DE69101651T2 - Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine depigmentierende und eine der Photoalterung entgegenwirkende Aktivität hat. - Google Patents
Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine depigmentierende und eine der Photoalterung entgegenwirkende Aktivität hat.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft dermatologische Präparate, die trans-Retinoinsäure (Tretinoin) und Azelainsäure als aktive Bestandteile enthalten.
- Jüngste Untersuchungen dokumentieren die depigmentierende Wirkung von beiden, der trans-Retinoinsäure und der Azelainsäure. Diese Eigenschaft wird zur Herstellung von Zusammensetzungen verwendet, die zur Behandlung von einigen unästhetischen Formen der Hauthyperchromasie (Melanose), die speziell im Gesicht und an den Händen gut sichtbar sind, wirksam sind.
- Es wurde nun gefunden, daß die Kombination von trans- Retinoinsäure und Azelainsäure eine depigmentierende Wirkung aufweißt, die analog zu der ist, die bei der getrennten Verwendung der beiden aktiven Bestandteile erhalten wird, daß aber die Ergebnisse bereits drei Monate nach der Therapie offensichtlich sind. Im Gegensatz dazu ist, wenn die beiden Substanzen getrennt verwendet werden, eine Behandlung von mindestens 6 Monaten erforderlich, um den gewünschten Effekt zu beobachten.
- Trans-Retinoinsäure (U.S. Patent 4.603.146, EP-A-0230498) und, in einem geringeren Ausmaß, Azelainsäure (EP-A 0336880) übt eine Präventions- und Reparationswirkung auf das Gewebe aus, die in morphologische Änderungen eingreift, die der physiologischen Alterung und Schäden, die durch die fortdauernde Aussetzung der ultravioletten Strahlung verursacht werden, zuzuschreiben sind.
- Die Antialterungs- und Antiphotoalterungswirkungen der Retinoinsäure findet durch die Steuerung der Mechanismen statt, die die Regelungen der normalen Zellreplikation auf der Hautstufe bestimmen, und parallel dazu durch Stimulierung der verlangsamten Funktion der Strukturen, die in der Haut vorhanden sind (Fibroblasten, Microzirkulation, etc.). Der klinische Ausdruck dieser Gewebsveränderung besteht im Auftreten von Faltigkeit (verschiedener Intensität), anomaler Pigmentierungen, fokaler Hyperkeratose, follikuläre Ostia-gekennzeichnete Anzeichen, Hautdichte und Tonusveränderungen, etc.
- Die Kombination von trans-Retinoin- und Azelainsäure erwies sich als therapeutisch wirksamer als die getrennten aktiven Bestandteile bei der Ausübung aller Steuerungs- und Reparationswirkungen gegenüber Hautstrukturen, die durch Alterung und Photoexposition verändert werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können daher bei Personen jeden Alters verwendet werden, für die die Behandlung von Hautveränderungen (sichtbare und unsichtbare), die gut auf trans-Retinoin- und Azelainsäure und ihre Kombination ansprechen, geeignet ist.
- Die Zusammensetzungen, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, und für die topische Verabreichung geeignet sind, können durch Zurückgreifen auf gutbekannte Techniken und Exzipienten hergestellt werden, wie zum Beispiel diejenigen, die in "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook", Mack Pub.Co. N.Y. USA, beschrieben sind.
- Beispiele geeigneter Formulierungen umfassen: Cremes, Salben, Gels, Lotionen, Emulsionen und ähnliches.
- Der Gewichtsprozentsatz der trans-Retinoinsäure kann zwischen 0,005% bis 0,05%, bevorzugt von 0,01% bis 0,025% liegen, verglichen mit der Gesamtmenge der Formulierung, während die Azelainsäuremenge im Bereich zwischen 10% bis 30%, bevorzugt von 15% bis 25% liegen kann.
- Die Verabreichungsform und die Behandlungsdauer wird üblicherweise durch einen Arzt bestimmt, jedoch werden im allgemeinen 1 bis 2 Anwendungen pro Tag für einen Zeitraum von 1 bis 6 Monaten ausreichend sein, um klinisch nachweisbare Ergebnisse zu erhalten.
- Im Folgenden werden einige Beispiele von Formulierungen in Tabellenform berichtet; die Ergebnisse, die in einem klinischen Experiment erhalten wurden, und mit den aktiven Bestandteilen verglichen wurden, die nicht miteinander kombiniert wurden, sind ebenfalls berichtet. BEISPIELE VON ZUSAMMENSETZUNGEN (CREMES) GEMÄß DER ERFINDUNG Azelainsäure Retinoinsäure Butylhydroxytoluol Polyoxyl Stearat Stearylalkohol Stearinsäure Isopropylmyristat Xanthanlösung Sorbinsäure Destilliertes Wasser
- Ein Produkt in Form einer Creme, die 20% Azelainsäure und Retinoinsäure in zwei verschiedenen Konzentrationen (0,01% und 0,025%) enthielt, wurde an 120 Menschen untersucht, um die Antiphotoalterungswirkung und die Depigmentierungswirkung zu beurteilen.
