DE69131521T2 - Alpha-Ergocryptine enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen mit nervenschützender Wirkung - Google Patents
Alpha-Ergocryptine enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen mit nervenschützender WirkungInfo
- Publication number
- DE69131521T2 DE69131521T2 DE69131521T DE69131521T DE69131521T2 DE 69131521 T2 DE69131521 T2 DE 69131521T2 DE 69131521 T DE69131521 T DE 69131521T DE 69131521 T DE69131521 T DE 69131521T DE 69131521 T2 DE69131521 T2 DE 69131521T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- dihydroergocryptine
- administration
- mptp
- use according
- medicament
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 6
- YDOTUXAWKBPQJW-UHFFFAOYSA-N alpha-Ergocryptinine Natural products C1=CC(C=2C(N(C)CC(C=2)C(=O)NC2(C(=O)N3C(C(N4CCCC4C3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 YDOTUXAWKBPQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 229950001817 alpha-ergocryptine Drugs 0.000 title description 2
- YDOTUXAWKBPQJW-NSLWYYNWSA-N alpha-ergocryptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 YDOTUXAWKBPQJW-NSLWYYNWSA-N 0.000 title description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- XJSMBWUHHJFJFV-VTIMJTGVSA-N α-dihydroergocryptine Chemical compound C([C@H]1N(C)C2)C([C]34)=CN=C4C=CC=C3[C@H]1C[C@H]2C(=O)N[C@@]1(C(C)C)C(=O)N2[C@@H](CC(C)C)C(=O)N3CCC[C@H]3[C@]2(O)O1 XJSMBWUHHJFJFV-VTIMJTGVSA-N 0.000 claims abstract 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 2
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 abstract 1
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- PBUNVLRHZGSROC-VTIMJTGVSA-N dihydro-alpha-ergocryptine Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)CC(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1 PBUNVLRHZGSROC-VTIMJTGVSA-N 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dihydroxy-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 4
- QRMZSPFSDQBLIX-UHFFFAOYSA-N homovanillic acid Chemical compound COC1=CC(CC(O)=O)=CC=C1O QRMZSPFSDQBLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 3
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009460 calcium influx Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 208000018152 Cerebral disease Diseases 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- -1 Mg++ ions Chemical class 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- PBKVEOSEPXMKDN-LZHUFOCISA-N chembl2311030 Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)C(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)C(C)CC)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)CC(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@](C(N21)=O)(NC(=O)[C@H]1CN(C)[C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 PBKVEOSEPXMKDN-LZHUFOCISA-N 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 229960002032 dihydroergocryptine Drugs 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 2
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 2
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- CHADEQDQBURGHL-UHFFFAOYSA-N (6'-acetyloxy-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-3'-yl) acetate Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(OC(C)=O)C=C1OC1=CC(OC(=O)C)=CC=C21 CHADEQDQBURGHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001763 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Substances 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019743 Choline chloride Nutrition 0.000 description 1
- 241001573498 Compacta Species 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003178 choline chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- SEALOBQTUQIVGU-QNIJNHAOSA-N dihydroergocornine Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)C(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1 SEALOBQTUQIVGU-QNIJNHAOSA-N 0.000 description 1
- 229960004290 dihydroergocornine Drugs 0.000 description 1
- LIMAOLZSWRJOMG-HJPBWRTMSA-N dihydroergocristine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@](C(N21)=O)(NC(=O)[C@H]1CN(C)[C@H]2[C@@H](C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)C1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LIMAOLZSWRJOMG-HJPBWRTMSA-N 0.000 description 1
- 229960004318 dihydroergocristine Drugs 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 210000001222 gaba-ergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000004565 granule cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940096717 pamine Drugs 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 210000002637 putamen Anatomy 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- CXYRUNPLKGGUJF-RAFJPFSSSA-M scopolamine methobromide Chemical compound [Br-].C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)C)=CC=CC=C1 CXYRUNPLKGGUJF-RAFJPFSSSA-M 0.000 description 1
- 230000009758 senescence Effects 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von α-Dihydroergocryptin (nachfolgend bezeichnet als "α-DHEK") oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon als der einzig aktive Bestandteil für die Herstellung eines Medikaments für den Schutz von Gehirnnervenzellen vor degenerativen Wirkungen, verursacht durch endogene und exogene giftige Substanzen.
