DE69111005T2 - Synthese ion cyclitolen aus substituierten arendiolen. - Google Patents

Synthese ion cyclitolen aus substituierten arendiolen.

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Description

    HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Synthese von Cyclitolen aus substituierten Arendiolen.
  • Cyclitole sind polyoxyfunktionelle (d.h. mit 2 bis 6 Hydroxy-, Alkoxy-, Aryloxy- oder Phosphatfunktionalitäten) Cyclohexanderivate und werden als solche als Kohlenhydrate klassifiziert [Anderson, in: The Carbohydrates Chemistry and Biochemistry, Pigman et al., Hg., Academic Press: New York, Bd. Ia, Kapitel 15, 1972]. Alle möglichen Stereoisomere dieser Verbindungen treten bekanntermaßen in der Natur auf (sieben Meso-Formen und ein DL-Paar). Cyclitole scheinen sowohl in freier als auch kombinierter Form in den Geweben fast aller lebender Spezies vorhanden zu sein [Posternak, T., The Cyclitols, Hermann: Paris, 1962]. Dihydroconduritole sind eine Unterklasse von Inositen, worin die Anzahl an vorhandenen Hydroxylgruppen auf vier reduziert ist. Diese Verbindungen sind ebenso wie die Conduritole (Cyclohexentetrole) aufgrund ihrer möglichen Verwendung als Inhibitoren für Glykosidasen von Interesse [Posternak, T., The Cyclitols, Hermann: Paris, 1962].
  • Frühere Synthesen dieser Arten von Verbindungen gingen von achiralen Quellen aus und umfaßten entweder zahlreiche Schritte, an einem gewissen Punkt eine unvollständige Stereospezifität oder führten nicht zu optisch reinen Produkten [Posternak et al., Helv. Chim. Acta 36:251,1953; Gorin, Can. j. Chem. 42: 1749, 1964; Nakajima et al., S. Berg 92: 1973, 1959]. Benzol-cis-diol wurde in einer Anzahl von Naturproduktsynthesen verwendet [Carless et al., Tetrahedron Lett. 30: 3113, 1989; Carless et al., Tetrahedron Lett. 30: 1719, 1989]. Ley et al. verwendeten Benzoldiol, um (+)-Pinitol [Tetrahedron Letters 45: 3463, 1989] und Myoinosittriphosphat [Tetrahedron Letters 29: 5305, 1988] zu synthetisieren. Ein offensichtlicher Nachteil bei der Verwendung von Benzol-cis-diol bei der Naturproduktsynthese liegt jedoch im Ausschluß einer enantio-gesteuerten Synthese ohne weitere (üblicherweise enzymatische) Verarbeitung der Meso-Zwischenprodukte. Aus diesem und anderen Gründen verwenden die erfindungsgemäßen Verfahren optisch reine chirale Synthone, die aus der mikrobiellen Oxidation monosubstituierter Benzolderivate entstehen.
  • Andere Synthesen von Cyclitolen sind in folgenden Veröffentlichungen geoffenbart: Secen et al., Tetrahedron Lett. 31:1323, 1990; Akbulut et al., J. Org. Chem. 53: 3338, 1988; Sutbeyaz et al., J. Chem. Soc. Commun. 1330, 1988; Bruce et al., Tetrahedron Lett. 30: 7257, 1989; Kobayashi et al., J. Org. Chem. 55: 1169, 1990; und Gorin; Canadian J. Chem. 42: 1748, 1964.
  • 1970 berichteten Gibson und seine Mitarbeiter über die enantioselektive Oxidation von Toluol zu Cis-Toluoldiol [(+) - Cis-2,3-Dihydroxymethylcyclohexan-4,6-dien] durch eine Mutante von Pseudomonas putida, einem Bodenbakterium [Gibson et al., J. Biochemistry 9: 1626 (1970)]. Seit dieser Zeit wurde gezeigt, daß viele andere einfache Arene durch mikrobielle Oxidationsvorgänge Diole dieses Typs liefern [Jerina et al., Arch. Biochem. Biophys. 142: 394 (1971); Gibson et al., Biochemistry 7: 3795 (1968); Jeffrey et al., Biochemistry 14: 575 (1975); Burlingame et al., J. Bacteriol. 168: 55 (1986); Gibson et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 50:211 (1973); Gibson et al., J. Bacteriol. 119: 930 (1974); Whited et al., J. Bacteriol. 166:1028 (1986); Ziffer et al., Tetrahedron 33: 2491 (1977)].
  • Trotz der Einfachheit der Durchführung und völligen Stereospezifität der solche Diole produzierenden Reaktion bediente man sich in der organischen Synthese mit Ausnahme einiger weniger kürzlich erschienener Berichte dieser Umwandlung nur in geringem Umfang. Hudlicky et al. [J. Am. Chem. Soc. 110: 4735 (1988)] verwendeten Toluoldiol zur Synthese von Enonen, die sich zur Prostaglandin-Synthese eignen, Aldehyden, die potentielle Synthone für Perhydroazulenterpene sind, und Cyclohexenoxid, das das Descarbobenzoxy-Derivat von Crotepoxid ist. Hudlicky et al. [J. Org. Chem. 54: 4239 (1989)] verwendeten das Styroldiol auch zur Synthese von Zeylena, einem weiteren Cyclohexenoxid. Das volle Potential solcher Diole zur Synthese chiraler Synthone wurde jedoch noch nicht vollkommen ausgeschöpft.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung macht sich die Chiralität zunutze, die bei der mikrobiellen Oxidation von Arendiolen eingeführt wird, um einfach und wirkungsvoll Cyclitole zu erzeugen. Es wird ein kurzer enantioselektiver Versuch in bezug auf Cyclitole geoffenbart. Ein entscheidender Schritt beim Syntheseversuch ist die Verwendung chiraler Arendiole, die durch die mikrobielle Oxidation von Arenen erzeugt werden. In solchen Diolen wird das Molekül in geeigneter Weise modifiziert, um in nachfolgenden Hydroxylierungssequenzen eine Seitenselektivität zu ermöglichen. Somit wurde aus einer achiralen aromatischen Quelle ein chirales Cyclitol erhalten.
  • Die Verfahren der vorliegenden Erfindung sind relativ einfach und wirtschaftlicher als frühere Verfahren für solche Synthesen. Ein weiterer Vorteil dieser Verfahren liegt darin, daß Cyclitole aus C1-substituierten Arenen (z. B. Halobenzolen, insbesondere Chlorbenzol, Toluol, Styrol) hergestellt werden können, die im allgemeinen als unnütze und manchmal toxische Abfallprodukte angesehen werden. Demnach kann Abfall gemäß der vorliegenden Erfindung in nützliche Zucker umgewandelt werden. Diese und andere Vorteile der vorliegenden Erfindung sind für den Fachmann auf dem Gebiet aus der hierin angeführten Offenbarung ersichtlich.
