DE69132167T2

DE69132167T2 - Kondensierte benzoxa-ringverbindung, deren herstellung sowie diese enthaltendes arzneimittel

Info

Publication number: DE69132167T2
Application number: DE69132167T
Authority: DE
Inventors: Masatoshi Kano; Kenichiro Kataoka; Tsutomu Mochizuki; Mikio Ota; Tatsuki Shiota; Takumi Takeyasu; Hirofumi Tanabe; Hisao Yamaguchi
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1990-12-28
Filing date: 1991-12-27
Publication date: 2000-12-14
Anticipated expiration: 2011-12-28
Also published as: US5496853A; HUT68721A; JP3095413B2; ATE192446T1; AU9110591A; EP0632031A1; EP0632031B1; WO1992012144A1; EP0632031A4; KR930703281A; ES2145743T3; DE69132167D1; AU652981B2; HU9301866D0; CA2098912A1

Description

BEREICH DER TECHNIK

Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Benzoxa-kondensierte Ringverbindung enthält, und noch spezifischer betrifft sie eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Benzoxazol- oder 2,3-Dihydrobenzofuranverbindung enthält, welche zum Inhibieren oder Hemmen der Wirkung von Acyl-Coenzym A: Cholesterin-Acyltransferase (d. h. in dieser Beschreibung im folgenden als "ACAT" bezeichnet) von Nutzen ist. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Herstellen der zuvor genannten Verbindung und einer neuartigen Verbindung, welche in die Kategorie der zuvor erwähnten Verbindung gehört.

ALLGEMEINER STAND DER TECHNIK

Wie in der Technik wohlbekannt ist, ist Arteriosklerose ein sehr wichtiger Faktor bei der Verursachung von verschiedenen Herz-Kreislauf-Krankheiten, und ausgedehnte und intensive Studien mit dem Ziel der Unterdrückung des Fortschreitens von Arteriosklerose oder der Rückbildung von Arteriosklerose sind durchgeführt worden. Im einzelnen ist die Wirksamkeit eines Arzneimittels zum Verringern von Cholesterin im Serum oder der Arterienwand anerkannt. Jedoch ist ein ideales Arzneimittel mit einer signifikanten klinischen Wirkung und geringerer Wahr scheinlichkeit des Auftretens von ungünstigen Nebenwirkungen im Bereich der Technik nicht realisiert worden.
In den letzten Jahren ist deutlich geworden, daß die Ansammlung eines Cholesterinesters in einer Arterienwand ein wichtiger Faktor bei der Verursachung des Fortschreitens von Arteriosklerose ist. Daher ist das Senken des Cholesterinspiegels im Blut für das Unterdrücken des Fortschreitens von Arteriosklerose und die Rückbildung der Arteriosklerose nützlich.
Cholesterin in Nahrungsmitteln wird in der Schleimhaut des Dünndarms, Zwölffingerdarms, Leerdarms und Krummdarms (intestini tenuis) verestert und dann als Chylomikron in das Blut eingeführt. Es ist bekannt, daß ACAT eine wichtige Rolle bei der Bildung eines Cholesterinesters in der Darmschleimhaut oder in der Arterienwand spielt. Daher wird angenommen, daß das Inhibieren von ACAT in der Darmschleimhaut und das Verhindern der Veresterung die Absorption des Cholesterins verhindern und der Cholesterinspiegel im Blut gesenkt werden kann.
In der Arterienwand wird das Cholesterin als ein Cholesterinester angesammelt. Daher wird erwartet, daß das Inhibieren von ACAT in der Arterienwand die Ansammlung des Cholesterinesters effektiv verhindern kann.
Daher wird ein ACAT-Inhibierungsmittel als ein wahrscheinlich nützliches Arzneimittel für die Behandlung von Hyperlipidämie und Arteriosklerose durch das Verhindern von Cholesterin im Darm und der Ansammlung von Cholesterin in der Arterienwand betrachtet.
Beispielsweise sind Harnstoffderivate (siehe zum Beispiel J. Med. Chem., Band 29, 1131 (1986) und die japanischen Patentanmeldungen (kokai) Nr. 63-316761 und 1-93569) und Amid- Derivate (siehe zum Beispiel die japanische Patentanmeldung (kokoku) Nr. 63-54718 und die japanische Patentanmeldung (kokai) Nr. 63-253060) bislang als das zuvor erwähnte ACAT-Enzym inhibierende Mittel beschrieben worden. Unter all den zuvor erwähnten Verbindungen ist, obwohl der aromatische Kern an ein Stickstoffatom eines Harnstoff- oder Amidanteils direkt oder durch eine Alkylengruppe gebunden ist, keine Verbindung offenbart worden, bei welcher ein kondensierter Benzoxazolring, d. h. ein Benzoxazol- oder 2,3-Dihydrobenzofuranring, direkt an ein Stickstoffatom des Harnstoff- oder Amidanteils gebunden ist.
EP 0 297 610 offenbart N-[(2,6-disubstituiertes)Phenyl]-Harnstoff und Carbamat-Inhibitoren von Acyl-CoA: Cholesterin-Acyltransferase. Die Substituenten der Phenylgruppen sind ausgewählt aus Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom oder -OR&sub3;, wobei R&sub3; Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen ist, oder -CH&sub2;-Phenyl.
Es ist bekannt, daß manche Verbindungen, bei welchen ein Benzoxazol- oder 2,3-Dihydrobenzofuranring direkt an ein Stickstoffatom eines Harnstoff- oder Amidanteils gebunden ist, als ein Zwischenprodukt bei der Synthese von Arzneimitteln, Insektenvernichtungsmitteln, wurmtötenden Mitteln, bakterientötenden Mitteln für Landwirtschaft und Gartenbau, Unkrautvernichtungsmitteln, photographischen Materialien etc. verwendet werden können. Jedoch ist nicht bekannt, ob sie eine ACAT-inhibierende Aktivität aufweisen oder nicht. Beispiele der erstgenannten, in der Technik bekannten Verbindung umfassen Verbindungen zur Verwendung als Insektenvernichtungsmittel, wobei eine substituierte Arylcarbonylgruppe an eines der Stickstoffatome einer an den Benzolring gebundenen Ureylengruppe gebunden ist (siehe die japanische Patentanmeldung (kokai) Nr. 64-42474); Verbindungen zur Verwendung als wurmtötendes Mittel, wobei eine substituierte oder nichtsubstituierte Phenylamidgruppe
an den Benzolring gebunden ist (siehe das kanadische Patent Nr. 842258) Calcimycin (A-23187), welches als Ca-Ionophor bekannt ist, und Derivate hiervon (siehe J. Am. Chem. Soc., 104, 1436 (1982); und die japanische Patentanmeldung (kokai) Nr. 62-26283), und mehrere Derivate zur Verwendung als optomagnetisches Material und ein wärmebeständiges Material (siehe Journal of the Society of Organic Synthetic Chemistry, Band 29, S. 717; und die japanische Patentanmeldung (kokoku) Nr. 64-53303). Beispiele der letztgenannten, auf dem Gebiet der Technik bekannten Verbindung umfassen Verbindungen zur Verwendung als Unkrautvernichtungsmittel, wobei eine Chloracetamidgruppe an den Benzolring gebunden ist (siehe die japanische Patentanmeldung (kokai) Nr. 60-109585); Verbindungen zur Verwendung als bakterientötende Mittel für Landwirtschaft und Gartenbau, wobei eine substituierte Phenylamidgruppe an den Benzolring gebunden ist (siehe die japanische Patentanmeldung (kokai) Nr. 60-215680); Verbindungen zur Verwendung als Ausgangsverbindung für ein Pigment, wobei eine Acetylacetamidgruppe an den Benzolring gebunden ist (siehe die japanische Patentanmeldung (kokoku) Nr. 47-7715); Verbindungen für die Verwendung als Unkrautvernichtungsmittel, wobei eine substituierte Aryloxyisopropylamidgruppe an den Benzolring gebunden ist (siehe die japanische Patentanmeldung PCT (kohyo) Nr. 61-501991); Verbindungen zur Verwendung als ein Antiallergikum, wobei sich eine Tetrazolgruppe als unentbehrliche Gruppe an der 2-Position befindet und eine substituierte Phenylamidgruppe an den Benzolring gebunden ist (siehe die japanische Patentanmeldung (kokai) Nr. 2-138242); Verbindungen zur Verwendung als Analgetikum, wobei eine Acetamidgruppe an den Benzolring gebunden ist (siehe das spanische Patent Nr. 512355); Verbindungen zur Verwendung als ein Unkrautvernichtungsmittel, wobei eine Methyl- oder Cyclopropylgruppe an ein Stickstoffatom einer an den Benzolring gebundenen Ureylengruppe gebunden ist (siehe das kanadische Patent Nr. 117860) und Verbindungen zur Verwendung als lichtempfindliches Material für die Silberhalogenidfarbphotographie, wobei eine substituierte Alkylamidgruppe oder eine substituierte Phenylamidgruppe an den Benzolring gebunden ist (siehe die japanischen Patentanmeldungen (kokai) Nr. 61-250642 und 61-233742). Die zuvor genannten Dokumente aus dem Stand der Technik enthalten jedoch keine An gaben bezüglich der Tatsache, daß Benzoxazol- oder 2,3-Dihydrobenzofuranderivate einschließlich der zuvor genannten bekannten Verbindungen eine ACAT-inhibierende Aktivität haben.

