aktivierter Aktivkohle 30 Minuten lang gerührt und anschließend filtriert, und die Aktivkohle wurde mit 50 ml Aceton gewaschen. Nach dem Hinzutropfen von 150 ml kaltem Wasser unter Rühren zu den mit dem Filtrat kombinierten Acetonwaschlösungen wurde die Lösung 16 Stunden lang bei 5 bis 10 ºC stehengelassen, anschließend filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Eine Ausbeute von 7,1 g (50,7%) wurde erhalten, Schmp.: 111 - 113 ºC.
Die mit den Waschlösungen vereinigte Mutterlauge wurde 2mal mit jeweils 150 ml Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen der vereinigten Chloroformextrakte mit 100 ml 5%iger Salzsäure wurde die Chloroformphase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Chloroform wurde unter reduziertem Druck abgedampft. Der ölige Destillationsrückstand wurde bei Raumtemperatur allmählich kristallin. Nach dem Vermischen mit Tetrachlorkohlenstoff wurde er filtriert und mit Tetrachlorkohlenstoff gewaschen.
Eine Ausbeute von 3,85 g (27,5%) wurde erhalten, Schmp.: 103 - 106ºC.
5 g des Rohproduktes wurden in 75 ml Methanol bei Raumtemperatur gelöst. Nach der Hinzugabe von 0,5 g aktivierter Aktivkohle wurde 30 Minuten lang gerührt und anschließend filtriert. Nach der tropfenweisen Zugabe von 120 ml kaltem Wasser zum Filtrat wurde die Mischung 16 Stunden lang bei 5 bis 10 ºC gehalten, dann filtriert, in einer Mischung aus Methanol und Wasser suspendiert und erneut filtriert, wodurch 3,8 g gereinigtes Produkt, Schmp.: 114 - 115,5ºC, erhalten wurden.
IR (KBr): 1795, 1750 cm&supmin;¹ (CO).
¹H-NMR (DMSO, δ ppm): 1,48 (s, 3H, CH&sub3;), 1,73 (s, 3H, CH&sub3;), 3,44 (d, 2H, CH&sub2;), 3,74 (t, 1H, CH), 3,89 (s, 1H, OH), 6,85 (m, 3H, aromatisch).

Beispiel 6

Herstellung von 5-(2-Chlorphenylmethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Eine Mischung aus 7 g (5,6 ml, 0,05 mol) 2-Chlorbenzaldehyd, 7,2 g (0,05 mol) Meldrumsäure und 50 ml der Mischung aus Ameisensäure und Triethylamin, die nach der Beschreibung von Beispiel 1 hergestellt worden war, wurde in einer mit einem mechanischen Rührer ausgestatteten Flasche 8 Stunden lang gerührt, 16 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und dann langsam in 200 ml Eiswasser gegossen. Nach Einstellung des pH-Wertes auf 1 durch Hinzugabe von Salzsäure einer 1:1-Verdünnung wurde die Mischung filtriert und das Präzipitat mit Wasser gewaschen.
Eine Ausbeute von 11,2 g (83,4%) wurde erreicht, Schmp.: 123 - 127 ºC.
Eine kleine Probe des obenstehenden Produkts wurde 2mal aus Methanol umkristallisiert, wodurch ein Schmelzpunkt von 126,5 - 127,5 ºC erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO, δ ppm): 1,69 (s, 3H, CH&sub3;), 1,84 (s, 3H, CH&sub3;), 3,88 (d, 2H, CH&sub2;), 4,73 (t, 1H, CH), 7,29 (m, 4H, aromatisch).

Beispiel 7

Herstellung von 5-Benzyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

100 ml einer Mischung aus Ameisensäure und Triethylamin, die nach der Beschreibung von Beispiel 1 hergestellt worden war, wurde zu einer Mischung aus 10,6 g (10,1 ml, 0,1 mol) Benzaldehyd und 14,4 g (0,1 mol) Meldrumsäure gegeben. Die Reaktionsmischung erwärmte sich spontan auf 35 ºC, und die exotherme Reaktion hielt diese Temperatur 3,5 Stunden aufrecht. Die Mischung wurde weitere 3 Stunden, während die Reaktionsmischung sich auf Raumtemperatur abkühlte, gerührt. Die Mischung wurde bei dieser Temperatur 16 Stunden lang gehalten und anschließend in 200 ml Eiswasser gegoseen. Nach der Einstellung des pH-Wertes auf 1 mit Salzsäure einer 1:1-Verdünnung wurde die Mischung 16 Stunden lang bei 5 bis 10 ºC stehengelassen, anschließend filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Eine Ausbeute von 18,7 g (79,8%) wurde erhalten, Schmp.: 77 - 80 ºC.
Nach zwei Umkristallisationen einer kleinen Probe dieses Produktes aus einer Mischung aus Methanol und Wasser stieg der Schmelzpunkt auf 80 - 81 ºC.
Der Schmelzpunkt wie die IR- und ¹H-NMR-Spektren dieses Produktes zeigten sich identisch mit denen in der Literatur beschriebenen [Synth. Commun. 16, 1701 (1986)].

Beispiel 8

Herstellung von 5-(2-Thienylmethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Nach der Zugabe von 75 ml einer Mischung aus Ameisensäure und Triethylamin, die nach der Beschreibung von Beispiel 1 hergestellt worden war, zu 11,9 g (0,05 mol) 5-(2- Thienylmethylen)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion wurde die Reaktionsmischung 12 Stunden lang bei 50 bis 55 ºC gerührt. Nach dem Rühren der Reaktionsmischung mit 1,2 g aktivierter Aktivkohle bei 50 ºC während 15 Minuten wurde die Aktivkohle abfiltriert, das Filtrat auf Raumtemperatur abgekühlt, 80 ml Wasser tropfenweise hinzugesetzt und die Mischung 16 Stunden lang bei 5 bis 10 ºC stehengelassen. Anschließend wurde das Präzipitat filtriert und mit Wasser gewaschen.
Eine Ausbeute von 8,3 g (69,1%) wurde erhalten, Schmp.: 94 - 96 ºC.
Zu der mit den wäßrigen Waschlösungen vereinigten Mutterlauge wurde bis auf ein Volumen von 500 ml Wasser hinzugesetzt, und die Mischung wurde 2 Tage lang bei 5 bis 10 ºC stehengelassen, dann filtriert und mit Wasser gewaschen.
Eine zusätzliche Menge von 1,5 g (12,5%) des erwünschten Produktes wurde erhalten, Schmp.: 93 - 96 ºC.
Die Gesamtausbeute belief sich auf 81,6%.
Das Produkt wurde unter Verwendung einer Aceton/Wasser-Mischung nach der Beschreibung von Beispiel 3 gereinigt, um eine Substanz mit einem Schmelzpunkt von 95 - 97 ºC zu erhalten.
Die IR- und ¹H-NMR-Spektren dieses Produktes waren mit jenen in der Literatur beschriebenen identisch [Khim. Get. Soed. 1989, 1338; der Schmelzpunkt in der Literatur ist 97 - 98 ºC].

