DE69233693T2 - Salze und Amide von (-) cis 5-Fluoro-2'-deoxy-3'-thiacytidine geeignet für die Behandlung von Hepatitis B - Google Patents

Salze und Amide von (-) cis 5-Fluoro-2'-deoxy-3'-thiacytidine geeignet für die Behandlung von Hepatitis B Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines 1-(2-(Hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl)-cytosin Derivats und physiologisch funktioneller Derivate davon zur Behandlung viraler Hepatitis B Infektionen.
  • Das Hepatitis B Virus (HBV) ist ein virales Pathogen von großer weltweiter Bedeutung. HBV ist in asiatischen Ländern am meisten verbreitet und im Afrika südlich der Sahara vorherrschend. Das Virus ist ethiologisch mit primären Leberzell Karzinomen assoziiert, und es wird angenommen, dass es 80 % des weltweiten Leberkrebses verursacht. In den Vereinigten Staaten werden mehr als 10.000 Menschen jährlich wegen einer HBV Krankheit in Krankenhäuser eingeliefert, durchschnittlich sterben 250 mit fulimanter Erkrankung. Die Vereinigten Staaten weisen momentan einen geschätzten Pool von 500.000-1 Million Infektionsträgern auf. Eine chronisch aktive Hepatitis wird sich in über 25 % der Träger entwickeln und häufig zu einer Zirrhose weiter entwickeln. Es wird geschätzt, dass 5000 Menschen jährlich an HBV bedingter Zirrhose in den USA sterben und dass vielleicht 1000 an HBV bedingtem Leberkrebs sterben. Selbst wenn ein allgemeiner HBV-Impfstoff verfügbar ist, wird der Bedarf nach wirksamen anti-HBV Verbindungen weiter bestehen. Das große Reservoir persistent infizierter Träger, das auf 220 Million weltweit geschätzt wird, wird keinen Vorteil aus einer Impfung erhalten und wird weiterhin für eine HBV-induzierte Lebererkrankung gefährdet sein. Diese Trägerpopulation dient als die Quelle der Infektion anfälliger Personen, die den Fall einer Erkrankung insbesondere in endemischen Bereichen oder Hochrisikogruppen aufrechterhalten, wie i.v. Drogenmissbrauchende und Homosexuelle. Somit besteht ein großer Bedarf nach wirksamen antiviralen Mitteln, um sowohl die chronische Infektion zu kontrollieren als auch die Weiterentwicklung zu einem Leberzell Karzinom zu verringern.
  • Die klinischen Wirkungen von Infektionen mit HBV reichen von Kopfschmerz, Fieber, Unwohlsein, Übelkeit, Erbrechen, Anorexie und abdominalen Schmerzen. Eine Replikation des Virus wird gewöhnlich durch die Immunantwort mit einem Erholungsverlauf kontrolliert, der Wochen oder Monate in Menschen dauert, aber eine Infektion kann schwerwiegender sein, wobei sie zu einer persistierenden chronischen Lebererkrankung führt, wie oben kurz dargestellt. In „Viral Infections of Humans" (2. Ausgabe, Hrsg. Evans, A.S. (1982) Plenum Publishing Corporation, New York), beschreibt Kapitel 12 die Ethiologie viraler Hepatitisinfektionen. Die EP 0 382 526 offenbart eine Gruppe von 1,3-Oxathiolan Nukleosiden zur Behandlung von Viren und insbesondere HIV. Die Verbindung 2-Hydroxymethyl-5(5-fluorcytosin-1-yl)-1,3-oxathiolan ist vielleicht allgemein, aber nicht spezifisch in dieser Beschreibung offenbart und ist allgemein zur Behandlung von HIV, nicht Hepatitis B Virus offenbart. Die EP-A-0 206 497 offenbart ein 2,6-Diaminopurin-9-beta-D-2',3'-didesoxyribofuranosid zur Behandlung einer viralen Infektion und insbesondere HIV. Gastroenterology, Bd. 94, Nr. 5, Teil 2, 1988, A552 offenbart die Wirkung von 2',3'-Didesoxycytidin auf ein Enten Hepatitis B Virus. Die WO92/14743 beschreibt die Verwendung von 2-Hydroxymethyl-5(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolan und seinen Enantiomeren in der Behandlung von HIV und HBV.
