DE69127687T2 - Verfahren zur Herstellung von Nepinolon - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von NepinolonInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Nepinalon der Formel (I):
- Nepinalon ist eine Verbindung mit antittussiver Aktivität, sie ist offenbart in der GB 1140990. Gemäß der besagten Patentschrift war Nepinalon durch Reaktion von 1-Methyl-2-Tetralon mit 1-N-(2-chlorethyl)piperidin in der Gegenwart von NaH und unter Verwendung von Toluol als Lösungsmittel hergestellt. 1-Alkyl-2-Tetralon war hergestellt, durch Enamin, durch Reaktion von 2-Tetralon mit Pyrolidin, methyliren mit Methyljodid und nachfolgender Wiederherstellung der Keto-Gruppe mittels saurer Hydrolyse. 2-Tetralon seinerseits war hergestellt durch Reduktion von 2-Methoxynaphtalin mit Natrium in Ethanol und nachfolgender Hydrolyse (Org. Syntheses Band 32 Seite 97).
- Eine alternative Herstellung von 1-Alkyl-2-Tetralon war durch S.D.Mekhtiev und anderen (Azerb.Khim.24 1963 (5), 17-22) und durch Rosowsky und anderen (J.org.Synth.33 (1968),4288) beschrieben durch Cykloalkylierung von Phenylessigsäurechloriden mit Ethylen in der Gegenwart von Aluminiumchlorid.
- Soweit ist besagtes Verfahren niemals für 2-Arylpropionsäuren beschrieben.
- Es ist nun herausgefunden, daß Cykloalkylierung von 2- Phenylpropionsäure (hydrotropische Säure) mit Ethylen in der Gegenwart von Aluminiumchlord die Herstellung von 1-Methyl-2-Tetralon in einem einzigen Schritt und mit guter Ausbeute möglich macht.
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von Nepinalon ausgehend von 2-Phenyl-Propionsäure-Chlorid (II) und Ethylen, um 1-Methyl-2-Tetralon (III) zu ergeben, welches mit 1-N-(2-Chloräthyl)piperidin (IV) kondensiert ist und nachfolgend mit HCl zu Salz gebildet ist gemäß dem nachfolgenden Schema:
- Die genannte Synthese ist verglichen mit der in der GB 1.140.990 beschriebenen vorteilhaft, da 1-Methyl-2- Tetralon in einem einzigen Schritt und in guter Ausbeute erhalten ist. Weiter ist die Endkondensation zwischen 1-Methyl-2-Tetralon (III) und 1-N-(2-Chloräthyl) piperidin (IV) in einem aliphatischen Kohlenwasserstoff Lösungsmittel anstelle eines aromatischen ausgeführt. Besagter Aspekt ist vom ökologischen Standpunkt aus vorteilhaft, da flüssige niedrige aliphatische Kohlenwasserstoffe weniger toxisch und weniger umweltverschmutzend sind.
- Die Zyklisierungsreaktion, wie sie gemäß Burkhalter und Campbell (J.Org.Chem.26,4232(1961)) ausgeführt ist, ist optimiert durch das Ausgangs-Säurechlorid und die Katalysator-Konzentrationen, welche kritisch für die Ausbeute des Endproduktes sind.
- Die Lösungsmittelmenge kann von 2 bis 4 l/mol des Katalysators reichen, vorzugsweise 3,6 l/mol, und von 4 bis 7 l/mol des 2-Phenylpropion-Säurechlorids, vorzugsweise 6 l/mol.
- Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion des 2-Phenylpropion- Säurechlorids mit Ethylen in der Gegenwart von Aluminiumtrichlorid in einer molaren Menge von ungefähr 0.44 Mol pro Mol 2-Phenylpropion-Säurechlorid bei einer Temperatur von -5º/-10º C ausgeführt ist, weiter abkühlen auf -20º/-25º C, und daß eine nachfolgende Menge von ungefähr 0,96 Mol Aluminiumtrichlorid pro Mol 2-Phenylpropionsäurechlorid zugefügt ist und daß die Temperatur am Ende der genannten nachfolgenden Menge ungefähr - 18ºC ist.
- Rühren steigert die Ethylenabsorbtion und damit die Reaktionsgeschwindigkeit und die Ausbeute. Halogenisierte Kohlenwasserstoffe sind als Lösungsmittel gebraucht, unter diesen ist CH&sub2; Cl&sub2; bevorzugt.
- Das resultierende 1-Methyl-2-Tetralon (III) ist mit 1- N-(2-Chloräthyl)piperidin (IV) in Reaktion gebracht durch Kohlenstoff Anion. Die Reaktion ist ausgeführt in der Gegenwart von Alkalimetall, einem Hydrid oder Amid davon, in einem niedrigen aliphatischen Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel.