- α-Dihydroergocryptin oder 12'-Hydroxy-2'-(1-methylethyl)-5'α-(2-methylpropyl)-9,10- dihydroergo aman-3',6',18-trion, ist eine gut bekannte Verbindung, die sich aus der Hydrierung der Doppelbindung an der 9,10-Position von natürlichem Alkaloid α- Ergocryptin ableitet.
- α-DHEK wird meistens in der Kombination mit Dihydroergocristin und Dihydroergocornin bei der therapeutischen Behandlung von zerebralen Störungen eingesetzt, insbesondere bei alten Leuten.
- Dihydroergocryptin und generell andere analoge hydrierte Alkaloide sind tatsächlich dafür bekannt, α- und D-Rezeptoren in dem zentralen und periferen Nervensystem zu binden.
- Gemäß den angegebenen pharmakologischen Aktivitäten ist die senilie zerebrale Durchblutungsstörung gemäß ihren einzelnen Symptomen die hauptsächliche therapeutische Indikation für α-Dihydroergocryptin, entweder allein oder in der Kombination.
- Das Italienische Patent 1.200.603 (27.01.89) im Namen der Anmelderin offenbart pharmazeutische Präparate, welche α-Dihydroergocryptin als den aktiven Bestandteil enthalten, und dessen Verwendung bei der Behandlung der Parkinson'schen Krankheit, bei Depressionen und Kopfweh.
- Martindale The Extra Pharmacopoeia, 29. Ausgabe, S. 1051, definiert Co-Dergocrin (enthaltend α-DHEK) als einen metabolischen Verstärker, wobei jedoch überhaupt keine Indikation bezüglich der Aktivität für welche Substanz auch immer der drei Benennungen angegeben wird, welche das Co-Dergocrin ausbilden. Dieses Dokument richtet die Verwendung von Co-Dergocrin auf die Behandlung von senilem Schwachsinn, Alzheimer, Mehrfachinfarkt und andere zerebrale Krankheiten aus. Die dafür vorgesehene Behandlung ist symptomatisch. Tatsächlich wird sie für Pathologien vorgeschlagen, die in Bezug auf die Symptome teilweise ähnlich sind, jedoch eine verschiedene Etiologie haben.
- K. D Datta et al., Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., Band 11, n. 1, 1986, 87-90, beschreibt die Wirksamkeit von oralem Hydergin bei der Behandlung von Symptomen, die sich aus der Wirkung von Alkohol ableiten, wobei sich eine Verbesserung bei den Symptomen der Depression, bei Schlafstörungen und bei Erregungen zeigt. Die Autoren bestätigen die gefäßerweiternde Aktivität von Hydergin.
- Es wurde jetzt gefunden, daß α-Dihydroergocryptin eine überraschende zerebrale neuroschützende Aktivität besitzt. Insbesondere verhindert es den Tod von zerebralen Zellen als Folge von endogenen und exogenen toxischen Substanzen.