    • BESCHREIBUNG DER FIGUREN
  • Fig. 1 ist ein verallgemeinertes Schema zur Steuerung der Stereochemie bei der Synthese von Cyclitolen aus chiralen Arendiolen.
  • Fig.2 ist ein Schema zur Funktionalisierung eines Phosphatcyclitol-Derivats.
  • Fig.3 ist ein Schema der Synthese von Dihydroconduritol C (1) und Conduritol C (45).
  • Fig.4 ist ein Schema der Synthese von Conduritol F (14) aus Chlorbenzol-cis-diol (5).
  • Fig.5 ist ein Schema der Synthese von (-)-Pinitol (17).
  • Fig.6 ist ein Schema der Synthese von (+)-Pinitol (21).
    • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Cyclitole können gemäß der vorliegenden Erfindung aus zweckmäßig substituierten Chiralarendiolen synthetisiert werden. Arendiole der allgemeinen Formel (I):
  • können in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden. R1 kann ein Halogen (insbesondere Chlor und Brom), Niederalkyl (insbesondere Methyl) oder Niederalkenyl (insbesondere Methenyl) sein. R2 ist Halogen, wobei n von 0 bis 3 ist. Vorzugsweise ist R1 Chlor und n 0, sodaß das Aren Chlorbenzol ist. R2 kann auch eine Gruppe oder Struktur sein, die zwei Arengruppen überbrückt wie z.B., ohne Einschränkung, die überbrückende Kohlenstoffbindung in Polychlorbiphenylen, die überbrückenden Methylengruppen in Polystyrol und überbrückender Sauerstoff in Polyarylethern. Geeignete Werte für die verschiedenen R-Gruppen hängen vom erwünschten Cyclitol- Produkt ab. Da die Arendiole durch mikrobielle Oxidation synthetisiert werden, ist die Substitution der Arendiole nur durch das mikrobielle Verfahren beschränkt (d.h. durch die substituierten Arene, die als Substrat für das mikrobielle Verfahren dienen können).
  • Ein verallgemeinertes Schema der Synthese von Cyclitolen aus Arendiolen ist in Fig.1 dargestellt. Obwohl in Fig. 1 das chorierte Diol dargestellt ist, kann das gleiche allgemeine Schema auch für andere substituierte Arendiole der obigen Formel (I) verwendet werden.
  • Cyclitole mit zwei funktionellen Gruppen (22) können durch vollständige Reduktion des Acetonids (6) unter Verwendung geeigneter Reagenzien hergestellt werden, um die erwünschten R-Gruppen zu ergeben.
  • Cyclitole mit drei funktionellen Gruppen (25 und 26) können durch saure Addition von Wasser oder eines Alkohols (ROH) an Epoxide (23 bzw. 24) hergestellt werden. Epoxide (23 und 24) werden aus dem Diol (5) bzw. dem Acetonid (6) gebildet, je nachdem, ob syn- oder anti-Addition der dritten funktionellen Gruppe gewünscht wird. Die Verwendung eines Alkohols (ROH) anstelle von Wasser liefert OR an C4. Die anti- Addition der dritten funktionellen Gruppe kann auch direkt aus dem Acetonid (6) durch aufeinanderfolgende Behandlung mit Singulett-Sauerstoff und Thio-Harnstoff erzielt werden.
  • Zusätzliche funktionelle Gruppen können durch Umwandlung eines Enons in ein Epoxid durch Behandlung mit Peroxid addiert werden, wie dies in Fig.1B dargestellt ist. Die Addition an der Epoxid-Funktionalität erfolgt anti, falls die Gruppe auf dem vorhergehenden Kohlenstoff geschützt ist (d.h. -OR), oder syn, falls die C4-Gruppe nicht geschützt ist (d.h. -OH). Falls C4 beispielsweise -OCH&sub3; trägt, erfolgt die Addition an der Epoxidfunktion anti. Die Behandlung des Epoxids mit wäßriger Säure oder angesäuertem Alkohol (ROH) (siehe Fig.1C) liefert -OH oder -OR-Funktionalität an den Epoxid-Kohlenstoffen (29). Nach einer weiteren Reduktion kann das resultierende geschützte Tetrol (30) durch Behandlung entweder mit Osmiumtetroxid (syn-Addition, 31) oder MCPBA und angesäuertem Alkohol (ROH) (anti-Addition, 31) weiter funktionalisiert werden.
  • Im Zusammenhang mit diesem allgemeinen Schema kann die relative Stereochemie in einem bestimmten Schritt durch Steuerung der Art der funktionellen Gruppe auf dem vorhergehenden Kohlenstoff gesteuert werden. Falls z.B. in einem bestimmten Schritt C4 und C5 mit einer Funktionalität versehen werden, kann die relative Stereochemie durch die Art der Funktionalität an C3 gesteuert werden. Falls die vorhergehende Funktionalität -OH ist, wird die nächste Funktionalität syn-addiert werden; falls die vorhergehende Funktionalität geschützt ist (d.h. -OR) wird die nächste Funktionalität anti-addiert. Die Verwendung von angesäuertem ROH anstelle von wäßriger Säure zur Addition der Funktionalität verhindert das Herstellen symmetrischer Zwischenprodukte, die zu Meso-Verbindungen und einem Verlust der Steuerung der Stereospezifität in der Reaktion führen.
  • Da im gesamten allgemeinen Schema nur zwischen syn und anti unterschieden wird, kann jedes Zentrum unter Verwendung der hierin geoffenbarten Variablen beliebig entweder nach "oben" oder "unten" ragend gebildet werden. Falls das ursprüngliche Diol trans sein muß um die erwünschte Konfiguration an C2 und C3 zu erreichen, kann jedes der beiden Kohlenstoff-Zentren unter Anwendung des Mitsunobu-Verfahrens umgekehrt werden das in Hudlicky et al., J. Org. Chem. 54: 4239, 1989 beschrieben wird.
  • Phosphatderivate von Cyclitolen können auch durch Funktionalisieren der geeigneten Phosphorsäure-Derivate hergestellt werden, wie dies z.B. in Fig.2 dargestellt ist.