  • Die EP-A-0382526 offenbart substituierte 1,3-Oxathiolane mit antiviralen Eigenschaften.
  • Die WO-A-91/11186 offenbart Nukleosid Analoge, welche die Verbindung 2-Hydroxymethyl-5(5-fluorcytosin-1-yl)-1,3-oxathiolan umfassen, und ihre antivirale Aktivität.
  • Die WO-A-92/l4743 offenbart die Verbindung 2-Hydroxymethyl-5(5-fluorcytosin-1-yl)-1,3-oxathiolan.
  • Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Bd. 88, S. 8495-8499, Oktober 1991 offenbart die Verbindung 2-Hydroxymethyl-5(5-fluorcytosin-1-yl)-1,3-oxathiolan und seine antivirale Aktivität gegen HBV.
  • Wir haben nun überraschenderweise festgestellt, dass ein cis-1-(2-Hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl)-cytosin Derivat der Formel I
    Figure 00030001
    nämlich ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Amid des (-)Enantiomers von cis-1-(2-(Hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl)-5-fluorcytosin potente Aktivität gegen HBV aufweist.
  • Es sollte bemerkt werden, dass die Verbindung der Formel (I) zwei chirale Zentren enthält und deshalb in der Form von zwei Paaren optischer Isomere (d.h. Enantiomere) und Mischungen davon, einschließlich Racemat Mischungen, vorkommt. Somit kann die Verbindung der Formel (I) entweder ein cis oder trans Isomer oder eine Mischungen davon sein. Jedes cis oder trans Isomer kann als eines von zwei Enantiomeren oder Mischungen davon, einschließlich Racemat Mischungen, vorkommen. Nur ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Amid des (-)Enantiomers von cis-1-(2-(Hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl)-5-fluorcytosin liegt innerhalb des Schutzbereichs der Erfindung.
  • Ein Arzneimittel, das ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Amid des (-)Enantiomers der cis Verbindung der Formel (I) enthält, kann zur Behandlung oder Prophylaxe einer Hepatitis B Virus Infektion in einem Wirt, z.B. einem Säuger, wie einem Menschen, durch Behandeln des Wirts mit einer therapeutisch wirksamen Menge eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Amids des (-)Enantiomers der cis Verbindung der Formel (I) verwendet werden.
  • Mit „pharmazeutisch verträgliches" Salz oder Amid der Verbindung der Formel (I) ist eine Verbindung gemeint, die nach Verabreichung an den Empfänger fähig ist (direkt oder indirekt) die cis Verbindung der Formel (I) oder einen aktiven Metabolit oder Rest davon bereitzustellen.
  • Die oben erwähnten pharmazeutisch verträglichen Amide schließen jene Derivate ein, in denen die Cytosinaminogruppe in der Form eines Amids vorhanden ist, z.B. -NHCOR, wobei R ein C1-6 Alkyl oder Aryl ist (z.B. ein Phenyl, das wahlweise durch ein Halogen, C1-4 Alkyl, C1-4 Alkoxyl, Nitro oder Hydroxyl substituiert ist).
  • Beispiele erfindungsgemäßer pharmazeutisch verträglicher Salze schließen basische Salze ein, die z.B. von einer geeigneten Base abgeleitet sind, wie Alkalimetall (z.B. Natrium), Erdalkalimetall (z.B. Magnesium) Salze, Ammoniak und NX4 + (wobei X ein C1-4 Alkyl ist). Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze schließen Salze organischer Carbonsäuren, wie Essig-, Milch-, Wein-, Malein-, Isethion-, Lactobion- und Succinsäuren; organische Sulfonsäuren, wie Methansulfon-, Ethansulfon-, Benzolsulfon-, und P-Toluolsulfonsäuren, und anorganische Säuren, wie Salz-, Schwefel-, Phosphor- und Sulfamsäuren, ein.
