DE69029732T2

DE69029732T2 - Bivalente metallsalze von indomethacin

Info

Publication number: DE69029732T2
Application number: DE69029732T
Authority: DE
Inventors: John Raymond Berrima Nsw 2577 Biffin; Hubertus Leonardus Scotland Island Nsw 2105 Regtop
Original assignee: Biochemical Veterinary Research Pty Ltd
Current assignee: Biochemical Veterinary Research Pty Ltd
Priority date: 1989-05-22
Filing date: 1990-05-21
Publication date: 1997-05-07
Anticipated expiration: 2010-05-22
Also published as: ATE147731T1; WO1990014337A1; US5310936A; IE81142B1; KR0156231B1; ES2098264T3; NO175148C; DK0473655T3; CA2058754A1; EP0473655B1; CA2058754C; NO914565L; NZ233776A; DE69029732D1; NO175148B; EP0473655A4; NO914565D0; EP0473655A1; IE901831L; KR920700639A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Indometacin-Metallsalzen, und insbesondere, aber nicht ausschließlich, auf ein effizientes Verfahren zur Herstellung von Kupfer-Indometacin.
Es hat sich herausgestellt, daß Kupferacetat bei einer Entzündung vom Typ des Carrageen-Fußödems aktiver als Hydrocortison ist. Daraus war geschlossen worden, daß die Verabreichung von Kupferacetat zur Bildung von Kupferchelaten in vivo führt, und daß es das Chelat ist, auf das die entzündungshemmende Wirkung zurückzuführen ist. Kupferkomplexe haben sich nach Sorenson (1976) als ein Anti-arthriticum erwiesen.
Die Zahl pharmakologischer Aktivitäten von Kupferkomplexen in dem Modell chronischer Erkrankungen nimmt fortlaufend mit schneller Geschwindigkeit zu (Sorenson (1983)).
Es ist auch berichtet worden, daß Kupferkomplexe entzündungshemmende, geschwürhemmende, krampfhemmende, krebshemmende und anti-diabetische Aktivitäten aufweisen (Sorenson (1983)).
(Kupfer II)&sub2; (acetylsalicylat)&sub4;, (Kupfer II)&sub2;-[1-(p-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-acetat]&sub4; (nachfolgend als Kupfer-Indometacin bezeichnet) und Kupfer(II)-(salycylat)&sub2; sind - wie gefunden worden war - als Analgetika aktiver als deren Stammsäuren bei dem Test einer sich windenden Maus und einem Adjuvans gegen Arthritisschmerzen bei Ratten. Kupfer-Indometacin hat sich in beiden Laboratiumstesten als ebenso wirksam wie Morphium erwiesen.
Die derzeitige, medizinische Behandlung von Schienbeinschmerzen und anderer Skelettmuskelentzündung bei Pferden umfaßt hauptsächlich die Applikatoren von nichtsteroidalen, entzündungshemmenden Arzneimitteln (NSAID's). Zum Beispiel ist Phenylbutazon das definitive Arzneimittel gewesen, das in der Rennpferde-Industrie viele Jahre verwendet wurde. Allerdings hat Phenylbutazon eine lange und nicht vorhersagbare Ausscheidungsdauer, und während die pharmakologischen Wirkungen dieses Arzneimittels innerhalb von 24 Stunden beendet sein können, kann eine unerwünschte Entdeckung im Plasma und im Urin noch eine lange Zeit nach Beendigung der Behandlung möglich sein. Dies ist bei Tieren wichtig, die im Wettkampf frei von Arzneimitteln sein müssen. Außerdem weist Phenylbutazon bei Pferden Darmtoxizität auf, was nachgewiesen und allgemein bekannt ist.
Indometacin selbst weist eine Halbwertszeit von 2 bis 11 Stunden auf, was bedeutet&sub1; daß es 2 bis 3-mal täglich verabreicht werden muß, damit es wirksam ist (Flower, R.J., Moncado, S., und Vane, J.R. (1985) Analgesic-Antipyretics and Anti-Inflammatory Agents: Drugs employed in the treatment of gout. In: "The Pharmacological Basis of Therapeutics" 7th Ed. Eds Gilman, A.G., Goodman, L.S., Rall, T.W., und Murad, F. MacMillan, New York, 1985).
