DE69108711T2

DE69108711T2 - Gegen zahnbelag verbesserte mittel enthaltend eine kombination aus einem morpholinoamino-alkohol und ein antimikrobielles mittel.

Info

Publication number: DE69108711T2
Application number: DE69108711T
Authority: DE
Inventors: Steven Dills; Donald Lynch; Pauline Pan; Allan Shaw; Linda Sturdivant
Original assignee: Pharmacia AB
Current assignee: Biosurface Pharma AB
Priority date: 1990-11-09
Filing date: 1991-09-26
Publication date: 1995-11-16
Anticipated expiration: 2011-09-27
Also published as: NZ240507A; EP0510151A1; AU8879591A; PT99447B; IE67134B1; MX9101988A; DK0510151T3; PT99447A; IE913909A1; ES2073776T3; EP0510151B1; DE69108711D1; WO1992008442A1; ZA918886B

Description

Hintergrund der Erfindung und Informationsoffenbarung

Die Aggregation (Anreicherung) von Bakterien auf den Zähnen, bekannt als Plaque-Bildung (Zahnbelag), wurde als Ursache für Zahnkaries, Gingivitis, Periodontitis und andere Zahnfleischerkrankungen identifiziert. Um die Bildung von Zahn-Plaque zu verhindern, werden seit einiger Zeit mechanische Verfahren angewendet, sie führen jedoch allgemein nicht zu zufriedenstellenden Ergebnissen. Untersuchungen haben gezeigt, daß mechanische Verfahren, beispielsweise die Verwendung von Zahnseide und Zahnzwischenraum-Bürsten die interproximale Plaque (Zahnbelag) nicht eliminieren. Während der vergangenen zehn Jahre oder mehr wurde eine chemische Plaque-Kontrolle bzw. -Bekämpfung als Ersatz oder Ergänzung zu den mechanischen Verfahren versucht.
Octapinol wurde getestet im Hinblick auf seine Fähigkeit, die Plaque-Bildung (Zahnbelagsbildung) und die Entwicklung von Gingivitis zu verringern (vgl. Willard, Edwardsson, Attstrom and Matsson, "The effect of octapinol on dentogingival plaque and development of gingivitis" in "Journal of Periodontal Research", Band 18, Seiten 429-437 (1983)). Darin wird berichtet, daß Octapinol die Entwicklung der Plague verhindern kann. Einige nachteilige Nebenwirkungen von Octapinol sind seine Toxizität, sein anhaltender bitterer Geschmack und seine bräunliche Verfärbung der Zähne.
In dem US-Patent Nr. 4 636 382 sind Morpholin-Verbindungen beschrieben, die verwendbar (nützlich) sind zur Inhibierung oder Entfernung von Zahn-Plaque. In diesem Patent ist auch angegeben, daß eine große Vielzahl von chemischen und biologischen Agentien für die Inhibierung der Plaque-Bildung bereits vorgeschlagen wurde, wie z.B. Penicillin, Chlorohexidin, 8-Hydroxychinolin und Ethylendiamintetraacetat. Viele dieser chemischen und biologischen Agentien weisen jedoch unsignifikante Effekte auf und verursachen häufig schwere Nebenwirkungen. In der obengenannten Patentschrift ist angegeben, daß die Morpholin-Verbindungen eine geringe antibakterielle Wirkung haben und daß sie keine unerwünschten Nebenwirkungen wie Verfärbung der Zähne aufweisen.
In dem US-Patent Nr. 4 610 871 ist die Verwendung von Monoalkyl- und Dialkyläthern von Dianhydrohexiten zur Inhibierung der Plaque-Bildung und der Zahnsteinbildung auf Zähnen beschrieben. In dem US-Patent Nr. 4 178 363 ist die Verwendung von n-Undecylensäure oder eines Calcium- oder Zinksalzes derselben zur Verminderung der Zahn-Plaque und der Infektionen von Zähnen und Zahnfleisch beschrieben. In dem US-Patent Nr. 4 119 711 sind Spiro-1- (hydroxyalkyl)piperidino-Derivate beschrieben, die wirksam sind in bezug auf die Verminderung der Plaque-Bildung. In dem US-Patent Nr. 3 976 765 sind Bis-biguanido-hexane in Kombination mit nicht-ionischen oberflächenaktiven Agentien und bestimmten Schaumstabilisatoren für die Verwendung in einer Vielzahl von Oral-Präparaten beschrieben.
Außerdem ist in dem US-Patent Nr. 3 887 712 angegeben, daß Alexidindihydrofluorid verwendbar (nützlich) ist bei der Behandlung von Zahn-Plaque, Zahnstein, Gingivitis und verwandten Erkrankungen des Periodontiums. In dem US-Patent Nr. 4 160 821 ist angegeben, daß eine Glycerinlösung von Zinkchlorid oder anderen akzeptablen Zinksalzen eine wirksame Therapie bei Gingivitis ermöglicht, wenn es auf das Zahnfleisch und die Zähne aufgebracht wird. In dem US-Patent Nr. 4 894 221 sind Zusammensetzungen beschrieben, welche die Bildung von Zahn-Plaque inhibieren oder bereits gebildete Zahn-Plaque entfernen. In EP-A-0 373 758 ist die Verwendung von oralen antiseptischen Zusammensetzungen beschrieben.
Es werden daher die Bemühungen fortgesetzt, verbesserte Möglichkeiten zur Verminderung und/oder Eliminierung der Plaque-Bildung zu finden, ohne daß viele der Nebenwirkungen, die mit dem Stand der Technik verbunden sind, wie z.B. eine Verfärbung der Zähne oder der Zunge, eine Schälung (Desquamation) und eine Entzündung der Mundschleimhaut, ein unangenehmer Geschmack, Toxizität und Ungleichgewicht der Mundflora dabei auftreten.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, neue Zusammensetzungen zu schaffen, die nützlich sind bei der Behandlung der Plaque und Gingivitis, ohne daß dabei viele der nachteiligen Nebenwirkungen, die mit den bekannten Zusammensetzungen verbunden sind, auftreten. Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, Anti-Plaque-Zusammensetzungen zu schaffen, die nur ein geringes oder kein ökologisches Ungleichgewicht der Mundflora hervorrufen. Ziel der Erfindung ist es außerdem Zusammensetzungen bereitzustellen, die umfassen eine Kombination aus einem Morpholinoaminoalkohol und einem antimikrobiellen Agens, wobei diese Zusammensetzungen eine synergistisch verbesserte Anti-Plaque- und Anti- Gingivitis-Aktivität aufweisen.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Zusammensetzungen, die eine synergistische Kombination aus einem Morpholinoaminoalkohol oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz desselben und einem antimikrobiellen Agens umfassen. Der Morpholinoaminoalkohol hat die chemische Formel worin bedeuten:
R&sub1; eine gerade (unverzeigte) oder verzweigte Alkylgruppe mit 8 bis 16 Kohlenstoffatomen in der 2- oder 3-Position des Morpholinringes und
R&sub2; eine gerade (unverzeigte) oder verzweigt Alkylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, die mit einer Hydroxygruppe endet.
Das antimikrobielle Agens wird ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus essentiellen Ölen, 1-Monolauroyl-rac-glycerin, 1-O-Dodecyl-rac-glycerin, Bis-biguanidohexan-Verbindungen, Hexahydro-5-pyrimidinamin-Verbindungen, Trichloro-2-hydroxydiphenyläther-Verbindungen, quaternären Ammoniumverbindungen und pharmazeutisch akzeptablen Salzen derselben.
Der bevorzugte Morpholinoaminoalkohol ist 3-(4-Propylheptyl)-4-(2-hydroxyethyl)morpholin und sein Hydrochloridsalz.
Die bevorzugten antimikrobiellen Agentien sind Chlorhexidin, Octenidin, Cetylpyridiniumchlorid, Hexetidin, Domiphenbromid, Triclosan, 1-Monolauroyl-rac-glycerin, 1-O-Dodecyl-rac-glycerin, Thymol, Eucalyptol, Eugenol, Methylsalicylat und Mischungen davon.
Die Zusammensetzungen enthalten vorzugsweise 0,005 bis 5 Gew.-% des Morpholinoaminoalkohols und 0,001 bis 5,0 Gew.- % des antimikrobiellen Agens. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind nützlich (verwendbar) in einer großen Vielzahl von Formulierungen, beispielsweise in Zahnpasten, Mundwässern, Kaugummi und anderen Produktformen zur Verminderung der Plaque (Zahnbelag) oder Gingivitis. Diese Zusammensetzungen weisen eine synergistisch verbesserte Anti-Plaque- und Anti-Gingivitis-Aktivität mit weniger Nebenwirkungen auf.