- Primäre Kulturen von Kleinhirnneuronen wurden von 8 Tagen alten Ratten präpariert, wie beschrieben von Nicoletti et al. (J. Neurosc. 6, 1905, 1986). Die Zellen waren trypsiniert, behandelt mit Trypsin-Hemmstoff und Deoxyribonuclease, wurden dann in basalem Eagle's Medium (BMA) suspendiert, welches ein fötales Kalbserum (10%) enthielt sowie 25 mM KCl, 2 mM Glutamin und 50 ug/ml Gentamicin. Die suspendierten Zellen (106/ml) wurden auf Petri-Plättchen verteilt, die mit Poly-L-lysin (10 ug/ml) als einem aufnehmenden Wurzelsubstrat vorbehandelt worden waren. Den Kulturen wurde Citosin-arabino-furanosid (Ara-C) nach 16 bis 18 Stunden hinzuge fügt, um die Replikation der glialen oder endothelialen Zellen zu vermeiden. Nach 7 bis 9 Tagen einer Reifung in vitro (DIV), ergaben sich primär Kulturen in einer hochhomogenen neuronalen Population, welche dargestellt wurde durch Granulaschichtzellen (> 90%), mit einer kleinen Anzahl von GABA ergischen Neuronen (etwa 5%) und wenigen glialen und endothelialen Zellen als Verunreinigungen. Gezüchtete Granulazellen reifen in der ersten Woche, dann erreichen sie den definitiven Fenotyp innerhalb 9 bis 11 Tagen. Danach unterliegen sie dem degenerativen Phänomen, welches hauptsächlich durch die sich nicht absondernde Aktivierung der NMDA Rezeptoren induziert wird, welche nicht ausgeglichen wird durch ein angemessenens intrazellulares Energieniveau.
- Die zellulare Vitalität wurde gemessen durch eine Markierung der Zellen mit Fluorescein-Diacetat und Propidium-lodid. Fluorescein reagiert mit vitelen Zellesterasen und ergibt eine gelbgrüne Farbe unter einem fluoreszierenden Licht. Propidium-lodid kreuzt die Membranen der degenerierenden Zellen und bindet sich an DNA, wobei sich für die Zellen eine rote Farbe ergibt. Die Vitalität wurde ausgedrückt als der prozentuale Anteil der mit Fluorescein markierten Zellen und wurde ausgewertet aus der Analyse von vier getrennten Feldern für jede Kultur. α-DHEK ist dazu fähig, die Zellen vor einer Tötung bei extrem niedrigen Konzentrationen zu schützen. Fig. 1 zeigt die Aktivität von α-DHEK, welches über 13 Tage einmal pro Tag verabreicht wurde bei der neuronalen Zellenvitalität einer Ratte am 13. Tag.
- Jüngere Untersuchungen von Manev et al. (J. Pharm. Exp. Therap. 252, 419, 1990) haben ergeben, daß die langsame Degernierung von gezüchteten Neuronen, induziert durch einen einzigen "Impuls" von Glutaminsäure, verknüpft ist mit einer Erhöhung des basalen Ca++ Zuflusses, der 20 bis 50 Minuten nach der Entfernung des Glutamats von dem Inkubationsmedium andauert. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse wurde die neuronale Degenerierung der Ca&spplus;&spplus; Homoeostase-Veränderung zugeschrieben. Ein verzögerter Ca&spplus;&spplus; Zufluß wurde gemäß der folgenden Methode ausgewertet. Die Kulturen wurden dreimal mit Locke Lösung gewaschen, die 154 mM NaCl, 5.6 mM KCL, 5.6 mM Glukose, 3.6 mM NaHCO&sub3;, 2.3 mM CaCl&sub2; und 5 mM HEPES (pH 7.4) enthielt. Mg&spplus;&spplus; Ionen wurden aus der ursprünglichen Locke Lösung weggelassen. Glutaminsäure wurde mit einer 100 uM Konzentration über 15 Minuten hinzugefügt. Am Ende des "Impulses" wurden die Zellen dreimal mit Locke Lösung gewaschen und über 40 Minuten bei 37ºC inkubiert. Danach wurden die Kulturen mit &sup4;&sup5;Ca&spplus;&spplus; (1 uC/Plättchen) über 10 Minuten inkubiert. Eine Aufnahme von radioaktivem Ca&spplus;&spplus; wurde durch ein Waschen der Kulturen mit der Lösung eines Chelatbildners (154 mM Cholinchlorid + 1 mM EGTA + 10 mM Tris-HCl pH 7.2), die auf 4ºC gehalten wurden, gestoppt. Nach einer Lösung der Zellen in 0.5 N NaOH (37ºC über 30 bis 60 Minuten) wurde die intrazellulare Radioaktivität ausgewertet.