Es ist bekannt, daß Indometacin eine entzündungshemmende Wirkung aufweist, es ist aber auch bekannt, daß es eine gastro-intestinale Reaktion bei einigen Säugern, z.B. Hunden und Menschen, hervorruft. Diese Reaktionen umfassen Einzel- oder Mehrfach- Geschwüre der Speiseröhre, des Magens und des Zwölffingerdarms. Versuche, diese gastro-intestinalen Effekte zu reduzieren, bestehen darin, das orale Medikament unmittelbar nach den Mahlzeiten, mit der Speise, Milch oder Antaciden oder mit geschwürhemmenden Präparaten, einzunehmen.
Weiterhin weist NSAID's eine analgetische Wirkung auf, die teilweise eine Folge der entzündungshemmenden Wirkung ist und teilweise davon unabhängig ist und teilweise davon dissoziiert ist. Diese Dissoziation variiert von Medikament zu Medikament. Demzufolge sind Malgetika, die vom Phenylbutazon nur in geringerem Umfang von Indometacin erhalten sind, primär eine Folge ihrer entzündungshemmenden Wirkung.
Aus Chemical Abstracts, 1979, Vol 89, no. 188070 ist ein Verfahren zur Herstellung von Kupfer-Indometacin bekannt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Indometacin-Salzes mit einem bivalenten Metall, aus der Gruppe Kupfer und Zink, wobei Indometacin und ein Salz des bivalenten Metalls in einem Lösungsmittel gelöst, aus der so erhaltenen Lösung das Indometacin-Metallsalz ausgefällt und der so erhaltene lndometacin-Metallsalz-Niederschlag von der Lösung abgetrennt wird, das dadurch gekennzeichnet ist, daß das Indometacin und das Salz des bivalenten Metalls in Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon oder Dimethylacetamid gelöst werden und das Indometacin-Salz durch Zusatz eines C&sub1;&submin;&sub4;Alkanols oder eines C&sub3;&submin;&sub6;-Ketons aus der Lösung ausgefällt wird.
Das Salz ist das Acetat und vorzugsweise das Acetat-Monohydrat. Das am meisten bevorzugte lndometacin-Salz ist das Kupfer(II)-acetat-Monohydrat.
Nach einer Ausführungsform des Verfahrens zur Herstellung eines Metallsalzes von Indometacin wird eine Indometacin-Lösung zu einer Lösung eines Metallacetat-Monohydrats abgegeben und erwärmt; sodann der Lösung ein C&sub1;&submin;&sub4;Alkanols oder ein C&sub3;&submin;&sub6;-Keton unter Rühren zugesetzt, die Lösung stehengelassen, der ausgefallene Niederschlag abgetrennt, mit dem gleichen Alkanol oder Keton der letzten Stufe gewaschen und getrocknet.
Gewöhnlich wird die Lösung des Indometacins vor dem Zuatz zu der Lösung des bivalenten Metailsalzes auf eine Temperatur zwischen 30ºC und 90ºC, vorzugsweise auf etwa 50ºC, erwärmt.
Die Mischung von Indometacin und dem Acetat-Monohydrat wird vorzugsweise auf eine Temperatur zwischen 50ºC und 90ºC, vorzugsweise auf etwa 80ºC, erwärmt.
Das Alkanol oder Keton wird vorzugsweise unter Rühren zu der Lösung des Indometacin und Metalalzes gegeben.
Bei dem Alkanol, das der Mischung von Indometacin und dem Acetat-Monohydrat zugesetzt wird, und das danach zum Waschen des Niederschlags verwendet wird, handelt es sich vorzugsweise um Ethanol oder Methanol und insbesondere um Ethanol.
C&sub3;-Alkanol umfaßt auch Propanol und Isopropanol und das C&sub4;-Alkanol umfaßt Butanol, sec-Butanol und tert-Butanol.
Ein Beispiel für ein C&sub3;&submin;&sub6;-Keton ist Aceton.
Die Zeitspanne, die die erhaltene Lösung stehengelassen wird, beträgt vorzugsweise acht Stunden bis vier Tage und insbesondere etwa einen Tag.
Es wurde herausgefunden, daß das Indometacin-Salz eines bivalenten Metalls, das nach einem Verfahren der Erfindung hergestellt worden ist, zur Herstellung eines entzündungshemmenden Medikaments verwendet werden kann.
Vor der vorliegenden Erfindung waren Kupfer-Indometacin-Präparate nur als Labor-Präparate bekannt, die keinen ersichtlichen Nutzen für Personen oder Haustiere aufwiesen. Die Erfindung betrifft dagegen ein klinisch nützliches und sicheres Medikament.
Kupfer-Indometacin ist - wie gefunden wurde - nicht nur wirksamer als Indometacin allein, sondern auch wirksamer als Phenylbutazon.
