DE69024757T2 - Methode zur Herstellung von Taxol unter Verwendung von Oxazinon - Google Patents
Methode zur Herstellung von Taxol unter Verwendung von OxazinonInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung ist auf ein neues Oxazinon, ein Verfahren zu seiner Herstellung und ein Verfahren zur Herstellung von Taxol unter Verwendung dieses Oxazinons gerichtet.
- Die Taxan-Familie der Terpene, zu der Taxol gehört, hat in der biologischen und chemischen Wissenschaft beträchtliches Interesse auf sich gezogen. Taxol ist ein vielversprechendes Krebs-Chemotherapeutikum mit einem breiten Spektrum antileukemischer und tumorhemmender Aktivität in der folgenden Struktur:
- Wegen dieser aussichtsreichen Aktivität wird Taxol gegenwärtig klinischen Versuchen in Frankreich und in den Vereinigten Staaten unterzogen.
- Die Beschaffung des Taxols für diese klinischen Versuche erfolgt gegenwärtig aus der Rinde von verschiedenen Eibenarten. Taxol wird jedoch in der Rinde dieser langsam wachsenden immergrünen Pflanzen nur in geringen Mengen gefunden, was zu der beträchtlichen Besorgnis führt, daß die begrenzte Taxolversorgung nicht mit der Nachfrage Schritt hält. Infolgedessen haben Chemiker in letzter Zeit ihre Energien darauf verwandt, gangbare synthetische Wege für die Herstellung von Taxolen zu finden. Bisher sind die Ergebnisse nicht gänzlich zufriedenstellend gewesen.
- Ein vorgeschlagener Syntheseweg ist gerichtet auf die Synthese des tetrazyklischen Texankerns aus Handelchemikalien. Eine Synthese des Taxol-Verwandten Taxusin wurde von Holton, et al. in JACS 110, 6558 (1988) berichtet. Trotz des mit dieser Lösung erreichten Fortschritts ist die endgültige Totalsynthese des Taxols dennoch wahrscheinlich ein vielstufiges, mühsames und kostspieliges Verfahren.
- Ein anderer Versuch zur Herstellung des Taxols wurde von Greene, et al. in JACS 110, 5917 (1988) beschrieben und beinhaltet die Verwendung eines Verwandten des Taxols, des 10-Deacetylbaccatin III, das die unten angegebene Struktur hat:
- 10-Deacetylbaccatin III ist leichter erhältlich als Taxol, da es aus den Blättern von Taxus Baccata erhalten werden kann. Nach dem Verfahren von Greene et al. wird 10-Deacetylbaccatin III zu Taxol umgesetzt durch Anhängen der C10-Acetylgruppe und durch Anhängen der C13-β- Amidoester-Seitenkette durch die Veresterung des C13- Alkohols mit einer β-Amido-Carbonsäureeinheit. Obgleich dieser Weg relativ wenige Stufen erfordert, ist die Synthese der β-Amido-Carbonsäureeinheit ein mehrstufiges Verfahren, das in geringer Ausbeute abläuft, und die Kupplungsreaktion ist umständlich und verläuft ebenfalls in geringer Ausbeute. Diese Kupplungsreaktion ist jedoch eine Schlüsselstufe, die bei jeder beabsichtigten Synthese des Taxols oder eines biologisch aktiven Taxol derivates erforderlich ist, da es von Wani, et al. in JACS 93, 2325 (1971) gezeigt wurde, daß die Anwesenheit der β-Amidoester-Seitenkette an C13 für die Antitumoraktivität erforderlich ist.
- Eine verbleibende größere Schwierigkeit bei der Synthese von Taxol oder anderen potentiellen Antitumormitteln ist das Fehlen einer leicht zugänglichen Einheit, die zur Schaffung der 13-Amidoester-Seitenkette leicht an den C13-Sauerstoff angehängt werden könnte. Die Entwicklung einer solchen Einheit und ein Verfahren zum Ansetzen dieser Einheit in hoher Ausbeute würde die Synthese von Taxol und verwandten Antitumormitteln mit einer modifizierten Reihe von Kemsubstituenten oder einer modifizierten C13-Seitenkette erleichtern. Dieses Ziel wurde erreicht durch das Auffinden einer neuen, leicht zugänglichen Seitenkettenvorstufe-Chemikalieneinheit und ein wirksames Verfahren, um sie an dem C13-Sauerstoff anzusetzen.
- Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung einer Seitenkettenvorstufe für die Synthese von Taxolen und die Schaffung eines Verfahrens zum Ansetzen der Seitenkettenvorstufe in relativ hoher Ausbeute zur Bildung eines Taxol-Zwischenprodukts.