- α-DHEK zeigt einen guten Schutz der Zellen von dem verzögerten Ca&spplus;&spplus; Zufluss bei extrem niedrigen Konzentrationen. Fig. 2 zeigt die Aktivität von α-DHEK, verabreicht mit verschiedenen Konzentrationen je einmal pro Tag über 7 Tage.
- Eine systematische Aussetzung unter 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP) verursacht beim Mann und beim Affen ein Syndrom ähnlich einer Parkinson'schen Krankheit. Niedrige MPTP-Dosen (1 bis 5 mg/kg) verursacht bei Affen einen selektiven Verlust an Nervenzellen in der substantia nigra compacta, einen irreversiblen Dopamin-Abfall im Striatum und einen bemerkenswerten Abfall der extrapyramidalen motorischen Funktion. Bei Ratten verursacht MPTP einen zerebralen Schaden von bemerkenswerter Gesamtheit.
- α-DHEK ist dazu fähig, eine Maus vor der toxischen Aktivität von MPTP zu schützen. Eine Verabreichung von MPTP an CB 57 Mäuse verursacht ein strenge Degenerierung der nigro-striatalen-ergischen-Dopamin-Systeme. MPTP-Dosen (20 mg/kg i. p.) wurden in Abständen von einer Stunde verabreicht. Die Tiere wurden 19 Tage nach der Behandlung mit MPTP geopfert. Zu diesem Zeitpunkt betrugen die Dopamin- und die striatalen DOPAC-Anteile etwa 50% von denjenigen der Kontrollen. Eine Verabreichung von α-Dihydroergocryptin (10 mg/kg i. p.), gegeben 30 Minuten vor der ersten MPTP-Dosis, ergibt einen Schutz vor den degenerativen Wirkungen des toxischen Mittels. Bei den mit α-DHEK vorbehandelten Tieren waren die Anteile von Do pamin und DOPAC 3 bis 4 mal höher als diejenigen der Tiere, die nur mit MPTP behandlet worden waren, wie es in den Fig. 3 und 4 gezeigt ist.
- In Macaca fascicularis Affen mit einem mittleren Gewicht von 3 kg wurde eine Neurotoxizität mittels MPTP Injektionen bei einer Dosis von 0.2 mg/kg i. v hinzugeführt; die 8 Tiere wurden mit Ketamin unter Anästhesie gehalten. Eine Kontrollgruppe, bestehend aus 4 Affen, wurde nur mit einer Kochsalzlösung behandelt. Die MPTP Behandlung wurde bei den 8 Tieren über 4 Tage je einmal am Tag durchgeführt; vier von ihnen erhielten oral eine Kochsalzlösung (4ml/kg) bei der MPTP Gruppe und die anderen vier erhielten oral a-Dihydroergocryptin (MPTP+α-DHEK Gruppe) mit einer Dosis von 6 mg/kg (4 ml/kg) zweimal am Tag (jede 12 Stunden) über 4 Tage. An dem Ende der Behandlung wurden die Affen der MPTP Gruppe einmal am Tag für weitere 10 Tage mit einer Kochsalzlösung (4 ml/kg) behandelt und die MPTP+α- DHEK Gruppe wurde oral mit α-Dihydroergocryptin mit einer Dosis von 6 mg/kg (4 ml/kg) einmal am Tag über weitere 10 Tage behandelt. Die Kontrollgruppe wurde mit einer Kochsalzlösung (4 ml/kg) in der gleichen Art und Weise oral behandelt. Die Tiere wurden hinsichtlich ihrer Verhaltensweise an dem 14. Tag beobachtet; am 15. Tag wurden die Tiere mit Ketamin, Nembutal und Pentobarbital anästesiert, und ihre Gehirne wurden entfernt. Putamen und Caudate wurden in 0.32 M Sucrose homogenisiert, und Dopamin und Homovanillinsäure (HVA) wurden mit der HPLC Methode bestimmt.