Das Medikament, das - falls gewünscht - herkömmliche, nicht toxische, pharmazeutisch verträgliche Trägermaterialien, Verdünnungsmittel und/oder Excipienten-Arzneistoffträger enthalten kann, kann oral, parenteral, rektal oder lokal oder als äußerlich anwendbares Spray angewandt werden.
Flüssige Verabreichungsformen für eine orale Applikation können pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Sirupe, Lösungen, Suspensionen und Elixiere umfassen, die auf diesem Gebiet üblicherweise verwendete inerte Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Wasser, enthalten. Derartige Kompositionen können auch Benetzungsmittel, Emulgatoren und Suspensionsmittel, Süß-, Aroma- und Duftstoffe enthalten, einschließlich Zukker, wie beispielsweise Saocharose, Sorbit, Fructose, usw., Glykole, wie beispielsweise Polyethylenglykol, Propylenglykol, usw., Öle, wie beispielsweise Sesamöl, Olivenöl, Sojabohnenöl, usw., Antiseptika, wie beispielsweise Alkyl-p-hydroxybenzoat, usw., und Geschmacksstoffe, wie beispielsweise Erdbeergeschmack, Pfefferminz, usw., umfassen.
Die orale Komposition kann als Paste vorliegen, die die bevorzugte Verabreichungsform für Pferde darstellt.
Wenn die Präparate als Paste verabreicht werden sollen, wird das Kupfer-Indometacin vorzugsweise mit einem Verdickungsmittel und einem Konservierungsmittel gemischt.
Bevorzugtes Verdickungsmittel ist Carbopol, und bevorzugte Konservierungsmittel sind Natrium-Propyl-Hydroxybenzoat oder Methylparaben und Propylparaben.
Die Menge an Kupfer-Indometacin in der zu verabreichenden Paste liegt vorzugsweise in dem Bereich von 0,03 bis 0,2 und insbesondere von 0,1 bis 0,5 mg/kg eines Säugetiers. Die Behandlungsmethode kann auch bei folgenden Säugern angewandt werden: Menschen, Pferden, Hunden und irgendwelchen anderen Haustieren.
Einige Beispiele für feste Verabreichungsformen für die orale Applikation sind: Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. In solchen festen Applikationsformen kann Kupfer-Indometacin mindestens einem inerten Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Saccharose, Laktose, beigemischt werden. Derartige Verabreichungsformen können auch - gemäß üblicher Praxis - zusätzliche Substanzen enthalten, die von den inerten Verdünnungsmitteln verschieden sind, z.B. Gleitmittel, wie beispielsweise Magnesiumstearat. Bei den Kapseln, Tabletten und Pillen können die Verabreichungsformen auch Puffersubstanzen aufweisen. Tabletten und Pillen können außerdem mit darmlöslichen Überzügen versehen sein.
Wenn das Präparat als Tablette vorliegt, hat sich die zusätzliche Vewendung von bekannten Verbindungen, die die Fließeigenschaften des Präparats erhöhen, wie Dinatriumphosphat oder Magnesiumstearat, vorzugsweise Dinatriumphosphat, als sehr vorteilhaft erwiesen.
Die parenteralen Mwendungsformen umfassen hier: subkutane Injektionen, intravenöse oder intramuskuläre Injektionen, oder Infusionstechniken.
Injizierbare Präparate, zum Beispiel sterile, injizierbare, wässrige oder ölhaltige Suspensionen, können in an sich bekannterweise unter Verwendung geeigneter Dispersionsoder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel formuliert werden. Das sterile, injizierbare Präparat kann auch eine sterile, injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht toxischen, parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, zum Beispiel eine Lösung in Butan-1,3-diol, sein. Einige Bespiele für verträgliche Vehikel und Lösungsmittel, die eingesetzt werden können, sind: Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Kochsalzlösung Zusätzlich werden gewöhnlich sterile, fette (nicht flüchtige) Öle als Lösungsmittel oder Suspensions-Medium verwendet. Für diesen Zweck können irgendwelche milden, fetten Öle eingesetzt werden, einschließlich synthetischer Monooder Diglyceride. Zusätzlich finden Fettsäuren, wie beispielsweise Ölsäure, bei der Herstellung von Injektionsmitteln Verwendung.