Beispiel 9

Herstellung von 5-Cyclohexyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Eine Lösung aus 9,8 g (10,5 ml, 0,1 mol) Cyclohexanon, 14,4 g (0,1 mol) Meldrumsäure und 100 ml einer Mischung aus Ameisensäure und Triethylamin, die nach der Beschreibung von Beispiel 1 hergestellt worden war, wurde bei Raumtemperatur 2 Tage lang umgesetzt und dann in 200 ml Eiswasser gegossen. Nach Einstellung des pH-Wertes auf 1 unter Hinzugabe von konzentrierter Salzsäure wurde die Mischung filtriert und das Präzipitat mit Wasser gewaschen.
Eine Ausbeute von 13,35 g (59%) wurde erhalten, Schmp.: 127 - 129 ºC.
Eine kleine Probe dieses Produktes wurde aus Methanol umkristallisiert, wodurch ein Produkt erhalten wurde, das bei 129,5 bis 131,5 ºC schmolz.
Der Schmelzpunkt in der Literatur beträgt 130 bis 131 ºC.
Die IR- und ¹H-NMR-Spektren des Produktes zeigten sich identisch mit jenen, die in der Literatur beschriebenen sind [Synth. Commun. 16, 1701 (1986)].

Beispiel 10

Herstellung von 5-Isopropyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Eine Lösung aus 5,8 g (7,5 ml, 0,1 mol) Aceton, 7,2 g (0,05 mol) Meldrumsäure und 25 ml einer Mischung aus Ameisensäure und Triethylamln, die nach der Beschreibung von Beispiel 1 hergestellt worden war, wurde 6 Tage lang bei Raumtemperatur gehalten. Nach der tropfenweisen Zugabe von 40 ml Wasser wurde die Reaktionsmischung 16 Stunden lang bei 5 bis 10 ºC stehengelassen, dann filtriert und das Präzipitat dreimal mit Wasser gewaschen.
Man erhielt eine Ausbeute von 2,75 g (29,9%), Schmp.: 103,5 - 104 ºC.
Die IR- und ¹H-NMR-Spektren des Produktes zeigten sich mit jenen identisch, die in der Literatur beschriebenen sind [Synth. Commun. 16, 1701 (1986); der Schmelzpunkt der Literatur beträgt 104 - 105 ºC].

Beispiel 11

Herstellung von 5-Isobutyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Eine Lösung aus 7,2 g (9,1 ml, 0,1 mol) Isobutyraldehyd, 14,4 g (0,1 mol) Meldrumsäure und 100 ml einer Mischung aus Ameisensäure und Triethylamin, die nach der Beschreibung von Beispiel 1 hergestellt worden war, wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde dann in 200 ml Eiswasser gegossen, der pH- Wert wurde auf 1 unter Hinzugabe konzentrierter Salzsäure eingestellt, und die Mischung wurde stehengelassen, damit sie 16 Stunden lang bei 5 bis 10 ºC kristallisieren konnte. Nach der Filtration wurde das Präzipitat 3mal mit Wasser gewaschen.
Eine Ausbeute von 10,8 g (53,9%) wurde erhalten, Schmp.: 120 - 126 ºC.
Eine kleine Probe des Produktes wurde in Aceton gelöst, geklärt und tropfenweise mit Wasser versetzt. Das Präzipitat wurde filtriert und aus siedendem Methanol umkristallisiert, Schmp.: 125,5 - 126,5 ºC.
Der Schmelzpunkt der Literatur beträgt 119 - 120 ºC.
Die IR- und ¹H-NMR-Spektren des Produktes erwiesen sich mit denen der in der Literatur beschriebenen identisch [Synth. Commun. 16, 1701 (1986)].

Beispiel 12

Herstellung von 5-[2-(1-Ethoxycarbonyl)propyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Eine Lösung aus 26 g (25,5 ml, 0,2 mol) Ethylacetoacetat, 28,8 g (0,2 mol) Meldrumsäure und 200 ml einer Mischung aus Ameisensäure und Triethylamin, die nach der Beschreibung von Beispiel 1 hergestellt worden war, wurde eine Woche lang stehengelassen. Anschließend wurden 700 ml Wasser tropfenweise hinzugesetzt, dann wurde das Präzipitat filtriert und mit Wasser gewaschen.
Eine Ausbeute von 14,65 g (28,4%) wurde erhalten, Schmp.: 92 - 93 ºC.
Nach der Umkristallisation einer kleinen Probe des obenstehenden Produktes aus einer Mischung von Aceton und Wasser, wie es in Beispiel 3 beschrieben ist, erhöhte sich der Schmelzpunkt auf 94 bis 94,5 ºC.
IR (KBr): 1775, 1735 cm&supmin;¹ (CO).
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 1,15 (d, 3H, CH&sub3;), 1,28 (t, 3H, CH&sub3;), 1,78 (s, 3H, CH&sub3;), 1,80 (s, 3H, CH&sub3;), 2,54 (m, 1H, CH), 3,00 (m, 2H, CH&sub2;), 4,15 (m, 3H, CH&sub2; und CH).