- Natrium oder Kaliumhydrid, vorzugsweise Natriumhydrid dispergiert in Mineralöl kann das Alkalimetallhydrid sein.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung:
- 100 g 2-Phenylpropionsäurechlorid, gelöst in 1200 ml CH&sub2; Cl&sub2; wurden langsam in ungefähr 35-45 Minuten in eine Suspension von 39g AlCl&sub3; in 1200 ml CH&sub2; Cl&sub2; tropfen gelassen, gekühlt mit Sole (Ethylenglykol stabilisiert in 50 % wässriger Lösung, in der füssiger Stickstoff sprudelte) bei -5 bis -10ºC. Am Ende der Anlagerung wurde die Suspension weiter gekühlt auf -20º/-25º C und gasförmiges Ethylen wurde mittels einer geeigneten Vorrichtung während ungefähr 30 Minuten bei kräftigem Rühren eingeblasen. Nach dieser Zeit betrug die Temperatur im Reaktionsgefäß etwa - 20ºC. Nach 30 Minuten bei konstanter Temperatur wurde eine Mischung bestehend aus 85 g ALCl&sub3; und 1200 ml CH&sub2; Cl&sub2; in 90 Minuten zugefügt. Am Ende dieser Zeit betrug die Endtemperatur ungfähr - 18ºC. Die Kühlung wurde gestoppt und nach 90 Minuten unter intensivem Rühren betrug die Temperatur ungefähr -8ºC. Die Sole ließ man ablaufen und die Temperatur ließ man graduell auf +5ºC ansteigen in 60 Minuten, während derer eine geringe Entwicklung von gasförmiger Chlorwasserstoffsäure beobachtet wurde. Nach Kühlung auf wurde eine 5% wässrige Chlorwasserstoffsäurelösung in ungefähr 90 Minuten eingetropft. Eine heftige Erhitzungsreaktion wurde beobachtet. Nach Stehenlassen über Nacht wurde die organische Phase von der wässrigen getrennt, welche mit einem geringen Volumen von Dichlormethan gewaschen wurde. Die organische Phase wurde mit einer geringen Menge einer wässrigen 5% HCl-Lösung gewaschen, dann mit einer gesättigten NaHCO&sub3; Lösung und schließlich mit destilliertem H&sub2;O, um pH 7 zu erreichen. Die organische Lösung wurde getrocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und bis zur Trockenheit eingedampft. 100,5 g eines dunkelroten öligen Rückstandes wurden in hohem Vakuum (Ölpumpe)destilliert. 65 g eines Öls (93-95º; 2mm Hg(2678)) wurden erhalten (Ausbeute 70 %).
- In einem Zweilitergefäß wurden 24 g NaH Suspension in 80% Mineralöl, zuvor in Heptan gewaschen, in 300 ml wasserfreiem Heptan suspendiert. Die Mischung wurde heruntergekühlt auf -5ºC und 100 g 1-methyl-2-tetralon, gelöst in 400 ml wasserfreiem Heptan, wurden schnell zugefügt. Am Ende der Zufügung wurde der Mischung erlaubt, für ungefähr eine Stunde Raumtemperatur zu erreichen; dann wurde die Mischung auf 65-70ºC für 3 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde wieder auf -10/-15ºC heruntergekühlt und eine Lösung von 120 g N- (2-chlorethyl)piperidin, welches kurz zuvor von Hydrochlorid befreit war, in 80 ml wasserfreiem Heptan wurde sehr langsam in etwa 80 Minuten hinein getropft. Am Ende dieser Hinzufügung wurde der Mischung erlaubt, Raumtemperatur für etwa 40 Minuten zu erreichen und dann wurde sie auf 70ºC für 3 Stunden erhitzt. Nach Stehen über Nacht wurde die organische Lösung verschiedene Male mit destilliertem Wasser gewaschen, dann mit einer wässrigen 10% w/v HCl Lösung. Die wässrige saure Phase wurde stark alkalisch gemacht mit konzentriertem Natriumhydroxid und mit Diisopropyläther extrahiert, gewaschen mit destilliertem Wasser, getrocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und bis zur Trockene eingedampft. 160 g eines öligen Rückstandes wurden erhalten. Nach Destillation mit einer Hochvakuumpumpe wurde 120 g Öl (T=140-145ºC, p= 2 mm Hg (267 Pa)) gewonnen. Das destillierte Öl wurde durch Säulenchromatographie gereinigt. Die Säule war gefüllt mit Silcagel Merk 100 Siebweite 70-230; Hexan wurde als Elutionsmittel benutzt. Nach Verwerfen einer ersten Fraktion, die Unreinigkeiten enthält, wurden die folgenden Fraktionen gesammelt, während mittels Dünnschichtchromatographie über wacht wurde, bis ungefähr 80% des reinen öligen Produktes ausgewaschen (eluiert) waren (ungefähr 96 g). Besagtes Öl wurde in Ethylacetat gelöst und in Form des Hydrochlorids mit Isopropanol/HCl 20% w/w ausgefällt. Nach Filtration wurden 100,8 g Nepinalonhydrochlorid erhalten. Schließlich wurde das Präzipitat aus einer Isopropyläther/Isopropanol-Mischung auskristallisiert. Nach Abkühlung wurden 91 g des Endproduktes erhalten (Ausbeute 48%).