- Die vorliegende Erfindung ist daher kurz gesagt gerichtet auf die Verwendung einer Seitenkettenvorstufe, eines Oxazinons 1 der Formel:
- worin R&sub1; C&sub6;&sub1;&sub5;-Aryl, substituiertes C&sub6;&submin;&sub1;&sub5;-Aryl, Heteroaryl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub5;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub5;-Alkynyl oder OR, ist, worin R&sub7; C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub5;Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub5;-Alkynyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub5;-Aryl oder Heteroaryl ist; R&sub2; und R&sub5; unabhängig ausgewählt sind unter Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub5;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub5;-Alkynyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub5;- Aryl, substituiertes C&sub6;&submin;&sub1;&sub5;-Aryl, Heteroaryl und OR&sub8;, worin R&sub8; C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub5;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub5;-Alkynyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub5;-Aryl, Heteroaryl oder eine Hydroxylschutzgruppe ist; und R&sub3; und R&sub6; unabhängig ausgewählt sind unter Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub5;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub5;-Alkynyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub5;-Aryl, substituiertes C&sub6;&submin;&sub1;&sub5;- Aryl und Heteroaryl.
- In dieser Beschreibung bedeutet der Ausdruck "substituiertes C&sub6;&submin;&sub1;&sub5;-Aryl" ein C&sub6;&submin;&sub1;&sub5;-Aryl, das durch wenigstens einen Sustituenten substituiert ist, der unter Alkanoxy, Hydroxy, Halogen, Alkyl, Aryl, Alkenyl, Acyl, Acyloxy, Nitro und Amido ausgewählt ist.
- Im besonderen ist die vorliegende Erfindung gerichtet auf ein Verfahren zur Herstellung eines Taxol- Zwischenprodukts, bei dem man einen Alkohol mit dem tetrazyklischen Taxankern und einer Hydroxylgruppe an C13 mit einem Oxazinon der Formel 1 in Gegenwart einer ausreichenden Menge eines Aktivierungsmittels in Berührung bringt, um das Oxazinon zur Umsetzung mit dem Alkohol zu einem β-Amidoester zu veranlassen, der als Zwischenprodukt bei der Taxolsynthese dienen kann.
- Die vorliegende Erfindung ist auch gerichtet auf ein Verfahren zur Herstellung von Taxol, bei dem man einen Alkohol mit dem tetrazyklischen Taxankern und einer Hydroxylgruppe an C-13 mit einem Oxazinon der Formel 1 in Gegenwart einer ausreichenden Menge eines Aktivierungsmittels in Berührung bringt, um das Oxazinon zur Umsetzung mit dem Alkohol unter Bildung eines β-Amidoester-Taxol-Zwischenprodukts zu veranlassen. Das Zwischenprodukt dient dann zur Taxolsynthese.
- Andere Aufgaben und Merkmale der Erfindung werden nachfolgend teils ersichtlich und teils im einzelnen ausgeführt.
- Die vorliegende Erfindung ist gerichtet auf die Verwendung eines Oxazinons 1 und seiner Derivate, deren Struktur nachfolgend dargestellt ist
- Wie oben angegeben, sind R&sub1; C&sub6;&submin;&sub1;&sub5;-Aryl, substituiertes C&sub6;&submin;&sub1;&sub5;- Aryl, Heteroaryl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub5;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub5;-Alkynyl oder OR&sub7;, worin R&sub7; C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub5;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub5;-Alkynyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub5;-Aryl oder Heteroaryl ist; R&sub2; und R&sub5; unabhängig ausge wählt unter Wasserstoff C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub5;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub5; - Alkynyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub5;-Aryl, substituiertem C&sub6;&submin;&sub1;&sub5;-Aryl, Heteroaryl und OR&sub8;, worin R&sub8; C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub5;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub5;-Alkynyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub5;-Aryl, Heteroaryl oder eine Hydroxylschutzgruppe ist; und R&sub3; und R&sub6; unabhängig ausgewählt unter Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub5;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub5;-Alkynyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub5;-Aryl, substituiertem C&sub6;&submin;&sub1;&sub5;-Aryl und Heteroaryl.