  • Die Menge des pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Amids des (-)Enantiomers der cis Verbindung der Formel (I) (hier im Folgenden auch als der „aktive Bestandteil" bezeichnet), der in einem Arzneimittel benötigt wird, um die gewünschte Wirkung zu erzielen, wird von einer Anzahl von Faktoren abhängen, insbesondere der spezifischen Anwendung, der Eigenschaft der besonderen verwendeten Verbindung, der Art der Verabreichung und dem Zustand des Patienten. Im Allgemeinen wird eine geeignete Dosis im Bereich von 3,0 bis 120 mg pro Kilogramm Körpergewicht des Empfängers pro Tag, vorzugsweise im Bereich von 6 bis 90 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag und am meisten bevorzugt im Bereich 15 bis 60 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag liegen. Die erwünschte Dosis wird vorzugsweise als zwei, drei, vier, fünf, sechs oder mehr Subdosen in geeigneten Intervallen während des Tages verabreicht. Diese Subdosen können in Einheitsdosisformen verabreicht werden, die zum Bespiel 10 bis 1500 mg, vorzugsweise 20 bis 1000 mg und am meisten bevorzugt 50 bis 700 mg des aktiven Bestandteils pro Einheitsdosisform enthalten.
  • Idealerweise sollte der aktive Bestandteil verabreicht werden, um Spitzen Plasmakonzentrationen des aktiven Bestandteils von ungefähr 1 bis ungefähr 75 μM, vorzugsweise ungefähr 2 bis 50 μM, am meisten bevorzugt ungefähr 3 bis ungefähr 30 μM zu erreichen. Dies kann zum Beispiel durch die intravenöse Injektion einer 0,1 bis 5 % Lösung des aktiven Bestandteils erzielt werden, der wahlweise in Salzlösung vorliegt, oder oral als ein Bolus verabreicht wird, der ungefähr 1 bis ungefähr 100 mg/kg des aktiven Bestandteils enthält. Erwünschte Blutspiegel können durch eine kontinuierliche Infusion erhalten werden, um ungefähr 0,01 bis ungefähr 5,0 mg/kg/Stunde bereit zu stellen oder durch periodische Infusionen, die ungefähr 0,4 bis ungefähr 15 mg/kg des aktiven Bestandteils enthalten.
  • In der Herstellung eines erfindungsgemäßen Medikaments, hier im Folgenden als eine „Zubereitung" bezeichnet, wird das pharmazeutisch verträgliche Salz oder Amid der cis Verbindung der Formel (I), hier im Folgenden als „aktiver Bestandteil" bezeichnet, typischerweise unter anderem mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Arzneimittelträgern und wahlweise anderen therapeutischen Mitteln gemischt.
  • Die Zubereitungen schließen jene ein, die zur oralen, rektalen, nasalen, topischen (einschließlich transdermalen, bukkalen und sublingualen), vaginalen oder parenteralen (einschließlich subkutanen, intramuskulären, intravenösen und intradermalen) Verabreichung geeignet sind. Die Zubereitungen können in Einheitsdosisfor men passend verabreicht werden und können durch irgendwelche Verfahren, die im Stand der Technik der Pharmazie gut bekannt sind, hergestellt werden. Solche Verfahren schließen den Schritt des in Kontakt bringens des aktiven Bestandteils mit dem Träger ein, der aus einem oder mehreren Zusatzbestandteilen gebildet wird. Im Allgemeinen werden die Zubereitungen durch gleichmäßiges und enges in Kontakt bringen des aktiven Bestandteils mit flüssigen Trägern oder fein verteilten festen Trägern oder beides und anschließend, falls nötig, durch Gestalten des Produkts hergestellt.