Detaillierte Diskussion

Diese Erfindung betrifft neue Zusammensetzungen mit einer verbesserten Anti-Plaque- oder Anti-Gingivitis-Aktivität. Die erfindungsgemäßen neuen Zusammensetzungen enthalten eine synergistische Kombination einer pharmazeutisch wirksamen Menge aus (a) einem oder mehreren Morpholinoaminoalkoholen oder pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon und (b) einem oder mehreren antimikrobiellen Agentien.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Morpholinoaminoalkohole haben die chemische Formel
worin bedeuten:
R&sub1; ein gerades (unverzweigtes) oder verzweigtes Alkyl mit 8 bis 16 Kohlenstoffatomen in der 2- oder 3-Position des Morpholinringes und
R&sub2; eine gerade (unverzeigte) oder verzweigt Alkylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, die mit einer Hydroxygruppe endet.
Die Summe der Kohlenstoffatome in den genannten Gruppen R&sub1; und R&sub2; liegt vorzugsweise in dem Bereich von 10 bis 20, insbesondere von 12 bis 16.
Die erfindungsgemäßen Morpholinoaminoalkohole sind in dem US-Patent Nr. 4 636 382 beschrieben. Die Morpholinoaminoalkohole können nach mehreren Verfahren hergestellt werden, wie sie in dem US-Patent Nr. 4 626 382 beschrieben sind, beispielsweise
a) durch Alkylierung eines Morpholinderivats der Formel
worin R&sub1; wie oben definiert ist, mit einem Alkylierungsmittel der Formel
R&sub2;X
worin R&sub2; wie oben definiert ist und X für Halogen oder einen organischen Sulfonsäureester steht, oder worin X zusammen mit einer Hydroxylgruppe, die in R&sub2; vorhanden ist, ein reaktives Oxid darstellt;
b) durch Ringschluß einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin R&sub1; wie oben definiert ist, X für Halogen oder einen organischen Sulfonsäureester steht und A CH&sub2;-Gruppen darstellt, wobei eine CH&sub2;-Gruppe durch die Gruppe R&sub1; substituiert ist,
mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel
NH&sub2;R&sub2;
worin R&sub2; wie oben definiert ist;
c) durch Reduzieren eines Mono- oder Dioxo-substituierten Morpholins der allgemeinen Formel
worin R&sub2; wie oben definiert ist, n für die Zahl 0 oder 1 steht und R&sub1; wie oben definiert ist und sich in der 2-Position befindet, wenn n = 1, und sich in der 2- oder 3-Positon befindet, wenn n = 0, oder
d) durch Verwendung einer Morpholinverbindung der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel als Ausgangsmaterial
worin R&sub1; wie oben definiert ist und R&sub3; eine gerade (unverzeigte) oder verzweigte Alkylgruppe darstellt, die eine Gruppe enthält, die in OH oder CH&sub2;OH umwandelbar ist.
Der am meisten bevorzugte Morpholinoaminoalkohol für die erfindungsgemäße Verwendung ist 3-(4-Propylheptyl)-4-(2- hydroxyethyl)morpholin, dargestellt durch die chemische Formel
Am meisten bevorzugt ist außerdem das Hydrochloridsalz von 3-(4-Propylheptyl)-4-(2-hydroxyethyl)morpholin. Diese Verbindung ist ein weißes, geruchloses, kristallines Pulver, das in Wasser, Alkohol und Chloroform sehr gut löslich ist und einen Schmelzpunkt von etwa 70ºC hat.
Die erfindungsgemäßen Morpholinoaminoalkohole können in Form ihrer freien Base oder in Form ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze verwendet werden. Einige Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Salze sind die Salze von Säuren, wie Essigsäure, Phosphorsäure, Borsäure, Chlorwasserstoffsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Citronensäure, Apfelsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Gentisinsäure, Valeriansäure, Gallussäure, β- Resorcylsäure, Acetylsalicylsäure, Salicylsäure, Perchlorsäure, Barbitursäure, Sulfanilsäure, Phytinsäure, p-Nitrobenzoesäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Ölsäure, Myristinsäure, Laurinsäure und dgl. Die am meisten bevorzugten Salze sind diejenigen der Chlorwasserstoffsäure.
Da die erfindungsgemäßen Morpholinoaminoalkohole selbst nur eine schwache antimikrobielle Aktivität aufweisen, ist es für die praktische Durchführung der Erfindung kritisch, daß die genannten Morpholinoaminoalkohole in Kombination mit einem oder mehreren antimikrobiellen Agentien vorliegen. Erst die synergistische Kombination des genannten Morpholinoaminoalkohols und eines antimikrobiellen Agens ergibt die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen mit ihren verbesserten Anti-Plaque- und Anti-Gingivitis-Eigenschaften. Ohne an irgendeine Theorie oder Wirkungsmechanismus gebunden zu sein, wird angenommen, daß diese Morpholinoaminoalkohole bakterielle Schlüssel-Membranfunktionen, wie z.B. die Kohlenhydrat-Aufnahme, die Zellpermeabilität, den Zell-Metabolismus und die Zellteilung inhibieren (hemmen). Die Bakterienzellen, die durch diese Morpholinoaminoalkohole geschwächt sind, werden wirksamer durch die antimikrobiellen Agentien ausgerottet. Daher sind die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, die eine Kombination aus den genannten Morpholinoaminoalkoholen und den genannten antimikrobiellen Agentien enthalten, extrem wirksam in bezug auf die Inhibierung (Hemmung) der Plaque- Bildung und in bezug auf die Verringerung der bereits gebildeten Plaque und in bezug auf die Behandlung der Gingivitis. Diese Zusammensetzungen haben sich auch als wirksam erwiesen in bezug auf die Inhibierung (Hemmung) der Säurebildung durch Bakterien, wie Streptococcus mutans, und daher weisen diese Zusammensetzungen eine Antikaries-Aktivität auf.