Offenbarung der Erfindung

Demgemäß ist eine Aufgabe der Erfindung das Bereitstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit einer ACAT-Enzym-inhibierenden Aktivität und der Fähigkeit, durch Senken des Cholesterinspiegels im Blut oder der Arterienwand einen hervorragenden therapeutischen Effekt zu zeigen, sowie das Bereitstellen eines neuartigen Derivats, welches einen kondensierten Benzoxaring enthält und einen signifikanten Effekt zeigen kann, und eines Verfahrens zur Herstellung derselben.
Die betreffenden Erfinder haben ausgedehnte und intensive Studien mit dem Ziel des Bereitstellens von Verbindungen, welche bekannten Mitteln gegen Hyperlipidämie und Mitteln gegen Arteriosklerose deutlich überlegen sind, durchgeführt und unerwarteterweise gefunden, daß bestimmte Amide oder Harnstoffderivate mit einem Benzoxazol- oder 2,3-Dihydrobenzofuranring nicht nur eine starke ACAT-inhibierende Aktivität, sondern auch eine starke Aktivität gegen Hyperlipidämie und gegen Arteriosklerose aufweisen, was zur Vollendung der vorliegenden Erfindung führte.
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann die zuvor erwähnte Aufgabe der vorliegenden Erfindung durch Bereitstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung erfüllt werden, welche eine durch die folgende Formel (I) dargestellte Benzoxa-kondensierte Ringverbindung oder deren pharmazeutisch geeignetes Salz in einer zum Inhibieren der Wirkung von Acyl-Coenzym A: Cholesterin- Acyltransferase effektiven Menge umfaßt:
worin einer der Buchstaben P, Q, R und S eine Gruppe der Formel repräsentiert:
wobei die verbleibenden drei Substituenten unabhängig voneinander eine Gruppe der Formel -R&sub3; repräsentieren,
worin R&sub1; eine Gruppe bedeutet, welche ausgewählt ist aus
(i) einer nichtsubstituierten Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe oder einer Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe, welche in einer Stellung, die von der 1-Position verschieden ist, mit einem Substituenten substituiert ist, welcher eine C&sub1;-C&sub1;&sub4;-Alkyl-, Alkoxy-, Acylamino-, Monoalkylamino-, Alkyloxycarbonyl-, Acyl- oder Acyloxygruppe oder eine C&sub2;-C&sub2;&sub6;-Dialkylaminogruppe ist;
(ii) einer Gruppe, welche durch die Formel repräsentiert wird:
worin R&sub9; und R&sub1;&sub0; jeder unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe stehen oder miteinander kombiniert sein können, um einen C&sub3;-C&sub7;-Kohlenstoffring zu bilden;
und worin R&sub1;&sub1; für eine substituierte oder nichtsubstituierte C&sub1;-C&sub1;&sub9;-Alkyl-, C&sub2;-C&sub1;&sub9;-Alkenyl-, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl-, C&sub7;- C&sub1;&sub9;-Arylalkyl- oder C&sub1;-C&sub1;&sub9;-Acyl- oder eine Acylgruppe steht, welche einen aromatischen C&sub4;-C&sub1;&sub9;-Ring aufweist, vorausgesetzt, daß der Substituent, wenn die Gruppen substituiert sind, ein Halogenatom, eine Aminogruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Carboxyl- oder Hydroxylgruppe, eine C&sub1;-C&sub1;&sub6;-Alkyl-, Alkoxy-, Acylamino-, Monoalkylamino-, Alkyloxycarbonyl-, Acyl- oder Acyloxygruppe oder eine C&sub2;-C&sub2;&sub6;-Dialkylaminogruppe ist; oder worin R&sub1;&sub1; für eine Gruppe der folgenden Formel steht:
-A-X-B
worin A für eine C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylenkette steht; worin X für ein Sauerstoffatom; ein Schwefelatom oder eine Gruppe der folgenden Formel steht:
worin R&sub1;&sub2; für ein wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- oder Acylgruppe steht oder mit B kombiniert sein kann, um ein cyclisches Amin zu bilden, wobei gilt, daß, wenn ein cyclisches Amin gebildet wird, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, ein Stickstoffatom oder ein mit einem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- oder Aralkylrest substituiertes Stickstoffatom als ein Bestandteil des Rings enthalten sein kann;
und worin B für eine substituierte oder nichtsubstituierte Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylgruppe steht, wobei gilt, daß, falls diese Gruppen substituiert sind, der Substituent ein Halogenatom, eine Amino-, eine Nitro-, eine Cyano-, eine Carboxyl- oder Hydroxylgruppe, eine C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl-, eine Alkoxy-, Monoalkylamino-, Acylamino-, Alkyloxycarbonyl-, Acyl- oder Acyloxygruppe oder eine C&sub2;-C&sub2;&sub0;-Dialkylaminogruppe ist; und
(iii) einer substituierten oder nichtsubstituierten Arylgruppe oder einer Gruppe der Formel:
worin einer der Reste Pb, Qb, Rb und Sb eine Bindung repräsentiert, wobei die verbleibenden drei Substituenten unabhängig voneinander eine Gruppe repräsentieren, welche durch die Formel -R&sub3; repräsentiert ist, wobei gilt, daß, wenn die Arylgruppe substituiert ist, der Substituent an der o-, m- oder p-Stellung vorhanden ist und ein Halogenatom, eine Amino-, eine Nitro-, eine Cyano-, eine Carboxyl- oder eine Hydroxylgruppe, eine C&sub1;-C&sub1;&sub6;-Alkyl-, Alkoxy-, Monoalkylamino-, Acylamino-, Alkyloxycarbonyl-, Acyl- oder Acyloxygruppe oder eine C&sub2;-C&sub2;&sub6;-Dialkylaminogruppe ist; und worin die Alkylanteile dieser Gruppen unterbrochen sein können durch:
-O-, -S-,
worin R&sub1;&sub3; für ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub1;&sub6;- Alkyl-, Acyl- oder Arylalkylgruppe steht,
eine Arylen- oder Arylenoxygruppe, oder worin 1 bis 3 Wasserstoffatome an dem Kohlenstoffatom mit einer Aryl- oder Aryloxygruppe; einem Halogenatom oder einer Cyanogruppe substituiert sein können, oder der Arylanteil als Substituent mit einem Halogenatom, einer Amino-, Nitro-, Cyano-, Carboxyl- oder Hydroxylgruppe oder einer niederen Alkyl-, Alkoxy-, Monoalkylamino-, Dialkylamino-, Acylamino-, Alkyloxycarbonyl-, Acyl- oder Acyloxygruppe substituiert sein kann;
worin R&sub2; für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub8;-Alkylgruppe steht;
wobei jeder Rest R&sub3; unabhängig von den anderen für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Amino-, Nitro-, Cyano-, Carboxyl- oder Hydroxylgruppe, eine C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl-, Alkoxy-, Acylamino-, Monoalkylamino-, Alkyloxycarbonyl-, Acyl- oder Acyloxygruppe oder eine C&sub2;-C&sub2;&sub6;- Dialkylaminogruppe steht; und wobei der Alkylanteil dieser Gruppen unterbrochen sein kann durch:
-O-, -S-,
worin R&sub1;&sub3; für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;- Alkyl-, Acyl- oder Arylalkylgruppe steht,
eine Arylen- oder Arylenoxygruppe, oder worin 1 bis 3 Wasserstoffatome an dem Kohlenstoffatom durch einen Aryl- oder Aryloxyrest, ein Halogenatom oder eine Cyanogruppe substituiert sein können, oder worin der Arylrest als Substituent mit einem Halogenatom, einer Amino-, Nitro-, Cyano-, Carboxyl- oder Hydroxylgruppe, einer C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl-, Alkoxy-, Monoalkylamino-, Acylamino-, Alkyloxycarbonyl-, Acyl- oder Acyloxygruppe oder einer C&sub2;-C&sub2;&sub6;-Dialkylaminogruppe substituiert sein kann; und
worin Z für eine verknüpfende Gruppe steht, welche kombiniert mit einem Sauerstoff, einem Kohlenstoffatom des Benzolrings, an den das Sauerstoffatom gebunden ist, und einem Kohlenstoffatom benachbart zu diesem Kohlenstoffatom einen fünfgliedrigen Ring bildet, und repräsentiert ist durch die Formeln:
oder
worin R&sub4; für ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe oder eine substituierte oder eine nichtsubstituierte Arylgruppe steht, wobei gilt, daß, wenn die Arylgruppe substituiert ist, der Substituent ein Halogenatom, eine Amino-, Nitro-, Cyano-, Carboxyl- oder Hydroxylgruppe, eine C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl-, Alkoxy-, Monoalkylamino-, Acylamino-, Alkyloxycarbonyl-, Acyl-, oder Acyloxygruppe oder eine C&sub2;-C&sub2;&sub6;-Dialkylaminogruppe ist; und
worin R&sub5;, R&sub6;, R&sub7; und R&sub8; jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkylgruppe stehen oder worin R&sub5; und R&sub6; oder R&sub7; und R&sub8; kombiniert mit einem daran gebundenen Kohlenstoffatom einen C&sub5;-C&sub7;- Kohlenstoffring bilden; und worin n gleich 0 oder 1 ist.
Ferner stellt die vorliegende Erfindung eine neuartige Benzoxakondensierte Ringverbindung bereit, welche von der folgenden Formel (Ia) repräsentiert wird, oder das pharmazeutisch geeignete Salz hiervon, welche eine bevorzugte Ausführungsform der zuvor beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzung darstellt:
worin Pa, Qa und Ra jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Amino-, Nitro-, Cyano-, Carboxyl- oder Hydroxylgruppe, eine C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl-, Alkoxy-, Acylamino-, Monoalkylamino-, Alkyloxycarbonyl-, Acyl- oder Acyloxygruppe oder eine C&sub2;-C&sub2;&sub6;-Dialkylaminogruppe stehen; und der Alkylanteil dieser Gruppe unterbrochen sein kann durch:
-O-, -S-,
worin R&sub1;&sub3; für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, Acyl- oder Arylalkylgruppe steht,
eine Arylen- oder Arylenoxygruppe, oder worin 1 bis 3 Wasserstoffatome an dem Kohlenstoffatom mit einer Aryl- oder Aryloxygruppe, einem Halogenatom oder einer Cyanogruppe substituiert sein können, und worin der Arylanteil als Substituent substituiert sein kann mit einem Halogenatom, einer Amino-, einer Nitro-, einer Cyano-, einer Carboxyl- oder Hydroxylgruppe, einer C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl-, Alkoxy-, Monoalkylamino-, Acylamino-, Alkyloxycarbonyl-, Acyl- oder Acyloxygruppe oder einer C&sub2;-C&sub2;&sub6;-Dialkylaminogruppe; vorausgesetzt, daß Ra für eine von dem Wasserstoffatom verschiedene Gruppe aus der zuvor im Zusammenhang mit der Definition von Ra beschriebenen Gruppe steht;
und worin R&sub1;, R&sub2;, Z und n wie oben definiert sind;
wobei die Verbindung 2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-7-acetoacetamidobenzofuran und die Dihydrobenzofuranverbindung, bei der Ra, Qa, Pa, R&sub7; und R&sub8; Wasserstoffatome sind und Z gleich -CHR&sub5;R&sub6;-CHR&sub7;R&sub8; mit der Bedeutung von R&sub5; und R&sub6; als einer Methylgruppe sind, n gleich 0 und R&sub1; eine ortho- Methylphenylgruppe ist, nicht eingeschlossen sind.
Diese Verbindungen sind in DE 19 31 213 als ein Zwischenprodukt für die Herstellung von Azoverbindungen und in JP-A-61 280 460 als ein Derivat mit pilztötender Wirkung offenbart.
Ferner stellt die vorliegende Erfindung die folgenden Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß der Formel (I) zur Verfügung, das heißt,
(A) ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß der Formel (I), worin n gleich 1 ist, und deren pharmazeutisch geeignetem Salz, umfassend das Reagierenlassen eines Isocyanats gemäß der folgenden Formel (II):
worin m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist und wobei R&sub3; und Z wie oben definiert sind,
mit einem Isocyanat gemäß der folgenden Formel (III):
worin R&sub1; und R&sub2; wie oben definiert sind,
und gegebenenfalls Umwandeln des Reaktionsproduktes in ein Salz;
(B) ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß der Formel (I), worin n gleich 1 ist, und deren pharmazeu tisch geeignetem Salz, umfassend das Reagierenlassen eines Amins gemäß der folgenden Formel (IV):
worin m, R&sub3; und Z wie oben definiert sind,
mit einem Isocyanat gemäß der folgenden Formel (V):
O=C=N-R&sub1; (V)
worin R&sub1; wie oben definiert ist,
und gegebenenfalls Umwandeln des Reaktionsproduktes in ein Salz.
und
(C) ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß der zuvor erwähnten Formel (I), worin n gleich null ist, und deren pharmazeutisch geeignetem Salz, umfassend das Reagierenlassen eines Amins gemäß der Formel (IV) mit einer Carbonsäure, welche durch die folgende Formel (VI) repräsentiert ist, oder derem reaktiven Derivat:
R&sub1;COOH (VI)
worin R&sub1; wie oben definiert ist,
und gegebenenfalls Umwandeln des Reaktionsproduktes in ein Salz.
Andere Aufgaben und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung klar werden.