  • Es ist für Fachleute auf dem Gebiet offenkundig, daß auch radioaktiv markierte Cyclitole gemäß der vorliegenden Erfindung durch Verwendung radioaktiv markierter Reagenzien in geeigneten Stufen des Syntheseverfahrens hergestellt werden können.
  • Alle hydrolytischen Reaktionen erfolgten unter Anwendung herkömmlicher Verfahren in einer Stickstoff- oder Argonatmosphäre zum Ausschluß von Luft und Feuchtigkeit. Die für die feuchtigkeitsempfindlichen Reaktionen verwendeten Glasgeräte wurden unter innerer Inertgasspülung aufgeflammt. THF, Ethylether, DME und Benzol wurden über Benzophenonketyl destilliert, Dichlormethan und Toluol über Kalziumhydrid.
    • Beispiel 1
  • Die Synthese von Dihydroconduritol C (1) aus Chlorbenzol-cis-diol (5) ist in Fig.3 dargestellt. Auf das Schützen von Chlorbenzol-cis-diol (5) als Acetonid (6) folgte die Reaktion des Diens mit Singulett-Sauerstoff, um Endoperoxid (7) zu bilden. Nur ein Regioisomer von Endoperoxid (7) wurde gebildet, wobei ein Angriff an der weniger gehinderten α-Seite stattfand. Die stereospezifische Reaktion des Singulett-Sauerstoffs mit chiralen Dienen, wie z.B. Acetonid (6), wurde zuerst durch Hudlicky et al. [J. Am. Chem. Soc. 108: 5655, 1988] beschrieben. Die Reduktion von Endoperoxid (7) mit Thio-Harnstoff führte zur Umwandlung in das Hydroxyenon (8). Alternativ dazu ist es nicht erforderlich, das Endoperoxid (7) vor der Reduktion zu isolieren. Hingegen wurde in einer Eintopf-Reaktion das erforderliche α-Hydroxyl an C4 von Conduritol C gemeinsam mit der Ketonfunktionalität an C1 eingeführt. Die Hydrierung der Doppelbindung in Hydroxyenon (8) ging problemloser vor sich und führte zu höheren Ausbeuten, falls der Alkohol zuerst als tert-Butyldimethylsilylether (9) oder tert- Butylsilylether (43) geschützt wurde. Die Reduktion des geschützten Ketons mit L- Selectrid erfolgte unter vollständiger Stereoselektivität, um einen Zwischenalkohol zu bilden, der die korrekte relative und absolute Stereochemie der vier chiralen Zentren von Conduritol C besitzt. Die Entfernung der Schutzgruppe vom Zwischenalkohol unter sauren Bedingungen ergab Conduritol C (1), dessen Spektraldaten, [a]D, Schmelzpunkt und ¹³C NMR mit den in der Literatur angeführten Werten übereinstimmten [Gorin et al. 27: 325, 1973].
  • In einer Vesuchssequenz wurde Conduritol C aus dem Acetonid (6) wie folgt synthetisiert:
    • (1R,4S,5R,6S)-1-Chlor-7,8-dioxa-5,6-di-O-isopropylidenbicyclo[2.2.2]oct-2-en (7)
  • Tetraphenylporphin (3 mg) wurde 10 min vor Einleitung der Reaktion in 5 ml Chloroform aufgelöst; diese Lösung wurde unter Verwendung von 50 ml CCl&sub4; in das Reaktionsgefäß übergeführt (ein wassergekühlter Kolben mit 2 Hälsen und einem befestigten Glasfritten-Rührwerk). Das Acetonid 6a (736 mg, 4,65 mMol) wurde unter Verwendung von 50 ml CCl&sub4; in das Reaktionsgefäß gefüllt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde bei -20ºC gehalten. Während des Bestrahlens mit einer Quarzlampe (500 W) wurde Sauerstoff in die Lösung eingeleitet. Die Reaktion wurde mittels TLC kontrolliert (Silikagel, Hexan-Ethylacetat, 9:1) und war nach 2,5 Stunden abgeschlossen. Das Lösungsmittel wurde ohne Erhitzen unter verringertem Druck entfernt. Der dunkelgrüne Rückstand wurde in 80 ml Hesan aufgenommen und 5 min lang mit 0,5 g Aktivkohle geschüttelt; das Gemisch wurde durch Celit filtriert.
  • Abdampfen des Lösungsmittels ergab 950,9 mg (4,32 mMol, 93%) reinen Endoperoxids als hellbraune Kristalle, die ohne weitere Reinigung eingesetzt werden konnten (Schmelzpunkt: 69-71ºC). Eine Analysenprobe wurde durch Sublimation gewonnen (< 30ºC, 0,005 Torr), Schmelzpunkt: 74-76ºC.
    • (4R,5S,6R)-4-Hydroxy-5-6-di-O-isopropylidencyclohex-2-en-1-on (8)
  • Zu 951 mg (4,36 mMol) Endoperoxid 7 in 6 ml MeOH wurden bei 10ºC bei 364 mg (4,79 mMol, 1,1 Äqu.) Thio-Harnstoff in 5 ml MeOH zugetropft. Nach Abschluß der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt; das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck bei Raumtemperatur abgedampft. Der Rückstand wurde rasch mit 50 ml Ethylether verdünnt und durch Celit filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, um viskoses gelbes Öl zu bilden. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie gereinigt (Silikagel, Methylenchlorid-Aceton, 8:2), und ergab 680 mg (3,71 mMol, 85%) eines hellgelben Öls, das sich langsam verfestigte; Schmelzpunkt: 72-72,5ºC.
    • (4R,5S,6R)-4-O-(t-Butyldimethylsilyl)-5,6-di-O-isopropylidencyclohex-2-en-1-on (9)
  • Zu einer Lösung aus 1,00 g (6,67 mMol, 3 Äqu.) t-Butyldimethylchlorsilan in 4 ml trockenem DMF wurden 1,5 ml Diisopropylethylamin (8,58 mMol, 3,8 Äqu.) bei Raumtemperatur hinzugefügt. Nach Entfernung der Salzsäure durch den Argonstrom wurde das Enon 8 (415,4 mg, 2,258 mMol) in 4 ml trockenem DMF zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 8,5 Stunden lang gerührt; dann wurden 10 ml Salzlösung und 20 ml Ethylacetat hinzugefügt, wobei das Rühren 10 min lang fortgesetzt wurde. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht mit Ethylacetat gewaschen (2 x 4 ml). Die vereinigten organischen Fraktionen wurden mit Salzlösung ( 3 x 5 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt, wodurch ein dunkles Öl entstand, das sofort mittels Flash-Chromatographie gereinigt wurde (Silikagel, Ethylacetat-Hexan, 3:7); es wurden 579,5 mg (5,74 mMol, 86%) eines viskosen Öls erhalten, das sich beim Tiefkühlen verfestigte (Schmelzpunkt: 50-54ºC). Dieses Produkt war für die nächste Reaktion geeignet. Eine Analysenprobe wurde durch Feststoff-Destillation erhalten (Kugelrohr, 100-110ºC/0,1 Torr). Schmelzpunkt: 56,6-57ºC.