Darüber hinaus haben Untersuchungen eine sehr niedrige akute und subakute Toxizität, keine mutagene Aktivität, keine nachteilige Wirkung auf die Fortpflanzung und keine Verfärbung der Zähne durch die erfindungsgemäßen Morpholinoaminoalkohole ergeben.
Zu Beispielen für die antimikrobiellen Agentien, die in Kombination mit den erfindungsgemaßen Morpholinoaminoalkoholen verwendbar (nützlich) sind, gehören essentielle Öle, 1-Monolauroyl-rac-glycerin (Monolaurin), 1-O-Dodecyl-racglycerin, Bis-biguanido-hexan-Verbindungen, Hexahydro-5- pyrimidinamin-Verbindungen, Trichloro-2-hydroxy-diphenyläther-Verbindungen, quaternäre Ammoniumverbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze und Äquivalente derselben. Die Bis-guanido-hexan-Verbindungen sind allgemein bekannt und in Druckschriften beschrieben, beispielsweise in den US-Patenten Nr. 4 241 049, 4 256 731, 4 118 474 und 3 925 543. Die bevorzugten Bis-guanido-hexane sind Chlorhexidin, Octenidin, Alexidin und Picloxydin; am meisten bevorzugt ist Chlorhexidin. Die guaternären Ammoniumverbindungen, die als antimikrobielle Agentien verwendbar sind, sind allgemein bekannt und dazu gehören beispielsweise Cetylpyridiniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Benzalkoniumchlorid, Amantaniumbromid, Bisdequaliniumchlorid, Cetalkoniumchlorid, Cethexoniumbromid, Dequaliniumacetat, Dequaliniumchlorid, Dodecarboniumchlorid, Domiphenbromid, Lauroliniumacetat, Methylbenzethoniumchlorid, Phenoctid, Tibezoniumjodid und Triclobisoniumchlorid. Die am meisten bevorzugte guaternäre Ammoniumverbindung ist Cetylpyridiniumchlorid. Die Hexahydro-5-pyrimidamin-Verbindungen sind ebenfalls allgemein bekannt und die Herstellung dieser Verbindungen ist in den US-Patenten Nr. 2 415 047 und 3 054 797 beschrieben. Hexetidin ist die am meisten bevorzugte Hexahydro-5-pyrimidinamin-Verbindung für die erfindungsgemäße Verwendung. Die bevorzugte Trichloro-2-hydroxydiphenyläther-Verbindung ist Triclosan.
Erfindungsgemäß können beliebige der essentiellen Öle, die dafür bekannt sind, daß sie antimikrobielle Eigenschaften aufweisen, verwendet werden. Die essentiellen Öle sind in der Regel flüchtige Öle, die aus den Blättern, Stengeln, Blüten oder Zweigen von Pflanzen stammen. Chemisch sind sie häufig hauptsächlich Terpene, es können aber auch viele andere Typen auftreten. Viele essentiellen Öle werden synthetisch hergestellt und diese synthetischen essentiellen Öle sind ebenfalls erfindungsgemäß verwendbar. Die für die erfindungsgemäße Verwendung wirksamsten und am meisten bevorzugten essentiellen Öle werden ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Thymol, Eucalyptol, Eugenol, Methylsalicylat und Mischungen davon.
Die vorstehend beschriebenen antimikrobiellen Agentien können ebenfalls in Form ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze von Säuren, wie Essigsäure, Phosphorsäure, Borsäure, Citronensäure, Apfelsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Gentisinsäure, Valeriansäure, Gallussäure, β-Resorcylsäure, Acetylsalicylsäure, Salicylsäure, Perchlorsäure, Barbitursäure, Sulfanilsäure, Phytinsäure, p-Nitrobenzosäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Ölsäure, Myristinsäure, Laurinsäure und dgl. verwendet werden. Die bevorzugten Salze sind das Digluconat, Diacetat, Dimonofluorophosphat und die Dihalogenwasserstoffe, wie Fluorid, Chlorid und Bromid.
In den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen liegen die Morpholinoaminoalkohole vorzugsweise in einer Menge innerhalb des Bereiches von 0,005 bis 5,0 %, bezogen auf das Gesamtgewicht der genannten Zusammensetzung, insbesondere in dem Bereich von 0,01 bis 1,0 % und am meisten bevorzugt in dem Bereich von 0,05 bis 0,2 % vor. Die Menge der genannten antimikrobiellen Agentien in den Zusammensetzungen liegt vorzugsweise in dem Bereich von 0,001 bis 5,0 %, bezogen auf das Gesamtgewicht der genannten Zusammensetzung, insbesondere in dem Bereich von 0,002 bis 2,0 % und am meisten bevorzugt in dem Bereich von 0,005 bis 1,0 %. Die spezifische Menge des antimikrobiellen Agens hängt von dem jeweils gewählten speziellen antimikrobiellen Agens ab und kann vom Fachmann auf dem Gebiet durch Routine-Versuche und auf konentionelle Weise leicht ermittelt werden.
Das Wesen der vorliegenden Erfindung ist die synergistische Wirkung in bezug auf die Inhibierung (Hemmung) und die Verminderung des Wachstums von Plaque-Bakterien, die erzielt wird, wenn die Morpholinoaminoalkohole und die antimikrobiellen Agentien in Kombination in wirksamen Konzentrationen in der Mundhöhle verwendet werden. Es sind geringere Mengen jeder dieser Komponenten erforderlich, um die wirksame Inhibierung (Hemmung) der Plaque- und anderen Bakterien zu erzielen als wenn jede Komponente allein verwendet würde. Da in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen geringere Mengen an jeder Komponente verwendet werden können, sind auch die mit jeder dieser Komponenten verbundenen Nebenwirkungen entsprechend vermindert oder eliminiert.