- Die Erfindung betrifft auch ein Oxazinon 1A mit der Struktur
- worin R&sub1;, R&sub3; und R&sub8; wie zuvor definiert sind. Insbesondere ist R&sub8; Ethoxyethyl oder 2,2,2-Trichlorethoxymethyl. Somit ist die Struktur des am meisten bevorzugten Oxazinons, in dem R&sub1; und R&sub3; Phenyl sind, R&sub5; Wasserstoff ist und R&sub2; gleich R&sub8; ist wobei R&sub8; Ethoxyethyl bedeutet, nachfolgend angegeben
- Nach den IUPAC-Regeln hat Oxazinon 2 den Namen 2,4- Diphenyl-5-(1-ethoxyethoxy)-4,5-dihydro-1,3-oxazin-6-on.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren geschaffen zur Herstellung von Taxol-Zwischenprodukten, natürlichem Taxol und in der Natur nicht auftretenden Taxolen mit der folgenden Strukturformel:
- worin
- A und B unabhängig Wasserstoff oder niederes Alkanoyloxy, Alkenoyloxy, Alkynoyloxy oder Aryloyloxy sind oder
- A und B zusammen Oxo bilden;
- L und D unabhängig Wasserstoff oder Hydroxy oder niederes Alkanoyloxy, Alkenoyloxy, Alkynoyloxy oder Aryloyloxy sind;
- E und F unabhängig Wasserstoff oder niederes Alkanoyloxy, Alkenoyloxy, Alkynoyloxy oder Aryloyloxy sind oder
- E und F zusammen Oxo bilden;
- G Wasserstoff oder Hydroxy oder niederes Alkanoyloxy, Alkenoyloxy, Alkynoyloxy oder Aryloyloxy ist oder
- G und M zusammen Oxo oder Methylen bilden oder
- G und M zusammen einen Oxiran-Ring bilden oder
- M und F zusammen einen Oxetan-Ring bilden;
- J Wasserstoff, Hydroxy oder niederes Alkanoyloxy, Alkenoyloxy, Alkynoyloxy oder Aryloyloxy ist oder
- I Wasserstoff, Hydroxy oder niederes Alkanoyloxy, Alkenoyloxy, Alkynoyloxy oder Aryloyloxy ist; oder
- I und J zusammen genommen ein Oxo bilden; und
- K Wasserstoff, Hydroxy oder niederes Alkoxy, Alkanoyloxy, Alkenoyloxy, Alkynoyloxy oder Aryloyloxy ist; und
- P und Q unabhängig Wasserstoff oder niederes Alkanoyloxy, Alkenoyloxy, Alkynoyloxy oder Aryloyloxy sind, oder
- P und Q zusammen ein Oxo bilden; und
- S und T unabhängig Wasserstoff oder niederes Alkanoyloxy, Alkenoyloxy, Alkynoyloxy oder Aryloyloxy sind oder
- S und T zusammen ein Oxo bilden; und
- U und V unabhängig Wasserstoff oder niederes Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder substituiertes Aryl sind und
- W Aryl, substituiertes Aryl, niederes Alkyl, Alkenyl oder Alkynyl ist.
- Die Taxol-Alkylgruppen sind alleine oder mit den verschiedenen oben definierten Substituenten vorzugsweise niederes Alkyl mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen in der Hauptkette und bis zu 10 Kohlenstoffatomen. Sie können gerade oder verzweigte Ketten sein und umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl Tert.- Butyl, Aryl, Hexyl und dergl..
- Die Taxol-Alkenylgruppen sind alleine oder mit den verschiedenen oben definierten Substituenten vorzugsweise niederes Alkenyl mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen in der Hauptkette und bis zu 10 Kohlenstoffatomen. Sie können gerade oder verzweigte Ketten sein und umfassen Ethenyl, Propenyl, Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl, Aryl, Hexenyl und dergl..
- Die Taxol-Alkynylgruppen sind alleine oder mit den verschiedenen, oben definierten Substituenten vorzugsweise niederes Alkynyl mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen in der Hauptkette und bis zu 10 Kohlenstoffatomen. Sie können gerade oder verzweigte Ketten sein und umfassen Ethynyl, Propynyl, Butynyl, Isobutynyl, Hexynyl und dergl..
- Exemplarisches Alkanoyloxy umfaßt Acetat, Propionat, Butyrat, Valerat, Isobutyrat und dergl.. Das am meisten bevorzugte Alkanoyloxy ist Acetat.
- Die Taxol-Arylgruppen enthalten alleine oder mit den verschiedenen Substituenten 6 bis 10 Kohlenstoffatome und umfassen Phenyl, α-Naphthyl und β-Naphtyl. Die Substituenten umfassen Alkanoxy, Hydroxy, Halogen, Alkyl, Aryl, Alkenyl, Acyl, Acyloxy, Nitro, Amino und Amido. Phenyl ist das am meisten bevorzugte Aryl.
- Wie hier definiert wurde, umfaßt der Ausdruck "Aryloyloxy" aromatische heterozyklische Gruppen, der Ausdruck "Aryl" umfaßt irgendeine Verbindung mit einem aromatischen Ring ohne Heteroatom als Ringglied, und der Ausdruck "Heteroaryl" umfaßt jede Verbindung mit einem aromatischen Ring, der ein Heteroatom enthält.