    • (2S,3S,4R)-4-O-(t-Butyldimethylsilyl)-2,3-di-O-isopropylidencyclohexan-1-on (43)
  • Zu einer Lösung von 116 mg (0,374 mMol) Enon 9 in MeOH (6 ml) wurden 9,5 mg 10% Pd/C zugegeben. Das Gemisch wurde in einem Parr-Gefäß bei Raumtemperatur 5,5 Stunden lang hydriert (50 psi). Das Reaktionsgemisch wurde durch Celit filtriert; Abdampfen des Lösungsmittels ergab 109 mg (97%) einer farblosen Flüssigkeit, die beim Tiefkühlen kristallisierte. Dieses Produkt wurde ohne weitere Reinigung eingesetzt. Eine Analysenprobe wurde durch Destillation erhalten (Kugelrohr; 100º/0,2 Torr). Schmelzpunkt: 44-45ºC.
    • (-)-Dihydroconduritol C (1)
  • Zu 255 mg (0,89 mMol) Keton 43 in THF (4 ml) wurden 1,8 ml (1,8 mMol) einer 1,0 m Lösung L-Selectrid in THF bei 0ºC zugefügt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 3 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von H&sub2;O (1 ml), EtOH (3 ml), 3 n wäßrige NaOH (4 ml) und 30%-iges wäßriges H&sub2;O&sub2; (3 ml) gequencht. Die wäßrige Phase wurde mit K&sub2;CO&sub3; gesättigt und mit EtOAc extrahiert (5 x 20 ml). Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingeengt, wobei ein gelbes Öl zurückblieb, das nach der Reinigung mittels Flash-Chromatographie (Silikagel, Hexan-ETOAc, 1:1) 193 mg (68 mMol, 76%) reinen Alkohol lieferte.
    • (1R,2R,3R,4R)-1-Hydroxy-2,3-di-O-isopropyliden-4-O-(t-butyldimethylsilyl)cyclohexan
  • Zu 35 mg (0,12 mMol) des erhaltenen Alkohols in 2 ml eines 1:1 Gemisches von Aceton-H&sub2;O wurde konzentrierte HCl bis zu einem pH-Wert von 2 zugetropft. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 8 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel und die HCl wurden unter Vakuum entfernt, wobei 16 mg (0,11 mMol, 92%) reines Tetrol zurückblieben, dessen Spektraldaten mit den in der Literatur angeführten Werten übereinstimmten.
    • Beispiel 2
  • Die Synthese von Conduritol F (14) ist in Fig.4 dargestellt. Acetonid (6) wird durch Behandlung mit m-Chlorperbenzoesäure ("MCPBA") in das Epoxid (11) umgewandelt. Die Säurebehandlung des Epoxids (11) ergibt geschütztes chloriertes Tetrol (12), das zu geschütztem Tetrol (13) reduziert wird. Die Entfernung der Schutzgruppe des geschützten Tetrols (13) unter sauren Bedingungen liefert Conditurol F (14).
    • (1R,4S,5S,6R)-3-Chlor-2,3-di-O-isopropyliden-7-oxabicyclo[4.1.0]hept-2-en (11a)
  • Zu 1,915 g (10,3 mMol) Dien 6a in CH&sub2;Cl&sub2; (75 ml) wurden bei 0ºC 1,78 g (8,2 mMol) mCPBA portionsweise zugegeben. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 8 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde mit 15%-iger wäßriger Natriumsulfit-Lösung (2 x 50 ml), gesättigter wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung (2 x 50 ml) und Wasser (50 ml) gewaschen und anschließend getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingeengt. Nicht umgesetztes Ausgangsmaterial wurde unter Vakuum entfernt, wobei 1,50 g (7,3 mMol 89%) reines Epoxid 11a als farbloser Feststoff zurückblieb; Schmelzpunkt: 59-60ºC.
    • (1R,4S,5S,6R)-3-Brom-2,3-di-O-isopropyliden-7-oxabicyclo[4.1.0]hept-2-en (11b)
  • Zu einer Lösung von Acetonid 6b (1,0 g, 4,33 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (40 ml) wurde mCPBa (85%-ig, 1,1 g, 1,2 Äqu.) auf einmal zugegeben. Das Gemisch wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, das Filtrat mit 10%-igem wäßrigen Natriumsulfit (5 ml) versetzt und absetzen gelassen. Die organische Schicht wurde mit H&sub2;O (10 ml, 10%-iger wäßriger NaOH (10 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abgedampft. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie gereinigt (Silikagel, Hexan-Ethylacetat, 4:1), um farblose Kristalle zu bilden (871 mg, 82%); Schmelzpunkt: 78-78,5ºC.
    • Beispiel 3
  • Die Synthese von (-)-Pinitol (17) ist in Fig.5 dargestellt. Die C5-Methoxy-Funktionalität wird durch Behandlung von Epoxid (11) mit Methanol und sauren Bedingungen hinzugefügt, um Methylether (15) als Zwischenprodukt zu erzeugen, das dann reduziert wird um geschütztes Methoxytriol (16) zu erzeugen. (-)-Pinitol (17) wird durch Behandlung des geschützten Methoxytriols (16) mit Osmiumtetroxid hergestellt, um die Hydroxylfunktionalität an C1 und C6 einzuführen (wie in 40) und um mit Säure die Hydroxylgruppen an C2 und C3 von ihrer Schutzgruppe zu befreien.
    • (3R,4R,5S,6S)-1-Chlor-4-hydroxy-5,6-di-O-isopropyliden-3-O-methylcyclohex-1-en (15a)
  • Zu 1,039 (5,0 mMol) Epoxid 11a in MeOH (16 ml) und CHCl&sub3; (8 ml) wurden 183 mg CSA zugefügt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 45 min lang gerührt. Die Lösung wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml) gegossen, mit gesättigtem wäßrigem NaHCO&sub3; (2 x 50 ml) und H&sub2;O (50 ml) gewaschen, dann getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingeengt, wodurch ein gelbes Öl zurückblieb, das nach der Reinigung mittels Flash- Chromatographie (Silikagel, Hexan-EtOAc, 1:1) 800 mg (4,3 mMol, 86%) Methylether 15a als Öl ergab.