Beispiel 13

Herstellung von 5-(3,4-Dimethoxyphenylmethyl)-2-phenyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Nach dem Rühren von 3,4 g (0,01 mol) 5-(3,4-Dimethoxyphenylmethylen)-2-phenyl-1,3- dioxan-4,6-dion (Schmp.: 198 - 200 ºC) mit 10 ml einer Mischung aus Ameisensäure und Triethylamin, die nach der Beschreibung von Beispiel 1 hergestellt worden war, bei 45 bis 50 ºC während eines Zeitraums von 13 Stunden wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und anschließend mit 20 ml Wasser versetzt, das Präzipitat wurde danach filtriert und mit kaltem Wasser gewaschen.
Eine Ausbeute von 2,7 g (78,9%) wurde erhalten, Schmp.: 158 - 161 ºC.
Eine kleine Probe des Produktes wurde wie in Beispiel 3 beschrieben gereinigt, wodurch ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 162 bis 164 ºC erhalten wurde.
IR (KBr): 1800, 1765 cm&supmin;¹ (CO).
¹H-NMR (DMSO, δ ppm): 3,20 (d, 2H, CH&sub2;), 3,72 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,78 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,85 (t, 1H, CH), 6,89 - 7,55 (m, 9H).

Beispiel 14

Herstellung von 5-(2-Thienylmethyl)-2-phenyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Nach dem Rühren von 3,6 g (0,0125 mol) von 5-(2-Thienylmethylen)-2-phenyl-1,3- dioxan-4,6-dion (Schmp.: 165 - 166 ºC) mit 12,5 ml einer Mischung aus Ameisensäure und Triethylamin, die nach der Beschreibung von Beispiel 1 hergestellt worden war, bei 45 bis 50 ºC während eines Zeitraums von 10 Stunden wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und mit 2 ml Wasser tropfenweise versetzt, und die Mischung wurde 16 Stunden lang bei 5 bis 10 ºC gehalten, dann filtriert und mit Wasser gewaschen.
Eine Ausbeute von 2,95 g (81,9%) wurde erhalten, Schmp.: 161 - 164 ºC.
Nach der Umkristallisation einer kleinen Probe des obenstehenden Produktes gemäß Beispiel 3 erhöhte sich der Schmelzpunkt auf 166 bis 167 ºC.
IR (KBr): 1800, 1750 cm&supmin;¹ (CO).
¹H-NMR (DMSO, δ ppm): 3,50 (d, 2H, CH&sub2;), 4,90 (t, 1H, CH), 6,95 - 7,55 (m, 9H).

Beispiel 15

Herstellung von 5-(3,4-Dimethoxyphenylmethyl)-2,2-pentamethylen-1,3-dioxan-4,6-dion

Nach dem Rühren von 4,15 g (0,025 mol) Veratraldehyd mit 4,6 g (0,025 mol) 2,2- Pentamethylen-1,3-dioxan-4,6-dion und 25 ml einer Mischung aus Ameisensäure und Triethylamin, die nach der Beschreibung von Beispiel 1 hergestellt worden war, bei 45 bis 50 ºC während eines Zeitraums von 12 Stunden wurde die Mischung abgekühlt, mit 7 ml Wasser tropfenweise versetzt und 16 Stunden lang bei 5 bis 10 ºC gehalten, anschließend wurde das Präzipitat filtriert und mit Wasser gewaschen.
Eine Ausbeute von 7,2 g (86,1%) wurde erhalten, Schmp.: 139 - 142 ºC.
Die Reinigung einer kleinen Probe des obenstehenden Produktes gemäß Beispiel 3 erhöhte den Schmelzpunkt auf 143 bis 144,5 ºC.
IR (KBr): 1780, 1745 cm&supmin;¹ (CO).
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 1,60 (m, 10H, 5 CH&sub2;), 3,44 (d, 2H, CH&sub2;), 3,75 (t, 1H, CH), 6,84 (m, 3H, aromatisch).

Beispiel 16

Herstellung von 5-Cyclohexyl-2,2-pentamethylen-1,3-dioxan-4,6-dion

Eine Lösung aus 4,9 g (5,2 ml, 0,05 mol) Cyclohexanon, 4,6 g (0,025 mol) 2,2- Pentamethylen-1,3-dioxan-4,6-dion und 50 ml einer Mischung aus Ameisensäure und Triethylamin, die nach der Beschreibung des Beispiels 1 hergestellt worden war, wurden bei Raumtemperatur 14 Tage lang gerührt. Anschließend wurden 50 ml Wasser der Reaktionsmischung hinzugesetzt, welche dann 16 Stunden lang bei 5 bis 10 ºC gehalten wurde, filtriert und gewaschen wurde.
Eine Ausbeute von 4,6 g (69,1%) wurde erhalten, Schmp.: 137 - 139 ºC.
Die Reinigung einer kleinen Probe des obenstehenden Produktes gemäß Beispiel 3 erhöhte den Schmelzpunkt auf 138,5 bis 140 ºC.
IR (KBr): 1780, 1740 cm&supmin;¹ (CO).
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 1,15 - 2,41 (m, 21H), 3,35 (d, 1H).

Beispiel 17

Herstellung von 5-(3,4-Dimethoxyphenylmethyl)-2-methyl-2-ethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Nach dem Rühren von 15,8 g (0,1 mol) 2-Methyl-2-ethyl-1,3-dioxan-4,6-dion mit 16,6 g (0,1 mol) Veratraldehyd und 100 ml einer Mischung aus Ameisensäure und Triethylamin, die nach der Beschreibung von Beispiel 1 hergestellt worden war bei 45 bis 50 ºC während eines Zeitraums von 12 Stunden wurde die Reaktionsmischung, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Das Rohprodukt wurde aus einer Mischung aus Aceton und Wasser kristallisiert, so wie es in Beispiel 3 beschrieben ist.
Eine Ausbeute von 23,1 g (74,9%) wurde erhalten, Schmp.: 110 - 111 ºC.
IR (KBr): 1785, 1745 cm&supmin;¹ (CO).