DIE BESTE METHODE ZUR AUSFÜHRUNG DER ERFINDUNG

Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine Verbindung umfaßt, welche zum Teil eine bekannte Verbindung umfaßt, zur Behandlung von durch die Wirkung von ACAT entwickelten Krankheiten, wobei von diesen Verbindungen nicht bekannt ist, daß sie eine ACAT- inhibierende Wirkung haben und für die Behandlung der Krankheiten nützlich sind. Bei der vorliegenden Erfindung wird der Begriff "Behandlung" in dem Zusammenhang in der Bedeutung, daß die durch die Formel (I) repräsentierte Verbindung für therapeutische und vorbeugende Zwecke verwendet wird, verwendet.
Ferner wird gemäß der vorliegenden Erfindung eine neue Verbindung zur Verfügung gestellt, welche besonders vorteilhaft für die Behandlung der zuvor erwähnten Krankheiten verwendet werden kann.
Hei der Beschreibung wird in Bezug auf die Verbindungen und Derivate der vorliegenden Patentbeschreibung der Begriff "nieder" in der Bedeutung verwendet, daß Gruppen, zu denen der Begriff hinzugefügt wird, beispielsweise Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Acylamino-, Mono- oder Dialkylamino-, Acyl- und Acyloxygruppen und der Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylanteil von Arylalkylgruppen, eine Kettenform (geradkettig oder verzweigt) oder eine cyclische Form mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweisen können, wenn nicht anders angegeben. Daher können spezifische Beispiele der niederen Alkylgruppe Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl und Cyclopropylmethyl umfassen.
Außerdem, wenn die zuvor beschriebenen Gruppen eine größere Anzahl Kohlenstoffatome aufweisen, werden sie mit der Bedeutung verwendet, daß sie eine Kettenform (geradkettig oder verzweigt) oder eine Cyclische Form aufweisen können, wenn nicht anders angegeben.
Der Ausdruck "der Alkylanteil wird durch
-O-, -S-,
oder dergleichen unterbrochen" soll bedeuten, daß eine geeignete Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung der Alkylkette eine Bindungsform wie etwa Kohlenstoff-Sauerstoff-Kohlenstoff annehmen kann.
Bei den zum Erfüllen der Aufgabe der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen gemäß der Formel (I) ist Z in der Formel mit einem an den Benzolring gebundenen Sauerstoffatom, einem Kohlenstoffatom des Benzolrings, an welchen das Sauerstoffatom gebunden ist, und einem diesem Kohlenstoffatom benachbarten Kohlenstoffatom kombiniert, um einen fünfgliedrigen Ring zu bilden, und die Verbindungen der Formel (I) werden grob in Verbindungsgruppen klassifiziert, das heißt, Benzoxazolderivate (d. h. Z ist eine durch die Formel:
repräsentierte verknüpfende Gruppe) und 2,3-Dihydrobenzofuranderivate (d. h. Z ist eine durch die Formel:
repräsentierte verknüpfende Gruppe), und werden ferner in Amid- Derivate, wobei jedes n gleich 0 ist, und Harnstoffderivate, wobei n gleich 1 ist, klassifiziert.
Im einzelnen sind die Benzoxa-kondensierten Ringverbindungen, welche zu der ersten Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören, Benzoxazolderivate gemäß der folgenden Formel (I-1):
wobei P, Q, R, S und R&sub4; wie oben definiert sind, und die zweite Gruppe von Verbindungen umfaßt 2,3-Dihydrobenzofuranderivate gemäß der folgenden Formel (I-2):
wobei P, Q, R, S, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7; und R&sub8; wie oben definiert sind.
Bei den Formeln (I-1) und (I-2) sind die Gruppen Q bis S unter dem Gesichtspunkt der Aufgabe der vorliegenden Erfindung von gleicher Bedeutung, und eine jede dieser Gruppen steht für eine Gruppe gemäß der Formel:
wobei die verbleibenden Substituenten jeweils unabhängig voneinander für eine Gruppe R&sub3; stehen. Daher kann die von der zuvor beschriebenen Formel repräsentierte Gruppe an eine der 4- bis 7-Positionen (P, Q, R, S) des Benzolrings der von den Formeln (I-1) und (I-2) repräsentierten Verbindungen gebunden sein. Jedoch werden Verbindungen, bei welchen die durch die zuvor erwähnte Formel repräsentierte Gruppe an der 7-Position (S) gebunden ist, unter dem Gesichtspunkt der beabsichtigen Wirksamkeit des Arzneimittels besonders bevorzugt und sind auch deshalb wichtig, weil die meisten von ihnen neuartige Verbindungen sind.
Bei den Formeln (I-1) und (I-2) steht R&sub1; (i) für eine nichtsubstituierte Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe oder für eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe, welche an einer von der 1-Position verschiedenen Position substituiert ist; eine Gruppe gemäß der Formel:
oder eine substituierte oder nichtsubstituierte Arylgruppe oder eine Gruppe gemäß der Formel:
oder
worin die als Bindung dargestellte Gruppe für die Gruppe:
steht, wobei die verbleibenden Gruppen wie oben definiert sind.
Was R&sub1; betrifft, umfassen vorteilhafte spezifische Beispiele für die nichtsubstituierte Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe oder für Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppen, welche an einer von der 1-Position verschiedenen Position substituiert sind, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, 1-Cyclohexen-1-yl, 4-Hexylcyclohexyl und 4-Decyloxycyclohexyl.
Wenn R&sub1; für eine durch die Formel
repräsentierte Gruppe steht, stehen R&sub9; und R&sub1;&sub0; unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe oder sind miteinander kombiniert, um einen C&sub3;-C&sub7;-Kohlenstoffring zu bilden.
Beispiele für die niedere Alkylgruppe umfassen die oben beschriebenen Gruppen, und wenn R&sub9; und R&sub1;&sub0; miteinander kombiniert sind, um einen C&sub3;-C&sub7;-Kohlenstoffring zu bilden, umfassen Beispiele für R&sub1; ein Gruppe gemäß der folgenden Formel:
Was R&sub1;&sub1; betrifft, umfassen vorteilhafte Beispiele für das substituierte oder nichtsubstituierte C&sub1;-C&sub1;&sub9;-Alkyl neben den zuvor beschriebenen niederen Alkylen auch Isohexyl, Octyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Nonadecyl, Icosyl, 1,1-Dimethylheptyl, 1,1-Dimethylundecyl, 1,1,12,12-Tetramethyltridecyl, 1-Methyltridecyl, 1-Decylcyclohexyl, 1-Decyloyclopentyl, 1-Dodecylcyclopropyl, 1-Cyclohexyl- 1-methylethyl, 1-Ethyloctyl und 10,10-Dimethylundecyl.
Bei R&sub1;&sub1; umfassen Beispiele für das C&sub2;-C&sub1;&sub9;-Alkenyl Vinyl, Allyl, Butenyl, Hexenyl, 8-Tridecenyl, 8-Heptadecenyl, 9-Octadecenyl, 8,11-Heptadecandienyl, 1,1-Dimethyl-8-nonenyl, Cyclohexenylmethyl, 2-Cyclopenten-1-yl, 2,4-Cyclopentadien-1-yl, 3-Cyclohexen-1-yl und 2,5-Cyclohexadien-1-yl.
Spezifische Beispiele für R&sub1;&sub1;, wenn R&sub1;&sub1; für eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe steht, umfassen Phenyl, Napthyl, Pyridyl und Thienyl. Daher umfassen in diesem Fall spezifische Beispiele für R&sub1; Benzyl, 1-Phenylcyclopentyl, 1-Phenylethyl und 1-Methyl-1-(2-pyridyl)- ethyl. Vorteilhafte spezifische Beispiele für R&sub1;, wenn R&sub1;&sub1; für ein C&sub7;-C&sub1;&sub9;-Arylalkyl steht, umfassen 2-Phenylethyl, 8-Phenyloctyl, 1,1-Dimethyl-11-phenylundecyl, 1-Benzylcyclopentyl, (1-phenylcyclopentyl)methyl, 1,1-Dimethyl-4-(1-methyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin-6-yl)butyl, 1,1-Dimethyl-7-pyridylheptyl, 2,2-Diphenylethyl, 1,1-Dimethyl-6-phenylhexyl, 1,1-Dimethyl-7- phenylheptyl, 1,1-Dimethyl-5-phenylpentyl und 1,1-Dimethyl-4- phenylbutyl.
Vorteilhafte Beispiele für R&sub1;&sub1;, wenn R&sub1;&sub1; für eine kettenförmige C&sub1;-C&sub1;&sub9;-Acylgruppe, eine cyclische C&sub4;-C&sub1;&sub9;-Kohlenwasserstoffacylgruppe oder eine Acylgruppe mit einem aromatischen Ring steht, umfassen Gruppen, bei welchen eine Carbonylgruppe an eine vorteilhafte Gruppe der zuvor beschriebenen Alkyl-, cyclischen Alkyl-, kettenförmigen Alkenyl-, cyclischen Alkenyl-, Aryl- und Arylalkylgruppen gebunden ist.
R&sub1;&sub1; umfaßt auch Gruppen, bei welchen ein oder mehr Wasserstoffatome, vorzugsweise 1 bis 3 Wasserstoffatome, an Kohlenstoff(en) in der Kette oder an den Ring bildenden Kohlenstoffen substituiert sind mit Halogenatomen (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom und Iod, vorzugsweise Fluor und Chlor), einer Amino-, Nitro-, Cyano-, Carboxyl- und Hydroxylgruppe oder ferner einer C&sub1;-C&sub1;&sub6;-Alkylgruppe (wie oben beschrieben), einer Alkoxygruppe (zum Beispiel niedere Alkoxygruppen wie etwa eine Methoxy-, Ethoxy- und Propoxy-, Pentadecanoxy-, Decyloxy- und Octyloxygruppe); einer Acyhaminogruppe (beispielsweise eine niedere Acylaminogruppe wie etwa eine Acetamid-, Propionylamino-, Butyrylamino- und Heptanoylamino- und Lauroylamino- und Palmitoylaminogruppe), einer Mono- oder Dialkylaminogruppe (beispielsweise eine Methylamino-, Ethylamino-, Dimethylamino-, Diethylamino- und Decanylaminogruppe), einer Alkyloxycarbonylgruppe (beispielsweise Gruppen, bei welchen eine Carbonylgruppe an die zuvor erwähnte Alkoxygruppe wie etwa eine Methoxycarbonyl- oder eine Ethoxycarbonylgruppe gebunden ist), einer Acylgruppe (Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Isovaleryl-, Pivaloyl-, Myristoyl-, Palmitoylgruppe etc.) oder mit einer Acyloxygruppe (Acetyloxy-, Pivaloyloxy-, Myristoyloxy etc.). Spezifische Beispiele für die R&sub1;-Reste, bei welchen R&sub1;&sub1; mit den zuvor beschriebenen Gruppen substituiert ist, umfassen 1,1-Dimethyl-11-chloroundecyl-, 1,1-Dimethyl-7-bromoheptyl-, 9-Ethoxycarbonylnonyl-, 1,1-Dimethyl-11-hydroxyundecyl-, 1,1-Dimethyl-10-carboxyldecyl-, 1-(4-Dimethylaminophenyl)cyclopentyl-, 1-Methyl-1-(4-chlorophenyl)ethyl-, 1-Methyl-1-(4-octyloxyphenyl)ethyl-, [1-(4-Chloro)- phenylcyclopentyl]methyl-, [1-(4-dimethylamino)phenylcyclopentyl]methyl-, 1,1-Dimethyl-4-(4-isobutyl)phenylbutyl-, 1,1-Dimethyl-4-(4-hexyloxy)phenylbutyl-, 1,1-Dimethyl-2-(4-decyloxy)- phenylethyl-, 1,1-Dimethyl-2-(4-decylamino)phenylethyl- und 1,1-Dimethyl-7-(4-chloro)phenylheptylgruppen.
Alternativ kann R&sub1;&sub1; für eine Gruppe stehen, welche durch die Formel -A-X-B repräsentiert wird, wobei A für eine C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylenkette steht X für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppe gemäß der Formel:
steht, bei welcher R&sub1;&sub2; für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl- oder Acylgruppe steht oder mit B kombiniert ein cyclisches Amin bilden kann, vorausgesetzt, daß bei der Bildung eines cyclischen Amins ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, ein Stickstoffatom oder ein mit einer niederen Alkyl- oder Arylalkylgruppe substituiertes Stickstoffatom als ein Bestandteil des Rings enthalten sein kann; und wobei B für eine substituierte oder nichtsubstituierte Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylgruppe steht. Das Alkylen von A ist eine zweiwertige Gruppe, welche dadurch gebildet wird, daß ferner ein Wasserstoffatom aus der Alkylgruppe eliminiert wird, und Beispiele hierfür umfassen die den Alkylgruppen entsprechenden Beispielen, welche zuvor spezifisch beschrieben wurden. Beispiele für die niederen Alkyl- und Acylgruppen in dem Rest R&sub1;&sub2; umfassen dieselben Gruppen, welche zuvor im Zusammenhang mit den niederen Alkyl- und Acylgruppen beschrieben wurden. Vorteilhafte spezifische Beispiele für das cyclische Amin, wenn R&sub1;&sub2; mit B kombiniert ist, um ein cyclisches Amin zu bilden, umfassen 1-Pyrrolidinyl, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, 4-Methyl-1-piperazinyl und 4-Benzyl-1-piperazinyl. Die Alkyl- und Arylalkylgruppe von B haben dieselbe Bedeutung wie die oben definierten Alkyl- und Arylalkylgruppen, und bevorzugte Beispiele hierfür sind eben falls die oben beschriebenen Beispiele für die Alkyl- und Arylalkylgruppe.
Außerdem, wenn der Rest R&sub1;&sub1; für eine durch die Formel -A-X-B repräsentierte Gruppe steht, kann jede Gruppe auf dieselbe Wiese wie oben im Zusammenhang mit jeder Gruppe von R&sub1;&sub1; beschrieben substituiert sein. Vorteilhafte spezifische Beispiele für R&sub1; mit einem Rest R&sub1;&sub1;, der mit den zuvor genannten Gruppen substituiert ist, umfassen 6-Isobutoxyhexyl, 6-p-Chlorophenoxyhexyl, 5-p-Dimethylaminophenoxypentyl, 5-Isohexyloxy-1,1-dimethylpentyl, 7-Isohexyloxy-1,1-Dimethylheptyl, 7-Isobutoxy-1,1- dimethylheptyl, 7-Neopentyloxy-1,1-Dimethylheptyl, 5-p-Chlorophenoxy-1,1-dimethylpentyl, 6-p-Chlorophenoxy-1,1-dimethylhexyl, 7-p-Chlorophenoxy-1,1-dimethylheptyl, 1,1-Dimethyl-7-p- tolyloxyheptyl, 5-p-tert-Hutylphenoxypentyl, 1,1-Dimethyl-6-p- dimethylaminophenoxyhexyl, 1,1-Dimethyl-7-p-dimethylaminophenoxyheptyl, 7-Isopropylamino-1,1-dimethylheptyl, 7-Benzylamino- 1,1-dimethylheptyl, 7-(N-Benzyl-N-methylamino)-1,1-dimethylheptyl, 7-(N-p-Chlorobenzyl-N-methylamino)-1,1-dimethylheptyl, 7-(N-p-Chlorophenyl-N-methylamino)-1,1-dimethylheptyl, 1,1-Dimethyl-7-piperidinoheptyl, 1,1-Dimethyl-7-(4-methyl-1-piperazinyl)heptyl, 7-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-1,1-dimethylheptyl, 5-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-1,1-dimethylpentyl, 6-(p-Chlorophenylthio)-1,1-dimethylhexyl, 1,1-Dimethyl-6-p-nitrophenoxyhexyl, 1,1-Dimethyl-6-p-fluorophenoxyhexyl, 1,1-Dimethyl-6-p- aminophenoxyhexyl, 1,1-Dimethyl-6-(2,4-dichloro)phenoxyhexyl, 1,1-Dimethyl-7-p-fluorophenoxyheptyl, 1,1-Dimethyl-6-p-hexyloxyphenyloxyhexyl, 1,1-Dimethyl-7-morpholinoheptyl und 1,1-Dimethyl-6-cyclohexylethylhexyl.
Wenn der Rest R&sub1; für eine substituierte oder nichtsubstituierte Arylgruppe steht, hat die Arylgruppe dieselbe Bedeutung wie die zuvor im Zusammenhang mit dem Rest R&sub1;&sub1; definiert, außer daß die Arylgruppe an das Kohlenstoffatom der Carbonylgruppe oder das Stickstoffatom der durch die Formel
repräsentierten Gruppe eines Amid- oder Harnstoffanteils der Formel (I-2) oder (I-2) gebunden ist. Die substituierte Arylgruppe weist einen geeigneten Substituenten an der o-, m- oder p-Position bezüglich der Stelle der Bindung an den Amid- oder Harnstoffanteil (Ureylenanteil) auf. Bevorzugte spezifische Beispiele dieser Substituenten umfassen dieselben Gruppen wie oben im Zusammenhang mit dem Rest R&sub1;&sub1; beschrieben. Wenn diese Substituenten einen besonders langen kettenförmigen Alkylanteil aufweisen, kann der Alkylanteil durch:
-O-, -S-,
(wobei R&sub1;&sub3; für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-, Acyl- oder Arylalkylgruppe steht),
eine Arylen oder Arylenoxygruppe, unterbrochen werden. Der hierin verwendete Begriff "Arylen" soll eine zweiwertige Gruppe, welche durch Eliminieren eines Wasserstoffatoms aus einer Arylgruppe gebildet wird, bedeuten, und spezifische Beispiele hierfür umfassen diejenigen, welche durch Eliminieren eines Wasserstoffatoms aus der oben spezifisch beschriebenen Arylgruppe gebildet werden. Der Alkylanteil sowie der Arylanteil (oder Arylenanteil) dieser Substituenten kann mit einem oder mehr Substituenten, vorzugsweise 1 bis, 3 Substituenten, substituiert werden, wie oben im Zusammenhang mit dem Rest R&sub1;&sub1; beschrieben. Besonders bevorzugte Beispiele aus diesen umfassen p-Fluorophenyl-, p-Decylphenyl-, p-Methoxyphenyl-, p-Isohexyloxyphenyl-, p-Decyloxyphenyl-, p-Butyrylaminophenyl-, p-(N-Butyl-N-methyl)aminophenyl-, p-Valeryloxyphenyl-, m-Heptanoylphenyl-, 4-[6-(4-Chlorophenyloxy)hexyloxy]phenyl-, 4-Decylaminophenyl-, 4-Decanamidphenyl-, m-Decyloxyphenyl-, 4-[6-(4- Dimethylaminophenyloxy)-hexyloxy]phenyl-, 3-Chloro-4-decyloxy phenyl-, 4-[6-(N-Methyl-N-benzylamino)hexyloxy]phenyl- und 3-Dimethylamino-4-decyloxyphenylgruppen.
Weitere Beispiele für R&sub1; umfassen eine Gruppe gemäß der Formel:
wobei Pb bis Sb und Z dieselbe Bedeutung haben wie die zuvor beschriebenen entsprechenden Reste Pa bis Sb und Z, außer daß einer der Reste Pb bis Sb für eine verknüpfende Gruppe anstelle der durch die Formel:
repräsentierten Gruppe steht.
Wenn der Rest R&sub1; die zuvor beschriebene Gruppe aufweist, umfassen Beispiele der Verbindung gemäß Formel (I) Verbindungen, welche Kombinationen der folgenden Strukturelemente umfassen.
oder
oder
Daher umfassen die von der Formel (I) repräsentierten Verbindungen auch eine Verbindung mit einer solchen Struktur, daß die zuvor beschriebenen einzelnen Strukturelemente durch die zweiwertige verknüpfende Gruppe der Ureylengruppe oder Amidgruppe, welche in der Mitte der zuvor beschriebenen Strukturformeln gezeigt sind, und die verknüpfenden Gruppen der linken und rechten kondensierten Ringstrukturelemente miteinander verbunden sind.
R&sub2; steht für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub8;-Alkylgruppe. Vorteilhafte Beispiele für die Alkylgruppe umfassen neben den zuvor beschriebenen spezifischen Beispielen für die niederen Alkylgruppen Heptan; Octan, Cyclohexylmethyl und Cyclohexylethyl.