Gemäß einer Ausführungsform kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung eine Flüssigkeit sein, beispielsweise ein Mundwasser oder eine Mundspülung. In einer solchen Zusammensetzung ist das Vehiculum in der Regel eine Wasser-Alkohol-Mischung. Im allgemeinen liegt das Gewichtsverhältnis von Wasser:Alkohol in dem Bereich von etwa 1:1 bis etwa 20:1 und am meisten bevorzugt von 3:1 bis 10:1. Die am meisten bevorzugten Mundwasser- oder Mundspülungs-Zusammensetzungen enthalten 0 bis 30 Gew.-% Alkohol, z.B. Ethanol. Die Gesamtmenge der Wasser-Alkohol-Mischung in einer Mundwasser-Zusammensetzung liegt in der Regel in dem Bereich von etwa 70 bis etwa 99,9 Gew.-% der Zusammensetzung. Der PH-Wert dieser Mundwasser-Zusammensetzungen beträgt im allgemeinen etwa 4,0 bis etwa 7,0, vorzugsweise etwa 4 bis etwa 6,5. Ein pH-Wert unterhalb 4 wäre für die Mundhöhle reizend (entzündend). Ein ph-Wert von mehr als 7 würde zu einem unangenehmen Mundgefühl führen.
Flüssige und feste Oral-Zusammensetzungen können auch oberflächenaktive Agentien in Mengen bis zu etwa 5 % und Fluor liefernde Verbindungen in Mengen bis zu etwa 2 %, jeweils bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung, enthalten.
Oberflächenaktive Agentien sind organische Materialien, die eine vollständige Dispersion der Zusammensetzung innerhalb der Mundhöhle ergeben. Das organische oberflächenaktive Material kann nicht-ionisch, amphoter oder kationisch sein.
Zu nicht-ionischen oberflächenaktiven Agentien gehören Kondensate von Sorbitanmonooleat mit 20 bis 60 mol Ethylenoxid (z.B. "Tweens", ein Warenzeichen der Firma ICI United States, Inc.), Kondensate von Ethylenoxid mit Propylenoxid und Kondensate von Propylenglycol ("Pluronics", ein Warenzeichen der Firma BASF-Wyandotte Corp.).
Andere geeignete nicht-ionische oberflächenaktive Agentien sind die Kondensationsprodukte eines α-Olefinoxids mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen, eines Polyhydroxyalkohols mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und 2 bis 6 Hydroxylgruppen mit entweder Ethylenoxid oder einer Heteromischung aus Ethylenoxid und Propylenoxid. Die resultierenden oberflächenaktiven Agentien sind Heteropolymere mit einem Molekulargewicht in dem Bereich von etwa 400 bis etwa 1600 und sie enthalten 40 bis 80 Gew.-% Ethylenoxid mit einem Molverhältnis von α-Olefinoxid: Polyhydroxyalkohol in dem Bereich von etwa 1:1 bis 1:3.
Amphotere oberflächenaktive Agentien, die erfindungsgemäß verwendbar sind, sind Zwitterionen, welche die Fähigkeit haben, entweder als Säure oder als Base zu wirken. Sie sind im allgemeinen nicht-reizend und nicht-verfärbend. Zu Beispielen für geeignete amphotere oberflächenaktive Agentien, auf welche die Erfindung jedoch nicht beschränkt ist, gehören Kokosamidopropyldimethylsultain und Kokosdimethylbetain (im Handel erhältlich von der Firma Lonza Chem. Co. unter den Handelsnamen Lonzaine CS bzw. Lonzaine 12C).
Kationische oberflächenaktive Agentien sind Moleküle, die eine positive Ladung tragen, beispielsweise die quaternären Ammoniumverbindungen.
Eine Fluor liefernde Verbindung kann in den erfindungsgemäßen Oral-Zusammensetzungen vorhanden sein. Diese Verbindungen können geringfügig wasserlöslich oder vollständig wasserlöslich sein und sie sind charakterisiert durch ihre Fähigkeit, Fluoridionen oder Fluorid enthaltende Ionen in Wasser freizusetzen. Typische Fluor liefernde Verbindungen sind anorganische Fluoridsalze, wie lösliche Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze und Schwermetallsalze, z.B. Natriumfluorid, Kaliumfluorid, Ammoniumfluorid, Kupfer(I)fluorid, Zinkfluorid, Zinn(IV)fluorid, Zinn(II)fluorid, Bariumfluorid, Natriumfluorosilicat, Ammoniumfluorosilicat, Natriumfluorozirkonat, Natriummonofluorophosphat, Aluminiummono- und -difluorophosphat und fluoriertes Natriumcalciumpyrophosphat.
In einem flüssigen Oral-Präparat, beispielsweise einem Mundwasser, liegt die Fluor liefernde Verbindung im allgemeinen in einer Menge vor, die ausreicht, um bis zu etwa 0,15 %, vorzugsweise etwa 0,001 bis etwa 0,05 % Fluorid, bezogen auf das Gewicht des Präparats, freizusetzen.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in ihrem Charakter im wesentlichen fest oder pastenförmig sein, wie z.B. eine Zahncreme, Zahnpasta, Zahnpulver oder Kaugummi. Feste oder pastenförmige Oral-Zusammensetzungen enthalten Poliermaterialien. Typische Poliermaterialien sind teilchenförmige Schleifmaterialien mit einer Teilchengröße von bis zu etwa 20 um. Zu erläuternden Beispielen, auf welche die Erfindung jedoch nicht beschränkt ist, gehören wasserunlösliches Natriummetaphosphat, Kaliummetaphosphat, Tricalciumphosphat, dehydratisiertes Calciumphosphat, wasserfreies Dicalciumphosphat, Calciumpyrophosphat, Magnesiumorthophosphat, Trimagnesiumphosphat, Calciumcarbonat, Aluminiumoxid, Aluminiumsilicat, Zirkoniumsilicate, Siliciumdioxid, Bentonit und Mischungen davon. Die Poliermaterialien liegen im allgemeinen in einer Menge von etwa 20 bis etwa 75 % in einer Zahnpaste und in einer Menge von etwa 70 bis etwa 99 % in einem Zahnpulver vor.