- Bevorzugte Werte der Substituenten A, B, D, L, E, F, G, M, I, J, K, P, Q, S, T, U, V und W sind unten in der Tabelle I aufgezählt. Tabelle I
- Exemplarische Verbindungen mit der Gattungs formel sind nachfolgend abgebildet:
- Gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung werden Oxazinone I in Gegenwart eines Alkohols und eines Aktivierungsmittels, vorzugsweise eines tertiären Amins, wie Triethylamin, Dusopropylethylamin, Pyridin, N- Methylimidazol und 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) zu β- Amidoestern umgesetzt. Z.B. reagieren Oxazinone I mit Verbindungen mit dem tetrazyklischen Taxanring und einer C13-Hydroxylgruppe in Gegenwart von 4-Dimethyl- Aminopyridin (DMAP) zu Substanzen mit einer β- Amidoestergruppe an C13.
- Insbesondere ist der Alkohol 7-O-Triethylsilylbaccatin III, das nach der Beschreibung von Greene, et al. in JACS 110, 5917 (1988) oder auf anderen Wegen erhalten werden kann. Wie bei Greene, et al., berichtet ist, wird 10-Deacetylbaccatin III zu 7-0-Triethylsilylbaccatin III nach dem folgenden Reaktionsschema umgesetzt:
- Unter nach dem Bericht sorgfältig optimierten Bedingungen wird 10-Deacetylbaccatin III mit 20 äquivalenten (C&sub2;H&sub5;)&sub3;SiCl bei 23ºC unter einer Argonatmosphäre 20 Stunden in Gegenwart von 50 ml Pyridin/mmol 10-Deacetylbaccatin III zu 7-Triethylsilyl-10-deacetylbaccatin III (31a) als Reaktionsprodukt in 84-86 % Ausbeute nach Reinigung umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird dann mit 5 Äquivalenten CH&sub3;COCl und 25 ml Pydirin/mmol der Verbindung 31a bei 0ºC unter einer Argonatmosphäre 48 Stunden unter Bildung von 7-O-Triethylsilylbaccatin III (31b) in 86% Ausbeute acetyliert, Greene, et al. in JACS 110, 5917 auf 5918 (1988).
- Wie in dem folgenden Reaktionsschema gezeigt wird, kann 7-O-Triethylsilylbaccatin III 31b mit einem Oxazinon der vorliegenden Erfindung bei Raumtemperatur zu einem Taxol-Zwischenprodukt umgesetzt werden, in dem die C-7- und C-2'-Hydroxylgruppen mit Triethylsilyl- bzw. Ethoxyethyl-Schutzgruppen geschützt sind. Diese Gruppen werden dann unter milden Bedingungen hydrolysiert, damit die Esterbindung oder die Taxol-Substituenten nicht beeinträchtigt werden. Die Synthese des Taxols aus Oxazinon 2 wird wie folgt durchgeführt: TAXOL
- Obgleich das vorliegende Schema auf die Synthese des Naturprodukts Taxol gerichtet ist, kann es mit Änderungen in dem Oxazinon oder dem tetrazyklischen Alkohol, die sich aus natürlichen oder nicht-natürlichen Quellen ableiten, zur Herstellung anderer synthetischer Taxole dienen, die für die vorliegene Erfindung in Erwägung gezogen werden.
- Alternativ kann ein Oxazinon 1 zu einem β-Amidoester in Gegenwart eines Aktivierungsmittels und eines von 7-O-Triethylsilylbaccatin III verschiedenen Alkohols umgesetzt werden, um ein Taxol-Zwischenprodukt zu bilden. Die Synthese des Taxols kann dann unter Benutzung des Taxol-Zwischenprodukts nach einem geeigneten Reaktionsschema erfolgen.
- Die Oxazinon-Alkylgruppen sind alleine oder mit den oben definierten verschiedenen Substituenten vorzugsweise niederes Alkyl mit eins bis sechs Kohlenstoffatomen in der Hauptkette und bis zu 15 Kohlenstoffatomen. Sie können eine gerade oder verzweigte Kette sein und Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Tert.-Butyl, Amyl, Hexyl und dergl. umfassen.
- Die Oxazinon-Alkenylgruppen sind entweder alleine oder mit den oben definierten verschiedenen Substituenten vorzugsweise niederes Alkenyl mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen in der Hauptkette und bis zu 15 Kohlenstoffatomen. Sie können eine gerade oder verzweigte Kette sein und Ethenyl, Propenyl, Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl, Amyl, Hexenyl und dergl. umfassen.
