DE69118592T3

DE69118592T3 - Verfahren zur Herstellung von Wirkstoffgranulaten durch Extrudierung

Info

Publication number: DE69118592T3
Application number: DE69118592T
Authority: DE
Inventors: Pierre Autant; Jacques Ruel; Charles Allan Kingsport McCombs; Louis Pasteur Kingsport Hoskins; Ernest Phillip Blountville Smith; Stephen Kingsport Weinhold; Stephen Hong-Wei Kingsport Wu
Original assignee: Adisseo France SAS
Current assignee: Adisseo France SAS
Priority date: 1990-06-29
Filing date: 1991-06-28
Publication date: 2005-03-24
Anticipated expiration: 2011-06-29
Also published as: DK0465338T4; EP0465338B2; CA2045883C; HU208785B; AU7939591A; KR100193003B1; EP0465338B1; DE69118592D1; JP2558023B2; JPH04230318A; ZA914955B; AU643037B2; US5290560A; DE69118592T2; KR920000309A; CA2045883A1; DK0465338T3; ATE136458T1; RU2035164C1; IE912271A1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Wirkstoffgranulaten. Sie betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Wirkstoffgranulaten für die Ernährung oder für die Behandlung von Wiederkäuern.
Es ist beispielsweise aus den Patenten US 4 181 708, 4 181 709 und 4 181 710 bekannt, Granulate herzustellen, die der Verabreichung an Wiederkäuer angepaßt sind und aus einem Wirkstoffkern und einer Umhüllung auf der Grundlage einer hydrophoben Substanz und eines Polymeren, das gegenüber dem neutralen pH-Wert des Pansen resistent ist und im sauren pH-Wert des Labmagens abbaubar ist, bestehen.
Der Kern dieses Granulats, der aus dem Wirkstoff besteht, liegt in granulärer Form vor. Er wird durch trocknes Vermischen der Wirkstoffe, eines oder mehrerer Bindemittel gegebenenfalls zusammen mit Neutralisationsmitteln erhalten, wobei das Gemisch anschließend durch Zugabe von 10 bis 20 Wasser benetzt wird, in eine pastenartige Masse überführt wird, die durch Extrusion bei Umgebungstemperatur und Sphäronisation granuliert wird. Das feuchte Granulat wird in einem Ofen oder einem Wirbelbett getrocknet.
Wenn man die feuchte Masse, wie in den vorstehend genannten Patenten beschrieben, einsetzt, liegt das nach der Extrusion und der Sphäronisation erhaltene Granulat nach Trocknen niemals in einer perfekt kugelförmigen Form vor, sondern besitzt immer Rauhigkeiten oder Unregelmäßigkeiten der Oberfläche und eine erhöhte Porosität, die den späteren Arbeitsschritt der Umhüllung unangenehmer macht.
Dieser Arbeitsschritt der Umhüllung wird gemäß den vorstehend genannten Patenten direkt an dem nach Trocknen erhaltenen Granulat durch das Gemisch aus dem Polymeren und hydrophoben Substanzen durchgeführt. Dieses Umhüllungsgemisch wird in einem organischen Lösungsmittel in Lösung gebracht, dann auf das Granulat pulverisiert.
Um einen richtigen Schutz des Wirkstoffs zu erhalten, ist es notwendig, mindestens 25 g des Polymergemisches und der Fettsäure auf 100 g granulierten Wirkstoff zu pulverisieren, und die Umhüllungsschicht besitzt eine Dicke von etwa 150 μm (vgl. Beispiel 1 des US-Patents 4 181 710).
Aus dem Patent EP 276 781 ist bekannt, ein Granulat für Wiederkäuer durch ein Verfahren herzustellen, das darin besteht, daß man den Wirkstoff durch Rühren in Gegenwart eines Bindemittels mit einem Schmelzpunkt zwischen 40 und 120°C granuliert, dann nach der Bildung eines Films aus der schmelzbaren Substanz auf der Oberfläche des Granulats feste Teilchen mit einem mittleren Durchmesser von kleiner als 10 μm hinzufügt. Keine Stufe der Pulverisierung der Umhüllung ist beschrieben.