In klaren Gelen sind als Poliermittel kolloidales Siliciumdioxid und Alkalimetallaluminosilicat-Komplexe bevorzugt, da sie Brechungsindices aufweisen, die nahe bei den Brechungsindices der flüssigen Geliermittel-Systeme liegen, die üblicherweise in Zahnreinigungsmitteln verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können zusätzlich Süßungsmittel, Aromastoffe (Geschmacksbildner) und Färbemittel enthalten.
Für den Fall, daß Hilfs-Süßungsmittel verwendet werden, umfaßt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung solcher allgemein bekannter Süßungsmittel, die sowohl natürliche als auch künstliche Süßungsmittel umfassen. Die zusätzlichen Süßungsmittel können aus der folgenden nichtbeschränkenden Liste ausgewählt werden:
A. Wasserlösliche Süßungsmittel, wie Monosaccharide, Disaccharide und Polysaccharide, z.B. Xylose, Ribose, Glucose, Mannose, Galactose, Fructose, Dextrose, Saccharose, Maltose, teilweise hydrolysierte Stärke oder Maissirup- Feststoffe und Zuckeralkohole, wie Sorbit, Xylit, Mannit und Mischungen davon.
B. Wasserlösliche künstliche Süßungsmittel, wie lösliche Saccharinsalze, d.h. Natrium- oder Calciumsaccharinsalze, Cyclamatsalze, Acesulfame-K und dgl. und die freie Säureform von Saccharin.
C. Süßungsmittel auf Dipeptid-Basis, wie L-Phenylalaninmethylester und Materialien, wie sie in dem US-Patent Nr. 3 492 131 und dgl. beschrieben sind.
Im allgemeinen variiert die Menge des Süßungsmittels, wobei die gewünschte Menge des Süßungsmittels für eine spezielle Zusammensetzung ausgewählt wird. Diese Menge beträgt normalerweise 0,01 bis etwa 40 Gew.-%. Die in der obigen Kategorie A genannten wasserlöslichen Süßungsmittel werden vorzugsweise in Mengen von etwa 5 bis etwa 40 Gew.- %, besonders bevorzugt von etwa 10 bis etwa 20 Gew.-%, bezogen auf die fertige Zusammensetzung, verwendet. Im Gegensatz dazu werden die in den obigen Kategorien B und C genannten künstlichen Süßungsmittel in Mengen von etwa 50,005 bis etwa 5,0 % und am meisten bevorzugt von etwa 0,05 bis etwa 2,5 %, bezogen auf das Gewicht der fertigen Zusammensetzung, verwendet. Diese Mengen sind üblicherweise erforderlich, um den gewünschten Süßungsgrad zu erzielen, unabhängig von dem Geschmack, der mit Hilfe von Aromastoffen (Geschmacksbildnern) erzielt wird.
Zu geeigneten Aromastoffen (Geschmacksbildnern) gehören sowohl natürliche als auch künstliche Aromastoffe (Geschmacksbildner) und Minzen, wie Pfefferminz, Citrus- Aromastoffe, wie Orange und Limone, künstliche Vanille, Zimt und verschiedene Frucht-Aromastoffe und dgl. Es kommen sowohl individuelle als auch gemischte Aromastoffe (Geschmacksbildner) in Betracht. Die Aromastoffe (Geschmacksbildner) werden im allgemeinen in Mengen verwendet, die variieren in Abhängigkeit von dem einzelnen Aromastoff und sie können beispielsweise liegen in dem Mengenbereich von etwa 0,1 bis etwa 6 Gew.-%, bezogen auf die fertige Zusammensetzung.
Zu den erfindungsgemäß verwendbaren Färbemitteln gehören Pigmente, die in Mengen bis zu etwa 2 Gew. -% der Zusammensetzung einverleibt werden können. Zu den Färbemitteln gehören auch andere Farbstoffe, die für Lebensmittel, Arzneimittel und kosmetische Zwecke geeignet sind und bekannt sind als F.D. & C.-Farbstoffe und dgl. Die Materialien, die für das obengenannte Verwendungsspektrum akzeptabel sind, sind vorzugsweise wasserlöslich. Zu erläuternden Beispielen gehören der Indigo-Farbstoff, bekannt als F.D. & C. Blue Nr. 2, bei dem es sich um das Dinatriumsalz der 5,5-Indigotindisulfonsäure handelt. In entsprechender Weise ist der als F.D. & C. Green Nr. 1 bekannte Farbstoff ein Triphenylmethanfarbstoff und es handelt sich dabei um das Mononatriumsalz von 4-[4-N-Ethyl-p-sulfo-benzylamino)dephenylmethylen]-[1-[N-ethyl-N-p-sulfoniumbenzyl-2,5-cyclohexadienimin]. Eine vollständige Aufzählung aller erfindungsgemäß verwendbaren F.D. & C.- und D. & C.- Färbemittel und ihre entsprechenden chemischen Strukturen sind zu finden in Kirk-Othmer, "Encyclopedia of Chemical Technology", 3. Auflage, Band 6, S. 561 bis 595.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Behandlung der Zähne und des Zahnfleisches zur Verminderung der Plaque oder Gingivitis, das umfaßt das Aufbringen der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, wie weiter oben beschrieben, auf die Oberfläche der Zähne und/oder des Zahnfleisches. Die Zusammensetzungen können auf irgendeine konventionelle Weise, beispielsweise durch Aufbürsten, Aufsprühen, Aufstreichen oder Spülen der Mundhöhle und dgl. auf die Zähne und das Zahnfleisch aufgebracht werden. Die Zusammensetzungen verzögern nicht nur die Plaque-Bildung (Zahnbelagsbildung), sondern sind auch wirksam in bezug auf die Entfernung bereits vorhandener Plaque (Zahnbelag). Außerdem weisen die Zusammensetzungen eine länger anhaltende Wirkung auf die Plaque-Bildung nach Beendigung der Behandlung über einen Zeitraum von etwa einer Woche nach der Verwendung auf. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind auch verwendbar (nützlich) als topische Antiseptika oder Desinfektionsmittel, die extern auf die Haut aufgebracht werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Die Erfindung ist jedoch nicht auf die Beispiele beschränkt. Die vorliegende Erfindung umfaßt die hier beschriebenen Ausführungsformen und Äquivalente davon. Alle hier genannten Teile und Prozentsätze beziehen sich, wenn nichts anderes angegeben ist, auf das Gewicht.