Die Kompositionen können zur Herstellung von Suppositorien für rektale Applikation mit einem nicht-reizenden Excipienten bzw. Vehikel, wie beispielsweise Kakaobutter und Polyethylenglykolen, die bei gewöhnlichen Temperaturen fest, aber bei rektaler Temperatur flüssig sind, im Rektum schmelzen und das Arzneimittel freisetzen, vermischt werden.
Zur Behandlung von wunden Füßen; Bursitis; Gelenkentzündungen; kleinen Verstauchungen und Muskelkater; Knochen-exostose; Kahnbein-Krankheit; Überbein (nicht-articulär); "Osselets" (nicht-articulär) sowie Rückenproblemen zur Verhütung von gefährlichen Verletzungen bei Pferden im Training und Rennen, kann das Medikament eingesetzt werden.
Es wurde gefunden, daß das nach einem Verfahren der Erfindung hergestellte Kupfer- Indometacin eine Halbwertszeit von 23 bis 25 Stunden aufweist und infolgedessen zur Erzielung der vollen Wirksamkeit nur eine tägliche Dosis erfordert. Zusätzlich weist Kupfer-Indometacin eine starke, unabhängige, analgetische Wirkung auf, die unabhängig von der analgetischen Wirkung ist, die auf die entzündungshemmende Wirkung von Phenylbutazon und Indometacin an sich zurückzuführen ist.
Es ist überraschenderweise herausgefunden worden, daß das gemäß dem Verfahren der Erfindung hergestellte Kupfer-Indometacin wirksam metabolisiert wird, so daß unerwünschte Urinspiegel 72 Stunden nach der letzten Dosis, zum Beispiel bei Pferden, nicht mehr feststellbar sind. Vorversuche deuten darauf hin, daß dies auch für Menschen und Windhunde gilt.
Es ist ferner gefunden worden, daß das gemäß der Erfindung hergestellte Kupfer-Indometacin für den Darm von Hunden bei weit höheren als den therapeutischen Spiegeln relativ untoxisch ist, während die gleiche Dosis Indometacin stark toxisch ist.
Es hat sich auch herausgestellt, daß eine 5-mal wirksamere Kupfer-Indometacin-Dosis nicht toxisch für den Darm und das zentrale Nervensystem (CNS) von Pferden ist, während eine 1-mal und 5-mal wirksamere Phenylbutanzon-Dosis toxisch für den Darm ist und eine 5-mal wirksamere Indometacin-Dosis für das CNS toxisch ist.
Es ist ferner gefunden worden, daß das Kupfer-Indometacin eine signifikante, nichtulcerogene Aktivität beim Test auf Ulcer-Aktivität nach dem Shay-Uloer-Modell (Shay, 1945) aufweist.
Es wird eine effektive Kupfer-Indometacin-Menge Pferden oral verabreicht, um einen gewünschten Analgetikumspiegel und einen Rückgang der Entzündung zu erreichen. Die Komposition wird zu diesem Zweck dem Pferd als Paste verabreicht, zu deren Herstellung Carbopol in destilliertem Wasser gelöst, der erhaltenen Carbopol-Mischung Natriumpropylhydroxybenzoat oder Methyparaben und Propylparaben zugefügt und danach die Mischung erwärmt wird, um die drei Bestandteile in Lösung zu bringen. Dann wird der pH-Wert mit Alkali auf einen Wert zwischen 5,5 und 6,5 eingestellt, was zur Folge hat, daß sich die Dickflüssigkeit und die Viskosität des Carbopols so stark erhöht, daß sich eine Paste bildet.
Das Kupfer-Indometacin wird mit der Paste mechanisch gemischt, um eine homogene glatte, grün-blaue Komposition zu bilden.
Der spezifische Dosisspiegel hängt für ein bestimmtes Pferd von einer Vielzahl von Faktoren, einschließlich Alter, allgemeiner Gesundheitszustand, Geschlecht, Ernährung, Körpergewicht und Zeitpunkt der Verabreichung, ab.
Die vorliegende Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert. Hieraus ist keine Beschränkung herzuleiten.