Wenn P, Q, R und S in den Formeln (I-1) und (I-2) für eine Gruppe stehen, welche von der Gruppe gemäß der Formel:
verschieden ist, stehen die drei verbleibenden Gruppen jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Amino-, Nitro-, Cyano-, Carboxyl- oder Hydroxylgruppe, eine C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl-, Alkoxy-, Acylamino-, Monoalkylamino-, Alkyloxycarbonyl-, Acyl- oder Acyloxygruppe oder eine C&sub2;-C&sub2;&sub6;-Dialkylaminogruppe, und der Alkylanteil dieser Gruppen kann unterbrochen werden durch:
-O-, -S-,
wobei R&sub1;&sub3; für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-, Acyl- oder Arylalkylgruppe steht,
eine Arylen- oder Arylenoxygruppe, oder wobei 1 bis 3 Wasserstoffatome an dem Kohlenstoffatom mit einer Aryl- oder Aryloxygruppe, einem Halogenatom oder einer Cyanogruppe substituiert sein können, oder der Arylanteil als Substituent mit einem Halogenatom, einer Amino-, Nitro-, Cyano-, Carboxyl- oder Hydroxylgruppe oder einer C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl-, Alkoxy-, Monoalkylamino-, Acylamino-, Alkyloxycarbonyl-, Acyl- oder Acyloxygruppe, oder einer C&sub2;-C&sub2;&sub6;-Dialkylaminogruppe substituiert sein kann.
Die Bedeutung und spezifischen Beispiele dieser Gruppen sind dieselben wie die Bedeutung und spezifischen Beispiele der entsprechenden Gruppen, welche oben im Zusammenhang mit dem Rest R&sub1; beschrieben sind. Noch bevorzugter, wenn drei der Gruppen P, Q, R und S für eine Gruppe stehen, welche von der Gruppe gemäß der Formel:
verschieden ist, obwohl diese drei Gruppen dieselben oder verschieden sein können, wenn der Rest R&sub1; für eine Gruppe mit einer großen Anzahl Skelettatome (Anzahl der Kohlenstoffatome: 10 bis 20) steht, umfassen diese Gruppen vorzugsweise eine Gruppe mit einer kleinen Anzahl Skelettatome, beispielsweise ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom (insbesondere Fluor, Chlor oder Brom), eine Amino-, Nitro-, Cyano-, Carboxy- oder Hydroxylgruppe, eine niedere Alkylgruppe (insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl), eine niedere Alkyloxygruppe (insbesondere Methoxy, Ethoxy und Propoxy), eine niedere Acylaminogruppe (insbesondere Acetamid oder Propionylamid), eine niedere Mono- oder Dialkylaminogruppe (insbesondere Methylamino, Ethylamino oder Dimethylamino), eine niedere Alkyloxycarbonylgruppe (insbesondere Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl), eine niedere Acylgruppe (insbesondere Acetyl, Propionyl oder Butyryl) oder eine niedere Acyloxygruppe (insbesondere Acetyloxy oder Propionyloxy). Andererseits, wenn der Rest R&sub1; eine Gruppe mit einer kleinen Anzahl Skelettatome ist (Anzahl der Kohlenstoffatome: 6 oder weniger), wird bevorzugt, daß wenigstens eine aus P, Q, R und S gewählte Gruppe, außer der von der Formel:
repräsentierten Gruppe, eine Gruppe mit einer großen Anzahl Skelettatome ist. Spezifische Beispiele der Gruppe mit einer großen Anzahl Skelettatome umfassen Decyloxy, Decanoylamid, Dodecyloxy, 4-Decyloxybenzoylamid, Decyl, Decylamino, 2,2-Dimethyldodecanamido, 6-(4-Chlorophenyl)hexyloxy, 4-(6-Phenyloxy)- hexyloxybenzoyl und 6-(N-Methyl-N-4-chlorobenzyl)aminohexyloxy.
Wie oben beschrieben, wird die Verbindung gemäß der Formel (I), wobei eine durch die Formel:
repräsentierte Gruppe an die 7-Position (S) gebunden ist, unter dem Gesichtspunkt der Wirksamkeit des Arzneimittels besonders bevorzugt. In diesem Fall wird unter dem Gesichtspunkt der Wirksamkeit des Arzneimittels noch mehr bevorzugt, daß die 6-Position (R) eine von einem Wasserstoffatom verschiedene Gruppe ist. Insbesondere wenn der in der an die 7-Position gebundenen Gruppe enthaltene Rest R&sub1; für eine Gruppe mit einer großen Anzahl Skelettatome steht, wird bevorzugt, daß der Substituent an der 6-Position ein niederes Alkyl, ein niederes Alkoxy oder ein Halogenatom ist.
Wenn der Rest R&sub4; in der Formel (I-1) für eine C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkylgruppe steht, sind spezifische Beispiele einer solchen Alkylgruppe dieselben wie diejenigen für die Alkylgruppe, welche zuvor im Zusammenhang mit der Definition von P, Q, R und S beschrieben sind. Wenn der Rest 1% für eine Alkenylgruppe steht, ist die Alkenylgruppe vorzugsweise eine niedere Alkenylgruppe und Beispiele hierfür umfassen Vinyl, Propenyl und Cyclohexenyl. Wenn der Rest R&sub4; für eine Alkinylgruppe steht, ist die Alkinylgruppe vorzugsweise eine niedere Alkinylgruppe und Beispiele hierfür umfassen Ethinyl und Propinyl. Wenn der Rest R&sub4; für eine substituierte oder nichtsubstituierte Arylgruppe steht, sind Beispiele des Substituenten dieselben wie diejenigen für den Substituenten an der Stelle des Aryls in der Definition des Rests R&sub1;&sub1;, und bevorzugte Beispiele hierfür umfassen ein Halogenatom, ein niederes Alkyl, ein niederes Alkoxy, ein niederes Acyl, ein niederes Alkylamino oder ein niederes Alkyloxycarbonyl. Wenn der Rest R&sub4; für die zuvor beschriebene Arylgruppe steht, umfassen vorteilhafte spezifische Beispiele der Arylgruppe Phenyl, Pyridyl, Thienyl, 4-Methylphenyl, 4-Chlorophenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Decanoxyphenyl und 3-Nitrophenyl.
Wenn die Reste R&sub5;, R&sub6;, R&sub7; und R&sub8; in der Formel (I-2) für eine C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkylgruppe stehen, sind spezifische Beispiele für eine solche Alkylgruppe dieselben wie diejenigen für die im Zusammenhang mit dem Rest R&sub4; beschriebene Alkylgruppe. Von diesen wird ein niederes Alkyl wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl besonders bevorzugt. Diese vier Gruppen können dieselbe oder voneinander verschieden sein. Vorzugsweise stehen R&sub5; und R&sub6; für ein Wasserstoffatom, während R&sub7; und R&sub8; für eine niedere Alkylgruppe stehen. Wenn R&sub5; und R&sub6; oder R&sub7; oder R&sub8; mit einem daran gebundenen Kohlenstoffatom kombiniert werden, um einen C&sub5;- C&sub7;-Kohlenstoffring zu bilden, umfassen vorteilhafte spezifische Beispiele eines solchen Kohlenstoffrings C&sub5;-C&sub7;-Kohlenstoffringe, welche oben im Zusammenhang mit dem Rest R&sub1;&sub1; beschrieben sind.
Verbindungen gemäß der Formel (Ia), genauer gesagt Benzoxazolverbindungen, welche durch die folgende Formel (Ia-1) repräsentiert sind:
wobei Pa, Qa, Ra, R&sub1;, R&sub2;, R&sub4; und n wie oben definiert sind, vorausgesetzt, daß Ra für eine von einem Wasserstoffatom verschiedene Gruppe steht, und 2,3-Dihydrobenzofuranverbindungen gemäß der folgenden Formel (Ia-2):
wobei Pa, Qa, Ra, R&sub1;, R&sub2;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8; und n wie oben definiert sind, vorausgesetzt, daß Ra für eine von einem Wasserstoffatom verschiedene Gruppe steht, sind neuartige Verbindungen, welche in der Literatur aus dem Stand der Technik nicht beschrieben sind. Ferner umfaßt, wenn die die erfindungsgemäße Verbindung repräsentierende Strukturformel ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweist, die erfindungsgemäße Verbindung alle möglichen optischen Isomere.
Beispiele für Verbindungen, welche spezifische Kombinationen von Gruppen umfassen, werden nun zu dem Zweck der näheren Beschreibung der für die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen und neuartigen Verbindungen beschrieben. In den folgenden synoptischen Tabellen wird das Symbol G nach Bedarf verwendet, um die Formel:
darzustellen.
* Wenn nur eine Gruppe in diesen Spalten gezeigt ist, ist die von R&sub9; und R&sub1;&sub0; zusammen gebildete Gruppe gezeigt (dasselbe gilt für das Folgende).
* Wenn nur eine Gruppe in diesen Spalten gezeigt ist, ist die von R&sub9; und R&sub1;&sub0; zusammen gebildete Gruppe gezeigt (dasselbe gilt für das Folgende).
Die Verbindungen mit der zuvor erwähnten Formel (I) umfassen einige bekannte Verbindungen und neuartige Verbindungen, welche durch die Formel (Ia) repräsentiert sind. Die neuartigen Verbindungen können auch gemäß Herstellungsverfahren, die bei der Herstellung der bekannten Verbindungen verwendet werden, hergestellt werden. Vorzugsweise können sie mittels eines neuartigen Herstellungsverfahrens, welches als ein Aspekt der vorliegenden Erfindung vorgeschlagen wird, hergestellt werden.
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, Z und m wie oben definiert sind.
Die durch die Reaktionsschemata (i) und (ii) dargestellten Reaktionen können in der Praxis durchgeführt werden, indem die entsprechende Aminverbindung gemäß der Formel (III) oder (IV) mit einer Isocyanatverbindung gemäß der Formel (II) oder (V) in Abwesenheit oder Anwesenheit eines Lösemittels miteinander reagieren gelassen werden.
Die meisten der von den Formeln (II) bis (VI) repräsentierten Verbindungen sind bekannte Verbindungen und können durch bekannte Verfahren hergestellt werden. Die neuartigen Verbindungen können gemäß den Verfahren zum Herstellen der bekannten Verbindungen hergestellt werden. Beispielsweise kann 2,3-Dihydrobenzofuranylamin, welches eine Verbindung ist, die zu den durch die Formel (IV) repräsentierten Verbindungen gehört, durch ein in Chem. Abst., 66, 463196 (1969) beschriebenes Verfahren hergestellt werden.
Was das Mengenverhältnis der bei der Reaktion verwendeten Reaktanten (Ausgangsverbindungen) betrifft, werden im allgemeinen die Menge der Aminverbindung und die Menge der Isocyanatverbindung so gewählt, daß sie zueinander äquivalent sind. Jedoch variiert das optimale Mengenverhältnis in Abhängigkeit von den verwendeten Reaktanten. Ein Durchschnittsfachmann kann das optimale Mengenverhältnis durch einen einfachen Versuch in kleinem Maßstab lernen. Im allgemeinen kann die Menge der Isocyanatverbindung im Bereich von 0,2 bis 5 Äquivalenten bezogen auf ein Äquivalent der Aminverbindung variiert werden.
Das für die Reaktion verwendete Lösemittel kann jeder Typ eines Lösemittels sein, sofern dieses keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion ausübt. Beispiele des Lösemittels, das im allgemeinen bei der Reaktion verwendet wird, umfassen halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Dichloromethan und Chloroform, aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol und Toluol, Ether wie etwa Diethylether und Tetrahydrofuran, Ester wie etwa Ethylacetat, und aprotische polare Lösemittel wie etwa Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid.
Was die Reaktionsbedingungen betrifft, liegt die Reaktionstemperatur im Bereich von -20 bis 150ºC, vorzugsweise im Bereich von Raumtemperatur bis 100ºC, und die Reaktionszeit beträgt üblicherweise 72 Stunden oder weniger.
Nach Beenden der Reaktion kann die Reaktionsmischung einem herkömmlichen Trenn- und Reinigungsverfahren, d. h. Extraktion, Umkristallisierung, Chromatographie etc. unterworfen werden, um eine angestrebte Benzoxa-kondensierte Ringverbindung gemäß den Formeln (I-b) oder (I-c) zu isolieren. Ferner kann das Produkt durch ein herkömmliches Verfahren in ein pharmazeutisch geeignetes Salz umgewandelt werden.
Die dem Reaktionsschema (iii) entsprechende Reaktion ist eine Reaktion einer Aminverbindung gemäß der Formel (IV) mit einem reaktiven Derivat einer Carbonsäure gemäß Formel (VI). Von den durch die Formel (I) repräsentierten Verbindungen können Verbindungen, welche zu den zuvor erwähnten Amid-Derivaten gehören, durch diese Reaktion effizient hergestellt werden.
Diese Reaktion kann gemäß einer bekannten Reaktion einer Aminoverbindung mit einer Carbonsäure oder einem reaktiven Derivat der Carbonsäure durchgeführt werden. Das reaktive Derivat einer Carbonsäure, welches bei der Erfindung verwendet wird, umfaßt alle reaktiven Derivate von Carbonsäuren, welche üblicherweise auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannt sind, einschließlich Säureanhydriden, Säurehalogeniden und gemischten Säureanhydriden der entsprechenden Carbonsäuren.
Demgemäß kann die zuvor erwähnte Reaktion durch Reagierenlassen der Aminverbindung mit 1 bis 5 Äquivalenten des entsprechenden Carbonsäurechlorids oder -säureanhydrids in Anwesenheit eines Lösemittels durchgeführt werden.
Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von -20 bis 150ºC, vorzugsweise im Bereich von -10 bis 100ºC, und die Reaktionszeit beträgt üblicherweise 72 Stunden oder weniger.
Beispiele für das bei der Reaktion verwendete Lösemittel umfassen halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Dichloromethan und Chloroform, aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol und Toluol, Ether wie etwa Diethylether und Tetrahydrofuran, Ester wie etwa Ethylacetat, und aprotische polare Lösemittel wie etwa Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid. In diesem Fall können 0,1 bis 10 Äquivalente einer basischen Aminverbindung, beispielsweise Triethylamin, Pyridin oder 4-Dimethylaminopyridin, zu dem Reaktionssystem hinzugegeben werden.
Nach Beenden der Reaktion kann die Reaktionsmischung einem herkömmlichen Trenn- und Reinigungsverfahren, d. h. Extraktion, Umkristallisierung, Chromatographie etc. unterworfen werden, um eine angestrebte Henzoxa-kondensierte Ringverbindung gemäß der Formel (I-d) zu isolieren.
Wie zuvor spezifisch erwähnt, kann die Verbindung gemäß der Formel (I) oder die Verbindung gemäß der Formel (Ia) in ihrem Molekül eine Aminogruppe oder eine Carboxylgruppe tragen. Daher können, falls erforderlich, diese Verbindungen durch eine herkömmliche Salzbildungsreaktion in ihre Säureadditionssalze oder Alkaliadditionssalze umgewandelt werden.
Beispielsweise kann, was die eine Aminogruppe tragende Verbindung gemäß der Formel (I) betrifft, eine Salzbildungsreaktion durchgeführt werden, indem einfach die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (I) mit einer anorganischen Säure oder einer organischen Säure in Abwesenheit oder Anwesenheit eines geeigneten Lösemittels gemischt wird. Die bei der Salzbildungsreaktion verwendete anorganische Säure oder organische Säure kann jede Säure sein, sofern durch sie nach der Reaktion mit der Verbindung gemäß der Formel (I) ein pharmazeutisch geeignetes Salz erhalten werden kann. Vorteilhafte Beispiele der anorganischen Säure oder organischen Säure umfassen Mineralsäuren wie etwa Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Kohlensäure, sowie organische Säuren wie etwa Zitronensäure, Äpfelsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Fumarsäure und Methansulfonsäure.
Die Verbindung gemäß Formel (I) und ihr pharmazeutisch geeignetes Salz, welche von der vorliegenden Erfindung zur Verfügung gestellt werden, weisen eine ACAT-Enzym-inhibierende Aktivität und eine ausgezeichnete pharmakologische Aktivität bei der Senkung des Spiegels des gesamten Cholesterins und des LDL-Spiegels im Blut, in der Leber und in der Arterienwand auf, was sie für die Unterdrückung des Fortschreitens oder die Rückbildung von Hyperlipidämie und Arteriosklerose nützlich macht.
Die Benzoxa-kondensierte Ringverbindung und ihr pharmazeutisch geeignetes Salz gemäß der vorliegenden Erfindung können mit einem pharmakologisch geeigneten Trägermaterial vermischt werden, um eine pharmazeutische Zusammensetzung zu ergeben. Zwar unterliegt der Gehalt des Wirkstoffs in der pharmazeutischen Zusammensetzung keinen besonderen Einschränkungen, doch liegt er üblicherweise im Bereich von 5 bis 70 Gew.-%.
Die Verbindung gemäß der Formel (I) und ihr pharmazeutisch geeignetes Salz, welche von der vorliegenden Erfindung zur Verfügung gestellt werden, können oral verabreicht werden.
Beispiele der Verabreichungsformen des oral anzuwendenden Präparats umfassen Tabletten, Pulver, Granulate und Kapseln.
Diese Verabreichungsformen können gemäß einem herkömmlichen Verfahren durch die Verwendung von beispielsweise einem Arzneimittelträger wie etwa Lactose, Stärke oder kristalline Cellulose, einem Bindemittel wie etwa Carboxymethylcellulose, Methylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon, und einem Sprengmittel wie etwa Natriumalginat, Natriumbicarbonat oder Natriumlaurat gebildet werden. Die Pulver und Granulate können ebenfalls auf ähnliche Weise gebildet werden. Die Kapseln können durch Füllen einer Kapsel wie etwa Gelatine mit einem Pulver oder Granulat gebildet werden. Beispiele für parenteral anzuwendende Präpa rate umfassen perkutan anzuwendende Präparate wie etwa Zäpfchen, Pflaster oder Injektionen.
Zwar variiert die Dosis der von der vorliegenden Erfindung zur Verfügung gestellten Verbindung gemäß der Formel (I) und ihres pharmazeutisch geeigneten Salzes in Abhängigkeit von der Schwere der Erkrankung, dem Alter und Geschlecht des Patienten, doch beträgt sie üblicherweise ungefähr 1 bis 500 mg/Tag/erwachsene Person.