  • Erfindungsgemäße Zubereitungen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, können als einzelne Einheiten, wie Kapseln, Stärkekapseln oder Tabletten, wobei jede eine vorbestimmte Menge des aktiven Bestandteils enthält; als ein Pulver oder Granulate; als eine Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht wässrigen Flüssigkeit; oder als eine flüssige Öl-in-Wasser Emulsion oder eine flüssige Wasser-in-Öl Emulsion verabreicht werden. Der aktive Bestandteil kann auch als ein Bolus, eine Latwerge oder Paste verabreicht werden.
  • Eine Tablette kann durch Verpressung oder Formen, wahlweise mit einem oder mehreren Zusatzbestandteilen, hergestellt werden. Gepresste Tabletten können durch Verpressen in einer geeigneten Maschine des aktiven Bestandteils in einer frei fließenden Form, wie einem Pulver oder Granulaten, hergestellt werden, der wahlweise mit einem Bindemittel (z.B. Povidon, Gelatine, Hydroxypropylmethyl Zellulose), Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel, Konservierungsmittel, Aufschlussmittel (z.B. Natriumstärke Glykolat, vernetztes Povidon, vernetzte Natrium Carboxymethyl Zellulose), oberflächenaktiven oder Dispersionsmittel gemischt wird. Geformte Tabletten können durch Formen in einer geeigneten Maschine einer Mischung der pulverförmigen Verbindung hergestellt werden, die mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchtet wird. Die Tabletten können wahlweise beschichtet oder eingeritzt werden und können zubereitet werden, um eine langsame oder kontrollierte Freisetzung des aktiven Bestandteils darin bereitzustellen, unter Verwendung von zum Beispiel Hydroxypropylmethyl Zellulose in variierenden Anteilen, um das erwünschte Freisetzungsprofil bereitzustellen. Die Tabletten können wahlweise mit einer magensäureresistenten Beschichtung bereitgestellt werden, um eine Freisetzung in Teilen des Darms, ausgenommen dem Magen, bereitzustellen.
  • Zubereitungen, die zur oralen Verwendung geeignet sind, wie oben beschrieben, können auch Puffermittel einschließen, die gestaltet sind, um Magensäure zu neutralisieren. Solche Puffer können aus einer Vielfalt organischer oder anorganischer Mittel ausgewählt werden, wie schwache Säuren oder Basen, die mit ihren konjugierten Salzen vermischt sind.
  • Zubereitungen, die zur topischen Verabreichung in den Mund geeignet sind, schließen Lutschtabletten, die den aktiven Bestandteil in einer mit Geschmack versehenen Grundlage umfassen, gewöhnlich Sucrose und Akazie oder Tragant; Pastillen, die den aktiven Bestandteil in einer inerten Grundlage umfassen, wie Gelatine und Glycerin oder Sucrose und Akazie; und Mundwasser ein, die den aktiven Bestandteil in einem geeigneten flüssigen Träger umfassen.
  • Zubereitungen zur rektalen Verabreichung können als ein Zäpfchen mit einer geeigneten Grundlage verabreicht werden, die zum Beispiel Kakaobutter oder Salicylat umfasst.
  • Zubereitungen, die zur vaginalen Verabreichung geeignet sind, können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprühzubereitungen verabreicht werden, die zusätzlich zum aktiven Bestandteil solche Träger enthalten, wie sie im Stand der Technik als geeignet bekannt sind.
  • Zubereitungen, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind, schließen wässrige und nicht wässrige, isotone, sterile Injektionslösungen, die Antioxidiationsmittel, Puffer, bakteriostatische Mittel und Lösungen enthalten können, welche die Zubereitung zum Blut des vorgesehenen Empfängers isoton machen; und wässrige und nicht wässrige sterile Suspensionen ein, die suspendierende Mittel und Verdickungsmittel einschließen können, wie Liposome oder anderen Mikropartikelsysteme, die dafür gestaltet sind, dass die Verbindungen auf Blutbestandteile oder ein oder mehrere Organe abzielt. Die Zubereitungen können in verschlossenen Einheitsdosis- oder Multidosisgefäßen verabreicht werden, zum Beispiel Ampullen und Fläschchen, und können in einem gefriergetrockneten (lyophilisierten) Zustand aufbewahrt werden, der nur die Zugabe des sterilen, flüssigen Trägers, zum Beispiel Wasser zur Injektion, unmittelbar vor der Verwendung benötigt. Unvorbereitete Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten der Art, die zuvor beschrieben sind, hergestellt werden.