    • (3R,4R,5S,6S)-1-Brom-4-hydroxy-5,6-di-O-isopropyliden-3-O-methylcyclohex-1-en (15b)
  • Zu einer Lösung von 750 mg (3,036 mMol) Epoxid 11b in 25 ml MeOH-CHCl&sub3; (2:1) wurden 133 mg (0,572 mMol, 0,2 Äqu.) Kampfersulfonsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 45 min lang gerührt; dann wurde es eingeengt und mit Ethylacetat extrahiert (2 x 20 ml). Die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung (10 ml) gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel unter verringertem Druck abgedampft. Nach Reinigung mittels Flash- Chromatographie (Silikagel, Hexan-Ethylacetat, 1:1) erhielt man 750 mg (89%) einer farblosen Flüssigkeit.
    • (3R,4R,5S,6S)-3-O-Methyl-4-hydroxy-5,6-di-O-isopropylidencyclohex-1-en (16)
  • Verfahren A: Zu einer Lösung von 60 mg (0,216 mMol) Bromolefin 15b in 3 ml wasserfreiem THF wurde unter Argon-Atmosphäre LiAlH&sub4; (8,4 mg, 0,22 mMol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 8 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit Salzlösung gequencht und mit Ethylacetat extrahiert (2 x 20 ml). Die organischen Schichten wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingeengt, wobei ein gelbes Öl zurückblieb. Reinigung mittels Flash-Chromatographie (Silikagel, Hexan- Ethylacetat, 1:2) lieferte 36,3 mg (0,18 mMol, 85%) Cyclohexen 16 als Öl.
  • Verfahren B: Das obige Verfahren wurde unter Verwendung von Vinylchlorid 15a und Rückflußerhitzen wiederholt, um Cyclohexen 16 in 54%-iger Ausbeute zu erhalten, das in leder Hinsicht mit dem oben gewonnen Material identisch ist.
    • (1S,2S,3S,4R,5S,6R)-2,3,6-Trihydroxy-4,5-di-O-isopropyliden-1-O-methylcyclohexan (40)
  • Zu einer Lösung von 150 mg (0,75 mMol) Olefin 16 in 6,8 ml Aceton-H&sub2;O (3:1) wurden 67 mg MNO und 0,2 ml einer 2,5 Gew.-%-igen Lösung von OsO&sub4; in t-BuOH bei Raumtemperatur zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt, und danach wurden zusätzlich 0,2 ml einer OsO&sub4;-Lösung zugegeben. Die Reaktion wurde 3 weitere Tage lang fortgesetzt (Analyse mittels TLC zeigte, daß etwas Ausgangsmaterial übriggeblieben war). Das Reaktionsgemisch wurde mit 10 ml 15%-iger NaHSO&sub3;-Lösung gequuencht, mit NaCl gesättigt und mit Ethylacetat extrahiert (2 x 15 ml). Die vereinigten organischen Schichten wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingeengt, um 171 mg eines Öls zu ergeben, das beim Tiefkühlen kristallisierte. Reinigung mittels Säulenchromatographie (Silikagel; Hexan-Ethylacetat 1:5) ergab 110 mg (62,7%) Triol 40 und 58 mg des rückgewonnenen Ausgangsmaterials. Triol 40: Schmelzpunkt: 81,5ºC.
    • (-)-Pinitol 17
  • Zu einer Lösung von Triol 40 (10 mg, 0,043 mMol) in 3 ml Aceton-H&sub2;O (2:1) wurden 3 Tropfen konzentrierte HCl zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 10 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei 8,0 mg (0,041 mMol, 96%) eines farblosen Feststoffs zurückblieben; Schmelzpunkt: 184,5- 185,0ºC.
    • Beispiel 4
  • Die Synthese von (+)-Pinitol (21) ist in Fig.6 dargestellt. Die Behandlung von Acetonid (6) mit Osmiumtetroxid ergibt geschütztes choriertes Tetrol (18). Das Chlor wird durch Reduktion entfernt, um das geschützte Tetrol (19) als Zwischenprodukt zu erzeugen, das anschließend durch Behandlung mit MCPBA in das Epoxid (20) umgewandelt wird. (+)- Pinitol (21) wird durch Behandlung des Epoxids (20) mit Methanol, um die Methoxyund Hydroxyfunktionalitäten an C6 und C1 einzuführen (wie in 41), und mit Säure gebildet, um C2 und C3 von der Schutzgruppe zu befreien.
    • (1R,2R,3S,4S)-5-Chlor-1,2-dihydroxy-3,4-di-O-isopropylidencyclohex-5-en (18a)
  • Zu 1,00 g (5,38 mMol) Dien 6a in einem Gemisch aus Aceton (50 ml) und Wasser (15 ml) wurden 670 mg (5,70 mMol) MNO und 2 ml einer 2,5%-igen Lösung von OsO&sub4; in tert-Butanol zugefügt. Das Gemisch wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde unter verringertem Druck eingeengt und mit 1 m HCl angesäuert. Überschüssiges OsO&sub4; wurde durch Zugabe von 190 ml 15%-igem NaHSO&sub3; und NaCl reduziert, um eine gesättigte Lösung zu ergeben. Die resultierende Lösung wurde mit EtOAc extrahiert (10 x 50 ml). Die organische Fraktion wurde getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingeengt. Reinigung mittels Flash-Chromatographie ergab 1,06 g (4,84 mMol, 90%) reines Diol 18a als Öl.
    • (1R,2R,3S,4S)-5-Brom-1,2-dihydroxy-3,4-di-O-isopropylidencyclohex-5-en (18b)
  • Zu einer Lösung von Acetonid 6b (887 mg, 3,33 mMol) in 58 ml Aceton-H&sub2;O (3:1) wurden 630 mg (5,38 mMol) MNO und 2 ml einer 2,5 Gew.-%-igen Lösung von OsO&sub4; in t-Butanol zugegeben. Die Lösung wurde 8 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen wurde die Lösung auf einen pH-Wert von 8-9 angesäuert und mit Natriumbisulfit behandelt. Die wäßrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert (30 x 10 ml).
  • Reinigung mittels Flash-Chromatographie (Silikagel, EtOAc-Hexan 2:1) ergab 885 mg (3,32 mMol, 97%) farblose Kristalle. Schmelzpunkt: 113-114ºC.