- In einem 250 ml Gefäß wurden 7 g ungewaschener 80% Nah Dispersion in Mineralöl in 30 ml DMF (Dimethylformamid) suspendiert und die Suspension wurde auf -5ºC gekühlt; dann wurden 25 g 1-Methyl-2-Tetralon, gelöst in 25 ml DMF, sehr rasch hinein getropft. Eine stürmische Erhitzungsreaktion wurde beobachtet; am Ende dieser Hinzufügung wurde die Mischung auf 70º-80ºC für ungefähr 2 Stunden erhitzt, dann ließ man die Temperatur auf Raumtemperatur heruntergehen und die Mischung wurde auf -10ºC abgekühlt. 33 g N-(β-Chloretyl)piperidin, in Form der freien Base, gelöst in 80 ml wasserfreiem Heptan, wurden hineingetropft. Am Ende dieser Hinzufügung ließ man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen, dann wurde die Reaktionsmischung auf 70º-80ºC für 3 Stunden erhitzt. Nach Stehen über Nacht wurde die Suspension in Wasser gegossen und Heptan von der DMF/H&sub2;O-Mischung getrennt. Nach Trennung der Phasen wurde die wässrige Phase zweimal mit Heptan extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden verschiedene Male mit Wasser gewaschen, welches eine starke Alkalität (pH > 10) zeigte. Die Heptan-Phase wurde mit wässrigewr 1N HCl- Lösung extrahiert. Die trüben sauren Extrakte wurden mit geringen Mengen Heptan erneut extrahiert; die sauren Flüssigkeiten wurden alkalisiert und mit Diisopropyläther extrahiert. Die zusammengefügten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trokkene abgedampft. Nach Destillation unter Hochvakuum wurden 22,4 g eines Öls (T= 120-130ºC, p = 2 mm HG (267 Pa)) aufgefangen, mit 60% Endausbeute. 1-Methyl-(β- Piperidinethyl)-1,2,3,4-tetrahydrnaphtalen-2-on wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 2 kristallisiert.
- TLC = Dünnschichtchromatographie
- DMF = Dimethylformamid
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von 1-Methyl-1-(2-(1-N-
piperidin)ethyl)-1,2,3,4-Tetrahydronaphtalen-2-on
hydrochlorid (Nepinalon) der Formel 1
bei dem 2-Phenylpropionsäure, zuvor in das saure
Chlorid hiervon umgesetzt, mit gasförmigem Ethylen
in Gegenwart von Aluminiumtrichlorid bei niedriger
Temperatur in einem inerten Lösungsmittel in
Reaktion gebracht ist, um
1-Methyl-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalen-2-on zu ergeben, welches mit 1-N-(2-
chlorethyl)piperidin in Reaktion gebracht ist,
dann mit Chlorwasserstoffsäure zu einem Salz
gemacht ist,
dadurch gekennnzeichnet,
daß die Reaktion von 2-Phenylpropionsäurechlorid
mit Ethylen in Gegenwart von Aluminiumtrichlorid
in einer molaren Menge von ungefähr 0,44 Mol pro
Mol 2-Phenylpropionsäurechlorid bei einer
Temperatur von -5º/-10ºC ausgeführt ist, weiter abkühlen
auf -20º/-25ºC,
und daß eine nachfolgende Menge von etwa 0,96 Mol
von Aluminiumtrichlorid pro Mol
2-Phenylpropionsäurechlorid zugefügt wird
und daß die Temperatur am Ende der genannten
nachfolgenden Menge ungefähr -18ºC ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1 ,
dadurch gekennzeichnet,
daß Methylenchlorid das Lösungsmittel ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 ,
dadurch gekennzeichnet,
daß 1-Methyl-1,2,3,4-Tetrahydronaphtalin-2-on mit
N-(2-Chlorethyl)piperidin in Gegenwart von
Natriumhydrid und einem aliphatischen Kohlenwasserstoff
als Lösungsmittel in Reaktion gebracht ist.
4. Verfahren nach Anspruch 3,
dadurch gekennzeichnet,
daß n-Heptan das Lösungsmittel ist.
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