- Die Oxazinon-Alkynylgruppen sind alleine oder mit den verschiedenen oben definierten Substituenten vorzugsweise niederes Alkynyl mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen in der Hauptkette und haben bis zu 15 Kohlenstoffatome. Sie können eine gerade oder verzweigte Kette bilden und Ethynyl, Propynyl, Butynyl, Isobutenyl, Aryl, Hexynyl und dergl. sein.
- Exemplarisches Oxazion-Alkanoyloxy umfaßt Acetat, Propionat, Butyrat, Valarat, Isobutyrat und dergl.. Das am meisten bevorzugte Alkanoyloxy ist Acetat.
- Die beschriebenen Oxazinon-Arylgruppen enthalten alleine oder mit verschiedenen Substituenten 6 bis 15 Kohlenstoffatome und umfassen Phenyl, α-Naphthyl oder β- Naphthyl usw. Die Substituenten sind Alkanoxy, Hydroxy, Halogen, Alkyl, Aryl, Alkenyl, Acyl, Acyloxy, Nitro, Amino, Amido usw. Phenyl ist das am meisten bevorzugte Aryl.
- Wie oben angegeben, kann R&sub2; und R&sub5; des Oxazinons I OR&sub8; sein, wobei R&sub8; Alkyl, Acyl, Ketal, Ethoxyethyl ("EE"), 2,2,2-Trichlorethoxymethyl oder eine andere Hydroxylschutzgruppen sein, wie Acetale und Äther, d. h. Methoxymethyl ("MOM"), Benzyloxymethyl; Ester, wie Acetate, Carbonate, wie Methylcarbonate, und dergl.. Verschiedene Schutzgruppen für die Hydroxylgruppe und ihre Synthese sind zu finden in "Schutzgruppen in der organischen Synthese" von T.W. Greene, John Wiley and Sons, 1981. Die ausgewählte Hydroxyl-Schutzgruppe sollte unter ausreichend milden Bedingungen entfernt werden können, so daß die Esterbindung oder andere Substituenten des Taxolzwischenprodukts nicht beeinträchtigt werden. R&sub8; ist jedoch vorzugsweise Ethoxyethyl oder 2,2,2-Trichlorethoxymethyl und insbesondere Ethoxyethyl.
- Bevorzugte Beispiele der Oxazinon-Substituenten R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7; und R&sub8; sind hier nachfolgend aufgezählt:
- R&sub1;=OR&sub7; R&sub1;=Ar R&sub1;=P-MeOPh R&sub1;=Alkyl R&sub1;=Alkenyl R&sub1;=Alkynyl R&sub1;=H
- R&sub2;=Ph R&sub3;=Ar R&sub3;=p-MeOPh R&sub3;=Alkyl R&sub3;=Alkenyl R&sub3;=Alkynyl R&sub3;=H
- R&sub5;=H
- R&sub6;=H
- R&sub7;=Alkyl R&sub7;=Alkenyl R&sub7;=Alkynyl R&sub7;=Aryl R&sub7;=Heteroaryl
- R&sub8;=EE R&sub8;=Alkyl R&sub8;=OCOR R&sub8;=MOM R&sub8;=Cl&sub3;CCH&sub2;OCH&sub2;
- Da das Oxazinon I mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome hat, ist dem Fachmann bekannt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen mit asymmetrischen Kohlenstoffatomen in diastereomeren razemischen oder optisch aktiven Formen existieren. Alle diese Formen fallen unter die vorliegende Erfindung. Insbesondere umfaßt die vorliegende Erfindung Enantiomere, Diastereomere und razemische Gemische und andere Gemische aus Ihnen.
- Die Oxazinone I können aus leicht erhältlichen Materialien nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:
- Die Carbonsäure 33 kann alternativ nach dem in Greene, et al., JACS 110, 5917 (1988) beschriebenen Verfahren hergestellt werden. β-Lactame 32 können aus leicht erhältlichen Materialien nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden, in dem R&sub1; und R&sub3; Phenyl sind, R&sub5; und R&sub6; Wasserstoff sind und R&sub2; die Bedeutung von OR&sub8; hat, wobei R&sub8; Ethoxyethyl ist:
- Reagenzien: (a) Triethylamin, CH&sub2;Cl&sub2;, 25ºC, 18 h; (b) 4 Äquiv. Cerammoniumnitrat, CH&sub3;CN, -10ºC, 10 min; c) KOH, THF, H&sub2;O, 0ºC, 30 min; (d) Ethylvinylether, THF, Toluol, Sulfonsäure (Cat.), 0ºC, 1,5 h; (e) CH&sub3;Li, Ether, -78ºC, 10 min; Benzoylchlorid, -78ºC, 1 h.