- Die Beurteilung der Antiphotoalterungswirkung wurde an 90 Patienten (zwei von ihnen waren männlich) durchgeführt, während die Bewertung der Depigmentierungswirkung an 30 weiblichen Patienten durchgeführt wurde, die an Gesichtsmelanose litten.
- Die Patentien wurden nach dem 1., dem 3. und dem 6. Monat der Behandlung photographiert. Latero-orbital-Bereichs-Hautabgüsse mit Silikonmaterial wurden an 50% der Patienten in der Antiphotoalterungsbehandlung nach 0 und 6 Monaten abgenommen.
- Die kutanen Abgüsse wurden mit der computerprofilometrischen Analysentechnik untersucht. Während des Experiments traten 18 Ausfälle auf (aus persönlichen Gründen und nicht aus Verträglichkeitsgründen). Mögliche Probleme der Verträglichkeit des Produktes (Wahrnehmung von Brennen, schwache Farbe) traten nur während der ersten Tage der Behandlung auf und wurden leicht überkommen durch Veränderung der abendlichen Anwendung des Produkts durch einen Tag Pause.
- Die Depigmentierungswirkung des Produkts wurde bereits nach dem 3. Monat in ca. 1/3 der behandelten Fälle erkannt und sie war vergleichbar mit derjenigen, die in früheren Experimenten mit Azelainsäure oder Retinoinsäure allein nach einem viel längeren Zeitraum der Behandlung (6 Monate oder länger) erhalten wurde.
- Die Antiphotoalterungswirkung des Produktes wurde nicht nur klinisch (durch Photographie) bestimmt, sondern auch durch eine verfeinerte profilometrische Analyse der kutanen Abgüsse und verglichen mit analogen Beobachtungen, die bei Abgüssen von Patienten durchgeführt wurden, die mit Azelainsäure oder Retinoinsäure allein behandelt worden waren. Die Ergebnisse werden im folgenden berichtet.
- Instrumentelle Bestimmung der Antiphotoalterungswirkung der Azelain- und Retinoinsäure-Kombination bei der topischen Anwendung.
- In der Gruppe der Patienten, die mit der Kombination behandelt worden waren, wurde die Analyse an 15 Abgüssen, die aus den 52 erhältlichen ausgewählt worden waren, durchgeführt.
- 17 Abgüsse der Personen gleichen Alters, die der topischen Behandlung mit 0,05% Retinoinsäure unterworfen worden waren, und 12 Abgüsse von Personen, die mit 20%iger Azelainsäure behandlet worden waren, wurden durch Vergleich für denselben Zeitraum analysiert.
- a) 20%ige Azelainsäure = 12 Patienten
- b) 0,05%ige Retinoinsäure = 17 Patienten
- c) Retinoin-Azelainsäure-Kombination = 15 Patienten
- Um die profilometrische Untersuchung durchzuführen, wurden Silikon-Hartharz-Gegenabgüsse vor und nach der Behandlung für einen gleichen Hautanteil angefertigt, wobei zwei Hauptfalten als Bezugspunkt betrachtet wurden. Die folgenden Parameter wurden betrachtet: 3 für Faltigkeit (RA, RZD, RT), 2 für die Erhebungsdichte (NR, D) und einen für die Profillänge (Lo). Die Ergebnisse, die für die verschiedenen Parameter erhalten wurden, können wie folgt zusammengefaßt werden:
- Der Abstand zwischen der Linientangente zu den Erhebungen und Vertiefungen innerhalb der Länge des gemessenen Profils.
- AZ = Azelainsäure Basal = 40,5 Final = 39,9
- Kein Signifikantes Ergebnis.
- RA = Retinoinsäure Basal = 33,4 Final = 30,4
- Kein signifikantes Ergebnis.
- AR+AZ = Retinoin- + Azelainsäure Basal = 45,7 Final = 36,8
- Hochsignifikantes Ergebnis.
- Der Durchschnittswert der gefilterten Profilbreite, gemessen innerhalb von fünf angrenzenden Basislängen.
- AZ = Azelainsäure Basal = 26,2 Final = 25
- Kein signifikantes Ergebnis.
- RA = Retinoinsäure Basal = 21,9 Final = 19,4
- Signifikantes Ergebnis.
- RA+AZ = Retinoin- + Azelainsäure Basal = 30,7 Final = 24,8
- Hochsignifikantes Ergebnis.
- Der Durchschnittswert aller Ordinaten des gefilterten Profils (von Form- und Welligkeitsfehlern) als Absolutwert, innerhalb der Länge der Messung.
- AZ = Azelainsäure Basal = 4,2 Final = 4,1
- Kein signifikantes Ergebnis.
- RA = Retinoinsäure Basal = 3,5 Final = 3
- Kein signifikantes Ergebnis.
- RA+AZ = Retinoin- + Azelainsäure Basal = 4,67 Final = 3,5
- Hochsignifikantes ERgebnis.
- Nach der Behandlung ist die Hautmikrofaltigkeit in statistisch signifikanter Weise durch die Verwendung der Retinoinsäure- und Azelainsäure-Kombination verringert.
