DE69033252T2 - Therapeutische nukleoside - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Purinnucleosid-Analoga, die einen ungesättigten carbocyclischen Ring anstelle des Zuckerrestes enthalten, pharmazeutisch akzeptable Derivate davon und ihre Verwendung in der Therapie, insbesondere zur Behandlung oder Prophylaxe von bestimmten Virusinfektionen.
- AIDS ist eine immunsuppressive oder immundestruktive Krankheit, die Patienten für tödliche einhergehende Infektionen anfällig macht. In charakteristischer Weise ist AIDS mit einer fortschreitenden Verarmung an T-Zellen verbunden, insbesondere der Helfer-Induktor-Untergruppe, die den OKT&sub4;-Oberflächenmarker trägt.
- Das menschliche Immundefizienzvirus (HIV) wurde in reproduzierbarer Weise aus Patienten mit AIDS oder mit den Symptomen, die häufig AIDS vorangehen, isoliert. HIV ist cytopathisch und scheint bevorzugt T-Zellen zu infizieren und zu zerstören, die den OKT&sub4;-Marker tragen, und es ist jetzt allgemein anerkannt, dass HIV das ätiologische Agens für AIDS ist.
- Seit der Entdeckung, dass HIV das ätiologische Agens von AIDS ist, wurden zahlreiche Vorschläge für chemotherapeutische Anti-HIV-Mittel gemacht, die wirksam bei der Behandlung von AIDS-Erkrankten sein können. So beschreibt z. B. EP-A-196 185 3'-Azido-3'-desoxythymidin (das den Zulassungsnamen Zidovudin trägt), seine pharmazeutisch akzeptablen Derivate und ihre Verwendung in der Behandlung von menschlichen Retrovirusinfektionen, einschliesslich AIDS und verbundener klinischer Zustände. Vince et al. Antiviral Research, 9, (1/2), 120 (1988), beschreibt bestimmte carbocyclische Purinnucleoside und ihre Verwendung gegen HIV. Auf der Zweiten Internationalen Konferenz für Antivirusforschung, Williamsburg VA, 10./14. April 1988, wurde (±)-9-< cis-4-(Hydroxymethyl)-2-cyclopentenyl)guanin (NSC-614846) offenbart, ebenfalls bekannt als Carbovir.
- Weltweit ist Hepatitis B (HBV) ein viraler Krankheitserreger von Hauptbedeutung. Er ist am häufigsten in asiatischen Ländern und weitverbreitet im Afrika der Sub-Sahara. Das Virus ist ätiologisch verbunden mit primärem Leberzellenkarzinom, und es wird angenommen, dass es 80% der Leberkrebsfälle weltweit verursacht. In den Vereinigten Staaten werden jedes Jahr mehr als 10.000 Menschen aufgrund von HBV-Krankheit stationär behandelt, und im Durchschnitt sterben 250 an der plötzlich ausbrechenden Krankheit. Die Vereinigten Staaten beherbergen derzeit eine geschätzte Gruppe von 500.000 bis 1 Million infektiösen Trägern. Chronische aktive Hepatitis wird sich in über 25% der Träger entwickeln und schreitet häufig zur Zirrhose fort. Es wird geschätzt, dass jedes Jahr in den USA 5000 Menschen an HBV-bezogener Zirrhose sterben und dass vielleicht 1000 an HBVbezogenem Leberkrebs sterben. Selbst wenn ein universeller HBV-Impfstoff vorhanden sein wird, wird der Bedarf für effektive Anti-HBV-Verbindungen anhalten. Das grosse Reservoir an fortgesetzt infizierten Trägern, das weltweit auf 220 Millionen geschätzt wird, wird keinen Nutzen aus der Impfung ziehen und wird weiterhin ein hohes Risiko für eine HBV-induzierte Lebererkrankung aufweisen. Diese Trägerbevölkerung dient als Infektionsquelle für empfängliche Individuen, die den Erkrankungsfall fortsetzen, insbesondere in endemischen Gebieten oder unter Hochrisikogruppen, wie intravenösen Drogenabhängigen und Homosexuellen. Daher besteht ein grosser Bedarf für effektive Antivirusmittel, sowohl, um die chronische Infektion zu bekämpfen, als auch um das Fortschreiten zum Leberzellenkarzinom zu reduzieren.
- Die klinischen Wirkungen der Infektion mit dem HBV-Virus reichen von Kopfschmerz, Fieber, Unwohlsein, Übelkeit, Erbrechen, Anorexie bis zu Bauchschmerzen. Die Vermehrung des Virus wird gewöhnlich durch die Immunantwort kontrolliert, bei einem Heilprozess, der bei Menschen Wochen oder Monate andauert, aber die Infektion kann ernsthafter sein und zur anhaltenden chronischen Lebererkrankung führen wie oben umrissen. In "Viral Infections of Humans" (zweite Auflage, Herausgeber: A. S. Evans (1982), Plenum Publishing Corporation, New York) beschreibt Kapitel 12 in einigem Detail die Ätiologie von viralen Hepatitisinfektionen.
- Das Hepatitis B-Virus (HBV) ist ein kleines, DNA enthaltendes Virus, das Menschen infiziert. Es ist ein Mitglied der Klasse der eng verwandten Viren, die als Hepadnaviren bekannt sind, von denen jedes Mitglied selektiv entweder Säugetiere oder Vögel infiziert, wie das Waldmurmeltier und die Ente. Kürzliche Einblicke in den Vervielfältigungsmechanismus des Hepadnavirus-Genoms durch umgekehrte Transkription einer RNA-Zwischenstufe lässt vermuten, dass diese reverse Transkriptase ein logisches chemotherapeutisches Ziel ist.
- JP-64-22853 offenbart eine Reihe von antiviralen Purin- und Pyridinnucleosid-Analoga, die in der 9-Position mit Cyclopent-2-en-4- methanol substituiert sind. EP-0 349 242 offenbart eine Reihe von antiviralen Purinnucleosid-Analoga, die in der 9-Position mit Cyclopenten- 4-methanol substituiert sind.