- Die Ausgangsinaterialien sind leicht erhältlich. α- Acyloxyacetylchlorid wird aus Glykolsäure hergestellt. In Gegenwart eines tertiären Amins polykondensiert es mit aus Aldehyden und p-Methoxyanilin hergestellten Iminen zu 1-p-Methoxyphenyl-3-acyloxy-4-arylazetidin-2-onen.
- Die p-Methoxyphenyl-Gruppe kann durch Oxidation mit Cerammoniumnitrat leicht entfernt werden, und die Acyloxygruppen kann unter den dem Fachmann geläufigen Standardbedingungen zu 3-Hydroxy-4-arylacetidin-2-onen hydrolysiert werden.
- Die 3-Hydroxylgruppe kann mit unterschiedlichen Standard-Schutzgruppen, wie etwa der 1-Ethoxyethyl-Gruppe geschützt werden. Vorzugsweise wird das razemische 3- Hydroxy-4-arylacetidin-2-on vor dem Schützen durch Umkristallisaton der entsprechenden 2-Methoxy-2- (trifluormethyl)phenylessigester in die reinen Enantiomeren getrennt, und nur das rechtsdrehende Enantiomer wird für die Taxolherstellung verwendet. Auf jeden Fall kann das 3-(1-Ethoxyethoxy)-4-phenylacetidin-2-on durch Behandlung mit einer Base, vorzugsweise n-Butyllithium, und einem Aroylchlorid bei -78ºC oder darunter zu β- Lactam 32 umgesetzt werden.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
- Cis-1-p-Methoxyphenyl-3-acetoxy-4-phenylacetidin-2-on. Zu einer Lösung von 962 mg (4,56 mmol) des aus Benzaldehyd und P-Methoxyanilin gebildeten Imins und 0,85 ml (6,07 minol) Triethylamin in 15 ml CH&sub2;Cl&sub2; bei -20ºC wurde trop fenweise eine Lösung von 413 mg (3,04 mmol) α-Acetoxyacetylchlorid in 15 ml CH&sub2;Cl&sub2; zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde während einer Zeitdauer von 18 Stunden der Erwärmung auf 25ºC überlassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 100 ml CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt, und die Lösung wurde mit 30 ml wässrigem 10% HCl extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 30 ml Wasser und 30 ml gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einer festen Masse konzentriert. Der Feststoff wurde mit 50 ml Hexan verrieben, und das Gemisch wurde futriert. Der zurückbleibende Feststoff wurde aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert und ergab 645 mg (68 %) Cis-1-p-Methoxyphenyl-3-acetoxy-4- phenylacetidin-2-on als weiße Kristalle, Schmpkt. 163ºC.
- Cis-3-Acetoxy-4-phenylacetidin-2-on. Einer Lösung von 20,2 g Cis-1-p-Methoxyphenyl-3-acetoxy-4-phenylacetidin-2-on in 700 ml Acetonitril bei -10ºC wurde langsam über einen Zeitraum von 1 h eine Lösung von Cerammoniumnitrat in 450 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 min bei 10ºC gerührt und mit 500 ml Äther verdünnt. Die wässrige Schicht wurde mit zwei 100 ml- Mengen Äther extrahiert, und die vereinigte organische Schicht wurde mit zwei 100 ml-Mengen Wasser, zwei 100 ml- Mengen gesättigtem wäßrigem Natriumtbisulfit und zwei 100 ml-Mengen gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen und zu 18,5 g eines Feststoffes konzentriert. Die Umkristallisation des Feststoffes aus Aceton/Hexan ergab 12,3 g (92 %) Cis-3-Acetoxy-4-phenylacetidin-2-on als weiße Kristalle, Schmpkt. 152-154ºC. Cis-3-Hydroxy-4-phenylacetidin-2-on. Einem Gemisch aus 200 ml THF und 280 ml 1 M wäßriger Kaliumhydroxidlösung von 0ºC wurde eine Lösung von 4,59 g (22,4 mmol) Cis-3-Acetoxy-4-phenylacetidin-2-on in 265 ml THF über einen Zeitraum von 40 min durch einen Tropftrichter zugeführt. Die Lösung wurde bei 0ºC 1 h gerührt und 100 ml Wasser und 100 ml gesättigtes Natriumbicarbonat wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde mit vier 200 ml-Portionen Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und zu 3,54 g (97 %) razemischem Cis-3-Hydroxy-4-phenylacetidin- 2-on in Form weißer Kristalle, Schrnpkt. 147-149ºC, getrocknet. Dieses Material wurde durch Umkristallisation seines 2-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenylessigesters aus Hexan/Aceton mit nachfolgender Hydrolyse in seine Enantiomere getrennt [α]²&sup5;Hg 177º.