- Wie es in der Tabelle 1 gezeigt ist, zeigt α- Dihydroergocryptin eine schützende Aktivität im Gehirn vor der neurotoxischen MPTP Wirkung sowohl bei den Verhaltens- wie auch bei den neurochemischen Bestimmungen. Tabelle 1. α-DHEK Wirkung auf das Verhalten und auf die in MPTP neurovergifteten Affen
- * Test wurde durchgeführt 1 Stunde nach der oralen Verabreichung von α-DHEK oder der Kochsalzlösung.
- ** Test wurde durchgeführt 24 Stunden nach der oralen Verabreichung von α-DHEK oder der Kochsalzlösung; Mittelwerte
- MPTP übt möglicherweise seine Neurotoxizität durch zwei Mechanismen aus. Dopamin-Matabolismus, zugeführt durch Monoaminoxydasen (MAO), erzeugt H&sub2;O&sub2;, welches eine Vergreisung der dopaminergischen Neuronen auslöst. MPTP befreit Dopamin von den Speichern und erzeugt eine bemerkenswerte Erhöhung bei den Peroxyd-Radikalen.
- Der andere Mechanismus setzt voraus, daß eine Zwischenstufe bei dem MPTP Metabolismus, erzeugt durch MAO, ein neurotoxisches Derivat ist.
- α-Dihydroergocryptin, als solches oder als ein physiologisch annehmbares Salz, kann durch die oralen, sublingualen, parenteralen oder percutanen Routen verabreicht werden, in Form von pharmazeutischen Präparaten, die für die beabsichtigte Benutzung passend formuliert sind.
- Um eine neuroschützende Aktivität zu erhalten, kann die tägliche Dosierung von α-DHEK, vorzugsweise ausgedrückt als Methansulfonat, von 0.5 bis 100 mg reichen, abhängig von dem Körpergewicht und den Konditionen des Patienten.
- Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden gemäß den normalen Techniken hergestellt unter Verwendung von pharmazeutisch akzeptierbaren Arzneimittelträgern und Trägern, und sie können wahlweise eine Kombination mit anderen aktiven Bestandteilen mit komplementären oder nützlichen Aktivitäten enthalten.
- Beispiele für diese Präparate umfassen Kapseln, Pillen, Tabletten, Tropfen, Ampullen für eine intramuskuläre oder intravenöse Verabreichung, oral gestützte Freigabeformen usw.
- Die folgenden Beispiele zeigen die Verwendung von α-Dihydroergocryptin bei der Herstellung eines Arzneimittels in Form von pharmazeutischen Präparaten, wie bsp. Tropfen, Ampullen und Tabletten.
- 10 ml enthalten:
- α-Dihydroergocryptin-Methansulfonat 200 mg
- Propylenglykol q. s.
- Jede Ampulle enthält:
- α-Dihydroergocryptin-Methansulfonat 0.5 mg
- Propylenglykol 100 mg
- Methansulfonsäure q. s. bis pH 3
- Bidestilliertes Wasser q. s. bis 1 ml
- Jede Tablette enthält:
- α-Dihydroergocryptin-Methansulfonat 20 mg
- Stärke, Lactose, Magnesiumstearat microcrystalline Cellulose, etc. q. s. bis 100 mg
- Jede Retardtablette enthält:
- α-Dihydroergocryptin-Methansulfonat 40 mg
- Stärke, Lactose, Magnesiumstearat microcrystalline Cellulose, etc. q. s. bis 100 mg
Claims (5)
1. Die Verwendung von α-Dihydroergocryptin oder eines physiologisch verträglichen
Salzes davon als der einzige aktive Bestandteil für die Herstellung eines
Medikaments für den Schutz von Gehirnnervenzellen vor degenerativen Wirkungen,
verursacht durch endogene und exogene giftige Substanzen.