- Es wurde nun gefunden, dass bestimmte Purinnucleosid-Analoga, die einen ungesättigten carbocyclischen Ring enthalten, wie nachfolgend bezeichnet, nützlich für die Behandlung oder Prophylaxe von Virusinfektionen, z. B..Hepatitis B-Infektionen, und Retrovirusinfektionen, insbesondere AIDS, sind.
- Gemäss einem Merkmal der vorliegenden Erfindung werden neue Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt:
- worin R¹
- darstellt,
- R² (2-Cyclohexen-1-yl)thio, (2-Cyclopenten-1-yl)amino, (8-Aminooctyl)amino oder (Cyclopropylmethyl)amino darstellt; und R³ Wasserstoff ist; und pharmazeutisch akzeptable Derivate davon.
- Die am meisten bevorzugten Isomere sind diejenigen, worin die Hydroxymethylgruppe cis zum Purin in Verbindungen der Formel (I) steht. Es ist selbstverständlich, dass die vorliegende Erfindung die individuellen Enantiomere der Verbindungen der Formel (I) ebenso wie vollständig oder teilweise racemische Mischungen solcher Enantiomere umfasst, obwohl die präzisen, gezeichneten Strukturen sich auf ein Enantiomer beziehen.
- Die Verbindungen der Formel (I) oben und ihre pharmazeutisch akzeptablen Derivate werden nachfolgend als erfindungsgemässe Verbindungen bezeichnet.
- In einem Aspekt der Erfindung werden die erfindungsgemässen Verbindungen zur Verwendung in der medizinischen Therapie bereitgestellt, insbesondere zur Behandlung oder Prophylaxe von Retrovirusinfektionen und Hepatitis B-Infektionen.
- Beispiele für Retrovirusinfektionen, die erfindungsgemäss behandelt oder vorgebeugt werden können, schliessen menschliche Retrovirusinfektionen ein, wie Infektionen mit dem menschlichen Immundefizienzvirus (HIV), HIV-1 oder HIV-2 und dem menschlichen lymphotropen T-Zellen-Virus (TL), z. B. HTLV-I oder HTLV-II. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind speziell nützlich zur Behandlung oder Prophylaxe von AIDS und verwandten klinischen Zuständen, wie dem AIDS-bezogenen Komplex.("AIDS-related complex", ARC), fortgeschrittener allgemeiner Lymphadenopathie (PGL), AIDS-bezogenen neurologischen Zuständen, wie Multiple Sklerose oder tropische Paraparese, Anti-HIV-Antikörperpositiven und HIV-positiven Zuständen, Kaposi-Sarkom und Thrombocytopenia purpura. Die Verbindungen können ebenfalls bei der Behandlung oder Prävention von Psoriasis verwendet werden.
- Die erfindungsgemässen Verbindungen sind besonders einsetzbar für die Behandlung von asymptomatischen Infektionen oder Erkrankungen des Menschen, die durch menschliche Retroviren verursacht werden oder damit verbunden sind.
- In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eingeschlossen:
- (a) Ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe von Retrovirusinfektionen und Hepatitis B-Infektionen, welches die Behandlung des Patienten mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemässen Verbindung umfasst.
- (b) Verwendung einer erfindungsgemässen Verbindung bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe einer der oben genannten Infektionen oder Zustände.
- Mit "ein pharmazeutisch akzeptables Derivat" ist jedes pharmazeutisch akzeptable Salz, Ester oder Salz eines solchen Esters oder Ether einer erfindungsgemässen Verbindung oder jeder anderen Verbindung gemeint, die bei Verabreichung an den Empfänger fähig ist, (direkt oder indirekt) eine erfindungsgemässe Verbindung oder einen antiviral aktiven Metaboliten oder Rest davon bereitzustellen.
- Bevorzugte Ester der erfindungsgemässen Verbindungen schliessen Carbonsäureester ein, worin die Nicht-Carbonyleinheit der Estergruppierung ausgewählt ist aus gerad- oder verzweigtkettigem Alkyl, z. B. n-Propyl, t-Butyl, n-Butyl, Alkoxyalkyl (z. B. Methoxymethyl), Aralkyl (z. B. Benzyl), Aryloxyalkyl (z. B. Phenoxymethyl), Aryl (z. B. Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy); Sulfonatestern, wie Alkyl- oder Aralkylsulfonyl (z. B. Methansulfonyl); Aminosäureestern (z. B. L-Valyl oder L-Isoleucyl); und Mono-, Di- oder Triphosphatestern. Die Phosphatester können weiter durch z. B. einen C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkohol oder ein reaktives Derivat davon oder durch ein 2,3-Di(C&sub6;&submin;&sub2;&sub4;)arylglycerin verestert sein.
- Bezüglich der oben beschriebenen Ester enthält jede vorhandene Alkyleinheit, wenn nicht anders angegeben, in vorteilhafter Weise 1 bis 18 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Jede in einem solchen Ester vorhandene Aryleinheit umfasst in vorteilhafter Weise eine Phenylgruppe.
- Jeder Verweis auf eine der obigen Verbindungen schliesst ebenfalls einen Verweis auf ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ein. Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Salze der erfindungsgemässen Verbindungen und pharmazeutisch akzeptable Derivate davon schliessen Basensalze ein, z. B. abgeleitet aus einer entsprechenden Base, wie Alkalimetall- (z. B. Natrium-), Erdalkalimetall- (z. B. Magnesium-)-Salze, Ammonium und NW&sub4;&spplus; (worin W C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist). Physiologisch akzeptable Salze eines Wasserstoffatoms oder einer Aminogruppe schliessen Salze von organischen Carbonsäuren ein, wie Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Isethionsäure, Lactobionsäure und Bernsteinsäure; von organischen Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure; und von anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Sulfaminsäure. Physiologisch akzeptable Salze einer Verbindung mit einer Hydroxygruppe schliessen das Anion der Verbindung in Kombination mit einem geeigneten Kation ein, wie Na&spplus;, NH&sub4;&spplus; und NW&sub4;&spplus; (worin W eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe ist).