    • (1S,2R,3R,4S,5R,6S)-2,3-Dihydroxy-4,5-di-O-isopropyliden-7-oxabicyclo[4.1.0]heptan (20)
  • Zu einer Lösung von Cyclohexen 19 (372 mg, 2,00 mMol) in 20 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurden 610 mg (3,54 mMol) mCPBA zugegeben. Das Gemisch wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit konzentriertem wäßrigem Natriumbisulfit und Natriumbikarbonat gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingeengt, wobei ein weißer Feststoff zurückblieb. Reinigung mittels Flash- Chromatographie (10% deaktiviertes Silikagel, EtOAc-Hexan, 9:1) lieferte 355 mg (1.76 mMol, 88%) farblose Kristalle.
    • (1R,2R,3R,4S,5R,6S)-2,3,6-Trihydroxy-4,5-di-O-isopropylden-1-O-methylcyclohexan (41)
  • Zu einer Lösung von Epoxid 20 (101 mg, 0,50 mMol) in 50 ml Methanol wurden 5 g neutrale (4 Stunden lang bei 100ºC getrocknete) Tonerde zugegeben. Das Gemsich wurde 24 Stunden lang unter heftigem Rühren rückflußerhitzt. Das Gemisch wurde filtriert und die Tonerde mit heißem Methanol gewaschen (2 x 15 ml). Die vereinigten organischen Fraktionen wurden eingedampft und der Rückstand mittels Flash- Chromatographie gereinigt (Silikagel, EtOAc), was 63 mg (0,30 mMol, 60%) farblose Kristalle ergab; Schmelzpunkt: 78,5-79ºC.
    • (+)-Pinitol (21)
  • Zu einer Lösung von Triol 41 (13,5 mg, 0,064 mMol) in 3 ml Aceton-H&sub2;O (2:1) wurden 3 Tropfen konzentrierte HCl zugegeben. Das Gemisch wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend unter Vakuum eingeengt, um (+)-Pinitol 21 quantitativ als farblose Kristalle zu ergeben; Schmelzpunkt: 184,5-185ºC.
    • Beispiel 5
  • Die Synthese von Conduritol ist in Fig.3 zusammengefaßt. Conduritol C wurde wie folgt synthetisiert:
    • (1R,2R,3R,4R)-1-Hydroxy-2,3-di-O-isopropyliden-4-O-(t-butyldimethylsilyl)cyclohex-5- en (44)
  • Zu 107 mg (0,359 mMol) Enon 9 in THF (0,15 ml) wurden bei 0ºC 0,35 ml 1,0 m L- Selectrid (0,350 mMol) zugegeben. Die Lösung wurde 50 min lang gerührt. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von 1 ml 10%-ige NaOH und anschließend durch 30%-iges H&sub2;O&sub2; gequencht; das Rühren wurde weitere 20 min lang bei 0ºC fortgesetzt. Die wäßrige Schicht wurde mit K&sub2;CO&sub3; gesättigt und mit EtOAc extrahiert (4 x 3 ml). Die vereinigten organischen Fraktionen wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und eingeengt, wobei ein gelbes Öl zurückblieb, das nach der Reinigung mittels Flash- Chromatographie (Silikagel, Hexan-EtOAc, 8:2) 55 mg (0,183 mMol, 51%) Alkohol 44 ergab.
    • Conduritol C (45)
  • Zu einer Lösung von Olefin 44 (20 mg, 0,0662 mMol) in 3 ml Aceton-Wasser (2:1) wurden konzentrierte HCl (3 Tropfen) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und unter Vakuum eingeengt. Reinigung mittels Flash-Chromatographie (10% entaktiviertes Silikagel, CHCl&sub3;-MeOH, 4:1) ergab 8,0 mg (0,054 mMol. 82%) (-)-Conduritol C 45.
  • Alle hierin angeführten Quellen sind so aufgenommen, als ob ihr Inhalt vollständig aufgenommen worden wäre.

Claims (17)

1. Verfahren zur Herstellung eines Diols der Formel
worin R&sub3; und R&sub4; Hydroxyl oder Alkoxy sind, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfaßt:
(a) Bereitstellen eines substituierten Arendiols der Formel
worin R&sub1; Halogen, Niederalkyl oder Niederalkenyl ist, R&sub2; Halogen oder eine Brückengruppe ist und n 0 - 3 ist;
(b) Schützen der Diol-Funktionalität des substituierten Arendiols; und
(c) vollständiges Reduzieren des geschützten substituierten Arendiols mit geeigneten Reagentien, um R&sub3; und R&sub4; zu liefern.
2. Verfahren zur Herstellung eines Triols der Formel
worin R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; Hydroxyl oder Alkoxy sind, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfaßt:
(a) Bereitstellen eines substituierten Arendiols der Formel
worin R&sub1; Halogen, Niederalkyl oder Niederalkenyl ist, R&sub2; Halogen oder eine Brückengruppe ist und n gleich 0 - 3 ist;
(b) Schützen der Diol-Funktionalität des substituierten Arendiols;
(c) Bilden eines Epoxids zwischen den Kohlenstoffatomen 4 und 5 des geschützten substituierten Arendiols;
(d) Behandeln des Epoxids mit angesäuertem Wasser oder einem geeigneten angesäuerten Alkohol, um ein Enon mit R&sub5; zu erhalten; und
(e) Reduzieren der Funktionalität an Kohlenstoff 1 des Enons zu Wasserstoff.
3. Verfahren zur Herstellung eines Triols der Formel
worin R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; Hydroxyl oder Alkoxy sind, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfaßt:
(a) Bereitstellen eines substituierten Arendiols der Formel
worin R&sub1; Halogen, Niederalkyl oder Niederalkenyl ist, R&sub2; Halogen oder eine Brückengruppe ist und n 0 - 3 ist;
(b) Schützen der Diol-Funktionalität des substituierten Arendiols;
(c) Bilden eines Endoperoxids zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 4 des geschützten substituierten Arendiols durch Behandlung mit Singulett-Sauerstoff;
(d) Behandeln des Endoperoxids mit Thioharnstoff, um ein Enon zu erhalten; und
(e) Reduzieren der Funktionalität an Kohlenstoff 1 des Enons zu Wasserstoff.
4. Verfahren zur Herstellung eines Tetrols der Formel
worin R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; Hydroxyl oder Alkoxy sind, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfaßt:
(a) Bereitstellen eines substituierten Arendiols der Formel
worin R&sub1; Halogen, Niederalkyl oder Niederalkenyl ist, R&sub2; Halogen oder eine Brückengruppe ist und n 0 - 3 ist;
b) Schützen der Diol-Funktionalität des substituierten Arendiols;
(c) Bilden eines Endoperoxids zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 4 des geschützten substituierten Arendiols durch Behandlung mit Singulett-Sauerstoff;
(d) Behandeln des Endoperoxids mit Thioharnstoff, um ein Enon zu erhalten; und
(e) Reduzieren der Funktionalität an Kohlenstoff 1 des Enons, um R&sub3; herzustellen.