Beispiel 18

Herstellung von 5-(2-Butyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Nach dem Haften einer Lösung aus 36,05 g (44,8 ml, 0,5 mol) Methylethylketon, 14,4 g (0,1 mol) Meldrumsäure und 100 ml einer Mischung aus Ameisensäure und Triethylamin, die nach der Beschreibung von Beispiel 1 hergestellt worden war, während eines Zeitraums von 9 Tagen bei Raumtemperatur wurden 300 ml Wasser hinzugesetzt und der pH-Wert durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf 1 eingestellt, anschließend wurde das Präzipitat filtriert und mit Wasser gewaschen.
Eine Ausbeute von 3,95 g (19,7%) wurde erhalten, Schmp.: 76 - 80 ºC.
Die mit den wäßrigen Waschlösungen vereinigte Mutterlauge wurde 3mal mit jeweils 130 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Chloroformfiltrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, bis es frei von Chloroform wurde. Nach der Zugabe von 20 ml Ether zu dem Abdampfungsrückstand ließ man die Mischung bei 0 ºC 16 Stunden lang kristallisieren, danach wurden die Kristalle abfiltriert und mit Ether gewaschen.
Die Titelverbindung wurde erhalten, Schmp.: 78 - 80,5 ºC.
Die Gesamtausbeute belief sich auf 40,2%.
Die Umkristallisation einer kleinen Probe, gemäß Beispiel 3, erhöhte den Schmelzpunkt auf 80,0 - 80,5 ºC. Der Schmelzpunkt der Literatur ist 79 - 80 ºC [Tetrahedron Lett. 24, 4951 (1983)].
IR (KBr): 1780, 1735 cm&supmin;¹ (CO).
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 0,95 (t, 3H, CH&sub3;), 1,11 (d, 3H, CH&sub3;), 1,64 (m, 2H, CH&sub2;), 1,76 (s, CH&sub2;, 2 CH&sub3;), 2,30 (m, 1H, CH), 3,44 (d, 1H, CH).

Beispiel 19

Herstellung von 5-(3,4-Dimethoxyphenylmethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Die Prozedur von Beispiel 1 wurde nachvollzogen, außer daß die Reaktion bei 70 ºC während 4 Stunden durchgeführt wurde.
Die Titelverbindung wurde erhalten, Schmp.: 137 - 140 ºC.
Die IR- und ¹H-NMR-Spektren des Produkts beweisen, daß es identisch mit der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung ist.

Beispiel 20

Herstellung von 5-(3,4-Dimethoxyphenylmethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Eine Lösung aus 4,15 g (0,025 mol) Veratraldehyd, 3,6 g (0,025 mol) Meldrumsäure und 3,1 ml einer Mischung aus Ameisensäure und Triethylamin, die nach der Beschreibung von Beispiel 1 hergestellt worden war, in 20 ml Chloroform wurde während 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur wurden 50 ml Wasser zugesetzt und der pH-Wert mit konzentrierter Salzsäure auf 1 eingestellt. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Schicht mit 25 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformphasen wurden unter vermindertem Druck eingedampft, und nach Zusatz von 10 ml Ethanol zum Eindampfungsrückstand wurde die Mischung für 16 Stunden auf 5 ºC gehalten. Das kristalline Präzipitat wurde filtriert und mit Ethanol gewaschen, um 3,7 g Produkt zu erhalten, welches aufgrund der Dünnschichtchromatographie und infrarotspektroskopischer Untersuchungen als Mischung zweier Verbindungen, nämlich 5-(3,4- Dimethoxyphenylmethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion und 5-(3,4-Dimethoxyphenylmethylen)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion, erkannt wurde. Die Verbindungen dieser Mischung wurden mittels fraktionierender Kristallisation aus einer Mischung aus Chloroform und Methanol getrennt.
Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 140 bis 143 ºC.
Das IR-Spektrum des Produkts bewies, daß es identisch mit der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung ist.

Beispiel 21

Herstellung von 5-(3,4-Dimethoxyphenyhnethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Nach tropfenweiser Zugabe von 9,5 g (9,65 ml, 0,12 mol) Pyridin zu 13,8 g (11,3 ml, 0,3 mol) Ameisensäure unter Kühlung und Rühren, wurden 7,3 g (0,025 mol) 5-(3,4- Dimethoxyphenylmethylen)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion zu der Reaktionsmischung zugegeben, welche bei 45 bis 50 ºC während 33 Stunden gerührt wurde und dann auf Raumtemperatur abgekühlt wurde. Nach der Zugabe von 50 ml Eiswasser wurde der pH-Wert durch Zusatz konzentrierter Salzsäure auf 1 eingestellt. Das Präzipitat wurde filtriert und mit Wasser gewaschen, und ergab 6,2 g eines Produktes, welches sich, basierend auf chromatographischen und infrarotspektroskopischen Untersuchungen, als Mischung der Ausgangssubstanz und des Zielprodukts erwies. Das Zielprodukt konnte durch fraktionierende Kristallisation aus einer Mischung von Chloroform und Methanol erhalten werden.
Schmp.: 139 - 142 ºC.
Das IR-Spektrum dieses Produkts erwies sich als mit dem, der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung identisch.

Beispiel 22

Herstellung von 5-Di(ethoxycarbonyl)methyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Eine Lösung aus 17,4 g (15,5 ml, 0,1 mol) Diethylmesoxalat, 14,4 g (0,1 mol) Meldrumsäure und 100 ml einer Mischung aus Ameisensäure und Triethylamin, die nach der Beschreibung von Beispiel 1 hergestellt worden war, wurde 13 Tage lang auf Raumtemperatur gehalten. Danach wurden 150 ml Wasser hinzugesetzt und die Mischung für 16 Stunden bei 5 bis 10 ºC stehengelassen. Das Präzipitat wurde filtriert und mit Wasser gewaschen.
Eine Ausbeute von 19,5 g (64,5%) wurde erhalten, Schmp.: 114 - 117 ºC.
Die mit Salzsäure auf den pH-Wert von 1 eingestellte, mit den Waschlösungen vereinigte Mutterlauge wurde 3mal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Nach dem Abdampfen des Chloroforms unter reduziertem Druck wurde der Rückstand mit 10 ml Diethylether versetzt und die Mischung für 16 Stunden auf 0 ºC gehalten, dann filtriert und das Präzipitat mit Ether gewaschen.
Es wurde eine Ausbeute von 3,75 g (12,4%) erreicht, Schmp.: 112 - 116 ºC.
Die Gesamtausbeute betrug 23,25 g (76,9%).
Die Umkristallisation einer kleinen Probe des Produkts gemäß Beispiel 3 erhöhte den Schmelzpunkt auf 118,5 bis 119 ºC.
IR (KBr): 1740 cm&supmin;¹ (CO).
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 1,30 (t, 6H, 2 CH&sub3;), 1,83 (s, 6H, 2 CH&sub3;), 4,28 (m, 6H, 2 CH&sub2; und 2 CH).