- Die obigen erfindungsgemässen Verbindungen können in Kombination mit anderen Therapeutika für die Behandlung oder Prophylaxe der obigen Infektionen oder Zustände eingesetzt werden. Beispiele für solche weiteren Therapeutika schliessen Mittel ein, die effektiv für die Behandlung oder Prophylaxe von Virusinfektionen oder verbundenen Zuständen sind, wie 3'-Azido-3'-desoxythymidin (Zidovudin), 2',3'-Didesoxynucleoside, wie 2',3'-Didesoxycytidin, 2',3'-Didesoxyadenosin und 2',3'-Didesoxyinosin, acyclische Nucleoside (z. B. Acyclovir), Interferone, wie α-Interferon, Nierenausscheidungsinhibitoren, wie Probenicid, Nucleosidtransportinhibitoren, wie Dipyridamol, Dialzep, Mio-, Lido- oder Foluflazin oder Hexobendin, ebenso wie Immunmodulatoren, wie Interleukin II und Granulocytenmacrophagen-Kolonie-stimulierende Faktoren, lösliches CD&sub4; oder genetisch konstruierte Derivate davon, und Phosphonoameisensäure. Die Bestandteile einer solchen Kombinationstherapie können simultan verabreicht werden, in entweder separaten oder vereinigten Formulierungen, oder zu unterschiedlichen Zeiten, z. B. sequentiell, so dass ein kombinierter Effekt erreicht wird.
- Die erfindungsgemässen Verbindungen, nachfolgend ebenfalls als Wirkstoff bezeichnet, können zur Therapie auf jedem geeigneten Weg verabreicht werden, einschliesslich oral, rektal, nasal, topisch (einschliesslich bukkal und sublingual), vaginal und parenteral (einschliesslich subkutan, intramuskulär, intravenös und intradermal). Es ist ersichtlich, dass der bevorzugte Weg mit dem Zustand und Alter des Empfängers, der Natur der Infektion und dem gewählten Wirkstoff variieren wird.
- Im allgemeinen wird eine geeignete Dosis im Bereich von 3,0 bis 120 mg/kg Körpergewicht des Empfängers pro Tag liegen, bevorzugt im Bereich von 6 bis 90 mg pro kg Körpergewicht pro Tag und am meisten bevorzugt im Bereich von 15 bis 60 mg pro kg Körpergewicht pro Tag. Die gewünschte Dosis wird bevorzugt als zwei, drei, vier, fünf, sechs oder mehr Unterdosen in entsprechenden Intervallen über den Tag verteilt angeboten. Diese Unterdosen können in Einheitsarzneiformen verabreicht werden, die z. B. 10 bis 1500 mg, bevorzugt 20 bis 1000 mg und am meisten bevorzugt 50 bis 700 mg Wirkstoff pro Einheitsarzneiform enthalten.
- Idealerweise sollte der Wirkstoff verabreicht werden, um Spitzenplasmakonzentrationen der aktiven Verbindung von ca. 1 bis ca. 75 uM, bevorzugt ca. 2 bis 50 uM, am meisten bevorzugt ca. 3 bis ca. 30 uM zu erreichen. Dies kann z. B. erreicht werden durch die intravenöse Injektion einer 0,1 bis 5%-igen Lösung des Wirkstoffs, gegebenenfalls in Salzlösung, oder oral verabreicht als Bolus, der ca. 1 bis ca. 100 mg/kg Körpergewicht des Wirkstoffs enthält. Wünschenswerte Blutspiegel können aufrechterhalten werden durch eine kontinuierliche Infusion, um ca. 0,01 bis ca. 5,0 mg/kg/h bereitzustellen, oder durch unterbrochene Infusionen, die ca. 0,4 bis ca. 15 mg/kg des Wirkstoffs enthalten.
- Obwohl es möglich ist, den Wirkstoff allein zu verabreichen, ist es bevorzugt, ihn als pharmazeutische Formulierung anzubieten. Die Formulierungen der vorliegenden Erfindung umfassen wenigstens einen Wirkstoff, wie oben definiert, zusammen mit einem oder mehreren akzeptablen Trägern dafür und gegebenenfalls anderen Therapeutika. Jeder Träger muss "akzeptabel" in dem Sinne sein, dass er mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel und nicht nachteilig für den Patienten ist.
- Formulierungen schliessen diejenigen ein, die zur oralen, rektalen, nasalen, topischen (einschliesslich bukkalen und sublingualen), vaginalen oder parenteralen (einschliesslich subkutanen, intramuskulären, intravenösen und intradermalen) Verabreichung geeignet sind. Die Formulierungen können zweckmässig in Einheitsarzneiform angeboten werden und können durch alle Verfahren hergestellt werden, die auf dem Gebiet der Pharmazie wohlbekannt sind. Solche Verfahren schliessen den Schritt des In- Verbindung-Bringens des Wirkstoffs mit dem Träger ein, der aus einem oder mehreren Nebenbestandteilen besteht. Im allgemeinen werden die Formulierungen durch einheitliches und inniges In-Verbindung-Bringen des Wirkstoffs mit flüssigen Trägern oder feinverteilten festen Trägern oder beidem und, falls erforderlich, anschliessendem Formen des Produkts hergestellt.
- Formulierungen der vorliegenden Erfindung, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, können als diskrete Einheiten angeboten werden, wie Kapseln, Kachets oder Tabletten, die jeweils eine vorher festgelegte Menge des Wirkstoffs enthalten; als Pulver oder Granalien; als Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Flüssigkeit; oder als flüssige Öl-in-Wasser-Emulsion oder flüssige Wasser-in-Öl- Emulsion. Der Wirkstoff kann ebenfalls als Bolus, Elektuarium oder Paste angeboten werden.