2. Die Verwendung nach Anspruch 1, bei welcher das α-Dihydroergocryptin-Salz
das Methansulfonat-Salz ist.
3. Die Verwendung nach den Ansprüchen 1 und 2, bei welcher das
α-Dihydroergocryptin in dem Medikament in Einheitsdosierungen enthalten ist, welche für
die Verabreichung von 0.5 bis 100 mg/Tag geeignet sind.
4. Die Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 3, bei welcher das Medikament in
der Form pharmazeutischer Präparate ist, die für die orale, sublinguale,
parenterale, perkutane und nasale Verabreichung geeignet sind.
5. Die Verwendung nach Anspruch 4, bei welcher die pharmazeutischen Präparate
Tabletten, Pillen, Tropfen, oral unterstützte Beigabeformen, Formen für die
endonasale Verabreichung, Ampullen für die parenterale, intravenöse und
intramuskuläre Verabreichung umfassen.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI910843A IT1245369B (it) | 1991-03-28 | 1991-03-28 | Medicamento contenente alfa-diidroergocriptina ad azione neuroprotettrice |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69131521D1 DE69131521D1 (de) | 1999-09-16 |
| DE69131521T2 true DE69131521T2 (de) | 2000-03-30 |
Family
ID=11359300
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE199191116311T Pending DE505608T1 (de) | 1991-03-28 | 1991-09-25 | Alpha-ergocryptine enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen mit nervenschuetzender wirkung. |
| DE69131521T Expired - Lifetime DE69131521T2 (de) | 1991-03-28 | 1991-09-25 | Alpha-Ergocryptine enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen mit nervenschützender Wirkung |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE199191116311T Pending DE505608T1 (de) | 1991-03-28 | 1991-09-25 | Alpha-ergocryptine enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen mit nervenschuetzender wirkung. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0505608B1 (de) |
| JP (1) | JPH04312590A (de) |
| KR (1) | KR100196445B1 (de) |
| AT (1) | ATE183093T1 (de) |
| CA (1) | CA2064112C (de) |
| DE (2) | DE505608T1 (de) |
| DK (1) | DK0505608T3 (de) |
| ES (1) | ES2052467T1 (de) |
| GR (1) | GR920300126T1 (de) |
| IT (1) | IT1245369B (de) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITMI20041855A1 (it) * | 2004-09-29 | 2004-12-29 | Polichem Sa | Composizioni farmaceutiche di alfa-diidroergocriptina per uso transdermico e-o transmucoso. |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1200603B (it) * | 1985-04-04 | 1989-01-27 | Poli Ind Chimica Spa | Composizione farmaceutiche ad attivita dopaminergica |
-
1991
- 1991-03-28 IT ITMI910843A patent/IT1245369B/it active IP Right Grant
- 1991-09-25 DE DE199191116311T patent/DE505608T1/de active Pending
- 1991-09-25 DE DE69131521T patent/DE69131521T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-25 DK DK91116311T patent/DK0505608T3/da active
- 1991-09-25 AT AT91116311T patent/ATE183093T1/de active
- 1991-09-25 EP EP91116311A patent/EP0505608B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-25 ES ES91116311T patent/ES2052467T1/es active Pending
- 1991-09-27 JP JP3249414A patent/JPH04312590A/ja active Pending
-
1992
- 1992-03-26 CA CA002064112A patent/CA2064112C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-26 KR KR1019920004973A patent/KR100196445B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-16 GR GR920300126T patent/GR920300126T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR100196445B1 (ko) | 1999-06-15 |
| EP0505608B1 (de) | 1999-08-11 |