- Auch bei Verwendung der trans-Retinoinsäure oder Azelainsäure allein für einen Zeitraum von 6 Monaten wurde eine Faltigkeitsverringerung für die betrachteten Parameter erhalten, die jedoch statistisch nicht signifikant war.
- Die Erhebungsanzahl wurde mit dem Dichte-Kriterium D, aber bezogen auf 10 mm Profil, gezählt.
- AZ = Azelainsäure Basal = 328,8 Final = 375,9
- Kein signifikantes Ergebnis.
- RA = Retinoinsäure Basal = 123,1 Final = 181
- Signifikantes Ergebnis.
- RA+AZ = Retinoin- + Azelainsäure Basal = 1131,3 Final = 1602,9
- Hochsignifikantes Ergebnis.
- Filter- und Profilerhebungs- (oder Vertiefungs-)anzahl, gewonnen innerhalb eines ausgebreiteten Bandes, abgegrenzt durch die Sekanten parallel zur Durchschnittslinie und als c&sub1; (obere) und c&sub2; (untere) bezeichnet und auf die gemessene Länge bezogen.
- AZ = Azelainsäure Basal = 68,8 Final = 78,2
- Signifikantes Ergebnis.
- RA = Retinoinsäure Basal = 29,1 Final = 42,1
- Kein signifikantes Ergebnis.
- RA+AZ = Retinoin- + Azelainsäure Basal = 236,1 Final = 328
- Hochsignifikantes Ergebnis.
- Gefilterte Profilentwicklungslänge.
- AZ = Azelainsäure Basal = 1,221 Final = 1,232
- Kein signifikantes Ergebnis.
- RA = Retinoinsäure Basal = 1,108 Final = 1,118
- Kein signifikantes Ergebnis.
- RA+AZ = Retinoin- + Azelainsäure Basal = 1,674 Final = 1,732
- Kein signifikantes Ergebnis.
- Aus den obigen Daten ist zu ersehen, daß die Anwendung der trans-Retinoin- und Azelainsäure-Kombination einen Anstieg in der Erhebungsdichte induziert; dies bedeutet eine Rückkehr zur "jugendlichen" Hauttyp-Textur.
- Azelain- und trans-Retinoinsäuren allein zeigen keine verbesserte Wirkung in der Erhöhung der Erhebungsdichte verglichen mit ihrer Kombination.
- Die Ergebnisse aus den klinischen- und Laborforschungen, die durchgeführt wurden, um die Wirksamkeit einer eine Kombination von 20%iger Azelainsäure und 0,01% bis 0,025% trans-Retinoinsäure enthaltenden Creme zu demonstrieren, erlauben es, die folgenden Beobachtungen auszudrücken:
- 1) Die erhöhte Depigmentierungswirkung der Kombination ist annähernd superponierbar zu der, die mit Produkten erhalten wird, die nur auf Azelainsäure basieren und die früher untersucht wurden (ca. 35% Zurückentwicklung von Schädigungen), jedoch tritt die Depigmentierungswirkung schneller mit der Kombination auf (ca. 3 Monate gegenüber 6 Monate).
- 2) Die bemerkenswerte Antialterungswirkung ergibt sich unzweifelhaft aus der profilometrischen Analyse von Abgüssen, die den Nachweis erbringen können, wie die Azelain- und trans- Retinoinsäure-Kombination eine Verringerung der Hautmikrofaltigkeit aus löst, die größer als diejenige ist, die mit Azelain- oder trans-Retinoinsäure allein erhalten wird.
- Als Schlußfolgerung ergibt sich, daß die Kombination schneller und befriedigender die Depigmentierungswirkung bei Gesichtsmelanose gewährleistet und sich besonders wirksam bei der Verringerung der Hautmikrofaltigkeit zeigt, einer der signifikantesten klinischen Ausdrücke für Hautschäden, die aus Photoexposition und Alterungsprozessen herrühren.
Claims (6)
1. Dermatologische Zusammensetzungen basierend auf einer
Azelain- und trans-Retinoin-(Tretinoin)-säurekombination.
2. Dermatologische Zusammensetzungen nach Anspruch 1, worin
Azelainsäure und trans-Retinoinsäure in Konzentrationen, die
von 10 % bis 30 % bzw. von 0,005 % bis 0,05 % (Gew./Gew.)
reichen, vorliegen.
3. Dermatologische Zusammensetzungen nach Anspruch 1, worin die
Azelainsäure und trans-Retinoinsäure in Konzentrationen von
20 % bzw. 0,01 % (Gew./Gew.) vorliegen.
4. Dermatologische Zusammensetzungen nach Anspruch 1, worin
Azelainsäure und trans-Retinoinsäure in Konzentrationen von
20 % bzw. 0,025 % (Gew./Gew.) vorliegen.
5. Dermatologische Zusammensetzungen nach den vorangehenden
Ansprüchen, in Form von Tagescreme, Nachtcreme, Lotionen,
Serum, Gelen, Masken.
6. Verwendung einer Azelain und
trans-Retinoinsäurezusammensetzung zur Herstellung einer dermatologischen
Zusammensetzung zur antiphotoalternden und depigmentierenden
Hautbehandlung.
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