Beispiel 23

Herstellung von 5-(2-oder 4-Nitrophenylmethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Eine Lösung aus 7,56 g (0,05 mol) 2- oder 4-Nitrobenzaldehyd, 7,2 g (0,05 mol) Meldrumsäure und 25 ml einer Mischung aus Ameisensäure und Triethylamin, die nach der Beschreibung von Beispiel 1 hergestellt worden war, wurde während 12 Stunden auf 45 bis 50 ºC gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach dem Zusatz von 50 ml Wasser wurde die Mischung bei 5 bis 10 ºC für 16 Stunden stehengelassen, dann filtriert und das Präzipitat mit Wasser gewaschen.
Eine Ausbeute von 11 g (78,8%) wurde erhalten, Schmp.: 139 - 143 ºC.
Die Umkristallisation einer kleinen Probe dieses Produktes erhöhte den Schmelzpunkt auf 144 bis 146 ºC.
IR (KBr): 1780, 1730 cm&supmin;¹ (CO).
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 1,66 (s, 3H, CH&sub3;), 1,79 (s, 3H, CH&sub3;), 3,58 (d, 2H, CH&sub2;), 3,84 (t, 1H, CH), 7,58 - 8,14 (m, 4H, aromatisch).

Beispiel 24

Herstellung von 5-Cinnamyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Nach Zugabe von 6,6 g (6,3 ml, 0,05 mol) Zimtaldehyd und 7,2 g (0,05 mol) Meldrumsäure zu 25 ml einer Mischung aus Ameisensäure und Triethylamin, die nach der Beschreibung von Beispiel 1 hergestellt worden war, wurde die Reaktionsmischung für 12 Stunden auf 45 bis 50 ºC gehalten. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 100 ml Wasser zugesetzt und der pH-Wert mit konzentrierter Salzsäure auf 1 eingestellt. Die Mischung wurde 16 Stunden lang bei 5 bis 10 ºC gehalten und dann die flüssige Phase voll dem in plastischer Form präzipitierten Produkt abdekantiert. Nachfolgend wurde die plastische Substanz in Aceton bei Raumtemperatur gelöst, 1 g Aktivkohle zugegeben, 1 Stunde lang gerührt und dann abfiltriert. Zu dem Filtrat wurde tropfenweise Wasser bis zur bleibenden Trübung gegeben, und dann die Mischung bei 5 bis 10 ºC für 7 Tage stehengelassen. Das kristallinen Präzipitat wurde filtriert und mit Wasser gewaschen.
Eine Ausbeute von 8,55 g (65,7%) wurde erhalten, Schmp.: 103 - 107 ºC.
Eine kleine Probe des Produkts wurde 2mal aus einer Mischung von Aceton und Wasser gemäß Beispiel 3 umkristallisiert, und man erhielt die gewünschte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 109 bis 110 ºC. Der Schmelzpunkt der Literatur beträgt 108 bis 109 ºC [Tetrahedron Lett. 25, 2325 (1979)].
Das ¹H-NMR-Spektrum des Produktes erwies sich als identisch mit dem aus der Literatur bekannten.

Beispiel 25

Herstellung von 5-Methoxycarbonylmethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Eine Lösung aus 8,8 g (0,1 mol) Methylglyoxalat, 14,4 g (0,1 mol) Meldrumsäure und 100 ml einer Mischung aus Ameisensäure und Triethylamin, die nach der Beschreibung von Beispiel 1 hergestellt worden war, wurde 13 Tage lang auf Raumtemperatur gehalten und dann in 300 ml Eiswasser gegossen. Der pH-Wert wurde mit konzentrierter Salzsäure auf 2 eingestellt und dann die Mischung 2mal mit je 200 ml Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen der vereinigten Chloroformphasen über wasserfreiem Natriumsulfat und dem Abfiltrieren des Trockenmittels, wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft bis es chloroformfrei war. Nach dem Zusatz von 25 ml Diethylether zu dem honigähnlichen Rückstand, wurde die Mischung für 3 Tage bei 5 bis 10 ºC stehengelassen. Das kristalline Präzipitat wurde filtriert und mit Ether, danach mit Ethylacetat gewaschen.
Schmp.: 106 - 109 ºC
Die Umkristallisation einer kleinen Probe des Produkts aus Aceton erhöhte den Schmelzpunkt auf 111 bis 112 ºC.
IR (KBr): 1780, 1740 cm&supmin;¹ (CO).
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 1,83 (s, 6H, 2 CH&sub3;), 3,18 (d, 2H, CH&sub2;), 3,74 (s, 3H, CH&sub3;), 3,83 (t, 1H, CH).

Beispiel 26

Herstellung von 5-(3,4-Dimethoxyphenylmethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Nach dem Rühren von 4,15 g (0,025 mol) Veratraldehyd mit 3,6 g (0,025 mol) Meldrumsäure, 25 ml Dimethylformamid und 6,25 ml einer Mischung aus Ameisensäure und Triethylamin, die nach der Beschreibung von Beispiel 1 hergestellt worden war, während 12 Stunden bei 45 bis 50 ºC, wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, 75 ml auf 0 ºC gekühltes Wasser zugesetzt und der pH-Wert durch Zugabe konzentrierter Salzsäure auf 1 eingestellt. Nach dem Halten der Temperatur auf 5 bis 10 ºC für 16 Stunden, wurde das Präzipitat filtriert und mit Wasser gewaschen.
Eine Ausbeute von 5,85 g (79,5%) wurde erhalten, Schmp.: 139 - 142 ºC.
Das IR-Spektrum des Produkts erwies sich als identisch mit dem, der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung.