Beispiel I

Eine erfindungsgemäße Zusammensetzung wurde hergestellt durch Mischen der in der folgenden Tabelle I angegebenen Komponenten. Diese Zusammensetzung war verwendbar (nützlich) als Mundwasser. Tabelle I Komponente Menge (Gew./Vol.-%) 3-(4-Propylheptyl)-4-(2-hydroxyethyl)morpholinhydrochlorid 1-Monolauroyl-rac-glycerin nicht-ionisches oberflächenaktives Agens Sorbit-Lösung (70 % Feststoffe) Ethanol (95 % in Wasser) Färbemittel Aromastoff (Geschmacksbildner) entionisiertes Wasser (ausreichende Menge zum Auffüllen auf 100%)

Beispiel II

Eine erfindungsgemäße Zusammensetzung wurde hergestellt durch Mischen der in der folgenden Tabelle 11 angegebenen Komponenten. Diese Zusammensetzung war verwendbar (nützlich) als Mundwasser. Tabelle II Komponente Menge (Gew./Vol.-%) 3-(4-Propylheptyl)-4-(2-hydroxyethyl)morpholinhydrochlorid Thymol Eucalyptol Menthol Methylsalicylat nicht-ionisches oberflächenaktives Agens Sorbit-Lösung (70 % Feststoffe) Ethanol (95 % in Wasser) Färbemittel Aromastoff (Geschmacksbildner) entionisiertes Wasser (ausreichende Menge zum Auffüllen auf 100%)

Beispiel III

Eine erfindungsgemäße Zusammensetzung wurde hergestellt durch Mischen der in der folgenden Tabelle III angegebenen Komponenten. Diese Zusammensetzung war verwendbar (nützlich) als Mundspray. Tabelle III Komponente Menge (Gew./Vol.-%) 3-(4-Propylheptyl)-4-(2-hydroxyethyl)morpholinhydrochlorid Hexetidin nicht-ionisches oberflächenaktives Agens Citronensäure, wasserhaltig Ethanol (95 % in Wasser) Glycerin Süßungsmittel Aromastoff (Geschmacksbildner) entionisiertes Wasser (ausreichende Menge zum Auffüllen auf 100%)

Beispiel IV

Erfindungsgemäße Zusammensetzungen wurden hergestellt durch Mischen der in der folgenden Tabelle IV angegebenen Komponenten. Diese Zusammensetzungen waren verwendbar (nützlich) als Zahncreme. Tabelle IV Komponente Menge (Gew./Vol.-%) 3-(4-Propylheptyl)-4-(2-hydroxyethyl)morpholinhydrochlorid Triclosan Natriumfluorid hydratisiertes Siliciumdioxid Xylit Xanthangummi Kokosbetain Aromastoff (Geschmacksbildner) entionisiertes Wasser (ausreichende Menge zum Auffüllen auf 100%)

Beispiel V

Eine erfindungsgemäße Gelzusammensetzungen wurde hergestellt durch Mischen der in der folgenden Tabelle V angegebenen Komponenten. Tabelle V Komponente Menge (Gew./Vol.-%) 3-(4-Propylheptyl)-4-(2-hydroxyethyl)morpholinhydrochlorid Chlorhexidingluconat Methylcellulose Sorbit-Lösung (70 % Feststoffe) Aromastoff (Geschmacksbildner) entionisiertes Wasser (ausreichende Menge zum auffüllen auf 100%)