5. Verfahren zur Herstellung eines Tetrols der Formel
worin R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; Hydroxyl oder Alkoxy sind, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfaßt:
(a) Bereitstellen eines substituierten Arendiols der Formel
worin R&sub1; Halogen, Niederalkyl oder Niederalkenyl ist, R&sub2; Halogen oder eine Brückengruppe ist und n 0 - 3 ist;
(b) Schützen der Diol-Funktionalität des substituierten Arendiols;
(c) Umwandeln des geschützten substituierten Arendiols zu einem Enon mit der Keto-Funktionalität an Kohlenstoff 1 und R&sub5; an Kohlenstoff 4;
(d) Bilden eines Epoxids zwischen den Kohlenstoffatomen 4 und 5 des Enons;
(e) Behandeln des Epoxids mit angesäuertem Wasser oder einem geeigneten angesäuerten Alkohol, um R&sub6; zu erhalten; und
(f) Reduzieren der Funktionalität an Kohlenstoff 1 zu Wasserstoff.
6. Verfahren zur Herstellung eines Tetrols der Formel
worin R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; Hydroxyl oder Alkoxy sind, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfaßt:
(a) Bereitstellen eines substituierten Arendiols der Formel
worin R&sub1; Halogen, Niederalkyl oder Niederalkenyl ist, R&sub2; Halogen oder eine Brückengruppe ist und n 0 - 3 ist;
(b) Schützen der Diol-Funktionalität des substituierten Arendiols;
(c) Bilden eines Epoxids zwischen den Kohlenstoffatomen 4 und 5 des geschützten substituierten Arendiols;
(d) Behandeln des Epoxids mit angesäuertem Wasser oder einem geeigneten angesäuerten Alkohol, um R&sub5; und R&sub6; zu erhalten; und
(e) Reduzieren der Funktionalität an Kohlenstoff 1 zu Wasserstoff.
7. Verfahren zur Herstellung eines Pentols der Formel
worin R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; Hydroxyl oder Alkoxy sind, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfaßt:
(a) Bereitstellen eines substituierten Arendiols der Formel
worin R&sub1; Halogen, Niederalkyl oder Niederalkenyl ist, R&sub2; Halogen oder eine Brückengruppe ist und n 0 - 3 ist;
(b) Schützen der Diol-Funktionalität des substituierten Arendiols;
(c) Bilden eines Epoxids zwischen den Kohlenstoffatomen 5 und 6 des geschützten substituierten Arendiols;
(d) Behandeln des Epoxids mit angesäuertem Wasser oder einem geeigneten angesäuerten Alkohol, um R&sub6; und R&sub7; zu erhalten; und
(c) Reduzieren der Funktionalität an Kohlenstoff 1 zu Wasserstoff.
8. Verfahren zur Herstellung eines Pentols der Formel
worin R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; Hydroxyl oder Alkoxy sind, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfaßt:
(a) Bereitstellen eines substituierten Arendiols der Formel
worin R&sub1; Halogen, Niederalkyl oder Niederalkenyl ist, R&sub2; Halogen oder eine Brückengruppe ist und n 0 - 3 ist;
(b) Schützen der Diol-Funktionalität des substituierten Arendiols;
(c) Bilden eines Epoxids zwischen den Kohlenstoffatomen 5 und 6 des geschützten substituierten Arendiols;
(d) Behandeln des Epoxids mit angesäuertem Wasser oder einem geeigneten angesäuerten Alkohol, um R&sub7; zu erhalten; und
(e) Reduzieren der Funktionalität an Kohlenstoff 1, um R&sub3; herzustellen.
9. Verfahren zur Herstellung eines Hexols der Formel
worin R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7; und R&sub8; Hydroxyl oder Alkoxy sind, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfaßt:
(a) Bereitstellen eines substituierten Arendiols der Formel
worin R&sub1; Halogen, Niederalkyl oder Niederalkenyl ist, R&sub2; Halogen oder eine Brückengruppe ist und n 0 - 3 ist;
(b) Schützen der Diol-Funktionalität des substituierten Arendiols;
(c) Bilden eines Epoxids zwischen den Kohlenstoffatomen 4 und 5 des geschützten substituierten Arendiols;
(d) Behandeln des Epoxids mit angesäuertem Wasser oder einem geeigneten angesäuerten Alkohol, um ein geschütztes Tetrol mit R&sub6; und R&sub7; zu erhalten;
(e) Reduzieren der Funktionalität an Kohlenstoff 1 zu Wasserstoff; und
(f) entweder (1) Bilden eines Epoxids zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 6 des geschützten Tetrols und Behandeln des Epoxids mit angesäuertem Wasser oder einem geeigneten angesäuerten Alkohol, um R&sub3; und R&sub8; zu erhalten, oder (2) Behandeln des reduzierten geschützten Tetrols mit Osmiumtetroxid, um R&sub3; und R&sub8; zu erhalten.
10. Verfahren nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9, worin das substituierte Arendiol der Formel
entspricht.
11. Verfahren nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9, worin eines oder mehrere als Zwischenprodukt im Verfahren verwendete Cyclitole vor dem Fortfahren mit den nachfolgenden Schritten des Verfahrens in ein Phosphat-Derivat umgewandelt werden.
12. Verfahren nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9, worin ein oder mehrere im Verfahren verwendete Reagentien radioaktiv sind und worin das nach dem Verfahren hergestellte Cyclitol radioaktiv ist.