Beispiel 27

Herstellung von 5-(3,4-Dimethoxyphenylmethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Eine Reaktionsmischung aus 7,3 g (0,025 mol) 5-(3,4-Dimethoxyphenylmethylen)-2,2- dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion, 20 ml Acetonitril und 2,1 ml einer Mischung aus Ameisensäure und Triethylamin, die nach der Beschreibung von Beispiel 1 hergestellt worden war, wurde 12 Stunden lang auf 45 bis 50 ºC gehalten. Nachfolgend wurde unter vermindertem Druck das Acetonitril abdestilliert. Nach dem Hinzufügen von 50 ml Eiswasser zu dem Rückstand wurde der pH-Wert durch Zusatz konzentrierter Salzsäure auf 1 eingestellt. Die Mischung wurde 16 Stunden lang auf 5 bis 10 ºC gehalten, dann filtriert und das Präzipitat mit Wasser gewaschen.
Eine Ausbeute von 6,86 g (93,2%) wurde erhalten, Schmp.: 137 - 141 ºC.
Basierend auf der Dünnschichtchromatographie und infrarotspektroskopischen Untersuchungen, enthielt das Produkt etwa 10% der Ausgangssubstanz als Verunreinigung.

Beispiel 28

Herstellung von 5-(3,4-Dimethoxyphenylmethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Eine Reaktionsmischung aus 4,15 g (0,025 mol) Veratraldehyd, 3,6 g (0,025 mol) Meldrumsäure, 20 ml Dimethylformamid, 1,73 g (1,4 ml, 0,0375 mol) Ameisensäure und 0,13 g (0,18 ml, 0,00125 mol) Triethylamin wurde 12 Stunden lang auf 45 bis 50 ºC erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Auf diese Weise wurden 2,5 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 172 bis 174 ºC erhalten, welches sich aufgrund der Dünnschichtchromatographie und infrarotspektroskopischer Ermittlungen als 5-(3,4-Dimethoxyphenylmethylen)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion erwies. Nach Zugabe von 50 ml Wasser zu dem Filtrat und dem 16 Stunden langen Halten auf 5 bis 10 ºC und nach der Filtration, wurden 2,6 g eines Produktes erhalten, welches sich als Mischung aus 5-(3,4-Dimethoxyphenylmethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion und 5- (3,4-Dimethoxyphenylmethylen)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion herausstellte. Das Zielprodukt wurde durch fraktionierende Kristallisation aus einer Mischung von Chloroform und Methanol erhalten.
Schmp.: 140 - 143 ºC.
Das letzte Produkt erwies sich, basierend auf der Dünnschichtchromatographie und infrarotspektroskopischer Untersuchungen, als identisch mit der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung.

Beispiel 29

Herstellung von 5-(3,4-Dimethoxyphenylmethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

4,15 g (0,025 mol) Veratraldehyd wurden mit 3,6 g (0,025 mol) Meldrumsäure, 20 ml Ethanol und 6,25 ml einer Mischung aus Ameisensäure und Triethylamin, die nach der Beschreibung von Beispiel 1 hergestellt worden war, derart umgesetzt, daß die Temperatur der Reaktionsmischung während 30 Minuten auf 45 bis 50 ºC erhöht und die Mischung dann bei selbiger Temperatur 25 Stunden lang gerührt wurde. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur und dem Halten dieser Temperatur für 16 Stunden wurde die Reaktionsmischung filtriert, das Präzipitat mit Ethanol gewaschen und auf dem Filter getrocknet. Das abfiltrierte Produkt wog 1,3 g und schmolz bei 170 bis 171,5 ºC. Aufgrund seines Infrarotspektrums erwies sich dieses Produkt als 5-(3,4-Dimethoxyphenylmethylen)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion.
Der Ethanolinhalt der mit den ethanolischen Waschflüssigkeiten vereinigten Mutterlauge wurde durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt. 50 ml Wasser wurden hinzugesetzt, der pH-Wert durch Zusatz 1:1-verdünnter Salzsäure auf 1 eingestellt und die erhaltene Mischung für 16 Stunden lang auf 5 bis 10 ºC gehalten. Das kristalline Präzipitat wurde filtriert und auf dem Filter mit Wasser gewaschen. Das feuchte, 5,3 g wiegende Produkt wurde in 60 ml Aceton bei Raumtemperatur gelöst und dann mit 0,3 g Aktivkohle 30 Minuten lang gerührt. Nach der Entfernung der Aktivkohle mittels Filtration wurde das Filtrat auf 5 ºC gekühlt, unter Kühlung mit 120 ml Wasser tropfenweise versetzt und die Lösung 16 Stunden lang bei 5 ºC stehengelassen. Nach der Filtration wurde das kristallinen Produkt mit einer Aceton/Wasser-Mischung im Volumenverhältnis 1:2 gewaschen und getrocknet.
Eine Ausbeute von 2,65 g (36%) wurde erhalten, Schmp.: 140 - 143 ºC.
Das Infrarotspektrum des Produkts erwies sich als identisch mit dem, der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung.