Beispiel VI

Eine erfindungsgemäße Zusammensetzung wurde hergestellt durch Mischen der in der folgenden Tabelle VI angegebenen Komponenten. Diese Zusammensetzung war verwendbar (nützlich) als Mundwasser. Tabelle VI Komponente Menge (Gew./Vol.-%) 3-(4-Propylheptyl)-4-(2-hydroxyethyl)morpholinhydrochlorid Cetylpyridiniumchlorid nicht-ionisches oberflächenaktives Agens Sorbit-Lösung (70 % Feststoffe in Wasser) Ethanol Färbemittel Aromastoff (Geschmacksbildner) entionisiertes Wasser (ausreichende Menge zum Auffüllen auf 100%)

Beispiel VII

Minimale Wachstuminhibierungskonzentration

Die minimale Inhibierungskonzentration (MIC) der Testverbindung ist die minimale Verbindungskonzentration, die erforderlich ist, um das Wachstum des Test-Mikroorganismus zu inhibieren (zu hemmen). Die MIC wird bestimmt durch Serien-Verdünnung der Testlösung mittels Reagensgläsern mit einer sterilen Brühe. Die Reagensgläser werden inokuliert und 48 h lang bei 37ºC inkubiert. Am Ende der Inkubationszeit wird das Wachstum makroskopisch geprüft. Die niedrigste Konzentration der Testverbindung, die das Wachstum inhibiert (hemmt) ist die MIC.

Checkerboard-Titration

Dieses Verfahren wird angewendet, um die antimikrobielle Aktivität von Kombinationen zu bewerten. Das Checkerboard ist das Muster (Diagramm), das sich ergibt aus mehreren Kombination von zwei Agentien in Konzentrationen, die gleich, höher und niedriger sind als ihre minimale Inhibierungskonzentration (Hemmkonzentration) für den Mikroorganismus, gegenüber dem sie getestet werden. Das Checkerboard besteht aus Säulen, welche die gleiche Menge eines Agens enthalten, das entlang der x-Achse verdünnt worden ist, und aus Reihen, die jeweils die gleiche Menge des zweiten Agens, verdünnt entlang der y-Achse, enthalten. So ist jedes Reagensglas eine einzigartige Kombination der beiden Agentien. Es ist möglich, daß eines oder beide Reagentien allein keine antimikrobielle Aktivität aufweist (aufweisen), während Kombinationen in den geeigneten Konzentrationen eine wirksame antimikrobiellen Aktivität zeigen.
Eine Methode zur Erläuterung des Effekts der Kombination von zwei Agentien wird erhalten durch Auftragen der MIC- Werte jedes Agens allein und der MIC-Werte dieser Agentien in Kombination. Eine antimikrobielle Synergie liegt vor, wenn die MIC-Werte für die Agentien in Kombination niedriger sind als die MIC-Werte für die Agentien allein.
Die in der folgenden Tabelle VII dargestellten Ergebnisse zeigen die synergistische Kombination von 3-(4-Propylheptyl)-4-(2-hydroxyethyl)morpholinhydrochlorid und dem antimikrobiellen Agens 1-O-Dodecyl-rac-glycerin gegenüber zwei repräsentativen Mund-Bakterien (Stroptococcus mutans, ein Gram-positiver Kokkus und ein ediologisches Agens der Zahnkaries, und Bacteroides malaninogenicus, ein Gram-negativer obligator Anaerobier, der in Zusammenhang steht mit Gingivitis und Periodontium-Erkrankungen) Tabelle VII Organismus minimale Hemmkonzentration 3-(4-Propylheptyl)-4-(2-hydroxyethyl)morpholin-hydrochlorid 1-O-Dodecyl-rac-glycerin S. mutans B. melaninogenicus
Die obigen Daten zeigen, daß bei Abwesenheit von Dodecylglycerin die minimale Hemmkonzentration des Morpholinoaminoalkohol-HCL für beide Testorganismen 200 mg pro Liter betrug. Bei Erhöhung der Konzentration an Dodecylglycerin nahm die minimale Hemmkonzentration des Morpholinoaminoalkohol-HCL synergistisch ab. In entsprechender Weise nahm bei Erhöhung der Konzentration des Morpholinoaminoalkohol- HCL die minimale Hemmkonzentration des Dodecylglycerins synergistisch ab. Diese Ergebnisse zeigen die antimikrobielle Synergie, wie sie von Krogstad und Moellerging in "Antibiotics in Laboratory Medicine", V. Lorian (Herausgeber), Williams & Wilkins, S. 302 (1980), beschrieben ist.

Beispiel VIII

Ein weiteres Beispiel für synergistische Kombinationen ist in der folgenden Tabelle VIII dargestellt. Die Ergebnisse der Tabelle VIII zeigen die synergistische Kombination von 3-(4-Propylheptyl)-4-(2-hydroxyethyl)morpholin-hydrochlorid und dem antimikrobiellen Agens Cetylpyridiniumchlorid gegenüber S. mutans (ATCC 25175) und B. melaninogenicus (J18M2). Durch Erhöhung der Konzentration an Cetylpyridiniumchlorid nahm die minimale Hemmkonzentration des Morpholinoaminoalkohol-HCL synergistisch ab. In entsprechender Weise nahm bei Erhöhung der Konzentration des Morpholinoaminoalkohol-HCI die minimale Hemmkonzentration von Cetylpyridiniumchlorid synergistisch ab. Tabelle VIII Organismus minimale Hemmkonzentration 3-(4-Propylheptyl)-4-(2-hydroxyethyl)morpholin-hydrochlorid Cetylpyridiniumchlorid S. mutans B. melaninogenicus