Es ist auch aus dem Patent GB 2 160 096 bekannt, ein Granulat für Wiederkäuer herzustellen, das einen Wirkstoff, ein Bindemittel und ein Freisetzungsmittel enthält. Die Menge des Bindemittels und des Freisetzungsmittels liegt immer über der Menge des Wirkstoffs, was nur die Herstellung eines Granulats, das weniger als 55 % Wirkstoff enthält, erlaubt. Keine Stufe der Umhüllung durch Pulverisation ist beschrieben.
Die vorliegende Erfindung soll die Herstellung von Wirkstoffgranulaten für Wiederkäuer ermöglichen. Diese Aufgabe wurde dadurch gelöst, daß als zu umhüllender Wirkstoffkern ein Granulat verwendet wurde, das durch Extrusion eines Gemisches, das ein Bindemittel in geschmolzenem Zustand enthält, hergestellt wurde. Dieser Wirkstoffkern wurde durch Extrusion eines Gemisches, das die Wirkstoffe bevorzugt in festem Zustand und ein schmelzbares Bindemittel in einer Menge, die ausreicht, die Passage durch eine Düse zu erlauben, enthalten, erhalten. Diese Menge liegt bevorzugt unter 25 Gew.-%, bezogen auf die Masse des Granulats.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zum Herstellen eines Granulats mit Nahrungsmittel- oder Arzneimittel-Wirkstoffen für Wiederkäuer, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man in einer ersten Stufe die Kerne des Granulats durch Extrusion einer Mischung, die 95 bis 80 Gew.% Wirkstoffe enthält, und zwar in Gegenwart einer solchen Menge eines schmelzbaren Bindemittels, die die Passage der Masse in der Düse erlaubt, und eines Polymers herstellt, wobei die Kerne des Granulats nach der Sphäronisation und nach dem Sieben eine Dichte von mehr als 1,2 g/ml und eine Größenverteilung des Granulats zwischen 200 μm und 4000 μm aufweisen, und dass man in einer zweiten Stufe die Kerne durch Pulverisieren mit einer Umhüllungsschicht, die gegenüber dem Pansen schützt, beschichtet.
Als schmelzbares Bindemittel wird bevorzugt ein Polyethylenwachs, ein Paraffin, ein gegebenenfalls hydriertes, tierisches Öl oder Fett, eine Fettsäure, die 10 bis 32 Kohlenstoffatome enthält, entsprechende Ester oder Alkohole und ganz besonders Stearinsäure verwendet. In der Tat besitzt diese zuletzt genannte den Vorteil, daß sie ein Lebensmittelprodukt und einer der bevorzugten Bestandteile der Umhüllungsschicht ist.
Um das Ausschwitzen des Bindemittels während der Extrusion zu vermeiden, ist es oft vorteilhaft, der Masse ein Polymeres zuzusetzen, das bevorzugt in dem Bindemittel löslich ist, wie die Polymere auf der Grundlage von Vinylpyridin und Styrol, Alkylcellulose (Ethylcellulose), Hydroxyalkylcellulose (Hydroxypropylcellulose), Polyvinyl pyrrolidon, Polyethylene. Ganz besonders bevorzugt wird das Copolymere auf der Grundlage von Vinylpyridin und Styrol, das auch für die Umhüllungsschicht dient, oder die Ethylcellulose verwendet.
Um die Dichte des Granulats zu erhöhen, ist es manchmal vorteilhaft, einen Füllstoff, ausgewählt aus mineralischen Füllstoffen (Silicium, Talk) zuzufügen.
Die bevorzugte gewichtsmäßige Zusammensetzung zur Bildung des Kerns des Granulats ist wie folgt:

Wirkstoffe 95 bis 80 %

schmelzbares Bindemittel 5 bis 20 %

Polymeres weniger oder gleich 2 %
Eine noch bevorzugtere Zusammensetzung besteht aus:

Wirkstoffe 90 bis 84 %

schmelzbares Bindemittel 10 bis 16 %

Polymeres weniger oder gleich 1 %
Das durch das erfindungsgemäße Verfahren erhaltene Granulat liegt in einer Matritzenform vor, d.h. die Wirkstoffteilchen sind untereinander durch die Wirkung des Bindemittels miteinander verbunden, wobei die Teilchen sich so in einem pendelförmigen, stationären und am Ende einem kapillaren Zustand befinden (Gratulation Sherrington & R. Oliver, Heyden & Son, S. 7–18, 1981).
Gemäß einem Ausführungsverfahren wird die zu extrudierende Masse nach Erhitzen über die Schmelztemperatur des Bindemittels durch einen Extruder gepreßt, der mit einer oder mehreren Düsen versehen ist, die den Durchmesser des abschließend erwünschten Granulats besitzen. Die Extrudate am Ausgang der Düse werden gegebenenfalls mit einem rotierenden Messer geschnitten.
Die Extrusion über den geschmolzenen Weg besitzt im Vergleich zu dem Verfahren aus dem Stand der Technik den Vorteil, daß die mindestens teilweise Löslichkeit des Wirkstoffs in Wasser vermieden wird, wobei die Löslichkeit eine Tendenz besitzt, das Verhalten der Masse im Verlauf der Extrusion zu verändern. Die Sphäronisation des nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Granulats wird auch erleichtert, da die Oberfläche des Granulats Plastizitätseigenschaften, die auf die oberflächliche Schmelzung des Bindemittels zurückzuführen sind, besitzt, die in dem auf feuchtem Weg erhaltenen Granulat nicht vorhanden sind. Das nach Sphäronisation erhaltene Granulat besitzt eine regelmäßige, glatte Oberfläche und benötigt so eine für eine äquivalente Wirksamkeit geringere Menge an Polymer zur Umhüllung.
Im Vergleich mit dem Stand der Technik, bei dem Verfahren auf feuchtem Weg verwendet werden, besitzt das erfindungsgemäße Verfahren noch den Vorteil, daß die Arbeitsschritte der Trocknung vermieden werden, die die Dichte des Granulats (1,0 bis 1,1 g/ml gegen 1,2 g/ml für das erfindungsgemäße Granulat) durch Bildung von Mikroporositäten vermindern. Die Erhöhung der Dichte ist wichtig, weil gezeigt wurde, daß zur Vermeidung von Wirkstoffverlusten beim Kauen es vorteilhaft ist, eine minimale Dichte von 1,2 zu besitzen.
Das Verfahren auf feuchtem Weg war auch gegenüber dem Arbeitsschritt des Mischens vor der Extrusion, insbesondere bei der Temperatur und zum Zeitpunkt des Vermischens, sehr empfindlich, während das erfindungsgemäße Verfahren auf geschmolzenem Weg diesen Nachteil nicht besitzt.
Die Wirkstoffe werden ausgewählt aus Aminosäuren, wie Methionin, Lysin oder dessen Salze, Phenylalanin, Histidin, Arginin, Tyrosin, Tryptophan, Arzneimitteln, wie Vitaminen, Antibiotika, Antiparasitenmittel, Proteinen.
Das nach einer gegebenenfalls vorhandenen Behandlung des Sphäronisation erhaltene Granulat wird so gesiebt, daß eine Verteilung des Granulats zwischen 200 und 4000 μm und bevorzugt zwischen 500 μm und 2500 μm erhalten wird.
Die Umhüllungsschicht, die gegenüber dem Pansen schützt, wird anschließend gemäß der in den vorstehend genannten amerikanischen Patenten beschriebenen Technik pulverisiert.
Die Umhüllung enthält mindestens einen Bestandteil, der aus Polymeren, Copolymeren oder basischen Gemischen ausgewählt ist, dessen Stickstoffgehalt zwischen 2 und 14 % liegt und dessen Molekulargewicht zwischen 50.000 und 500.000 liegt.
Bezüglich der Definition der Polymeren und Copolymeren wird auf ihre Definition in Spalte 7 des US-Patents 4 181 710 verwiesen.
Es ist bevorzugt, unter den Copolymeren, das Styrol-2-vinylpyridincopolymere (enthaltend 50 bis 80 Gew.-% 2-Vinylpyridin und 20 bis 50 % Styrol) zu verwenden.
Die Umhüllung enthält auch eine hydrophobe Substanz, ausgewählt aus Fettsäuren mit 12 bis 32 Kohlenstoffatomen. Sie sind ebenfalls in dem US-Patent 4 181 710 beschrieben.
Unter den hydrophoben Substanzen wird bevorzugt die Stearinsäure verwendet.
Die bevorzugte Umhüllung gemäß der Erfindung besitzt die folgende gewichtsmäßige Zusammensetzung:

10 bis 30 % Copolymeres aus 2-Vinylpyridin-Styrol
70 bis 90 % Stearinsäure.