- Eine Tablette kann hergestellt werden durch Verpressen oder Formen, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Nebenbestandteilen. Verpresste Tabletten können in einer geeigneten Maschine hergestellt werden durch Verpressen des Wirkstoffs in frei fliessender Form, wie ein Pulver oder Granalien, gegebenenfalls vermischt mit einem Bindemittel (z. B. Povidon, Gelatine, Hydroxypropylmethylcellulose), Schmiermittel, inertem Verdünnungsmittel, Konservierungsmittel, Sprengmittel (z. B. Natriumstärkeglykolat, vernetztes Povidon, vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose), oberflächenaktivem oder Dispergiermittel. Geformte Tabletten können hergestellt werden durch Formen einer Mischung der gepulverten und mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine. Die Tabletten können gegebenenfalls umhüllt oder gekerbt werden und können so formuliert werden, um eine langsame oder kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs darin bereitzustellen, wobei z. B. Hydroxypropylmethylcellulose in unterschiedlichen Anteilen verwendet wird, um das gewünschte Freisetzungsprofil bereitzustellen. Tabletten können gegebenenfalls mit einer magensaftresistenten Umhüllung versehen werden, um die Freisetzung in anderen Teilen des Darms als dem Magen bereitzustellen. Dies ist insbesondere vorteilhaft für Purinnucleosidderivate, da solche Verbindungen anfällig für saure Hydrolyse sind.
- Zur topischen Verabreichung im Mund geeignete Formulierungen schliessen Lutschtabletten ein, die den Wirkstoff in einer aromatisierten Basis umfassen, gewöhnlich Saccharose und Gummi arabicum oder Tragacanthharz; Pastillen, die den Wirkstoff in einer inerten Basis, wie Gelatine und Glycerin, oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen; und Mundspülungen, die den Wirkstoff in einem geeigneten flüssigen Träger umfassen.
- Formulierungen zur rektalen Verabreichung können als Suppositorium mit einer geeigneten Basis angeboten werden, die z. B. Kakaobutter oder ein Salicylat umfasst.
- Formulierungen, die zur Vaginalverabreichung geeignet sind, können angeboten werden als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprayformulierungen, die zusätzlich zum Wirkstoff solche Träger enthalten, die auf diesem Gebiet als angemessen bekannt sind.
- Zur parenteralen Verabreichung geeignete Formulierungen schliessen wässrige und nicht-wässrige isotonische sterile Injektionslösungen ein, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und gelöste Stoffe enthalten können, die die Formulierung isotonisch zum Blut des beabsichtigten Empfängers machen; und wässrige und nicht-wässrige sterile Suspensionen, die Suspendiermittel und Verdickungsmittel einschliessen können. Die Formulierungen können in versiegelten Einfachdosis- oder Mehrfachdosisbehältern angeboten werden, z. B. Ampullen und Phiolen, und können in einem gefriergetrockneten (lyophilisierten) Zustand gelagert werden, der nur die Zugabe des sterilen flüssigen Trägers, z. B. Wasser für Injektionen, direkt vor der Verwendung erfordert. Unvorbereitete Injektionslösungen und -suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granalien und Tabletten der zuvor beschriebenen Art hergestellt werden.
- Bevorzugte Einheitsdosisformulierungen sind diejenigen, die eine tägliche Dosis oder Einheit, tägliche Unterdosis, wie oben angegeben, eines Wirkstoffs oder einen entsprechenden Bruchteil davon enthalten.
- Die erfindungsgemässen Verbindungen können ebenfalls zur Verwendung in Form von Tierarzneiformulierungen angeboten werden, die z. B. durch Verfahren hergestellt werden können, die auf dem Gebiet herkömmlich sind.
- Es ist selbstverständlich, dass die Formulierungen dieser Erfindung zusätzlich zu den oben besonders genannten Bestandteilen andere Mittel einschliessen können, die auf dem Gebiet bezüglich des Typs der fraglichen Formulierung herkömmlich sind, z. B. können die zur oralen Verabreichung geeigneten Formulierungen solche weiteren Mittel einschliessen, wie Süssstoffe, Verdickungsmittel und Geschmacksmittel.
- Die vorliegende Erfindung schliesst weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemässen Verbindung ein, welches entweder umfasst:
- (A) Behandeln einer Verbindung der Formel
- worin R¹ wie zuvor definiert ist und Z eine Vorstufengruppe für die R²-Gruppe darstellt, mit einem Agens oder unter Bedingungen, die dazu dienen, die Z-Vorstufengruppe zur gewünschten R²-Gruppe zu konvertieren; oder Z eine Thiogruppe darstellt, an die eine geeignete Gruppe zur Bildung einer Verbindung der Formel (I) substituiert werden kann, worin R2 (2-Cyclohexen-1-yl)thio ist; oder
- (B) Umsetzen einer Verbindung der Formel:
- (worin R¹ und R² wie zuvor definiert sind) mit einem Agens, das dazu dient, die Bildung des Imidazolringes in der gewünschten Verbindung der Formel (I) zu bewirken; oder
- wenn ein pharmazeutisch akzeptables Derivat einer Verbindung der Formel (I) gebildet wird, Konvertieren des Derivats zu einer Verbindung der Formel (I).
- Das obige Verfahren (A) kann in herkömmlicher Weise durchgeführt werden, z. B. durch Behandlung einer Verbindung der Formel (II), worin Z eine Abgangsgruppe darstellt, z. B. ein Halogen, wie eine Chlorgruppe, mit z. B. einem Alkalimetall (z. B. Natrium) oder einem Alkalimetallhydrid (z. B. Natriumhydrid) und einem geeigneten Alkohol im Rückfluss oder bei einer Temperatur von mehr als 50ºC, bevorzugt in einem organischen Lösungsmittel. Alternativ kann die Verbindung der Formel (II) mit einem entsprechenden Amin oder Aminohydrochlorid umgesetzt werden, um eine substituierte Aminogruppe, wie oben definiert, einzuführen, im Rückfluss oder bei einer Temperatur von mehr als 50ºC, bevorzugt in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, z. B. Methanol, Ethanol. Alternativ kann eine Verbindung der Formel (II), worin Z eine Thiogruppe ist, mit einem entsprechenden Halogenid oder Halogen unter Stickstoff behandelt werden. Verfahren (B) kann durchgeführt werden, indem z. B. eine Verbindung der Formel (III) mit Ameisensäure oder einem reaktiven Ameisensäurederivat, Triethylorthoformiat oder Diethoxymethylacetat in einem Lösungsmittel, wie Dimethylacetamid oder Acetonitril, bei erhöhter Temperatur, bevorzugt bei 75 bis 90ºC umgesetzt wird. Diese Reaktion wird zweckmässig durch Zugabe von wenig mehr als einem Äquivalent einer starken wasserfreien Säure bewirkt, mit 1,1 Äquivalenten Ethansulfonsäure pro Äquivalent der Verbindung der Formel (III), wobei in diesem Fall niedrigere Temperaturen, 25ºC, verwendet werden.