Beispiel IX

Ein weiteres Beispiel für synergistische Kombinationen ist in der nachstehenden Tabelle IX dargestellt. Die Ergebnisse in der Tabelle IX zeigen die synergistische Kombination von 3-(4-Propylheptyl)-4-(2-hydroxyethyl)morpholinhydrochlorid und dem antimikrobiellen Agens Domiphenbromid gegenüber S. mutans und B. melaninogenicus. Tabelle IX Organismus minimale Hemmkonzentration 3-(4-Propylheptyl)-4-(2-hydroxyethyl)morpholin-hydrochlorid Domiphenbromid S. mutans B. melaninogenicus

Beispiel X

Ein weiteres Beispiel für synergistische Kombinationen ist in der nachstehenden Tabelle X dargestellt. Die Ergebnisse in der Tabelle X zeigen die synergistische Kombination von 3-(4-Propylheptyl)-4-(2-hydroxyethyl)morpholinhydrochlorid und dem antimikrobiellen Agens Hexetidin gegenüber S. mutans und B. melaninogenicus. Tabelle X Organismus minimale Hemmkonzentration 3-(4-Propylheptyl)-4-(2-hydroxyethyl)morpholin-hydrochlorid Hexitidin S. mutans B. melaninogenicus

Beispiel XI

Nach den Verfahren der Beispiele VII bis X wurden Kombinationen von 3-(4-Propylheptyl)-4-(2-hydroxyethyl)morpholinhydrochlorid mit Amyl-m-kresol bzw. 2,4-Dichlorobenzylalkohol zu Vergleichszwecken hergestellt. Diese Kombinationen wurden in bezug auf ihre antimikrobielle und synergistische Aktivität gegenüber s. mutans und B. melaninogenicus bewertet. Die Ergebnisse dieser Bewertung sind in den Tabellen XI und XII angegeben und sie zeigen keine relative synergistische antimikrobielle Aktivität der Kombinationen. Tabelle XI Organismus minimale Hemmkonzentration 3-(4-Propylheptyl)-4-(2-hydroxyethyl)morpholin hydrochlorid Amyl-m-cresol S. mutans B. melaninogenicus Tabelle XII Organismus minimale Hemmkonzentration 3-(4-Propylheptyl)-4-(2-hydroxyethyl)morpholin-hydrochlorid 2,4-Dichloroalkohol S. mutans B. melaninogenicus

Claims

1. Zusammensetzung mit einer Anti-Plaque- oder Anti-Gingivitis-Aktivität, die in Kombination enthält (umfaßt) eine pharmazeutisch wirksame Menge von

a) einem Morpholinoaminoalkohol oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz desselben, wobei der Morpholinoaminoalkohol die chemische Formel hat

worin bedeuten:

R&sub1; eine gerade (unverzeigte) oder verzweigte Alkylgruppe mit 8 bis 16 Kohlenstoffatomen in der 2- oder 3-Position des Morpholinringes und

R&sub2; eine gerade (unverzeigte) oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, die mit einer Hydroxygruppe endet, und

b) einem antimikrobiellen Agens, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus 1-Monolauroyl-rac-glycerin, 1-O- Dodecyl-rac-glycerin, Thymol, Eucalyptol, Eugenol, Bis-biguanido-hexan-Verbindungen, Hexahydro-5-pyrimidinamin-Verbindungen, Trichloro-2-hydroxy-diphenyläther-Verbindungen, quaternären Ammoniumverbindungen, Methylsalicylat und pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das antimikrobielle Agens ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus 1-Monolauroyl-rac-glycerin, 1-O-Dodecyl-rac-glycerin, Chlorhexidin, Octenidin, Cetylpyridiniumchlorid, Hexetidin, Domiphenbromid und Triclosan.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Summe der Kohlenstoffatome in den genannten Gruppen R&sub1; und R&sub2; 10 bis 20 beträgt.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin der genannte Morpholinoaminoalkohol 3-(4-Propylheptyl)-4-(2-hydroxyethyl)morpholin oder sein Hydrochloridsalz ist.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Menge des genannten Morpholinoaminoalkohols in dem Bereich von 0,005 bis 5,0 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung, liegt.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Menge des genannten Morpholinoaminoalkohols in dem Bereich von 0,01 bis 1,0 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung, liegt.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Menge des genannten antimikrobiellen Agens in dem Bereich von 0,001 bis 5,0 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung, liegt.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Menge des genannten antimikrobiellen Agens in dem Bereich von 0,002 bis 2,0 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung, liegt.

9. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die genannten pharmazeutisch akzeptablen Salze die Salze von Säuren sind, die ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus Essigsäure, Phosphorsäure, Borsäure, Chlorwasserstoffsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Citronensäure, Apfelsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Gentisinsäure, Valeriansäure, Gallussäure, β- Resorcylsäure, Acetylsalicylsäure, Salicylsäure, Perchlorsäure, Barbitursäure, Sulfanilsäure, Phytinsäure, p-Nitrobenzoesäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Ölsäure, Myristinsäure und Laurinsäure.

10. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die genannte Zusammensetzung eine Zahnpasta ist.

11. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die genannte Zusammensetzung ein flüssiges Mundwasser ist.

12. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die genannte Zusammensetzung ein Kaugummi ist.

13. Zusammensetzung nach Anspruch 11, worin das genannte Mundwasser 0 bis 30 Gew.-% Alkohol enthält.

14. Zusammensetzung nach Anspruch 13, worin der genannte Alkohol Ethanol ist.

15. Verwendung der Zusammensetzungen nach den Ansprüchen 1 bis 9 für die Herstellung von pharmakologisch wirksamen Präparaten zur Behandlung von Erkrankungen der Zähne und des Zahnfleisches, zur Inhibierung (Hemmung) des Wachstums der Zahn-Plaque (Zahnbelags) und zur Entfernung der Zahn- Plaque (des Zahnbelags).

16. Verfahren zur Herstellung von Präparaten nach den Ansprüchen 10 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponenten (a) und (b) des Anspruchs 1 zusammen mit geeigneten Adjuvantien und Exzipienten Zahnpasten, Mundwässern, Mundduschen, Oralsprays, Zahncremes, Oralgelen oder Kaugummis einverleibt werden.