13. Verfahren zur Herstellung von Conduritol C, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfaßt:
(a) Behandeln von (2R, 3S)-2,3-O-Isopropyliden-1-chlorcyclohexa-4,6-dien mit Singulett-Sauerstoff, um (1S,2S,3S,4R)-1-Chlor-2,3-O-isopropyliden-5,6- dioxabicyclo[2.2.2]octa-7-ens herzustellen;
(b) Behandeln des (1S, 2S, 3S, 4R)-1-Chlor-2,3-O-isopropyliden-5,6- dioxabicyclo[2.2.2]octa-7-ens mit Thioharnstoff, um (2S, 3S, 4R)-4-Hydroxy-2,3-O- isopropylidencyclohex-5-enon herzustellen;
(c) Behandeln des (2S, 3S, 4R)-4-Hydroxy-2,3-O-isopropylidencyclohex-5-enons mit t-Butyldimethylchlorsilan, um (2S, 3S, 4R)-4-t-Butyldimethylsilyloxy-2,3-O- isopropyliden-5-cyclohexanon herzustellen;
(d) Hydrieren des (2S, 3S, 4R)-4-t-Butyldimethylsilyloxy-2,3-O-isopropyliden-5- cyclohexanons, um (2S, 3S, 4R)-2,3-O-Isopropyliden-4-t-butyldimethylsilyloxycyclohexanon herzustellen;
(e) Behandeln des (2S, 3S, 4R)-2,3-O-Isopropyliden-4-t-butyldimethylsilyloxycyclohexanons mit L-Selectrid, um (1R, 2R, 3R, 4R)-1-Hydroxy-2,3-di-O-(t- butyl)dimethylsilyloxy-cyclohexan herzustellen; und
(f) Behandeln des (1R, 2R, 3R, 4R)-1-Hydroxy-2,3-di-O-(t-butyl)dimethylsilyloxycyclohexans mit einem Gemisch aus Wasser und Aceton, um Conduritol C herzustellen.
14. Verfahren zur Herstellung von Conduritol F., wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfaßt:
(a) Behandeln von (2R,3S)-2,3-O-Isopropyliden-1-chlorcyclohexa-4,6-dien mit m- Chlorperbenzoesäure, um (1R, 2S, 3S, 6R)-4-Chlor-2,3-di-O-isopropyliden-7-oxabicyclo[4.1.0]heptan herzustellen;
(b) Behandeln des (1R, 2S, 3S, 6R)-4-Chlor-2,3-di-O-isopropyliden-7-oxabicyclo[4.1.0]heptans mit angesäuertem Wasser, um (2S, 3S, 4R, 5S)-1-Chlor-2,3-O- isopropyliden-4,5-dihydroxy-cyclohex-6-en herzustellen;
(c) Reduzieren des (2S, 3S, 4R, 5S)-1-Chlor-2,3-O-isopropyliden-4,5-dihydroxycyclohex-6-ens, um (2S, 3S, 4R, 5S)-2,3-O-Isopropyliden-4,5-dihydroxy-cyclohex-6-en herzustellen; und
(d) Abspalten der Schutzgruppe von (2S, 3S, 4R, 5S)-2,3-O-Isopropyliden-4,5- dihydroxy-cyclohex-6-en, um Conduritol F herzustellen.
15. Verfahren zur Herstellung von (+)-Pinitol, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfaßt:
(a) Behandeln von (2R, 3S)-2,3-O-Isopropyliden-1-chlorcyclohexa-4,6-dien mit m- Chlorperbenzoesäure, um (1R, 2S, 3S, 6R)-4-Chlor-2,3-di-O-isopropyliden-7-oxa- bicyclo[4.1.0]heptan herzustellen;
(b) Behandeln des (1R, 2S, 3S, 6R)-4-Chlor-2,3-di-O-isopropyliden-7-oxa- bicyclo[4.1.0]heptans mit angesäuertem Methanol, um (1S, 2R, 3S, 4S)-5-Chlorcyclohex- 5-en-1-O-methyl-2-hydroxy-3,4-di-O-acetonid herzustellen;
(c) Reduzieren des (1S, 2R, 3S, 4S)-5-Chlorcyclohex-5-en-1-O-methyl-2-hydroxy- 3,4-di-O-acetonids, um (2S, 3S, 4R, 5S)-2,3-O-Isopropyliden-4-hydroxy-5-methoxycyclohex-6-en herzustellen; und
(d) Behandeln des (2S, 3S, 4R, 5S)-2,3-O-Isopropyliden-4-hydroxy-5-methoxycyclohex-6-ens mit Osmiumtetroxid, um (+)-Pinitol herzustellen.
16. Verfahren zur Herstellung von (-)-Pinitol, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfaßt:
(a) Behandeln von (2R, 3S)-2,3-O-Isopropyliden-1-chlorcyclohexa-4,6-dien mit Osmiumtetroxid, um (2S, 3S, 4R, 5R)-1-Chlor-2,3-O-isopropyliden-4,5-dihydroxycyclohex-6-en herzustellen;
(b) Reduzieren des (2S, 3S, 4R, 5R)-1-Chlor-2,3-O-isopropyliden-4,5-dihydroxycyclohex-6-ens;
(c) Behandeln des (2S, 3S, 4R, 5R)-2,3-O-Isopropyliden-4,5-dihydroxy-cyclohex- 6-ens mit m-Chlorperbenzoesäure, um ein Epoxid herzustellen; und
(d) Behandeln des Epoxids mit Methanol und Säure, um (-)-Pinitol herzustellen.
17. Verbindung, die als Zwischenprodukt bei der Synthese von Cyclitolen nützlich sind, wobei das Zwischenprodukt ausgewählt wird aus:
(1S, 2R, 3R, 4R)-1,2-Dihydroxy-3,4-di-O-isopropyliden-cyclohex-5-en; (1R, 2R, 3S, 4R)-1,2-Dihydroxy-3,4-di-O-isopropyliden-cyclohex-5-en; (1S, 2R, 3R, 4S, 5R, 6S)- 2,3-Dihydroxy-4,5-di-O-isopropyliden-7-oxa-bicyclo[4.1.0]heptan; (1R, 2R, 3R, 4S, 5R, 6S)-2,3,6-Trihydroxy-4,5-di-O-isopropyliden-1-O-methylcyclohexan; (3R, 4R, 5S, 6S)-1- Chlor-4-hydroxy-5,6-di-O-isopropyliden-3-O-methylcyclohex-1-en; (3R, 4R, 5S, 6S)-1- Brom-4-hydroxy-5,6-di-O-isopropyliden-3-O-methylcyclohex-1-en; (3R, 4R, 5S, 6S)-3-O- Methyl-4-hydroxy-5,6-di-O-isopropyliden-cyclohex-1-en; (4R, 5S, 6R)-4-O-(t-Butyldimethylsilyl)-5,6-di-O-isopropyliden-cyclohex-2-en-1-on; (2S, 3S, 4R)-4-O-(t-Butyldimethylsilyl)-2,3-di-O-isopropyliden-cyclohexan-1-on; (1R, 2R, 3R, 4R)-1-Hydroxy-2,3- di-O-isopropyliden-4-O-(t-butyldimethylsilyl)cyclohexan; und (1R, 2R, 3R, 4R)-1- Hydroxy-2,3-di-O-isopropyliden-4-O-(t-butyldimethylsilyl)cyclohex-5-en.
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