- In Verfahren (A) kann der Ausgangsstoff der Formel (II) z. B. hergestellt werden, indem zuerst eine Verbindung der obigen Formel (III) in einer zu der für das obige Verfahren (B) beschriebenen analogen Weise cyclisiert wird. Alternativ kann (±)-9-(cis-4-(Hydroxymethyl)-2- cyclopentenyl)guanin, das z. B. wie in AU-A-28671/89 beschrieben, hier durch Verweis eingeführt, aus Aristereomycin hergestellt wird, zu Verbindungen der Formel (I) konvertiert werden.
- Andere Reagenzien können nützlich für die Cyclisierung von Verbindungen der Formel (III) sein, um Verbindungen der Formel (I) zu ergeben, worin R3 nicht Wasserstoff ist. Zum Beispiel ergibt Triethyl- oder Trimethylorthoacetat mit Essigsäureanhydrid bei 70 bis 120ºC für mehrere Stunden R³=CH&sub3; (siehe H. C. Koppel und R. K. Robins, J. Org. Chem. 1958, 1457) R³=NH&sub2; kann erhalten werden durch Cyclisierung mit Ethoxycarbonylisothiocyanat (siehe R. Esmail und F. Kurzer, Synthesis 1975, 301; L. N. Townsend et al. J. Heterocyclic Chem. 1984, 21, 1245). Dies ergibt zuerst R³=NHC&sub2;Et, das dann in einer Base (z. B. wässriges Natriumhydroxid) zu R³=NH&sub2; hydrolysiert wird. Die Cyclisierung mit Kaliumethylanthat (W. T. Stolle, J. C. Sih, R. S. P. Hsi, J. Lable Compound Radiopharm. 1988, 891) in Ethanol bei 80ºC ergibt R³=SH. Die Alkylierung des SH mit Alkylhalogeniden und Base (z. B. Kaliumcarbonat in DMF) ergibt R³=SMe, SEt.
- Eine Verbindung der Formel (I) kann zu einem pharmazeutisch akzeptablen Ester durch Reaktion mit einem entsprechenden Veresterungsmittel konvertiert werden, z. B. einem Säurehalogenid oder -anhydtid. Die Verbindung der Formel (I), einschliesslich Esterndavon, kann zu pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon in herkömmlicher Weise konvertiert werden, z. B. durch Behandlung mit einer entsprechenden Säure. Ein Ester oder Salz einer Verbindung der Formel (I) kann zur Stammverbindung z. B. durch Hydrolyse konvertiert werden.
- Die Enantiomere der Verbindungen der Formel (I) können in herkömmlicherweise aufgetrennt oder isoliert werden, z. B. durch chromatografische Trennung von diastereomeren Estern, hergestellt durch Acylierung der Hydroxylgruppe an der Cyclopentenyleinheit mit entsprechenden optisch aktiven Carbonsäurederivaten, wie z. B. mit Naproxen (J. Org. Chem., 51, 1287 (1986)). Die Cyclopentenylvorstufen der Verbindungen der Formel (III) können ebenfalls durch fraktionierte Kristallisation von Salzen aufgetrennt werden, die mit optisch aktiven Carbonsäuren gebildet werden (z. B. Dibenzoyl-D-weinsäure und ihre Derivate). Alternativ kann eine enzymatische Auftennung erreicht werden, wie in J. Med. Chem., 30, 746 (1987) und J. Med. Chem. 28, 1385 (1985). Die folgenden Beispiele sind allein zur Erläuterung beabsichtigt und sind nicht zur Beschränkung des Erfindungsumfangs auf irgendeine Weise beabsichtigt. Der Begriff "Wirkstoff", wie in den Beispielen verwendet, meint eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Derivat davon.
- Zu einer Lösung aus (±)-cis-2-Amino-1,9-dihdro-9-[(4-hydroxymethyl)- 2-cyclopenten-1-yl]-6H-purin-6-thion (0,50 g, 1,89 mmol) aus Beispiel 5 in 1 N NaOH (1,89 ml) wurden 3-Bromcyclohexen (0,305 g, 1,89 mmol) und Dioxan (2 ml) hinzugegeben. Die Lösung wurde unter Stickstoff für 2 Stunden gerührt und mit CHCl&sub3; (3 · 50 ml) extrahiert. Die CHCl&sub3;-Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und zu einem gelben Öl aufkonzentriert. Chromatografie an Silicagel ergab die Titelverbindung, die mit 10% MeOH-CHCl&sub3; eluiert und zu einem gelben Pulver in CH&sub3;CN verfestigt wurde, Schmelzpunkt: 138 bis 140ºC.
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 7,82 (s, 1, H-8), 6,46 (br s, 2, NH&sub2;), 6,15 und 5,85 (beide m, überlappend 5,90-5,70, m, gesamt 4, 2',3' und Cyclohexen CH=CH), 5,40 (m, 1, (H-N)), 4,90 (br m, 1, S-CH), 4,70 (t, J = 5,3 Hz, 1, OH), 3,45 (m, 2, CH&sub2;-O), 2,85 (br m, 1, CH), 2,70-2,55 (m, 1, 0,5 CH&sub2;), 2,10- 1,50 (m, 7, 3 CH&sub2; plus 0,5 CH&sub2;)
- Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub1;N&sub5;OS:
- Berechnet: C 59,45H 6,16 N 20,39 S 9,34
- Gefunden: 59,17 6,18 20,31 9,25
- Eine Lösung aus (±)-cis-4-(2-Amino-6-chlor-9H-purin-9-yl)-2 cyclopenten-1-methanolhydrat (0,53 g, 1,87 mmol) aus Beispiel 4, Triethylamin (2,00 g, 20 mmol) und 3-Aminocyclopenten-hydrochlorid (463 mg, 3,87 mmol) in 10 ml Ethanol wurde für 17 Stunden im Rückfluss gerührt. Die Lösung wurde vor der Zugabe von 2 ml 1,0 N NaOH auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Aufkonzentrieren der Lösung ergab das Rohprodukt, das durch Elution von einer Silicagel-Säule unter Verwendung von 5% Methanol in Chloroform gereinigt wurde (0,30 g, 48,0%). Kristallisation einer solchen Probe aus Ethanol-Acetonitril ergab ein schmutzig-weisses Pulver.