Das Umhüllungsgemisch, das das Copolymere und die hydrophobe Substanz enthält, wird in einem halogenierten Lösungsmittel, einem Alkohol, einem Ether, einem Keton oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel in Lösung gebracht. Es ist ganz besonders bevorzugt ein Ethanol/1,2-Dichlorethan-, Ethanol/Methylenchlorid-, Ethanol/Acetongemisch zu verwenden.
Die Lösung des Umhüllungsgemisches wird auf die Wirkstoffkerne, die durch das erfindungsgemäße Verfahren erhalten wurden, mit Hilfe eines Wirbelbetts oder jeder anderen Pulverisierungsvorrichtung pulverisiert. Bevorzugt wird zur Pulverisierung eine Vorrichtung, die unter der Bezeichnung "Spray-Coating" bekannt ist, beispielsweise vom Typ UNIGLATT^® und ausgestattet mit einem WURSTER^®-Behälter, verwendet.
Die verwendete Menge des Umhüllungsmittels, ausgedrückt als Trockenmaterial, bezogen auf den Kern des Granulats, liegt insbesondere zwischen 10 und 30 % und bevorzugt zwischen 15 und 25 %, was für ein Granulat mit einem mittleren Durchmesser zwischen 500 μm und 1600 μm eine Umhüllungsdicke zwischen 20 und 70 μm ergibt.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele ausführlicher beschrieben.
Beispiel 1

1) Verwendete Materialien Planetenmischer DITO SAMA^® Einkanalextruder WYSS^®, Durchmesser 35 mm, PHARMEX 35 T^®, Beschickung des Extruders über den Kanal K-TRON Granuliermesser mit variabler Geschwindigkeit mit vier flexiblen Klingen, die gegen die Platte der Düse rotieren und dessen Achse in der Achse des Kanals liegt Sphäronisator WYSS^®, Durchmesser 300 mm, SPHAEROMAT 300^®
2) Arbeitsbedingungen Extrusion: Temperatur der doppelten Umhüllung 130°C Rotationsgeschwindigkeit des Kanals 150 t/min Ausstattung: Durchmesser der Düse 1,5 mm Fasenwinkel des Eingangs 60° Länge des zylindrischen 3,5 mm Kanals Gesamtdicke 5 mm Anzahl der Düsen 84 Beschickung: Umsatz des Kanals K-Tron reguliert durch den Umsatz der Extrusion Schneiden: Axial rotierendes Messer mit vier Klingen, Rotationsgeschwindigkeit 500 t/min Sphäronisation: Temperatur der doppelten Umhüllung 120°C Rotationsgeschwindigkeit der Platte 1150 t/min
3) Herstellung der Gemische Das Bindemittel besteht aus reiner Stearinsäure (UNICHEMA^® Prifrac 2981) und Ethylcellulose (DOW 100^®). Die anfänglichen Gemische werden durch 15minütiges Rühren bei Umgebungstemperatur in einer Beladung von 1 kg in einem Planetenmischer (DITO SAMA^®) hergestellt. Die unterschiedlichen Bestandteile, Methionin und das Bindemittel werden getrennt zugeführt. Der mittlere Umsatz der Extrusion beträgt 6,25 kg/h, die Korngrößenverteilung des Produkts nach der Sphäronisation ist wie folgt: Durchmesser > 1,6 mm 1% 1,6 > Durchmesser > 1 92% Durchmesser < 1 mm 7%
4) Variation des Gehalts des Bindemittels Der Gehalt des Bindemittels in dem abschließend erhaltenen Granulat wird zwischen 10 und 11 % variiert, wobei das Bindemittel aus einem Gemisch aus Stearinsäure und Ethylcellulose (94/6) besteht. Die Ergebnisse sind in Tabelle I angegeben.
5) Variation der Zusammensetzung des Bindemittels Der relative Gehalt der Stearinsäure, bezogen auf die Ethylcellulose, wird variiert, wobei der Gehalt des Bindemittels bei 11 Gew.-%, bezogen auf das Methionin, gehalten wird. Die Ergebnisse sind in Tabelle II angegeben.
6) Sphäronisation Sphäronisationstests wurden an granuliertem Methionin mit einem 11 %-igen Gehalt an Bindemittel, bestehend aus 95 % Stearinsäure und 5 % Ethylcellulose, durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle III angegeben.