  • Bevorzugte Einheitsdosiszubereitungen sind jene, die eine tägliche Dosis oder Einheit, tägliche Subdosis, wie hier oben dargestellt, oder davon eine geeignete Fraktion von einem aktiven Bestandteil enthalten.
  • Es sollte verstanden werden, dass zusätzlich zu den Bestandteilen, die insbesondere oben erwähnt sind, die erfindungsgemäßen Zubereitungen andere Mittel einschließen können, die im Stand der Technik üblich sind, unter Berücksichtigung der fraglichen Art der Zubereitung, zum Beispiel können jene, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, solche weiteren Mittel als Süßstoffe, Verdickungsmittel und Geschmacksmittel einschließen.
  • Die Verbindung von Formel I kann z.B. hergestellt werden durch:
    • a) Umsetzen einer wahlweise geschützten 5-F-Cytosinverbindung mit einem 1,3-Oxathiolan der Formel IIA
      Figure 00080001
      wobei R1 Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe ist und L eine Abgangsgruppe ist; oder
    • b) Umsetzen einer Verbindung der Formel IIB
      Figure 00090001
      (wobei R1 wie oben definiert ist und R1 a eine Aminoschutzgruppe ist) mit einem fluorierenden Mittel, das dazu dient, ein Fluoratom in die 5-Position des Cytosinrings einzuführen; oder
    • c) Umsetzen einer Verbindung der Formel IIC
      Figure 00090002
      (wobei R1 wie oben definiert ist) mit einem Mittel, das dazu dient, die Oxogruppe in der 4-Position des Uracilrings in eine Aminogruppe um zusetzen; irgendwelche restlichen Schutzgruppen werden zum Beispiel durch Säure oder Basehydrolyse entfernt, um das erwünschte Produkt herzustellen.
  • Bezüglich des Verfahrens a) schließt die Hydroxyschutzgruppe Schutzgruppen, wie Acyl (z.B. Acetyl), Arylacyl (z.B. Benzoyl oder substituiertes Benzoyl), Trityl oder Monomethoxytrityl, Benzyl oder substituiertes Benzyl, Trialkylsilyl (z.B. Dimethyl-t-butylsilyl) oder Diphenylmethylsilyl ein. Die 5-R-Cytosinverbindung kann wahlweise mit Silyl, z.B. Trimethylsilylgruppen, geschützt werden. Solche Gruppen können auf übliche Weise entfernt werden. Die Abgangsgruppe L ist eine Abgangsgruppe, die für jene typisch ist, die im Stand der Technik der Nukleosidchemie bekannt sind, z.B. Halogen, wie Chlor oder Brom, Alkoxyl, wie Methoxy oder Ethoxy, oder Acyl, wie Acetyl oder Benzoyl.
  • Die Reaktion im Verfahren a) kann in einem organischen Lösungsmittel (z.B. 1,2-Dichlorethan oder Acetonitril) in der Anwesenheit einer Lewissäure, wie Zinnchlorid oder Trimethylsilyltriflat, durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel IIA können aus einem geeigneten geschützten 2-Hydroxyacetaldeyhd der Formel III erhalten werden, R1OCH2OCH (III)wobei R1 oben definiert ist, wie in Can. J. Research, 8, 129 (1933) und der Europäischen Patentschrift 0 382 526 beschrieben ist. Eine Reaktion der Verbindungen der Formel III mit einem Mercaptoacetal HSCH2CH(OR)2, wobei R ein C1-4 Alkoxyl ist, wie HSCH2CH(OC2H5)2, das im Stand der Technik bekannt ist (Chem. Ber. 85: 924-932, 1952), ergibt Verbindungen der Formel IIA, wobei L ein OR (Alkoxyl) ist, z.B. Methoxy oder Ethoxy. Alternativ können Verbindungen der Formel IIA, wobei L ein Alkoxyl ist, in Verbindungen der Formel HA, wobei L ein Halogen oder Acyl ist, durch Verfahren umgesetzt werden, die im Stand der Technik der Kohlenhydratchemie bekannt sind.