BEISPIELE

Die vorliegende Erfindung wird nun in näheren Einzelheiten unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele beschrieben, ist aber keinesfalls auf diese beschränkt.

Bezugsbeispiel 1

Synthese von 2-Amino-6-nitrophenol

100 ml Methanol wurden zu 5,0 g 2,6-Dinitrophenol in einem Gefäß dazugegeben. Das Innere des Gefäßes wurde mit Argon gespült. Ungefähr 1,5 g eines 10%igen Palladium-Kohlenstoffs wurden dazugegeben, das Innere des Gefäßes wurde mit Argon und dann mit Wasserstoff gespült und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt.
Nach Beenden der Reaktion wurde der Palladium-Kohlenstoff durch Filtration mit Celite entfernt und das Filtrat wurde konzentriert, wodurch 4,1 g dar in der Überschrift genannten Verbindung, das heißt, 2-Amino-6-nitrophenol, erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
10,70 (s, 1H, OH), 7,46 (dd, J = 2,0 Hz, 8,2 Hz, 1H, ArH), 6,94 (dd, J = 2,0 Hz, 7,7 Hz, 1H, ArH), 6,76 (dd, J = 8,2 Hz, 7,7 Hz, 1H, ArH), 3,70-4,50 (br, 2H, NH&sub2;)

Bezugsbeispiel 2

Herstellung einer Trimethylsilylpolyphosphatlösung (PPSE)

50 ml 1,2 Dichlorobenzol wurden zu 10 g Phosphor(V)-oxid dazugegeben und 25 ml Hexamethyldisiloxan wurden unter Rühren zu der Mischung dazugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluß 10 Minuten lang reagieren gelassen und auf Raumtemperatur abgekühlt, wodurch die in der Überschrift genannte Lösung hergestellt wurde.

Bezugsbeispiel 3

Synthese von 7-Nitro-2-(3-pyridyl)benzoxazol

15 ml der in Bezugsbeispiel 2 hergestellten Trimethylsilylpolyphosphatlösung wurden in ein mit Argon gespültes Gefäß gegeben und 1,06 g des in Bezugsbeispiel 1 hergestellten 2-Amino-6-nitrophenols und 0,62 g Nicotinsäure. Die Mischung wurde unter Rückfluß 3 Stunden lang reagieren gelassen. Nach Beenden der Reaktion wurden 50 ml einer 1 N wäßrigen Natriumhydroxidlösung zu der Reaktionsmischung dazugegeben. Das angestrebte Produkt wurde mit Dichloromethan (50 ml · 3) extrahiert und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das organische Lösemittel wurde durch Verdampfen entfernt und das resultierende Konzentrat wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan : Ethylacetat = 6 : 4) gereinigt, wodurch 0,49 g der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
9,40 (d, J = 1,5 Hz, 1H, ArH), 8,87 (dd, J = 4,8 Hz, 1,5 Hz, 1H, ArH), 8,58 (ddd, J = 1,8 Hz, 2,2 Hz, 7,9 Hz, 1H, ArH), 8,34 (dd, J = 2,2 Hz, 1,1 Hz, 1H, ArH), 8,27 (d, J = 1,1 Hz, 1H, ArH), 7,58- 8,24 (m, 2H, ArH)

Bezugsbeispiel 4

Synthese von 7-Amino-2-(3-pyridyl)benzoxazol

4 ml 10%ige Essigsäure wurden zu dem in Bezugsbeispiel 3 hergestellten 7-Nitro-2-(3-pyridyl)benzoaxol dazugegeben und 200 mg Eisenpulver wurden in Teilmengen unter Rühren bei Raumtemperatur hinzugegeben. Die Mischung wurde in einem Ölbad auf 100 C erwärmt und 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite gefiltert und mit einer kleinen Menge verdünnter Salzsäure gewaschen. Das Filtrat wurde mit einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung neutralisiert, das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde getrocknet. Das organische Lösemittel wurde durch Verdampfen entfernt, wodurch 153 mg der angestrebten, in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ/ppm, d&sub6; -DMSO)):
9,37 (dd, J = 0,9 Hz, 2,2 Hz, 1H, ArH), 8,78 (dd, J = 1,8 Hz, 4,8 Hz, 1H, ArH), 8,59 (ddd, J = 1,8 Hz, 2,2 Hz, 8,1 Hz, 1H, ArH), 7,63 (ddd, J = 0,9 Hz, 4,8 Hz, 8,1 Hz, 1H, ArH), 6,92-7,10 (m, 2H, ArH), 6,67 (dd, J = 1,8 Hz, 7,3 Hz, 1H, ArH), 5,59 (s, 2H, NH&sub2;)

Bezugsbeispiel 5

Synthese von 2-Phenylbenzoxazolyl-7-isocyanat

137 mg 7-Amino-2-phenylbenzoxazol wurden in 5 ml 1,2-Dichlorobenzol suspendiert und die Mischung wurde unter Rückfluß 10 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde etwas abgekühlt. 129 g Triphosgen und 132 mg Triethylamin wurden dazugegeben und die Mischung als solche 20 Minuten lang gerührt.
Nach Beenden der Reaktion wurde die Reaktionsmischung durch Celite filtriert, um unlösliche Stoffe abzutrennen. Das Lösemit tel wurde durch Verdampfen entfernt, wodurch 154 mg der angestrebten, in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden. Beispiel 1 Synthese von 1-(2-Phenylbenzoxazol-7-yl)-3-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]harnstoff (105)
Eine Menge von 77 mg des in Bezugsbeispiel 5 hergestellten 2-Phenylbenzoxazolyl-7-isocyanats wurde in 3 ml Ethylacetat gelöst, 57 mg 1-Phenylcyclopentylmethylamin wurden dazugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt.
Nach Beenden der Reaktion wurde das Lösemittel durch Verdampfen entfernt. Das resultierende Fällungsprodukt wurde aus Hexan/- Ethylacetat umkristallisiert, wodurch 71 mg der angestrebten, in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
8,16-8,27 (m, 2H, ArH), 7,44-7,59 (m, 4H, ArH), 7,13- 7,41 (m, 9H, ArH), 6,35 (s, 1H, NH), 4,49 (br, 1H, NH), 3,47 (d, J = 5,7 Hz, 2H, -CHz-), 1,70-2,10 (br, 8H, -CH&sub2;-)
Schmelzpunkt: 214-215ºC Beispiel 2 Synthese von N-[2-(3-Pyridyl)benzoxazol-7-yl]-1-decylcyclopentancarboxamid (207)
Eine Menge von 65 mg 1-Decylcyclopentancarbonsäurechlorid wurde zu einer Lösung von 51 mg 7-Amino-2-(3-pyridyl)benzoxazol und 0,034 ml Triethylamin in 2,5 ml Dichloromethan dazugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 9 Stunden lang gerührt.
Eine gesättigte wäßrige Kaliumhydrogensulfatlösung (10 ml) wurde zu der Reaktionsmischung dazugegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat (20 ml · 2) extrahiert.
Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert, konzentriert und dann durch Dünnschichtchromatographie (Hexan : Ethylacetat = 1 : 1) gereinigt, wodurch 35 mg der angestrebten, in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.

Eigenschaften:

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
9,45 (dd, J = 2,2 Hz, 0,7 Hz, 1H, ArH), 8,79 (dd, J = 4,8 Hz, 1,8 Hz, 1H, ArH), 8,51 (ddd, J = 7,9 Hz, 2,2 Hz, 1,8 Hz, 1H, ArH), 8,08 (dd, J = 7,9 Hz, 1,3 Hz, 1H, ArH), 7,34-7,63 (m, 4H, ArH, ArNH), 2,20-2,34 (br-t, J = 6,4 Hz, 2H, -CH&sub2;-), 1,53-1,90 (m, 8H, -CH&sub2;-), 1,20-1,47 (m, 16H, -CH&sub2;-), 0,84 (t, J = 5,1 Hz, -CH&sub3;)

Bezugsbeispiel 6

Synthese von 5-Chloro-2,2,4,6-tetramethyl-7-nitro-2,3- dihydrobenzofuran

Eine Menge von 50 g 4-Chloro-3,5-xylenol wurde in 50 ml trockenem Methanol gelöst. Eine Menge von 73,9 g Natriummethoxid (28%ige Methanollösung) und 43,4 g 3-Chloro-2-methyl-1-propen wurden dazugegeben und die Mischung wurde unter Rückfluß und Rühren 28 Stunden lang erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, das Lösemittel wurde durch Verdampfen entfernt, 300 ml Wasser wurden zu dem Rückstand dazugegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat (dreimal je 150 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer 5 N wäßrigen Natriumhydroxidlösung (zweimal je 70 ml), Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösemittel wurde durch Verdampfen entfernt, wodurch 66,6 g einer blaßgelben öligen Substanz erhalten wurden. Eine Menge von 25 g wasserfreies Magnesiumchlorid wurde zu der öligen Substanz dazugegeben und die Mischung wurde bei 200ºC unter Rühren 24 Stunden lang erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, 500 ml Wasser wurden dazugegeben und die Mischung wurde mit Methylenchlorid (dreimal je 250 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer 5 N wäßrigen Natriumhydroxidlösung (100 ml), einer 1 N wäßrigen Salzsäurelösung (100 ml) und Kochsalzlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösemittel wurde durch Verdampfen entfernt, wodurch 64,8 g einer blaßgrünen öligen Substanz erhalten wurden.
Dann wurde dieses Produkt in 300 ml Essigsäureanhydrid gelöst und 29,09 g Salpetersäure (70%) wurden unter Eiskühlung langsam dazugegeben. Das Rühren wurde eine weitere Stunde lang fortgesetzt, um Kristalle auszufällen. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur zwei weitere Stunden lang fortschreiten gelassen, die Reaktionsmischung wurde in 500 ml Wasser gegossen und die Mischung wurde mit Ethylacetat (dreimal je 300 ml) extra hiert. Die organische Schicht wurde mit einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung (2 N, zweimal je 200 ml), Wasser und gesättigter Kochsalzlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösemittel wurde durch Verdampfen entfernt, wodurch blaßbraune Kristalle erhalten wurden. Diese Kristalle wurden in 350 ml Hexan unter Erwärmen gelöst, unlösliche Stoffe wurden mittels Filtration abgetrennt und das Filtrat wurde einer Umkristallisierung unterworfen. Die resultierenden Kristalle wurden noch einmal aus Ethanol umkristallisiert, wodurch 31,4 g der angestrebten Verbindung (5-Chloro-2,2,4,6-tetramethyl-7-nitro-2,3-dihydrobenzofuran) in der Form blaßgelber Kristalle erhalten wurden (Ausbeute: 38,5%). Der Schmelzpunkt (Smp.) lag bei 111 bis 112ºC.