- Schmelzpunkt: 143 bis 146ºC.
- ¹H-NMR (Me&sub2;SO-d&sub6;) δ: 7,58 (s, 1H, Purin H8), 6,97 (br d, J = 12 Hz, 1H, NH), 6,10 (m, 1H, =CH), 5,89-5,72 (m überlappend br s bei 5,86, 5H, 3=CH, NH&sub2;), 5,37 (m überlappend br m bei 5,2) 4,73 (nicht aufgelöst t, 1H, OH), 3,42 (m, 2H, OCH&sub2;), 2,84 (br m, 1H, CH), 2,66-2,14 (m, überlappend DMSO, 3 · 0,5 CH&sub2;), 1,80-1,48 (m, 2H, 2 x 0,4 CH&sub2;)
- Analyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;ON&sub6;O:
- Berechnet: C 61,52 H 6,45 N 26,9
- Gefunden: 61, 62 6,47 26,88
- Eine Lösung aus (±)-(cis)-4-(2-Amino-6-chlor-9H-purin-9-yl)-2- cyclopenten-1-methanol (272 mg, 1,00 mmol) aus Beispiel 4 und 1,8- Diaminooctan (1,44 g, 10 mmol) in absolutem Ethanol (15 ml) wurde für 1,5 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde aufkonzentriert, abgekühlt und der resultierende Niederschlag abfiltriert und aus i-Propanol kristallisiert, um die Titelverbindung als weissen Feststoff zu ergeben (160 mg, 42%), Schmelzpunkt: 125 bis 127ºC.
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 7,57 (s, 1, Purin H_8), T,10 (br s, 1, NH), 6,10 und 5,85 (beide m, 2, CH=CH), 5,74 (br s, 1, NH&sub2;), 5,40 (m, 1, CH-N), 4,75 (br m, 1, OH), 3,7-3,0 (br m, überlappt von H&sub2;O, CH&sub2;-0, 2NCH&sub2;, NH&sub2;), 2,85 (br m, 1, H-4'), 2,7-2,4 (m überlappend d&sub5;-DMSO, 0,5 CH&sub2; und CH&sub2;CH&sub2;N), 1,55 (m, 3,6, CH&sub2;CH&sub2; N und 0,5 CH&sub2;), 1,25 (br m, 8, 4 CH&sub2;)
- Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub3;&sub1;N&sub7;O · 0,3H&sub2;O:
- Berechnet: C 60,23 H 8,41 N 25,88
- Gefunden: 60,42 8,26 25,78
- (±)-(cis)-(2-Amino-6-chlor-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol aus Beispiel 4 (0,544 g, 2 mmol), Aminomethylcyclopropan-hydrochlorid (0,323 g, 3 mmol), Triethylamin (0,607 g, 6 mmol) und Methanol (15 ml) wurden in einer Parr-Bombe für 12 Stunden erhitzt. Während dieser Zeit wurden zusätzliches Aminomethylpropan-hydrochlorid (0,108 g, 1 mmol) und Triethylamin (0,101 g, 1 mmol) hinzugegeben. 1 N NaOH (2 ml) wurde hinzugegeben und die Lösung im Vakuum aufkonzentriert, durch Verdampfen von Ethanol getrocknet und an Silicagel chromatografiert. Die Titelverbindung wurde in 5 ~ Methanol-Chloroform eluiert; weisses Pulver nach Kristallisation aus Acetonitril (0,425 g, 71%), Schmelzpunkt: 182 bis 183ºC.
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 7,58 (s, 1, H-8), 6,10 und 5,85 (2 m, überlappend s bei 5,77, gesamt 4, CH=CH und NH&sub2;), 5,40 (br m, 1, CH-N), 4,73 (t, J = 5,3, 1, OH), 3,45 (m, 2, CH&sub2;-O), 3,40-3,20 (m, überlappend H&sub2;O, CH&sub2;-NH), 2,85 (br m, 1, CH), 2,70-2,50 (m, überlappend Lösungsmittel, 0,5 CH&sub2;), 1,70-1,50 (m, 1, 0,5 CH&sub2;), 1,20-1,0 (m, 1, CH-CH&sub2;NH), 0,45-0,20 (m, 2, CH&sub2;-CH&sub2; Cyclopropyl)
- Analyse für C&sub1;&sub5;H&sub2;ON&sub6;O:
- Berechnet: C 59,98 H 6,71 N 27,98
- Gefunden: 59,90, 59,83 6,72, 6,76 27,91
- Die folgenden Formulierungen A, B und C werden durch Nassgranulieren der Bestandteile mit einer Povidonlösung hergestellt, gefolgt von Zugabe von Magnesiumstearat und Verpressen.
- Formulierung C mg/Tablette
- Wirkstoff 100
- Lactose 200
- Stärke 50
- Povidon 5
- Magnesiumstearat 4
- 359
- Die folgenden Formulierungen D und E werden hergestellt durch Direktverpressen der vermischten Bestandteile. Die Lactose in Formulierung E ist vom Direktverpressungstyp (Dairy Crest-"Zeparox").
- Formulierung D mg/Tablette
- Wirkstoff 250
- Vorgelierte Stärke NF15 150
- 400
- Formulierung E mg/Tablette
- Wirkstoff 250
- Lactose 150
- Avicel 100
- 500
- Die Formulierung wird hergestellt durch Nassgranulieren der Bestandteile (nachfolgend) mit einer Povidonlösung, gefolgt von Zugabe von Magnesiumstearat und Verpressen.