| CA2064112C (en) | 2002-12-31 |
| EP0505608A2 (de) | 1992-09-30 |
| CA2064112A1 (en) | 1992-09-29 |
| DE505608T1 (de) | 1993-03-18 |
| DK0505608T3 (da) | 2000-03-20 |
| EP0505608A3 (en) | 1993-02-03 |
| ES2052467T1 (es) | 1994-07-16 |
| IT1245369B (it) | 1994-09-20 |
| KR920017652A (ko) | 1992-10-21 |
| ITMI910843A1 (it) | 1992-09-28 |
| ITMI910843A0 (it) | 1991-03-28 |
| GR920300126T1 (de) | 1993-03-16 |
| JPH04312590A (ja) | 1992-11-04 |
| ATE183093T1 (de) | 1999-08-15 |
| DE69131521D1 (de) | 1999-09-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69330387T2 (de) | Amantadine und verwandte Verbindungen zur Anwendung zur Behandlung von Neuropathie | |
| DE69329400T2 (de) | L-Dopa Ester enthaltende Zusammensetzung | |
| DE69102288T2 (de) | R-Enantiomer von N-Propargyl-1-aminoindan, dessen Herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. | |
| AT401470B (de) | Pharmazeutische verwendung von 17-ketosteroiden | |
| DE69628353T2 (de) | Benzopyran enthaltende Verbindungen und deren Prodrugformen | |
| DE69431568T2 (de) | Inhibierung der migration und proliferation glatter muskeln mit hydroxycarbazolverbindungen | |
| DE69830512T2 (de) | Medikament für neurodegenerative Erkrankungen | |
| DE3751006T2 (de) | Psychostimulierendes mittel. | |
| DE69729099T2 (de) | Amine zur herstellung von medikamenten zur hemmung der tumorzellenvermehrung | |
| DE69430695T2 (de) | Verfahren zur verbesserung der wahrnehmung mit partiellen agonisten des glycin/nmda-rezeptorkomplexes | |
| DE3805744C2 (de) | Phenylcarbamate zur Hemmung der Acetylcholinesterase | |
| EP0989856A1 (de) | Verfahren und stoffe zur freisetzung eines wachstumsfaktors aus endothelzellen, und nach dem verfahren freigesetzter wachstumsfaktor sowie seine verwendung | |
| DE3877386T2 (de) | Antikrebsverbindungen. | |
| DE69028320T2 (de) | Illudin-analoge, verwendet als antitumormittel | |
| US20030153624A1 (en) | S(+) desmethylselegiline and its use to treat ADHD | |
| DE4240798A9 (de) | Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Neuroprotektion bei neurologischen Erkrankungen degenerativer Art oder ischämischen Ursprungs | |
| DE4240798A1 (en) | Neuro-protective agents preventing nerve damage - contain ergot derivs. e.g. clavine lysergic acid amide or 8-alpha-amino:ergoline derivs. | |
| DE69131521T2 (de) | Alpha-Ergocryptine enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen mit nervenschützender Wirkung | |
| EP0859613B1 (de) | Verwendung von flupirtin zur prophylaxe und therapie von erkrankungen, die mit einer beeinträchtigung des hämatopoetischen zellsystems einhergehen | |
| AT391320B (de) | Piperazincarbonsaeure, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE69522764T2 (de) | Verwendung vom einem Bicycloheptan-Derivat | |
| WO1997017072A9 (de) | Verwendung von flupirtin zur prophylaxe und therapie von erkrankungen, die mit einer beeinträchtigung des hämatopoetischen zellsystems einhergehen | |
| EP0223850B1 (de) | Arzneimittel, die derivate des prolin oder hydroxyprolin enthalten | |
| DE69921137T2 (de) | Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend gaba-analogen und ein antivirales mittel zur behandlung von herpes zoster | |
| EP0912177B1 (de) | Verwendung von flupirtin zur therapie und prophylaxe von myokardinfarkt, schockniere und schocklunge |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: POLI INDUSTRIA CHIMICA S.P.A., MAILAND/MILANO, IT |
|
| 8364 | No opposition during term of opposition |