BEISPIEL 1

HERSTELLUNG VON KUPFER-INDOMETACIN

Einer warmen (etwa 50ºC) Lösung von 142g Indometacin in Dimethylformamid (200ml) wurde eine Lösung von Kupfer(II)-acetat-Monohydrat (40g) in Dimethylformamid (250ml) hinzugesetzt und auf 80ºC erwärmt. Ethanol (2,5l) wurde der Mischung unter starkem Schütteln zugegeben und die tief grüne Lösung etwa einen Tag stehengelassen, währenddessen Kupfer-Indometacin als mikrokristallines, grünes Pulver ausfiel. Die Mischung wurde unter Vakuum filtriert, das so erhaltene grüne Produkt ausgiebig mit Ethanol (1l) gewaschen, bei Raumtemperatur über Nacht getrocknet und bei 100º weitere 3 Stunden getrocknet. Die Ausbeute betrug 145g (79,6%), was einer Komplexbildung von 7,1 g Indometacin pro 100 ml gelöstem Stoff entsprach.

BEISPIEL 2

HERSTELLUNG VON KUPFER-INDOMETACIN ALS PASTE

Carbopol wurde in destilliertem Wasser bis zu einer Konzentration von 1 % gelöst. Dann wurden Methylparaben und Propylparaben bis zu einer Endkonzentration von 0,3% bzw. 0,1 % hinzugefügt; oder Natrium-Propylhydroxybenzoat bis zu einer Endkonzentration von 0,45% zugesetzt. Dann wurde die Mischung erwärmt, um die oben angebebenen Verbindungen in Lösung zu bringen, und danach mit dem Zusatz von Natriumhydroxid der pH auf einen Wert zwischen etwa 5,5 und etwa 6,5 eingestellt. Bei diesem pH-Wert nahm die Dickflüssigkeit und Viskosität des Carbopol sehr stark unter Bildung einer Paste zu.
Danach wurde das Kupfer-Indometacin hinzugefügt und die Komposition mechanisch gemischt, um eine glatte, grün-blaue Paste zu bilden. Es ist erforderlich, das Kupfer-Indometacin nach der Bildung der Paste zuzusetzen, da mit einem Zusatz vor der pH-Einstellung die Quervernetzung des Carbopols verhindert und die Bildung einer Paste unmöglich gemacht worden wäre.

BEISPIEL 3

HERSTELLUNG VON KUPFER-INDOMETACIN ALS TABLETTEN

Kupfer-Indometacin (200 rng) wurde Dinatriumphosphat (300 mg) oder Dipac (300 mg) und Magnesiumstearat (5 mg) zugesetzt, danach alles zu einem gleichförmigen Pulver vermischt und einer Drehtablettenherstelleinrichtung zugeführt.

BEISPIEL 4

HERSTELLUNG VON KUPFER-INDOMETACIN ALS LOKAL ANWENDBARES PRÄPARAT

Kupfer-Indometacin (1 g) und Dimethylsulfoxid (DM80) (20 ml) wurden durch Zusatz von Glycerin (20 ml) und festem Carbopol (60 g), vorbereitet wie in Beispiel 2, eingedickt. Dies wurde in eine Paste eingemischt, die geeignet war, als lokal anwendbares Präparat verwendet zu werden.

BEISPIEL 5

ABSORPTION EINER KUPFER-INDOMETACIN-PASTE

4 Stuten, A, B, C und D, Körpergewicht 420-455 kg, wurden 200 mg Kupfer-Indometacin unter einer oral verabreichbaren Paste verabreicht und eine Stunde später Blut für eine HPLC-Analyse abgenommen.

BEISPIEL 6

TOXIZITÄT UND EFFIZIENZ DER KUPFER-INDOMETACIN-PASTE

Vier Stuten wurden 200 mg Kupfer-Indometacin täglich, 7 Tage lang, verabreicht und das Auftreten von Veränderungen in den klinischen Symptomen beobachtet. Keine Wirkungen wurden bei den Stuten A, B und D beobachtet. Die Stute C hatte einen verletzten Huf, Ferse und Hufkrone zwischen Beispiel 5 und Beispiel 6 und war nicht in der Lage, das Gewicht auf dem Glied zu tragen. Am 3. Tag war sie gesund bzw. munter und am 9. Tag wiederum stark lahm.