Beispiel 30

Herstellung von 5-(4-Methylthiophenylmethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Nach Zusatz von 7,2 g (0,05 mol) Meldrumsäure und 7,6 g (6,5 ml, 0,05 mol) 4- Methylthiobenzaldehyd zu 25 ml einer Mischung aus Ameisensäure und Triethylamin, die nach der Beschreibung von Beispiel 1 hergestellt worden war, wurde die Reaktionsmischung 7 Tage lang auf Raumtemperatur gehalten, dann 50 ml Wasser hinzugesetzt und die Mischung 24 Stunden lang bei 5 ºC stehengelassen. Das Präzipitat wurde filtriert und mit Wasser gewaschen. Das feuchte Produkt wurde bei Raumtemperatur in 150 ml Aceton gelöst und mit 1 g Aktivkohle 30 Minuten lang gerührt. Nach der Entfernung der Aktivkohle mittels Filtration wurden 100 ml Wasser dem Filtrat zugetropft. Die Mischung wurde 24 Stunden lang auf 5 ºC gehalten, dann filtriert und mir einer Mischung aus Aceton und Wasser gewaschen. Das durch Zugabe zusätzlichen Wassers zur Mutterlauge erhaltene Präzipitat wurde filtriert und wiederholt wie oben beschrieben gereinigt.
Eine Ausbeute von 10,4 g (74,2%) wurde erhalten, Schmp.: 91 - 92 ºC.
IR (KBr): 1790, 1745 cm&supmin;¹ (CO).
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 1,54 (s, 3H, CH&sub3;), 1,73 (s, 3H, CH&sub3;), 2,44 (s, 3H, SCH&sub3;), 3,44 (d, 2H, CH&sub2;), 3,74 (t, 1H, CH), 7,20 (m, 4H, aromatisch).

Beispiel 31

Herstellung von 5-(4-Dimethylaminophenylmethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Nach Zusatz von 25 ml Dimethylformamid und 6,9 g (0,025 mol) 5-(4-Dimethylaminophenylmethylen)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion zu 25 ml einer Mischung aus Ameisensäure und Triethylamin, die nach der Beschreibung von Beispiel 1 hergestellt worden war, wurde die Reaktionsmischung 1 Woche lang bei Raumtemperatur gerührt, dann 100 ml Wasser hinzugesetzt und die Mischung 3mal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformphasen wurden mit 50 ml gesättigter Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und nach Abfiltration des Trockenmittels wurde die Lösung auf 20 ml unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Nach Zusatz von 60 ml Petrolether zu dem Rückstand wurde die Mischung 7 Tage lang bei -10ºC stehengelassen. Nach der Filtration wurden die Kristalle mit Petrolether gewaschen und aus einer Mischung aus Aceton und Ethanol umkristallisiert.
Eine Ausbeute von 2,15 g (31,0%) wurde erhalten, Schmp.: 108,5 - 109,5 ºC.
IR (KBr): 1795, 1755 cm&supmin;¹ (CO).
¹H-NMR ( , δ ppm): 1,45 (s, 3H, CH&sub3;), 1,71 (s, 3H, CH&sub3;), 2,91 (s, 6H, N(CH&sub3;)&sub2;), 3,41 (d, 2H, CH&sub2;), 3,71 (t, 1H, CH), 6,66 und 7,19 (m, 4H, aromatisch).

Beispiel 32

Herstellung von 5-Cyclopentyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Eine Reaktionsmischung aus 14,4 g (0,1 mol) Meldrumsäure, 8,4 g (8,9 ml, 0,10 mol) Cyclopentanon, 50 ml einer Mischung aus Ameisensäure und Triethylamin, die nach der Beschreibung von Beispiel 1 hergestellt worden war, und 0,2 ml Piperidin wurde 7 Tage lang auf Raumtemperatur gehalten, dann mit 100 ml Wasser versetzt und die Mischung 1 Tag lang bei 5 ºC gehalten. Das kristalline Präzipitat wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur getrocknet.
Auf diese Weise wurden 12,2 g eines Produktes erhalten, welches sich aufgrund der Dünnschichtchromatographie und infrarotspektroskopischer Ermittlungen als eine Mischung von 5-Cyclopentyliden und 5-Cyclopentyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion erwies. Nach dem Lösen dieses rohen Produkts in Aceton wurden die 2 Komponenten durch fraktionierende Fällung mit Wasser getrennt.
Schmp.: 99 - 100 ºC. Der Schmelzpunkt der Literatur ist 92 bis 93 ºC [Tetrahedron Lett. 24, 4951 (1983)].
IR (KBr): 1780, 1760 cm&supmin;¹ (CO).
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 1,76 (m, 14H), 2,70 (m, 1H), 3,60 (d, 1H).

Beispiel 33

Herstellung von 5-(3,4-Dimethoxyphenylmethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Nach tropfenweiser Zugabe von 27,2 g (33,1 ml, 0,24 mol) N-Ethylpiperidin zu 27,6 g (22,6 ml, 0,6 mol) Ameisensäure unter Rühren und Kühlung wurden 7,2 g (0,05 mol) Meldrumsäure und 8,3 g (0,05 mol) Veratraldehyd zu obenstehender Mischung hinzugegeben und das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren nachvollzogen.
Eine Ausbeute von 11,55 g (78,5%) wurde erhalten, Schmp.: 141 - 143 ºC.
Das Infrarotspektrum des Produktes erwies sich als identisch mit dem der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung.

Beispiel 34

Herstellung von 5-(3,4-Dimethoxyphenylmethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Nach tropfenweiser Zugabe von 2,55 g (3 ml, 0,03 mol) Piperidin zu einer Mischung aus 5,75 g (4,7 ml, 0,125 mol) Ameisensäure und 25 ml Dimethylformamid wurden 4,15 g (0,025 mol) Veratraldehyd und 3,6 g (0,025 mol) Meldrumsäure hinzugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt, dann während 30 Minuten auf 45 ºC erhitzt und bei 45 bis 50 ºC 12 Stunden lang gerührt. Nach dem Abkühlen anf Raumtemperatur wurden 75 ml Wasser der Temperatur 0 ºC zugesetzt und der pH-Wert durch Zugeben 1:1-verdünnter Salzsäure auf 1 eingestellt. Die Mischung wurde 24 Stunden lang auf 5 ºC gehalten, dann das kristalline Präzipitat abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Eine Ausbeute von 4,70 g (63,9%) wurde erhalten, Schmp.: 139 - 141 ºC.
Basierend auf seinem Infrarotspektrum erwies sich das Produkt als identisch mit der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung.