Bezugsbeispiel 7

Synthese von 7-Amino-2,2,4,6-tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuranhydrochlorid

Eine Menge von 20,00 g 5-Chloro-2,2,4,6-tetramethyl-7-nitro- 2,3-dihydrobenzofuran wurde in 300 ml Ethylacetat gelöst, 2,0 g Pd-C (10%) wurden dazugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoffgasdruck von 1 atm unter kräftigem Rühren einer Hydrierung unterworfen. 24 Stunden nach dem Beginn der Hydrierung betrug der Verbrauch an Wasserstoffgas ungefähr 6 Liter. Eine Menge von 30 ml Triethylamin, 4,0 g Pd-C (10%) und 100 ml Ethanol wurde dazugegeben und die Hydrierung wurde weitere 24 Stunden durchgeführt. Nachdem das Beenden der Reaktion durch Dünnschichtchromatographie bestätigt worden war, wurde Pd-C mittels Filtration abgetrennt und das Lösemittel durch Verdampfen entfernt. Eine Menge von 300 ml Wasser wurde zu dem resultierenden Feststoff dazugegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat (dreimal je 150 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung (1 N, zweimal je 100 ml), Wasser (100 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösemittel wurde durch Verdampfen entfernt und der Rückstand wurde ausreichend getrocknet, um blaßbraune Kristalle zu ergeben. Diese Kristalle wurden in 100 ml Ethanol gelöst, ungefähr 40 ml einer Ethanollösung (7 N) von Salzsäure wurden dazugegeben und das Lösemittel wurde durch Destillieren entfernt, wodurch ein rohes Hydrochlorid erhalten wurde. Das rohe Hydrochlorid wurde in 50 ml Methylenchlorid unter Erwärmen gelöst, nichtlösliche Stoffe wurden durch Filtration abgetrennt und 400 ml Ethylacetat wurden zu dem Filtrat unter Erwärmen dazugegeben, um eine Umkristallisierung zu bewirken. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit einer kleinen Menge Ethylacetat gewaschen und dann getrocknet, wodurch 14,47 g des angestrebten Produkts, d. h. 7-Amino-2,2,4,6-tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuranhydrochlorid, erhalten wurden. Die Ausbeute betrug 72%.

Farblose plättchenförmige Kristalle

Smp.: 176-178ºC (sublimierbar)
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
6,45 (s, 1H), 3,47 (s, 3H), 2,91 (s, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,49 (s, 6H)

Bezugsbeispiel 8

Synthese von 2,2,6-Trimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl-isocyanat

Eine Menge von 400 g 7-Amino-2,2,6-trimethyl-2,3-dihydrobenzofuran wurde in 10 ml Kohlensstofftetrachlorid gelöst und 246 mg Triphosgen wurden dazugegeben. Die Reaktionslösung wurde auf 80ºC erwärmt und 229 mg Triethylamin wurden unter Rühren langsam dazugegeben. Ferner wurde die Mischung unter Rückfluß 1,5 Stunden lang erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite gefiltert, um nichtlösliche Stoffe abzutrennen. Das Lösemittel wurde durch Verdampfen entfernt, wodurch 461 mg der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
6,82 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,59 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 3,02 (s, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,50 (s, 6H) Beispiel 3 Synthese von 1-(1-Phenylcyclopentyl)methyl-3-(2,2,6-trimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)harnstoff (309)
Eine Menge von 60 mg (1-Phenylcyclopentyl)methylamin wurde zu einer Lösung von 70 mg 2,2,6-Trimethyl-2,3-dihydrobenzofuran- 7-yl-isocyanat in 2 ml Ethylacetat dazugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 15 Stunden lang gerührt. Das Lösemittel wurde durch Verdampfen unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wurde einer Umkristallisierung unterworfen, wodurch 65 mg der angestrebten, in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.

Eigenschaften:

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
7,0-7,2 (m, 5H), 6,95 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 9 Hz), 5,4 (br-s, 1H), 4,3 (br-s, 1H), 3,2-3,4 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,5-2,1 (m, 8H), 1,52 (s, 6H)
Smp.: 186-186,5ºC Beispiel 4 Synthese von N-(2,2,6-Trimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-hexadecanamid (429)
Eine Menge von 171 mg Hexadecancarbonsäurechlorid wurde zu einer Lösung von 100 mg 7-Amino-2,2,6-trimethyl-2,3-dihydrobenzofuran und 63 mg Triethylamin in 2 ml Dichloromethan dazugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Eine Menge von 10 ml einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung wurde dazugegeben und die Mischung wurde zweimal mit 20 ml Ethylacetat extrahiert.
Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert, konzentriert und durch Säulenchromatographie (Hexan/- Ethylacetat) gereinigt, wodurch 193 mg der angestrebten, in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
6,95 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,7 (br-s, 1H), 2,99 (s, 2H), 2,4 (br-s, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,66 (br- t, 2H, J = 9 Hz), 1,44 (s, 6H), 1,05-1,5 (m, 24H), 0,89 (br-t, 3H, J = 5 Hz)
Smp.: 76-76,5ºC Beispiel 5 Synthese von N-(2,2,4,6-Tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-2-diniethyidodecanamid (434)
Eine Menge von 233 mg 7-Amino-2,2,4,6-tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuranhydrochlorid wurde in 3 ml Dichloromethan gelöst und 0,28 ml Triethylamin wurden dazugegeben. 248 mg 2,2-Dimethyldodecancarbonsäurechlorid wurde langsam dazugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 15 Stunden lang gerührt. Eine Menge von 15 ml 2 N Salzsäure wurde dazugegeben, die resultierende Dichloromethanschicht wurde abgetrennt und die Wasserschicht wurde ferner mit Ethylacetat (dreimal je 25 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden miteinander vereinigt und mit Wasser und Kochsalzlösung in dieser Reihenfolge gewaschen. Wasserfreies Magnesiumsulfat wurde dazugegeben, um die gewaschene organische Schicht zu trocknen. Das Lösemittel wurde durch Verdampfen entfernt, wodurch 413 mg der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden. Dieses Produkt wurde durch Silicagelchromatographie (Hexan/Ethylacetat) gereinigt, wodurch 370 mg eines farblosen Kristalls erhalten wurde. Die Ausbeute betrug 92%.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
6,79 (bs, 1H), 6,50 (s, 1H), 2,89 (s, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,5-1,6 (m, 2H), 1,43 (s, 6H), 1,2-1,5 (m, 22H), 0,88 (t, 3H, J = 6,6 Hz)
Smp.: 57-58,5ºC Beispiel 6 Synthese von N-(2,2,4,6-Tetramethyl-5-nitro-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2,2-dimethyldodecanamid (485)
Eine Menge von 64 mg N-(2,2,4,6-Tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2,2-dimethyldodecanamid (434) wurde in 0,5 ml Essigsäureanhydrid gelöst und 24 mg Salpetersäure wurden langsam zu der Lösung dazugegeben, während die Lösung auf 0ºC abgekühlt wurde. Die Mischung als solche wurde bei 0ºC eine Stunde lang unter Rühren reagieren gelassen. Die Reaktionslösung wurde mit 5 ml eiskaltem Wasser verdünnt, 10 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung wurden dazugegeben, um eine Neutralisierung zu bewirken, und die Mischung wurde mit Ethylacetat (zweimal je 20 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde durch Verdampfen entfernt und 72 mg des resultierenden Rohprodukts wurden mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat) gereinigt, wodurch 56 mg der angestrebten, in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden. Die Ausbeute betrug 78%.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
6,80 (br-s, 1H), 2,97 (s, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,5-1,6 (m, 2H), 1,47 (s, 6H), 1,2-1,5 (m, 22H), 0,88 (t, 3H, J = 6,5 Hz)

blaßgelbe Kristalle

Smp.: 88-90ºC (aus Hexan umkristallisiert) BEISPIEL 7 Synthese von N-(5-Amino-2,2,4,6-tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2,2-dimethyldodecanamid (486)
Eine Menge von 2,0 g N-(2,2,4,6-Tetramethyl-5-nitro-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2,2-dimethyldodecanamid (485) wurde in 30 ml Ethanol gelöst, 600 mg Pd-C (10%) wurden dazugegeben und die Mischung wurde einer Hydrierung bei Raumtemperatur unter kräftigem Rühren unterworfen. 24 Stunden nach Beginn der Hydrierung war die Reaktion beendet. Pd-C wurde durch Filtration mit Celite abgetrennt und das Lösemittel wurde durch Verdampfen entfernt, wodurch 1,75 g der angestrebten, in der Überschrift genannten Verbindung als Feststoff erhalten. Die Ausbeute betrug 94%.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
6,86 (br-s, 1H), 3,26 (br-s, 2H), 2,92 (s, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,5-1,65 (m, 2H), 1,40 (s, 6H), 1,2- 1,5 (m, 22H), 0,88 (t, 3H, J = 6,5 Hz)
Smp.: 125ºC (aus Hexan und Dichloromethan umkristallisiert) Beispiel 8 Synthese von N-(5-Dimethylamino-2,2,4,6-tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2,2-dimethyldodecanamid (490)
Eine Menge von 1,75 mg N-(5-Amino-2,2,4,6-tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2,2-dimethyldodecanamid (486) wurde in 30 ml Ethanol gelöst, 4,26 g einer Formaldehydlösung (37%) und 600 mg Platindioxid wurden dazugegeben und die Mischung wurde einer Hydrierung bei Raumtemperatur unterworfen. 7 Stunden nach Beginn der Hydrierung wurde der Katalysator durch Filtration mit Celite abgetrennt und das Lösemittel wurde durch Verdampfen entfernt. Eine Menge von 50 ml Wasser wurde zu dem Rückstand gegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat (dreimal je 30 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde durch Destillieren entfernt, wodurch 2,25 g einer hellbraunen öligen Substanz erhalten wurden. Die ölige Substanz wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat) gereinigt, wodurch 1,33 g der angestrebten, in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden. Die Ausbeute betrug 71,4%.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
6,82 (br-s, 1H), 2,89 (s, 2H), 2,79 (s, 6H), 2,10 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,5-1,65 (m, 2H), 1,42 (s, 6H), 1,2-1,5 (m, 22H), 0,88 (t, 3H, J = 6,6 Hz)

Farblose Kristalle

Smp.: 84,5-85ºC

Beispiel 9

Synthese von N-(5-Dimethylamino-2,2,4,6-tetramethyl-2,3- dihydrobenzofuran-7-yl)-2,2-dimethyldodecanamidhydrochlorid (490 Hydrochlorid)

Eine Menge von 452 mg freier Base der in Beispiel 8 hergestellten Verbindung (490) wurde in 3 ml Ethanol gelöst und 1 ml mit Salzsäure gesättigtes Ethanol wurde dazugegeben, um die Verbindung in ein Hydrochlorid umzuwandeln. Das Lösemittel wurde durch Verdampfen entfernt und die resultierenden Kristalle wurden aus Ethylacetat umkristallisiert, wodurch 313 mg der angestrebten, in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
6,85 (br-s, 1H), 3,4 (br-s, 6H), 2,97 (s, 2H), 2,65 (br-s, 3H), 2,42 (br-s, 3H), 1,2-1,65 (m, 30H), 0,88 (t, 3H, J = 6,5 Hz)

Farblose Kristalle

Smp.: 107-110ºC Beispiel 10 Synthese von N-(2,2,4,6-Tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-[2,2-dimethyl-7-(4-nitrophenyloxy)]heptanamid (462)
Eine Menge von 410 mg N-(2,2,4,6-Tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-(2,2-dimethyl-7-bromo)heptanamid, welches gemäß ei nem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren hergestellt worden war, wurde in 10 ml Acetonitril zusammen mit 139 mg p-Nitrophenol und 138 mg Kaliumcarbonat gelöst und die resultierende Lösung wurde unter Rückfluß 2,5 Stunden lang erwärmt. Das Lösemittel wurde durch Verdampfen entfernt, 30 ml einer 5 N wäßrigen Natriumhydroxidlösung wurden zu dem Rückstand dazugegeben und die Mischung wurde mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 5 N Natriumhydroxid, 1 N Salzsäure, Wasser und Kochsalzlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und dann Über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde durch Verdampfen entfernt, wodurch 484 mg einer öligen Substanz erhalten wurden, welche dann durch Silicagel- Säulenchromatographie gereinigt wurde, wodurch 354 mg der angestrebten, in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.

Blaßgelbe Kristalle

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
8,17 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 6,91 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 6,8 (br-s, 1H), 6,49 (br-s, 1H), 4,04 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 2,88 (s, 2H), 2,13 (s, 6H), 1,25-2,0 (m, 20H)
Smp.: 93-94ºC Beispiel 11 Synthese von N-(2,2,4,6-Tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran7-yl)-2,2-dimethyl-8-(N-isopropyl)aminooctanamid (469)
Eine Menge von 203 mg N-(2,2,4,6-Tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2,2-dimethyl-8-bromooctanamid und 150 mg Kaliumcarbonat wurden zu 7 ml Isopropylamin dazugegeben und die Mischung wurde unter Rückfluß 14 Stunden lang reagieren gelassen.
Nach Beenden der Reaktion wurde überschüssiges Isopropylamin durch Destillieren unter verringertem Druck entfernt. Ethylacetat und 2 N Salzsäure wurden zu dem Rückstand dazugegeben, gefolgt von Abtrennen. Eine 2 N wäßrige Natriumhydroxidlösung wurde zu der Wasserschicht dazugegeben, um die Lösung basisch zu machen, und die freigesetzte Verbindung wurde mit Ethylacetat extrahiert.
Das organische Lösemittel wurde durch Destillieren unter verringertem Druck entfernt, wodurch 54 mg der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
6,79 (br, 1H), 6,48 (s, 1H), 3,19 (br, 1H), 2,88 (s, 2H); 2,61 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,13 (s, 6H), 1,42 (s, 6H), 1,27 (s, 6H), 1,28-1,65 (m, 10H), 1,10 (d, J = 6,2 Hz, 6H)

Herstellung von Hydrochlorid

Salzsäure in Ether wurde solange zu 54 mg der in der Überschrift genannten Verbindung dazugegeben, bis keine Ausfällungen mehr auftraten. Das Fällungsprodukt wurde durch Filtration gesammelt und einer Umkristallisierung aus Ethylacetat unterworfen, wodurch 30 mg eines Hydrochlorids der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.