Beispiel 2
Das Beispiel 1 wird mit der gleichen apparativen Ausstattung, den gleichen Arbeitsbedingungen, dem gleichen Bindemittel, Stearinsäure/Ethylcellulose in Gewichtsverhältnissen 94/6, aber unter Verwendung mehrerer Gemische aus Methionin und Lysin in variablen Verhältnissen als Wirkstoff wiederholt. Die Ergebnisse der Tests sind in der Tabelle IV angegeben.
Beispiel 3
Das Beispiel 1 wird wiederholt, wobei die Natur des schmelzbaren Bindemittels verändert wird. Die Natur der Zusammensetzungen, die Gegenstand der Extrusion sind, sind in der Tabelle V angegeben. Alle erhaltenen Produkte wurden problemlos einer Sphäronisation unterworfen.

Claims

Verfahren zum Herstellen eines Granulats mit Nahrungsmittel- oder Arzneimittel-Wirkstoffen für Wiederkäuer, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer ersten Stufe die Kerne des Granulats durch Extrusion einer Mischung, die 95 bis 80 Gew.% Wirkstoffe enthält, und zwar in Gegenwart einer solchen Menge eines schmelzbaren Bindemittels, die die Passage der Masse in der Düse erlaubt, und eines Polymers herstellt, wobei die Kerne des Granulats nach der Sphäronisation und nach dem Sieben eine Dichte von mehr als 1,2 g/ml und eine Größenverteilung des Granulats zwischen 200 μm und 4000 μm aufweisen, und dass man in einer zweiten Stufe die Kerne durch Pulverisieren mit einer Umhüllungsschicht, die gegenüber dem Pansen schützt, beschichtet.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die erste Stufe gemäß Stufe 1 des Anspruchs 1 durchführt und dass man in einer zweiten Stufe die Kerne mit einer Menge des Überzugsmittels, ausgedrückt als Trockenmasse bezogen auf die Kerne, zwischen 10 und 30 Gew.-% durch Pulverisation, beschichtet.
Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass im Verlauf der ersten Stufe die Kerne des Granulats 90 bis 84 Gew.% Wirkstoffe enthalten und dass die Menge des Überzugsmittels im Verlauf der zweiten Stufe zwischen 15 und 25 Gew.% liegt.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet dass die Wirkstoffe aus Arzneimitteln oder aus Aminosäuren, die für die Ernährung von Wiederkäuern bestimmt sind, ausgewählt werden.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffe aus Methionin und Lysin-HCl ausgewählt werden.
Verfahren nach einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man das schmelzbare Bindemittel aus Potyethylenwachsen, Paraffinen, ggf. hydrierten Ölen oder Fetten, Fettsäuren mit 10 bis 32 Kohlenstoffatomen, entsprechenden Estern und Alkoholen auswählt.
Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das schmelzbare Bindemittel Stearinsäure ist.
Verfahren nach einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man eine ausreichende Menge des Polymeren hinzufügt, um eine Masse zu erhalten, die eine korrekte Passage durch die Düse erlaubt und keine Phänomene der Exsudatblidung während der Extrusion hervorruft.
Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer aus den Styrolcopolymeren mit Vinylpyridin, den Alkylcellulosen, den Hydroxyalkylcellulosen, Polyvinylpyrrolidon, den Polyethylenen ausgewählt wird.
Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer ein Copolymeres auf Basis von Styrol und Vinylpyridin Ist.
Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer Ethylcellulose ist.
Granulatkerne für Wiederkäuer, zusammengesetzt aus einem Matrizengemisch aus 95 bis 80 % eines oder mehrerer Wirkstoffs/Wirkstoffe, 5 bis 20 % eines schmelzbaren Bindemittels, das ein Polymeres enthält, hergestellt nach Stufe 1 des Anspruchs 1.
Kerne nach Anspruch 12, zusammengesetzt aus einem Matrizengemisch aus 90 bis 84 Gew.% eines oder mehrerer Wirkstoffs/Wirkstoffe, 10 bis 16 Gew.% eines schmelzbaren Bindemittels, das ein Polymeres enthält, hergestellt nach Stufe 1 des Anspruchs 1.
Wirkstoffkerne, die nach Stufe 1 des Anspruchs 1 hergestellt sind, zur weiteren Beschichtung mit einer Umhüllung mit einer Dichte von mehr als 1,2.