Beispiel 35

Herstellung von 5-(3,4-Dimethoxyphenylmethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Nach tropfenweiser Zugabe von 17,55 g (25 ml, 0,24 mol) Diethylamin zu 27,6 g (22 ml, 0,6 mol) Ameisensäure unter Rühlen und Kühlung, wurden 7,2 g (0,05 mol) Meldrumsäure und 8,3 g (0,05 mol) Veratraldehyd zu der obigen Mischung hlnzugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt, dann während 30 Minuten auf 45 bis 50 ºC erwärmt und 14 Stunden lang auf 45 bis 50 ºC gehalten. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und 1 Tag lang auf dieser Temperatur gehalten. Das kristalline Präzipitat wurde abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und getrocknet. Derart wurden 9,95 g eines Produkts gewonnen, welches zu einem Drittel aus der Titelverbindung und zu etwa zwei Dritteln aus 5-(3,4-Dimethoxyphenylmethylen)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion bestand. Dieses gemischte Produkt wurde der fraktionierenden Kristallisation aus einer Mischung von Chloroform und Methanol unterworfen, um 3 g der Titelverbindung zu erhalten. Die ursprüngliche Mutterlauge und die ethanolischen Waschlösungen wurden vereinigt, mit Wasser auf 500 ml aufgefüllt und nach der Einstellimg des pH-Wertes mittels konzentrierter Salzsäure auf 1 für 24 Stunden lang auf 5 ºC gehalten. Das kristalline Präzipitat wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das filterfeuchte Produkt wurde in Aceton gelöst, bei Raumtemperatur mit 0,2 g Aktivkohle gerührt und die Aktivkohle durch Filtration wieder entfernt. Nach Zusatz von Wasser zu dem Filtrat wurde das kristalline Präzipitat abfiltriert und mit einer Mischung aus Aceton und Wasser gewaschen, um 1,75 g der gewünschten Verbindung zu liefern.
Somit wurde eine Ausbeute von 4,75 g (32,3%) erhalten, Schmp.: 140 - 143 ºC.
Das Infrarotspektrum des Produkts erwies sich als identisch mit dem, der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung.

Beispiel 36

Herstellung von 5-(3,4-Dimethoxyphenylmethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

Nach tropfenweiser Zugabe von 20,9 g (20,9 ml, 0,24 mol) Morpholin zu einer Mischung aus 27,6 g (22,6 ml, 0,6 mol) Ameisensäure und 50 ml Dimethylformamid unter Rühren und Kühlung wurden 7,2 g (0,05 mol) Meldrumsäure und 8,3 g (0,05 mol) Veratraldehyd hinzugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt, dann wurde während 30 Minuten die Temperatur auf 45ºC erhöht. Die Mischung wurde bei 45 bis 50 ºC 12 Stunden lang gerührt, nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur mit 100 ml Wasser versetzt und der pH-Wert durch Zugabe konzentrierter Salzsäure auf 1 eingestellt. Nach dem 24 Stunden langen Halten der Mischung auf 5 ºC wurde das kristalline Präzipitat abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Einen Ausbeute von 6,35 g (43,1%) wurde erhalten, Schmp.: 139 - 142 ºC.
Das Infrarotspektrum des Produkts erwies sich als identisch mit dem der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

worin

R Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder eine (C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxy)carbonylgruppe bedeutet;

R¹ für eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, (C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl)carbonyl-,(C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxy)carbonyl- oder (C&sub1;&submin;&sub5;- Alkoxy)carbonyl-(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)gruppe; oder für eine Cyclohexylgruppe; oder für eine Cyclopentylgruppe; oder für eine Phenyl-, Furyl- oder Thienylgruppe, gegebenenfalls mit Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl-, Nitro-, C&sub1;&submin;&sub4;Alkylthio-, Di(C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl)amino- oder Hydroxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert; oder für eine b-CH=CH-Gruppe, worin b eine Phenylgruppe ist, steht; oder

R und R¹ zusammen eine geradkettige C&sub4;&submin;&sub5;-Alkylengruppe bilden;

R² eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl- oder Phenylgruppe repräsentiert;

R³ Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe bedeutet; oder

R² und R³ zusammen eine Pentylengruppe bilden,

indem eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) umgesetzt wird

und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) reduziert wird

worin R, R¹, R² und R³ die oben definierte Bedeutung haben, bei einer Temperatur von 10 - 70ºC, dadurch gekennzeichnet, daß in Gegenwart von Ameisensäure und (einem) sekundären und/oder tertiären Amin(en) gearbeitet wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, welches die Verwendung eines oder mehrerer durch (eine) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe(n) di- oder trisubstituierter Amine oder eines oder mehrerer cyclischer Amine, gegebenenfalls durch eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe N-substituiert, als sekundäre und/oder tertiäre Amine umfaßt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, welches die Verwendung von Diethylamin, Triethylamin, Pyridin, Piperidin, N-Ethylpiperidin und/oder Morpholin als sekundäre(s) und/oder tertiäre(s) Amin(e) umfaßt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, welches die Verwendung von Ameisensäure in einer Menge von 1 bis 20 mol, weiter bevorzugt 3 bis 12 mol, am stärksten bevorzugt 6 - 12 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) umfaßt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, welches die Verwendung des sekundären oder tertiären Amins in einer Menge von 0,1 bis 1,0, vorzugsweise 0,1 bis 0,5, weiter bevorzugt 0,2 bis 0,25 mol, bezogen auf 1 mol Ameisensäure umfaßt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, welches die Durchführung der Reduktion ohne Verwendung irgendeines Lösungsmittels umfaßt.

7. Verfahren nach Anspruch 1, welches die Durchführung der Reduktion in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, geeigneterweise Dimethylformamid, Acetonitril, Chloroform oder Ethanol, umfaßt.

8. Vefahren nach Anspruch 1, welches die Durchführung der Reduktion bei einer Temperatur von 10 - 70ºC, vorzugsweise 20 - 55ºC, umfaßt.

9. Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem die Verbindung der Formel (IV) hergestellt wird, indem eine Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) in Gegenwart von Ameisensäure und einem sekundären oder tertiären Amin umgesetzt wird.

10. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Synthese in einer "Ein-Topf"-Reaktion durchgeführt wird, ohne Isolieren des Zwischenproduktes der Formel (IV).