Eigenschaften

Smp.: 129-130ºC

Beispiele 12 bis 86

Erfindungsgemäße Verbindungen wurden auf dieselbe Weise wie in den Beispielen 1 bis 11 synthetisiert, außer daß die jeweiligen entsprechenden Ausgangsverbindungen und Reaktanten verwendet wurden. Die solchermaßen erhaltenen Eigenschaften sind in der folgenden Tabelle 1 angegeben. In Tabelle 1 genannte Verbindungsnummern repräsentieren die jeweiligen Nummern, welche den zuvor als vorteilhafte spezifische Beispiele aufgeführten Verbindungen gegeben wurden. Tabelle 1 Tabelle 1 (Forts.) Tabelle 1 (Forts.) Tabelle 1 (Forts.) Tabelle 1 (Forts.) Tabelle 1 (Forts.) Tabelle 1 (Forts.) Tabelle 1 (Forts.) Tabelle 1 (Forts.) Tabelle 1 (Forts.) Beispiel 87 Synthese von N-(2,2,4,6-Tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-4-(4-chlorobenzyloxy)benzoylamid (408)
Eine Menge von 62 mg N-(2,2,4,6-Tetramethyldihydro-1-benzofuran-7-yl)-4-hydroxybenzoylamid wurde in 2 ml Acetonitril gelöst. Eine Menge von 38 mg 4-Chlorobenzylchlorid und 41 mg Kaliumcarbonat wurden dazugegeben und die Mischung wurde unter Rückfluß 10 Stunden lang reagieren gelassen.
Nach Beenden der Reaktion wurde Kaliumcarbonat abgetrennt, der Rückstand wurde durch Entfernen des Lösemittels konzentriert und das Konzentrat wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (Hexan : Ethylacetat = 4 : 6) gereinigt, wodurch 72 mg der in der Überschicht genannten Verbindung erhalten wurden.

Eigenschaften

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm)
7,89 (br, 2H), 7,37 (s, 4H), 7,25 (br, 1H), 7,01 (br-d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,56 (s, 1H), 2,92 (s, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,44 (s, 6H)
Smp.: 148-150ºC Beispiel 88 Synthese von N-(2,2,4,6-Tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-3-(4-decyloxyphenyl)-3-oxopropanamid (479)
Eine Menge von 1,36 ml einer 1,6 M n-Butyllithiumhexanlösung wurde in Teilmengen zu einer Lösung von 304 ul Diisopropylamin in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -78ºC dazugegeben und die Mischung wurde bei dieser Temperatur 30 Minuten lang gerührt. Nachfolgend wurde eine Lösung von 500 mg 4-Decyloxyacetophenon in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran bei 0ºC dazugegeben und die Mischung wurde bei dieser Temperatur 15 Minuten lang und dann bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt.
Separat hiervon wurde 2,2,4,6-Tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl-isocyanat aus 412 mg 2,2,4,6-Tetramethyl-7-aminodihydro-1-benzofuran gemäß den Bezugsbeispielen hergestellt. Die zuvor beschriebene gerührte Lösung wurde zu einer Lösung des 2,2,4,6-Tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl-isocyanats in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur dazugegeben.
Die Mischung wurde 15 Stunden lang reagieren gelassen. Eine wäßrige Kaliumhydrogensulfatlösung wurde zu der Reaktionsmischung dazugegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert.
Der Extrakt wurde durch Entfernen des organischen Lösemittels konzentriert und das Konzentrat wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan : Ethylacetat = 6 : 4) gereinigt. Das Pro dukt wurde ferner aus Hexan umkristallisiert, wodurch 440 mg der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.

Eigenschaften

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
8,31 (br, 1H), 8,02 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,50 (s, 1H), 4,09 (s, 2H), 4,03 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,89 (s, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,81 (tt, J = 6,6 Hz, J = 6,9 Hz, 2H), 1,28-1,55 (m, 14H), 0,88 (t, J = 6,6 Hz, 3H)
Smp:. 118,5-119ºC Beispiel 89 Synthese von N-(5-Dodecanamid-2,2,4,6-tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2,2-dimethyldodecanamid (535)
Eine Menge von 42 mg N-(5-Amino-2,2,4,6-tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2,2-dimethyldodecanamid (486) wurde in 2,0 ml Dichloromethan gelöst und 13 mg Triethylamin wurden dazugegeben. Ferner wurden 22 mg n-Dodecanoylchlorid dazugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter Rühren 5 Stunden lang reagieren gelassen. Die Reaktionslösung wurde in 20 ml Wasser gegossen und die Mischung wurde mit Ethylacetat (dreimal je 10 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat dehydriert, und das Lösemittel wurde durch Destillieren entfernt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wodurch 40 mg der angestrebten, in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden. Die Ausbeute betrug 67,6%.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
6,86 (br-s, 1H), 6,70 (br-s, 1H), 2,92 (s, 2H), 2,39 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 2,02 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,56 (br-t, 4H, J = 6 Hz), 1,1-1,5 (m, 32H), 0,88 (t, 6H, J = 7,6 Hz)

Beispiel 90

Messung der ACAT-Enzym-inhibierenden Aktivität (Messung der ACAT-Enzym-inhibierenden Aktivität in der Darmschleimhaut von Kaninchen)

Die Herstellung eines Mikrosoms der Darmschleimhaut von Hauskaninchen und die Messung der ACAT-Enzym-inhibierenden Aktivität wurden durch geringfügiges Modifizieren eines von Salone und Field begründeten Verfahrens (siehe Biochemica et Biophysica, Band 712, 557 (1982) durchgeführt.
Die Hauskaninchendarmschleimhaut wurde unter Verwendung eines 40 mM Phosphatpuffers mit einem pH-Wert von 7,4 (Puffer A), welcher 30 mM EDTA, 50 mM KCl und 0,1 M Sucrose enthielt, homogenisiert und bei 10000 · g und einer Temperatur von 4ºC 30 Minuten lang zentrifugiert, um einen Überstand zu bilden. Der Überstand wurde bei 105000 · g und einer Temperatur von 4ºC noch eine Stunde lang zentrifugiert, um ein Fällungsprodukt zu bilden. Das Fällungsprodukt wurde wieder in dem Puffer A suspendiert, um eine Mikrosomenfraktion zu bilden.
Eine 1 vol.% Dimethylsulfoxidlösung jeder Probenverbindung in einer vorher bestimmten Konzentration wurde zu dem Puffer A, welcher 43 uM Serumalbumin und 0,5 mg/ml Mikrosomenfraktion enthielt, dazugegeben und die Mischung wurde bei 37ºC 5 Minuten langerwärmt.
Dann wurden 43 um Oleoyl-CoA, welches [1-¹&sup4;C] Oleoyl-CoA (3,7 kB) enthielt, dazugegeben, die Mischung wurde bei 37ºC 10 Minuten lang erwärmt und Chloroform/Methanol (2/1), welches 10 mg/ml Cholesterinoleat enthielt, dazugegeben, um die Reaktion zu beenden.
0,111 kB [³H]-Cholesterinoleat und 1 N Salzsäure wurden dazugegeben und die Mischung wurde gerührt. Das in die Chloroformschicht extrahierte Cholesterinoleat wurde durch Dünnschichtchromatographie isoliert und die Radioaktivität wurde als die ACAT-Aktivität gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2

Testverbindung ACAT-inhibierende Aktivität, IC&sub5;&sub0; (M)

Verbindung von Bsp. 2 8,3 · 10&supmin;&sup7;
Verbindung von Bsp. 3 3,4 · 10&supmin;&sup7;
Verbindung von Bsp. 9 2,4 · 10&supmin;&sup8;
Verbindung von Bsp. 5 4,2 · 10&supmin;&sup8;
Verbindung von Bsp. 6 1,9 · 10&supmin;&sup8;
Verbindung von Bsp. 8 2,0 · 10&supmin;&sup8;
Verbindung von Bsp. 10 2,3 · 10&supmin;&sup7;
Verbindung von Bsp. 18 5,0 · 10&supmin;&sup7;
Verbindung von Bsp. 18 2,0 · 10&supmin;&sup7;
Verbindung von Bsp. 23 2,2 · 10&supmin;&sup7;
Verbindung von Bsp. 27 3,0 · 10&supmin;&sup7;
Verbindung von Bsp. 28 9,0 · 10&supmin;&sup8;
Verbindung von Bsp. 33 1,1 · 10&supmin;&sup7;
Verbindung von Bsp. 34 8,9 · 10&supmin;&sup7;
Verbindung von Bsp. 35 5,0 · 10&supmin;&sup7;
Verbindung von Bsp. 36 2,4 · 10&supmin;&sup7;
Verbindung von Bsp. 37 3,4 · 10&supmin;&sup7;
Verbindung von Bsp. 38 1,8 · 10&supmin;&sup7;
Verbindung von Bsp. 39 7,2 · 10&supmin;&sup8;
Verbindung von Bsp. 40 3,3 · 10&supmin;&sup8;
Verbindung von Bsp. 41 2,1 · 10&supmin;&sup7;
Verbindung von Bsp. 42 1,2 · 10&supmin;&sup7;
Verbindung von Bsp. 43 8,1 · 10&supmin;&sup8;
Verbindung von Bsp. 44 6,6 · 10&supmin;&sup8;
Verbindung von Bsp. 45 2,8 · 10&supmin;&sup8;
Verbindung von Bsp. 46 3,4 · 10&supmin;&sup8;
Verbindung von Bsp. 47 1,9 · 10&supmin;&sup7;
Verbindung von Bsp. 48 5,7 · 10&supmin;&sup8;
Verbindung von Bsp. 49 5,9 · 10&supmin;&sup8;
Verbindung von Bsp. 50 4,5 · 10&supmin;&sup8;
Verbindung von Bsp. 51 8,2 · 10&supmin;&sup8;
Verbindung von Bsp. 52 4,2 · 10&supmin;&sup8;
Verbindung von Bsp. 53 4,0 · 10&supmin;&sup7;
Verbindung von Bsp. 54 1,0 · 10&supmin;&sup7;

Tabelle 2 (Forts.)

Testverbindung ACAT-inhibierende Aktivität, IC&sub5;&sub0; (M)

Verbindung von Bsp. 55 1,7 · 10&supmin;&sup7;
Verbindung von Bsp. 56 3,3 · 10&supmin;&sup7;
Verbindung von Bsp. 57 2,6 · 10&supmin;&sup7;
Verbindung von Bsp. 58 1,7 · 10&supmin;&sup7;
Verbindung von Bsp. 59 3,3 · 10&supmin;&sup7;
Verbindung von Bsp. 60 8,6 · 10&supmin;&sup8;
Verbindung von Bsp. 61 1,5 · 10&supmin;&sup7;
Verbindung von Bsp. 62 6,4 · 10&supmin;&sup8;
Verbindung von Bsp. 63 2,2 · 10&supmin;&sup7;
Verbindung von Bsp. 64 9,1 · 10&supmin;&sup7;
Verbindung von Bsp. 65 8,6 · 10&supmin;&sup7;
Verbindung von Bsp. 66 4,6 · 10&supmin;&sup7;
Verbindung von Bsp. 67 1,9 · 10&supmin;&sup7;
Verbindung von Bsp. 68 7,6 · 10&supmin;&sup8;
Verbindung von Bsp. 69 5,0 · 10&supmin;&sup8;
Verbindung von Bsp. 70 1,1 · 10&supmin;&sup7;
Verbindung von Bsp. 71 1,3 · 10&supmin;&sup7;
Verbindung von Bsp. 73 (HCl-Salz) 3,4 · 10&supmin;&sup7;
Verbindung von Bsp. 74 (HCl-Salz) 3,3 · 10&supmin;&sup7;
Verbindung von Bsp. 75 1,2 · 10&supmin;&sup7;
Verbindung von Bsp. 78 3,3 · 10&supmin;&sup7;
Verbindung von Bsp. 79 3,5 · 10&supmin;&sup7;
Verbindung von Bsp. 80 4,0 · 10&supmin;&sup8;
Verbindung von Bsp. 81 2,6 · 10&supmin;&sup7;
Verbindung von Bsp. 82 1,7 · 10&supmin;&sup7;
Verbindung von Bsp. 83 7,2 · 10&supmin;&sup8;
Verbindung von Bsp. 84 2,9 · 10&supmin;&sup7;
Verbindung von Bsp. 85 1,1 · 10&supmin;&sup7;
Verbindung von Bsp. 9 1,4 · 10&supmin;&sup7;
in der japanischen Patentanmeldung (kokai) Nr. 63-253060
Alle Testverbindungen hatten einen LD&sub5;&sub0;-Wert von 2 g/kg oder mehr (Maus).

Beispiel 91

Messung der prozentuellen Veränderung des Cholesterins im Serum

Männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 200 g wurden zuerst 7 Tage lang gezüchtet, wobei sie uneingeschränkt ein normales Futter (CE-2, hergestellt von CLEA Japan Inc.) fraßen.
Danach wurden sie 3 Tage lang gezüchtet, in welcher Zeit sie in unbeschränktem Maß ein Futter fraßen, welches mit Cholesterin und Fett angereichert war (2% Cholesterin, 1% Cholsäure, 20% Casein, 45% feinkörniger Zucker, 12% Kokosnußöl, 4% KC- Flock, 1% gemischte Vitamine, 7% gemischte Mineralien und 8% Trockenfischpulver; ein Produkt von CLEA Japan Inc.). Während dieses Zeitraums der Cholesterinaufnahme wurde die erfindungsgemäße Testverbindung den zuvor genannten Versuchstieren in einer Dosis von 0,1 bis 10 mg pro kg Gewicht drei Tage lang einmal täglich oral verabreicht. Andererseits wurde den Kontrolltieren nur der Arzneimittelträger verabreicht.
8 Stunden nach der letzten Verabreichung wurden die Tiere fasten gelassen. 16 Stunden nach Beginn des Fastens wurden diese Versuchstiere geschlachtet. Bei jedem Tier wurde der Cholesterinspiegel im Serum gemessen.
Die Ergebnisse wurden mit denjenigen der Kontrolle verglichen und als prozentuelles Serumcholesterin (%) in Tabelle 3 angeführt.
Prozentuelles Serumcholesterin (%) = {(A - B)/B} · 100
wobei A den Gesamtcholesterinspiegel im Serum bei der Gruppe von Ratten, denen die Testverbindung verabreicht worden war, repräsentiert, und B den Gesamtcholesterinspiegel im Serum bei der Kontrollgruppe der Ratten darstellt. Tabelle 3

Beispiel 92

Herstellung von Tabletten

Eine Tablette, welche 30 mg der Verbindung von Beispiel 5 enthielt, wurde gemäß der folgenden Formulierung hergestellt.
Verbindung von Bsp. 5 30 mg
Lactose 87 mg
Stärke 30 mg
Magnesiumstearat 3 mg

Industrielle Verwendung

Die vorliegende Erfindung stellt eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung als ein ACAT-inhibierendes Mittel und zur Behandlung von Hyperlipidämie und Arteriosklerose bereit, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung eine Benzoxazolverbindung und eine 2,3-Dihydrobenzofuranverbindung enthält. Ferner stellt sie neuartige Benzoxazol- oder 2,3-Dihydrobenzofuranverbindungen zur Verfügung, welche besonders nutzbringend in der zuvor beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet werden können.