  • Verbindungen der Formel III können aus 1,2-O-Isopropylidenglycerol durch Einführung von R1 (z.B. trisubsitutiertes Silyl, Benzyl oder Trityl) und Entfernung der Isopropylidengruppe mit einer schwachen Säure (z.B. wässriger Ameisen- oder Essigsäure) oder Zinkbromid in Acetonitril gefolgt durch Oxidation der Alkoholgruppe mit wässrigem Periodat hergestellt werden.
  • Bezüglich des Verfahrens b) kann der 5-Fluorsubstituent durch Verfahren, die im Stand der Technik bekannt sind (M.J. Robins, et al., in Nucleic Acid Chemistry, Teil 2, L.B. Townsend und R.S. Tipson, Herausgeber, J. Wiley und Söhne, New York, 895-900 (1978) und Referenzen darin; R. Duschinsky in Nucleic Acid Chemistry, Teil 1, L.B. Townsend und R.S. Tipson, Herausgeber, J. Wiley und Söhne, New York, 43-46 (1978) und Referenzen darin), eingeführt werden. Das fluorierende Mittel kann zum Beispiel Trimethylhypofluorit in Fluortrichlormethan sein.
  • Bezüglich des Verfahrens c) wird die Verbindung der Formel IIC vorteilhafterweise mit 1,2,4-Triazol, vorteilhafterweise zusammen mit 4-Chlorphenyldichlorphosphat, behandelt, um die entsprechende 4-(1,2,4-Triazolyl) Verbindung zu bilden, die anschließend in die erwünschte 4-Amino (Cytidin) Verbindung durch Reaktion mit zum Beispiel Methanol umgesetzt wird.
  • Die Ausgangsmaterialen der Formel IIB und IIC können zum Beispiel durch Reaktion einer geeigneten (wahlweise geschützten) Base mit einer Verbindung der Formel IIA in einer analogen Weise zu der, die in Verfahren a) beschrieben ist, hergestellt werden. 5-Fluoruracil und 5-Fluorcytosin sind von Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI 53233, USA kommerziell verfügbar.
  • Eine Trennung des (+) cis und (+) trans Isomers, zum Beispiel in einer geschützten Form, kann durch Chromatographie auf einem Kieselsäuregel mit Mischungen organischer Lösungsmittel, wie Ethylacetat/Methanol, Ethylacetat/Hexan oder Dichlormetan/Methanol, durchgeführt werden. Jede Schutzgruppe kann anschließend unter Verwendung des geeigneten Reagenz für jede Gruppe entfernt werden.
  • Die Verbindung der Formel (I) kann in ein pharmazeutisch verträgliches Amin durch Reaktion mit einem geeigneten acylierenden Mittel umgesetzt werden, zum Beispiel einem Säurehalogenid oder Anhydrid, das dazu dient, die 5'-OH und 4-NH2 Gruppen zu acylieren. Die Acylgruppe kann anschließend selektiv von der einen oder anderen der 5'-OH und 4-NH2 Gruppen entfernt werden. Zum Beispiel entfernt eine Behandlung der diacylierten Verbindung unter sauren Bedingungen, z.B. mit einer Lewissäure, wie Zinkbromid in Methanol, die 4-NH-Acylgruppe, um den entsprechenden 5'-OH Ester zu ergeben, wohingegen eine Behandlung der diacylierten Verbindung unter alkalischen Bedingungen, z.B. mit Natriummethoxid, die 5'-OH Acylgruppe entfernt, um das entsprechende 4N-Amid zu ergeben. Die Acylgruppen können auch selektiv durch Behandlung mit kommerziell verfügbaren Esterase- oder Lipaseenyzmen, z.B. Schweineleber Esterase oder Bauchspeicheldrüsen Lipase, oder durch Behandlung gemäß Verfahren entfernt werden, die im US Patentschrift Nr. 5071983 beschrieben sind. Die Verbindung der Formel (I) kann in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon auf eine herkömmliche Weise umgesetzt werden, zum Beispiel durch Behandlung mit einer geeigneten Base. Ein Salz einer Verbindung der Formel (I) kann in die Vorläuferverbindung, zum Beispiel durch Hydrolyse, umgesetzt werden.