BEISPIEL 7

BIOVERFÜGBARKEITS-STUDIEN AN PFERDEN

Pferde wurden mit einer Dosis von 200 mg Kupfer-Indometacin in einer Paste von 1% Carbopol in 0,3% Methyparaben und 0,1 % Propylparaben, oral verabreicht, eingestellt. Bei der Indometacin-Bestimmung im Urin und im Plasma der Pferde wurden folgende Werte erhalten.
Die Urinkonzentration an Kupfer-Indometacin war 9 Stunden nach der Verabreichung am höchsten. Nach 48 Stunden betrug die Konzentration nur 0,024 µg/ml und nach 72 Stunden konnte sie nicht mehr im Urin bestimmt werden.
Unter Verwendung von GLC wurden analytische Verfahren entwickelt, um eine quantitative Kupfer-Indometacin-Bestimmung zu ermöglichen.

BEISPIEL 8

KLINISCHE VERSUCHE

Klinische Versuche an Rennpferden wurden unter Verwendung von Kupfer-Indometacin- Paste durchgeführt. Der Versuch wurde über einen Zeitraum von 5 Monaten durchgeführt. Während dieser Zeit wurden 1000 Dosen jeweils von Phenylbutazon, Indometacin und Kupfer-Indometacin oral verabreicht.
Die Ergebnisse aus dem Versuch sind
1. Eine Dosis von 200 mg Kupfer-Indometacin weist eine klinische entzündungshemmende Wirkung auf, die der einer 1 gm Dosis Phenylbutazon vergleichbar ist.
2. 200 mg Kupfer-Indometacin weist - verglichen mit 200 mg Indometacin - ein ausgezeichnetere und zuverlässigere Wirkung auf.
3. Es sind keine Nebenwirkungen bei Pferden, die Kupfer-Indometacin erhielten, beobachtet worden.

BEISPIEL 9

INDIKATIONEN - VERSUCHE

18 Rennpferden im Training mit klinischen Indikationen, von denen anzunehmen war, daß sie auf Phenybutazon reagieren, wurde Kupfer-Indometacin anstelle von Phenylbutanzon gegeben. Die Reaktionen wurden mit "schlecht" bezeichnet, wenn es keine Reaktion gab, mit "befriedigend", wenn die klinische Raktion der erwarteten Phenylbutazon-Reaktion vergleichbar oder geringer als sie war, und mit "gut", wenn die Reaktion besser als diejenige wäre, die bei Vewendung von Phenylbutazon zu erwarten gewesen wäre. 14 Reaktionen wurden mit "gut" beurteilt und vier mit "befriedigend" eingestuft. Die klinischen Indikationen, bei denen das Arzneimittel mit "gut" beurteilt worden war, umfaßten Sehnenquetschung, Arthritis, Fußknochen-Entzündung, Kahnbeinerkrankung, Muskelentzündung, Schienbeinentzündung und Osteochondritis. Zusammenfassung der erhaltenen Ergebnisse:

DOSIERUNG

A =200 mg Kupfer-Indometacin/6 g Paste zweimal täglich; B =200 mg/6g Paste täglich.

BEISPIEL 10

TOXIZITÄTS-VERGLEICHS-VERSUCH BEI PFERDEN

Der Melaena-Index (Messung von okkultem Blut in Faeces) wurde dazu benutzt, um die gastro-intestinale Toxizität der Kupfer-Indometacin-Formulierung der Erfindung mit der von Phenylbutazon in einer identischen Pastenbasis zu vergleichen. Der Dosierungsbereich beider Arzneimittel reichte von einer normalen, therapeutischen Dosis bis zur 5-fachen therapeutischen Dosis. Eine Kontrollgruppe erhielt keine medikamentöse Behandlung. Ein positiver Index zeigte eine gastro-intestinale Toxizität an; ein Null-Index das Fehlen einer gastro-intestinalen Toxizität und ein negativer Index zeigte einen während des Versuchs verbesserten Melaena-Index an.