Claims

1. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Benzoxakondensierte Ringverbindung gemäß der folgenden Formel (I) oder deren pharmazeutisch geeignetes Salz in einer Menge, die ausreichend ist, um die Wirkung von Acyl-Coenzym A: Cholesterin-Acyltransferase zu inhibieren:

worin einer der der Buchstaben P, Q, R und S eine Gruppe der Formel repräsentiert:

wobei die verbleibenden drei Substituenten unabhängig voneinander eine Gruppe der Formel -R&sub3; repräsentieren,

worin R&sub1; eine Gruppe bedeutet, welche ausgewählt ist aus

(i) einer nichtsubstituierten Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe oder einer Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe, welche in einer Stellung, die von der 1-Position verschieden ist, mit einem Substituenten substi tuiert ist, welcher eine C&sub1;-C&sub1;&sub4;-Alkyl-, Alkoxy-, Acylamino-, Monoalkylamino-, Alkyloxycarbonyl-, Acyl- oder Acyloxygruppe oder eine C&sub2;-C&sub2;&sub6;-Dialkylaminogruppe ist;

(ii) einer Gruppe, welche durch die Formel repräsentiert wird:

worin R&sub9; und R&sub1;&sub0; jeder unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe stehen oder miteinander kombiniert sein können, um einen C&sub3;-C&sub7;-Kohlenstoffring zu bilden;

und worin R&sub1;&sub1; für eine substituierte oder nichtsubstituierte C&sub1;-C&sub1;&sub9;-Alkyl-, C&sub2;-C&sub1;&sub9;-Alkenyl-, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl-, C&sub7;- C&sub1;&sub9;-Arylalkyl-, C&sub1;-C&sub1;&sub9;-Acyl- oder eine Acylgruppe steht; welche einen aromatischen C&sub4;-C&sub1;&sub9;-Ring aufweist, vorausgesetzt, daß der Substituent, wenn die Gruppen substituiert sind, ein Halogenatom, eine Aminogruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Carboxyl- oder Hydroxylgruppe, eine C&sub1;-C&sub1;&sub6;-Alkyl-, Alkoxy-, Acylamino-, Monoalkylamino-, Alkyloxycarbonyl-, Acyl- oder Acyloxygruppe oder eine C&sub2;-C&sub2;&sub6;-Dialkylaminogruppe ist; oder worin R&sub1;&sub1; für eine Gruppe der folgenden Formel steht:

-A-X-B

worin A für eine C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylenkette steht; worin X für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppe der folgenden Formel steht:

worin R&sub1;&sub2; für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- oder Acylgruppe steht oder mit B kombiniert sein kann, um ein cyclisches Amin zu bilden, wobei gilt, daß, wenn ein cyclisches Amin gebildet wird, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, ein Stickstoffatom oder ein mit einem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- oder Aralkylrest substituiertes Stickstoffatom als ein Bestandteil des Rings enthalten sein kann;

und worin B für eine substituierte oder nichtsubstituierte Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylgruppe steht, wobei gilt, daß, falls Gruppen substituiert sind, der Substituent ein Halogenatom, eine Amino-, eine Nitro-, eine Cyano-, eine Carboxyl- oder Hydroxylgruppe, eine C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl-, eine Alkoxy-, Monoalkylamino-, Acylamino-, Alkyloxycarbonyl-, Acyl- oder Acyloxygruppe oder eine C&sub2;-C&sub2;&sub0;-Dialkylaminogruppe ist; und

(iii) einer substituierten oder nichtsubstituierten Arylgruppe oder einer Gruppe der Formel:

worin einer der Reste Pb, Qb, Rb und Sb eine Bindung repräsentiert, wobei die verbleibenden drei Substituenten unabhängig voneinander eine Gruppe repräsentieren, welche durch die Formel -R&sub3; repräsentiert ist, wobei gilt, daß, wenn die Arylgruppe substituiert ist, der Substituent an der o-, m- oder p-Stellung vorhanden ist und ein Halogenatom, eine Amino-, eine Nitro-, eine Cyano-, eine Carboxyl- oder eine Hydroxylgruppe, eine C&sub1;-C&sub1;&sub6;-Alkyl-, Alkoxy-, Monoalkylamino-, Acylami no-, Alkyloxycarbonyl-, Acyl- oder Acyloxygruppe oder eine C&sub2;-C&sub2;&sub6;-Dialkylaminogruppe ist; und worin die Alkylanteile dieser Gruppen unterbrochen sein können durch:

-O-, -S-,

worin R&sub1;&sub3; für ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub1;&sub6;-Alkyl-, Acyl- oder Arylalkylgruppe steht,

eine Arylen- oder Arylenoxygruppe oder worin 1 bis 3 Wasserstoffatome an dem Kohlenstoffatom mit einer Aryl- oder Aryloxygruppe, einem Halogenatom oder einer Cyanogruppe substituiert sein können, oder der Arylanteil als Substituent mit einem Halogenatom, einer Amino-, Nitro-, Cyano-, Carboxyl- oder Hydroxylgruppe oder einer C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, Alkoxy-, Monoalkylamino-, Dialkylamino-, Acylamino-, Alkyloxycarbonyl-, Acyl- oder Acyloxygruppe substituiert sein kann;

worin R&sub2; für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub8;-Alkylgruppe steht;

wobei jeder Rest -R&sub3; unabhängig von den anderen für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Amino-, Nitro-, Cyano-, Carboxyl- oder Hydroxylgruppe, eine C&sub1;- C&sub2;&sub0;-Alkyl-, Alkoxy-, Acylamino-, Monoalkylamino-, Alkyloxycarbonyl-, Acyl- oder Acyloxygruppe oder eine C&sub2;-C&sub2;&sub6;-Dialkylaminogruppe steht; und wobei der Alkylanteil dieser Gruppen unterbrochen sein kann durch:

-O-, -S-,

worin R&sub1;&sub3; für ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, Acyl- oder Arylalkylgruppe steht,

eine Arylen- oder Arylenoxygruppe, oder worin 1 bis 3 Wasserstoffatome an dem Kohlenstoffatom durch einen Aryl- oder Aryloxyrest, ein Halogenatom oder eine Cyanogruppe substituiert sein können, oder worin der Arylrest als Substituent mit einem Halogenatom, einer Amino-, Nitro-, Cyano-, Carboxyl- oder Hydroxylgruppe, einer C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl-, Alkoxy-, Monoalkylamino-, Acylamino-, Alkyloxycarbonyl-, Acyl- oder Acyloxygruppe oder einer C&sub2;-C&sub2;&sub6;-Dialkylaminogruppe substituiert sein kann; und

worin Z für eine verknüpfende Gruppe steht, welche kombiniert mit einem Sauerstoff, einem Kohlenstoffatom des Benzolrings, an den das Sauerstoffatom gebunden ist, und einem Kohlenstoffatom benachbart zu dem Kohlenstoffatom einen fünfgliedrigen Ring bildet, und repräsentiert ist durch die Formeln:

oder

worin R&sub4; für ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe oder eine substituierte oder eine nichtsubstituierte Arylgruppe steht, wobei gilt, daß, wenn die Arylgruppe substituiert ist, der Substituent ein Halogenatom, eine Amino-, Nitro-, Cyano-, Carboxyl- oder Hydroxylgruppe, eine C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl-, Alkoxy-, Monoalkylamino-, Acylamino-, Alkyloxycarbonyl-, Acyl-, oder Acyloxygruppe oder eine C&sub2;-C&sub2;&sub6;-Dialkylaminogruppe darstellt; und

worin R&sub5;, R&sub6;, R&sub7; und R&sub8; jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkylgruppe stehen oder worin R&sub5; und R&sub6; oder R&sub7; und R&sub8; kombiniert mit einem daran gebundenen Kohlenstoffatom einen C&sub5;-C&sub7;- Kohlenstoffring bilden; und worin n gleich 0 oder 1 ist.

2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin der Substituent S für eine Gruppe gemäß der Formel steht:

3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, welche zur Behandlung von Hyperlipidämie und Arteriosklerose verwendet wird.

4. Benzoxakondensierte Ringverbindung gemäß der folgenden Formel (Ia) oder ihre pharmazeutisch geeigneten Salze:

worin Pa, Qa und Ra jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Amino-, Nitro-, Cyano-, Carboxyl- oder Hydroxylgruppe, eine C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl-, Alkoxy-, Acylamino-, Monoalkylamino-, Alkyloxycarbonyl-, Acyl- oder Acyloxygruppe oder eine C&sub2;-C&sub2;&sub6;-Dialkylaminogruppe stehen; und der Alkylanteil dieser Gruppe unterbrochen sein kann durch:

-O-, -S-,

eine Arylen- oder Arylenoxygruppe, oder worin 1 bis 3 Wasserstoffatome an dem Kohlenstoffatom mit einer Aryl- oder Aryloxygruppe, einem Halogenatom oder einer Cyanogruppe substituiert sein können, und worin der Arylanteil als Substituent substituiert sein kann mit einem Halogenatom, einer Amino-, einer Nitro-, einer Cyano-, einer Carboxyl- oder Hydroxylgruppe, einer C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl-, Alkoxy-, Monoalkylamino-, Acylamino-, Alkyloxycarbonyl-, Acyl- oder Acyloxygruppe oder einer C&sub2;-C&sub2;&sub6;-Dialkylaminogruppe;

und worin R&sub1;, R&sub2;, Z und n wie oben in Anspruch 1 definiert sind;

wobei die benzoxakondensierte Ringverbindung 2,3-Dihydro- 2,2-dimethyl-7-acetoacetamidobenzofuran und die Verbindung (Ia) nicht einschließt, bei der Ra, Qa, Pa, R&sub7; und R&sub8; Wasserstoffatome sind und Z gleich -CHR&sub5;R&sub6;-CHR&sub7;R&sub8;- mit der Bedeutung von R&sub5; und R&sub6; als eine Methylgruppe, n gleich 0 und R&sub1; eine ortho-Methylphenylgruppe.

5. Eine Verbindung oder ihr pharmazeutisch geeignetes Salz nach Anspruch 4, worin n den Wert 1 hat.

6. Eine Verbindung oder ihr pharmazeutisch geeignetes Salz nach Anspruch 5, worin R² für ein Wasserstoffatom steht.

7. Eine Verbindung oder ihr pharmazeutisch geeignetes Salz nach Anspruch 4, worin der Wert für n gleich null ist.

8. Eine Verbindung oder ihr pharmazeutisch geeignetes Salz nach Anspruch 7, worin der Substituent Z für eine Gruppe steht, die durch die folgende Formel repräsentiert ist:

worin der Rest R&sub4; wie in Anspruch 1 definiert ist.

9. Verbindung und deren pharmazeutisch geeignetes Salz nach Anspruch 7, worin der Substituent Z für eine Gruppe steht, welche durch die folgende Formel repräsentiert ist:

worin R&sub5;, R&sub6;, R&sub7; und R&sub8; wie in Anspruch 1 definiert sind.

10. Verbindung und deren pharmazeutisch geeignetes Salz nach Anspruch 8, worin Ra für eine Gruppe steht, die von einem Wasserstoffatom verschieden ist.

11. Verbindung und deren pharmazeutisch geeignetes Salz nach Anspruch 9, worin Ra für eine Gruppe steht, die von einem Wasserstoffatom verschieden ist.

12. Verbindung und deren pharmazeutisch geeignetes Salz nach Anspruch 11, worin die Reste R&sub5;, R&sub6;, R&sub7; und R&sub8; jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe stehen.

13. Verbindung und deren pharmazeutisch geeignetes Salz nach Anspruch 10, worin der Rest R&sub1; für eine Gruppe der folgenden Formel steht:

worin die Reste R&sub9;, R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; wie in Anspruch 1 definiert sind.

14. Verbindung und deren pharmazeutisch geeignetes Salz nach Anspruch 10, worin der Rest R&sub1; für eine Gruppe der Formel steht:

15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß der Formel (I), worin n gleich 1 ist, und deren pharmazeutisch geeignetem Salz, umfassend das Reagierenlassen eines Isocyanats gemäß der folgenden Formel (II):

worin m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, wobei jeder der Reste R&sub3; unabhängig Voneinander wie in Anspruch 1 definiert ist, wenn n gleich 2 oder 3 ist, und worin Z wie in Anspruch 1 definiert ist,

mit einer Aminverbindung, welche durch die folgende Formel (III) repräsentiert ist:

worin R&sub1; und R&sub2; wie oben definiert sind,

und gegebenenfalls Umwandeln des Reaktionsproduktes in ein Salz.

16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß der Formel (I), worin n gleich I ist, und deren pharmazeutisch geeignetem Salz, umfassend das Reagierenlassen eines Amins gemäß der folgenden Formel (IV):

worin m, R&sub3; und Z wie oben definiert sind,

mit einem Isocyanat gemäß der folgenden Formel (V):

O=C=N=R&sub1; (V)

worin R&sub1; wie oben definiert ist,

und gegebenenfalls Umwandeln des Reaktionsproduktes in ein Salz.

17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 4, worin n gleich 0 ist, und deren pharmazeutisch geeignetem Salz, umfassend das Reagierenlassen eines Amins gemäß der Formel (IV) mit einer Carbonsäure, welche durch die folgende Formel (VI) repräsentiert ist, oder deren reaktives Derivat:

R&sub1;COOH (VI)

worin R&sub1; wie in Anspruch 1 definiert ist,

und gegebenenfalls Umwandeln des Reaktionsproduktes in ein Salz.