  • Für ein besseres Verständnis der Erfindung werden die folgenden Beispiele darstellend angeführt.
  • Vergleichsbeispiels 1: cis-1-(2-Hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl)-5-fluorcytosin)
  • Verfahren A: (+) cis- und (+) trans-2-Benzoyloxymethyl-5-(N4-acetyl-cytosin-1-yl)-1,3-oxathiolan werden hergestellt und in die (+) cis und (+) trans Isomere getrennt, wie in der Europäischen Patentschrift ( EP) 0 382 526 beschrieben. Das (+) cis Isomer wird mit Trifluormethylhypofluorit in Fluortrichlormethan (CCl3F) und Chloroform bei -78°C gemäß dem Verfahren von Robins et al. Nucleic Acid Chemistry, Teil 2, 895-900, 1978 fluoriert. Die N4-Acetyl und 2-Benzoylgruppen werden mit Dimethylamin in Ethanol entfernt, und das Produkt, (+) cis-1-(2-(Hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl)-5-fluorcytosin, wird isoliert.
  • Verfahren B: (+) cis- und (+) trans-2-Benzoyloxymethyl-5-(uracil-1-yl)-1,3-oxathiolan werden hergestellt, wie in der EP 0 382 526 beschrieben. Nach Entschützen der 2-Hydroxylgruppe mit gesättigtem methanolischem Ammoniak werden die Isomere auf Kieselsäuregel unter Verwendung von EtOAc/MeOH als Elutionsmittel getrennt ( EP 0 382 526 ). Das (+) cis Isomer wird mit Essigsäureanhydrid in Pyridin bei Raumtemperatur umgesetzt, um das 2-Acetate zu ergeben. Das Lösungsmittel wird anschließend in vacuo bei <30°C entfernt. Das 2-Acetat wird anschließend in CHCl3 gelöst und mit wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen. Die getrennte organische Schicht wird getrocknet, und CHCl3 wird in vacuo verdampft. (+) cis-2-Acetyloxymethyl-5-(uracil-1-yl)-1,3-oxathiolan wird, wie oben beschrieben (Verfahren A), durch das Verfahren von Robins et al. fluoriert. Eine Umsetzung der 5-F-Uracil Base in die 5-F-Cytosin Base wird durch Präparation des 4-(1,2,4-Triazol-1-yl) Derivats gemäß dem Verfahren von C.B. Reese, J. Chem. Soc., Perkins I, 1171, 1984 und W.L. Sung, Nucleic Acids Res. 9: 6139, 1981 unter Verwendung von 1,2,4-Triazol und 2 Äquivalenten von 4-Chlorphenyldichlorphosphate in trockenem Pyridin bei Umgebungstemperatur durchgeführt. Dieser Umsetzung folgt eine Reaktion mit Methanol, das zuvor mit Ammoniak bei 0°C gesättigt wurde, und das 2-Acetate wird hydrolysiert, um (+) cis- 1-(2-(Hydroxymethyl)-1-3-oxathiolan-5-yl)-5-fluorcytosin zu ergeben.
  • Beispiel 1
  • Antivirale Aktivität gegen Hepatitis B Virus (HBV)
  • Die Verbindung cis-1-(2-(Hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl)-5-fluorcytosin wurde, wie unten beschrieben, getestet.