- Cis-3-(1-Ethoxyethoxy)-4-phenylacetidin-2-on. Einer Lösung von 3,41 g (20,9 mmol) Cis-3-Hydroxy-4-phenylacetidin-2-on in 15 ml THF bei 0ºC wurden 5 ml Ethyl vinylether und 20 mg (0,2 mmol) Methansulfonsäure zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 0ºC 20 min gerührt, mit 20 ml gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat verdünnt und mit drei 40 ml-Portionen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatschichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und zu 4,87 g (99 %) Cis-3-(1- Ethoxyethoxy)-4-phenylacetidin-2-on als farbloses Öl konzentriert.
- Cis-1-Benzoyl-3-(1-ethoxyethoxy)-4-phenylacetidin- 2-on. Einer Lösung von 2,35 g (10 mmol) Cis-1-Benzoyl-3- (1-ethoxyethoxy)-4-phenylacetidin-2-on in 40 ml THF bei 78ºC wurden 6,1 ml (10,07 mmol) einer 1,65 M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugesetzt. Das Gemisch wurde 10 min bei -78ºC gerührt, und eine Lösung von 1,42 g (10,1 inmol) Benzoylchlorid in 10 ml THF wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei -78ºC gerührt und mit 70 ml gesättigtern wäßrigem Natriumtbicarbonat verdünnt und mit drei 50 ml-Portionen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und zu 3,45 g eines Öls konzentriert. Die Chromatographie des Öls auf Kieselgel ergab bei Elution mit Ethylacetat/Hexan 3,22 g (95 %) Cis-1-Benzoyl-3-(1-ethoxyethoxy)- 4-phenylacetidin-2-on als ein farbloses Öl.
- 2R,3S-N-Benzoyl-O-(1-ethoxyethyl)-3-phenylisoserin. Einer Lösung von 460 mg (1,36 mmol) Cis-1-Benzoyl-3-(1- ethoxyethoxy)-4-phenylacetidin-2-on in 20 ml THF wurden bei 0ºC 13,5 ml einer wäßrigen 1M-Lösung (13,5 mmol) Kaliumhydroxid zugesetzt. Das Gemisch wurde 10 min bei 0ºC gerührt und das THF wurde verdampft. Das Gemisch wurde zwischen 12 ml einer wäßrigen 1N HCl-Lösung und 30 ml Chloroform verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit zwei zusätzlichen 30 ml-Portionen Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und zu 416 mg (86 %) 2R,3S-N-Benzoyl-O- (1-ethoxyethyl)-3-phenylisoserin konzentriert (Formel 33, in der R&sub1; und R&sub3; Phenyl sind und R&sub2; Ethoxyethyl ist).
- Cis-2,4-Diphenyl-5-(1-ethoxyethoxy)-4,5-dihydro- 1,3-oxazin-6-on 2. Einer Lösung von 416 mg (1,16 mmol) 2R,3S-N-Benzoyl-O-(1-ethoxyethyl)-3-phenylisoserin in 20 ml THF wurden 261 mg (2,33 mmol) festes Kalium-tert.- Butoxid zugesetzt, und das Gemisch wurde 30 min bei 25ºC gerührt. Eine Lösung von 134 mg (1,16 mmol) Methansulfonylchlorid in 3,2 ml THF wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 1,5 h bei 25ºC gerührt. Das Gemisch wurde mit 80 ml Hexan und Ethylacetat verdünnt, und diese Lösung wurde mit 20 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonat Lösung und 20 ml Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und zu 256 mg (65 %) Cis-2,4-Diphenyl-5-(1-ethoxyethoxy)-4,5- dihydro-1,3-oxazin-6-on 2 in Form eines farblosen Öls konzentriert, [α]²&sup5;Hg -22º (CHCl&sub3;, c 1,55).
- Einem kleinen Reaktionsbehälter wurden 77 mg (0,218 mmol) (-)-Cis-2,4-Diphenyl-5-(1-ethoxyethoxy)-4,5- dihydro-1,3-oxazin-6-on 2, 40 mg (0,057 mmol) 7-O- Triethylsilylbaccatin III , 6,9 mg (0,057 mmol) 4- Dimethylaminopyridin (DMAP) und 0,029 mmol Pyridin zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 25ºC 12 h gerührt und mit 100 ml Ethylacetat verdünnt. Die Ethylacetatlösung wurde mit 20 ml einer 10 %-igen wäßrigen Kupfersulfatlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch einen Pfropf aus Kieselgel filtriert, der mit Ethylacetat eluiert wurde.