- mg/Tablette
- (a) Wirkstoff 500
- (b) Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel K4M Premium) 112
- (c) Lactose 53
- (d) Povidon B. P. 28
- (e) Magnesiumstearat 7
- 700
- Die Arzneistofffreisetzung findet über einen Zeitraum von ca. 6 bis 8 Stunden statt und ist nach 12 Stunden beendet.
- Eine Kapselformulierung wird hergestellt durch Vermischen der Bestandteile der Formulierung D in obigem Beispiel A und Einfüllen in eine zweiteilige Hartgelatinekapsel. Formulierung B (nachfolgend) wird in einer ähnlichen Weise hergestellt.
- Formulierung B mg/Kapsel
- (a) Wirkstoff 250
- (b) Lactose B. P. 143
- (c) Natriumstärkeglykolat 25
- (d) Magnesiumstearat 2
- 420
- Formulierung C mg/Kapsel
- (a) Wirkstoff 250
- (b) Macrogol 4000 B. P. 350
- 600
- Kapseln der Formulierung C werden hergestellt durch Aufschmelzen des Macrogol 4000 B. P., Dispergieren des Wirkstoffs in der Schmelze und Einfüllen der Schmelze in eine zweiteilige Hartgelatinekapsel.
- Formulierung D mg/Kapsel
- Wirkstoff 250
- Lecithin 100
- Erdnussöl 100
- 450
- Kapseln der Formulierung D werden hergestellt durch Dispergieren des Wirkstoffs im Lecithin und Erdnussöl und Einfüllen der Dispersion in elastische Weichgelatinekapseln.
- Formulierung E (kontrollierte Freisetzungskapsel):
- Die folgende kontrollierte Freisetzungskapselformulierung wird hergestellt durch Extrudieren der Bestandteile (a), (b) und (c) unter Verwendung eines Extruders, gefolgt von Sphäronisieren des Extrudats und Trocknung. Die getrockneten Pellets werden dann mit einer die Freisetzung kontrollierenden Membran (d) umhüllt und in eine zweiteilige Hartgelatinekapsel gefüllt.
- mg/Kapsel
- (a) Wirkstoff 250
- (b) Mikrokristalline Cellulose 125
- (c) Lactose B. P. 125
- (d) Ethylcellulose 13
- 513
- Formulierung A
- Wirkstoff 0,200 g
- 0,1 M Salzsäurelösung oder 0,1 M Natriumhydroxidlösung in genügender Menge auf pH 4,0 bis 7,0
- Steriles Wasser, in genügender Menge auf 10 ml
- Der Wirkstoff wird in einem Grossteil des Wassers (35 bis 40ºC) aufgelöst und der pH mit der Salzsäure oder dem Natriumhydroxid, je nach Bedarf, auf 4,0 und 7,0 eingestellt. Der Ansatz wird dann mit Wasser auf Volumen aufgefüllt und durch einen sterilen Mikroporenfilter in eine sterile bernsteinfarbene 10 ml-Glasphiole (Typ 1) filtriert und mit sterilen Verschlüssen und Übersiegeln versiegelt.
- Formulierung B
- Wirkstoff 0,125.g
- Steriler pyrogenfreier Phosphatpuffer, pH 7,
- in genügender Menge auf 25 ml
- Wirkstoff 0,20 g
- Benzylalkohol 0,10 g
- Glycofurol 75 l,45 g
- Wasser zur Injektion, in genügender Menge auf 3,00 ml
- Der Wirkstoff wird im Glycofurol aufgelöst. Der Benzylalkohol wird dann hinzugegeben und aufgelöst und Wasser auf 3 ml hinzugegeben. Die · Mischung wird dann durch einen sterilen Mikroporenfilter filtriert und in sterilen bernsteinfarbenen 3 ml-Glasphiolen (Typ 1) versiegelt.
- Wirkstoff 0,25 g
- Sorbitlösung 1,50 g
- Glycerin 2,00 g
- Natriumbenzoat 0,005 g
- Geschmackstoff, Pfirsich 17.42.3169 0,0125 g
- Gereinigtes Wasser, in genügender Menge auf 5,00 ml
- Der Wirkstoff wird in einer Mischung aus dem Glycerin und dem Hauptteil des gereinigten Wassers aufgelöst. Eine wässrige Lösung des Natriumbenzoats wird dann zur Lösung hinzugegeben, gefolgt von Zugabe der Sorbitlösung und schliesslich des Geschmacksstoffes. Das Volumen wird mit gereinigtem Wasser aufgefüllt und gut vermischt.
- mg/Suppositorium
- Wirkstoff (63 um)* 250
- Hartfett, BP (Witepsol H15 - Dynamit Nobel) 1770
- 2020
- *Der Wirkstoff wird als Pulver verwendet, worin wenigstens 90% der Teilchen einen Durchmesser von 63 um oder weniger aufweisen.
- Ein Fünftel des Witepsol H15 wird in einem Tiegel mit Dampfmantel bei maximal 45ºC aufgeschmolzen. Der Wirkstoff wird durch ein 200 m-Sieb gesiebt und zur geschmolzenen Basis unter Mischen und unter Verwendung eines Silverson, ausgestattet mit einem Schneidkopf, hinzugegeben, bis eine glatte Dispersion erreicht wird. Unter Halten der Mischung auf 45ºC wird das übrige Witepsol H15 zur Suspension hinzugegeben und verrührt, um eine homogene Mischung sicherzustellen. Die gesamte Suspension wird durch ein 250 m-Sieb aus rostfreiem Stahl passiert und unter kontinuierlichem Rühren auf 40ºC abkühlen gelassen. Bei einer Temperatur von 38 bis 40ºC werden 2,02 g der Mischung in geeignete 2 ml-Plastikformen gefüllt. Die Suppositorien werden auf Raumtemperatur abkühlen gelassen.