  • Für die humane HBV Herstellungszelllinie HepG2, 2.2.15, die durch Sells et al., PNAS 84: 1005, 1987 und J. Virol. 62: 2836, 1988 beschrieben und charakterisiert wurde, ist gezeigt worden, dass sie viele Eigenschaften mit der chronisch HBV infizierten Leberzelle teilt. Sie ist infektiös, wie durch die Fähigkeit in Schimpansen eine Erkrankung zu verursachen, gezeigt wurde. Diese Zelllinie wurde in vitro verwendet, um Verbindungen mit anti-HBV Aktivität zu identifizieren.
  • Um Verbindungen auf antivirale Aktivität zu testen, wurden einschichtige Kulturen mit einer Verbindung von 50-200 μM für 10 Tage behandelt. Überstandsmedium, das extrazelluläre Virion DNA (Dane Partikel) enthält, wurde am Tag drei, sechs und zehn gesammelt, mit Proteinase K (1 mg/ml) und Natriumdodecylsulfat (1%) behandelt und bei 50°C für eine Stunde inkubiert. Die DNA wurde mit gleichen Volumina Phenol gefolgt von Chloroform extrahiert und anschließend durch Ammoniumacetat und Propanol präzipitiert. Die präzipitierte DNA wurde gelöst und auf Nitrocellulose unter Verwendung des Verfahrens von Schleicher und Schuell (S & S, 10 Optical Ave., Keene, NH 03431, Veröffentlichungs-Nr. 700, 1987) gesammelt und wie durch Southern, J. Mol. Biol. 98: 503, 1975 beschrieben, behandelt. Die Zellen wurden gesammelt und die intrazelluläre DNA wurde nach Zelllyse mit Guanidinisothiocyanat erhalten. Die intrazelluläre DNA wurde auf dieselbe Weise wie die extrazelluläre DNA behandelt. Nach Präzipitation durch Ammoniumacetat und Propanol wurde das intrazelluläre DNA Präzipitat gelöst, durch Restriktionsendonuclease, Hind III, geschnitten, auf ein Agarosegel aufgetragen und anschließend behandelt, wie durch Southern beschrieben, um die Menge replikativer Zwischenformen zu bestimmen. Die antivirale Wirkung der Verbindung wurde durch Messen von mindestens einer 100-fachen Verringerung der Menge an Dane Partikel, die in das Kulturmedium extrudiert wurden, und einer ähnlichen Abnahme in den intrazellulären replikativen Zwischenprodukten bestimmt.
  • Die Ergebnisse sind unten angegeben: Wirkung von cis-1-(2-(Hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl)-5-fluorcytosin auf die HBV Bildung in 2.2.15 Zellkulturen Intrazelluläre HBV DNA*
    Behandlungsverbindung μM) Integriert Monomer Replikatives Zwischenprodukt HBV DNA in Kulturmedium (pg/ml)++
    Tag Tag Tag Tag
    0 3 6 10
    A. unbehan- 1,1 2,0 81 58 67 93 77
    delte Zellen 0,9 2,3 77 89 110 100 88
    100 1,9 0,8 2 64 11 3 0
    1,5 1,9 1 34 19 2 0
    B. unbehan- 1,5 1,9 110 65 44 86 71
    delte Zellen 1,0 2,3 67 90 120 80 82
    100 1,6 0,8 1 90 16 0 0
    1,0 0,7 1 74 10 0 0
    • * Analyse intrazellulärer HBV DNA (Dane Partikel) erfolgte 24 Stunden nach dem 10. Tag der Behandlung.
    • ++ Eine „Null" gibt ein nicht nachweisbares Niveau von HBV DNA an, die Sensitivitätsschwelle lag bei 0,1 pg/ml

Claims (1)

  1. Pharmazeutisch verträgliches Salz oder Amid des (-)Enantiomers von cis-1-(2-(Hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl)-5-fluorcytosin.
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