BEISPIEL 11

TOXIZITÄTS-VERGLEICHS-VERSUCH BEI HUNDEN

Ein ulcerogener Index (Messung eines Bereichs in cm² eines gastro-intestinalen Ulcus' einer Autopsie) wurde dazu benutzt, um eine gastro-intestinale Toxizität bei identischen Dosen der Kupfer-Indometacin-Formulierung der Erfindung mit der des Indometacins in einem identischen Pasten-Vehikelarzneistoff zu vergleichen. Der Dosierungsbereich für beide Arzneimittel entsprach der 3-5-fachen therapeutischen Indometacin-Dosis, die für Menschen auf einer mg/kg-Basis empfohlen worden war, und der 7- bis 11 4achen therapeutischen Kupfer-Indometacin-Dosis der Erfindung.

BEISPIEL 12

KLINISCHE VERSUCHE BEI MENSCHEN

Die Kupfer-Indometacin-Formulierung der Erfindung wurde einer Gruppe von Erwachsenen&sub1; die an verschiedenen Typen von Arthritis und Bursitis litten, oral verabreicht. Es war eine klinische Remission von Symptomen und eine verbesserte Mobilität zu beobachten und niemand berichtete über irgendwelche Symptome einer Darmstörung. Einer, ein 53 Jahre alter Maurer, der in dem rechten Ellenbogen Arthritis und Bursitis hatte, und der nicht auf eine andere Medikation ansprach, war in der Lage, zu seiner Arbeit zurückzukehren.

REFERENZEN

Flower, R.J., Moncado, S., und Vane, J.R. (1985)
Analgesic-Antipyretics and Anti-Inflammatory Agents: Drugs employed in the treatment of gout. In: "The Pharmacological Basis of Therapeutics" 7th Ed. Eds Gilman, A.G., Goodman, L.S., Rall, T.W., and Murad, F. MacMillan, New York, 1985
Shay, H. Gastroenterology 5 43(1945)
Sorenson, J.R. (1), Journal of Medicinal Chemistry 19 135(1976)
Sorenson, J.R. (2), Biol. Trace Elements Res. 5, 257 (1983)

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines Indometacin-Salzes mit einem bivalenten Metall aus der Gruppe Kupfer und Zink, wobei Indometacin und ein Salz des bivalenten Metalls in einem Lösungsmittel gelöst, aus der erhaltenen Lösung das Indometacin-Metallsalz ausgefällt und der so erhaltene Indometacin-Metallsalz-Niederschlag von der Lösung abgetrennt wird, dadurch gekennzeichnet, daß das Indometacin und das Salz des bivalenten Metalls in Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon und/oder Dimethylacetamid gelöst werden und das Indometacin-Salz durch Zusatz eines C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanols oder C&sub3;&submin;&sub6;-Ketons aus der Lösung ausgefällt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das bivalente Metallsalz ein Metallacetat- Monohydrat ist.

3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Metallacetat-Monohydrat ein Kupfer(II)- acetat-Monohydrat ist.

4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Lösung durch Vermischen einer Indometacin-Lösug mit einer Lösung des Metalsalzes gebildet wird.

5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei die Indometacinlösung vor dem Zusatz zur Metallsalzlösung auf eine Temperatur zwischen 30ºC und 90ºC, vorzugsweise auf etwa 50ºC, erwärmt wird.

6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Lösung von Indometacin und Metallsalz erwärmt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei die Lösung auf eine Temperatur zwischen 50ºC und 90ºC, vorzugsweise auf etwa 80ºC, erwärmt wird.

8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Alkanol oder das Keton unter Rühren der Lösung von Indometacin und Metallsalz zugesetzt wird.

9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Alkanol Methanol&sub1; Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, sec-Butanol oder tert-Butanol ist.

10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Keton Aceton ist.

11. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Mischung der Lösung von Indometacin und Metallsalz nach dem Alkanol- oder Ketonzusatz für eine bestimmte Zeitdauer stehengelassen wird.

12. Verfahren nach Anspruch 11, wobei das Stehenlassen zwischen 8 Stunden und 4 Tagen, vorzugsweise etwa 1 Tag, dauert.

13. Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, wobei der Niederschlag abgetrennt und mit dem gleichen Alkanol oder Keton, wie in der letzten Zugabestufe, gewaschen wird.

14. Verfahren nach Anspruch 13, wobei der erhaltene Niederschlag getrocknet wird.