- mg/Pessar
- Wirkstoff (63 um) 250
- Wasserfreie Dextrose 380
- Kartoffelstärke 363
- Magnesiumstearat 7
- 1000
- Die obigen Bestandteile werden direkt vermischt und Pessare durch Direktverpressen der resultierenden Mischung hergestellt.
- Die Verbindungen werden auf Anti-HIV-Aktivität in MT&sub4;-Zellen gemäss dem Verfahren getestet, das beschrieben ist von D. R. Averett, Journal of Virological Methods, 23, 1989, Seiten 263 bis 276. Die Aktivität wird als IC&sub5;&sub0;-Wert in uM ausgedrückt.
- Die Bestimmung der Anti-HBV-Aktivität wird durchgeführt durch Testen der Fähigkeit einer Verbindung, die Vermehrung von Enten-HBV in vitro zu verhindern, in der von Tuttleman, Pugh und Summers (J. Virology, 58: 17-25, 1986) beschriebenen Weise. Enten-Leberzellen werden in eine Kultur gegeben und mit Enten-HBV infiziert. Drei Tage nach der Infektion werden die infizierten Zellen verschiedenen Konzentrationen der Testverbindung für einen zusätzlichen Zeitraum von 8 Tagen ausgesetzt. Nach dieser Exposition wird die DNA aus jeder Kultut aus infizierten Zellen und Verbindung extrahiert, und die Menge der Virus-DNA wird spezifisch bestimmt und mit derjenigen verglichen, die aus ähnlichen Kulturen erhalten wird, denen die Testverbindung fehlt.
- Die Fähigkeit von exemplarischen Verbindungen, das Wachstum von D98- Zellen (menschlich) und L-Zellen (mäuseartig) zu inhibieren, wird gemessen durch Bestimmung der Zellanzahl im Anschluss an drei Tage Exposition einer Standardanzahl von Zellen mit verschiedenen Verdünnungen der Verbindung (J. L. Rideout, T. A. Krenitsky, G. W. Koszalka, N. K. Cohri, E. Y. Chao, G. B. Elion, V. S. Latter und R. B. Williams (1982), J. Med. Chem., 25: 1040-1044). Die Zellanzahl wird dann mit der Anzahl verglichen, die in Abwesenheit der Verbindung erhalten wird. Die Zellzählung wird durchgeführt durch entweder direkte Teilchenzählung im Anschluss an Trypsinisietung der Einzelschicht oder durch spektrophotometrische Bestimmung der Menge der von den Zellen aufgenommenen Lebendfärbung. Vergleichbare Ergebnisse werden mit beiden Verfahren erhalten.
- Die Konzentration der Verbindung, die in 50% der Kontrollwerte resultiert (IC&sub5;&sub0;), wird entweder durch direkte Interpolation aus Auftragungen des Logarithmus der Verbindungskonzentration gegen die Prozente des Kontrollwertes oder aus einem Computerprogramm berechnet, das die Daten gemäss dem gleichen Algorithmus analysiert. Daten im Bereich von 20 bis 80% der Kontrolle werden in diesen Berechnungen verwendet. Die Verbindungen wurden in D98-Zellen getestet, und es wurde gefunden, das sie einen IC&sub5;&sub0;-Wert von mehr als 100 uM haben.
Claims (7)
1. Verbindung, ausgewählt aus:
(±)-cis-4-(2-Amino-6-((2-cyclohexen-1-yl)thio)-9H-purin-9-yl)-2-
cyclopenten-1-methanol,
(±)-cis-4-(2-Amino-6-((2-cyclohexen-1-yl)amino)-9H-purin-9-yl)-2-
cyclopenten-1-methanol,
(±)-cis-4-(2-Amino-6-((8-aminooctyl)amino)-9H-purin-9-yl)-2-
cyclöpenten-1-methanol und
(±)-cis-4-(2-Amino-6-((cyclopropylmethyl)amino)-9H-purin-9-yl)-2-
cyclopenten-1-methanol.
2. Verbindung gemäss Anspruch 1 zur Verwendung in der medizinischen
Therapie.
3. Verwendung einer Verbindung wie in Anspruch 1 definiert oder eines
Salzes, Esters oder Salzes eines solchen Esters davon bei der Herstellung
eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe einer Virusinfektion.
4. Verwendung einer Verbindung wie in Anspruch 1 definiert oder eines
Salzes, Esters oder Salzes eines solchen Esters davon bei der Herstellung
eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe einer Retrovirus- oder
Hepatitis B-Virusinfektion.
5. Verwendung einer Verbindung wie in Anspruch 1 definiert oder eines
Salzes, Esters oder Salzes eines solchen Esters davon bei der Herstellung
eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe einer HIV-Infektion.
6. Pharmazeutische Formulierung, umfassend eine Verbindung wie in
Anspruch 1 definiert oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und
einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I):
worin R¹
darstellt;
R² (2-Cyclohexen-1-yl)thio, (2-Cyclopenten-1-yl)amino,
(8-Aminooctyl)amino oder (Cyclopropylmethyl)amino darstellt; und R³
Wasserstoff ist;
welches entweder umfasst:
(A) Behandeln einer Verbindung der Formel (II):
worin R¹ und R³ wie zuvor definiert sind und Z eine Vorstufengruppe
für die R²-Gruppe darstellt, mit einem Agens oder unter Bedingungen, die
dazu dienen, die Vorstufengruppe Z zur gewünschten R²-Gruppe zu
konvertieren; oder worin Z eine Thiogruppe darstellt, an die eine
entsprechende Gruppe zur Bildung einer Verbindung der Formel (I)
substituiert werden kann, worin R² (2-Cyclohexen-1-yl)thio ist; oder
(B) Umsetzen einer Verbindung der Formel:
(worin R¹ und R² wie zuvor definiert sind) mit einem Agens, das dazu
dient, die Bildung des Imidazolringes in der gewünschten Verbindung der
Formel (I) zu bewirken; oder
wenn ein pharmazeutisch akzeptables Derivat einer Verbindung der
Formel (I) gebildet wird, Konvertieren des Derivats zu einer Verbindung der
Formel (I).
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