- Die Kurzwegchromatographie auf Kieselgel mit Elution mit Ethylacetat/Hexan und nachfolgende Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexan ergaben 46 mg (77 %) 2'-O-(1- Ethoxyethyl)-7-O-triethylsilyltaxol als ein Gemisch von Diastereomeren im Verhältnis von etwa 2:1 und 9,3 mg (23 %) 7-O-Triethylsilylbaccatin III. Die Ausbeute bezogen auf das verbrauchte 7-O-Triethylsilylbaccatin III war quantitativ.
- Eine Probe von 5 mg 2'-(1-Ethoxyethyl)-7-O- triethylsilyltaxol wurde in 2 ml Ethanol gelöst und 0,5 ml wäßrige 0,5 % HCl-Lösung wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 0ºC 30 h gerührt und mit 50 ml Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde mit 20 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Elution mit Ethylacetat/Hexan gereinigt und ergab 3,8 mg (etwa 90 %) Taxol, das in jeder Hinsicht mit einer authentischen Probe identisch war.
- 2-Tertbutoxy-4-phenyl-5-(1-ethoxyethoxy)-4,5-dihydro-1,3- oxazin-6-on. Einer Lösung von 409 mg (1,16 mmol) N- Tertbutoxycarbonyl-O-(1-ethoxyethyl)-3-phenylisoserin (3) in 20 ml THF wurden 261 mg (2,33 mmol) festes Kaliumtert.-Butoxid zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 25ºC 30 min gerührt.
- Eine Lösung von 134 mg (1,16 minol) Methansulfonylchlorid in 3,2 ml THF wird zugesetzt, und das Gemisch wird bei 25ºC 1,5 h gerührt. Das Gemisch wird mit 80 ml Hexan und Ethylacetat verdünnt. Diese Lösung wird mit 20 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und 10 ml Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und zu 235 mg (70 %) 2-Tertbutoxy-4-phenyl-5-(1-ethoxyethoxy)-4,5-dihydro-1,3- oxazin-6-on als einem farblosen Öl konzentriert.
- N-Debenzoyl-N-tert.-butoxycarbonyltaxol. Einem kleinen Reaktionsbehälter werden 73 mg (0,218 mmol) 2- Tert.-butoxy-4-phenyl-5-(1-ethoxyethoxy)-4,5-dihydro-1,3- oxazin-6-on, 40 mg (0,057 mmmol) 7-O-Triethylsilylbaccatin III, 6,9 mg (0,057 mmol) 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) und 0,029 ml Pyridin zugesetzt. Das Gemisch wird bei 25ºC 12 Stunden gerührt und mit 100 ml Ethylacetat verdünnt. Die Ethylacetatlösung wird mit 20 ml 10 % wäßriger Kupfersulfatlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird durch einen Pfropf aus Kieselgel filtriert, der mit Methylacetat eluiert wird. Die Kurzwegchromatographie auf Kieselgel unter Elution mit Ethylacetat/Hexan und nachfolgende Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexan ergibt 44 mg (73 %) N-Debenzoyl-N-tert.-butoxycarbonyl-2'-(1- ethoxyethoxy)-7-O-triethylsilyltaxol als ein Gemisch von Diastereomeren im Verhältnis von etwa 1:1 und 9,3 mg (23 %) 7-O-Triethylsilylbaccatin III.
- Eine Probe von 5 mg N-Debenzoyl-N-tert.-butoxycarbonyl-2'-(1-ethoxyethoxy)-7-O-triethylsilyltaxol wird in 2 ml Ethanol gelöst, und 0,5 ml einer 0,5 % wäßrigen HCL-Läsung werden zugesetzt. Das Gemisch wird bei 0ºC 30 Stunden gerührt und mit 50 ml Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wird mit 20 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Elution mit Ethylacetat/Hexan gereinigt und ergibt 3,8 mg (ca. 90 %) N-Debenzoyl-N- tertbutoxycarbonyltaxol.
- 2-Tertbutoxy-4,4-diphenyl-5-(1-ethoxyethoxy)-4,5-dihydro- 1,3-oxazin-6-on. Einer Lösung von 497 mg (1,16 mmol) N- Tertbutoxycarbonyl-O-(1-ethoxyethyl)-3,3-diphenylisoserin (3) in 20 ml THF werden 261 mg (2,33 mmol) festes Kaliumtert.-Butoxid zugesetzt, und das Gemisch wird bei 25ºC 30 min gerührt. Eine Lösung von 134 mg (1,16 mmol) Methansulfonylchlorid in 3,2 ml THF wird zugesetzt, und das Gemisch wird 1,5 Stunden bei 25ºC gerührt. Das Gemisch wird mit 80 ml Hexan und Ethylacetat verdünnt, und diese Lösung wird mit 20 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und 10 ml Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und zu 243 mg (59 %) 1-Tertbutoxy-4,4-diphenyl-5-(10- ethoxyethoxy)-4,5-dihydro-1,3-oxazin-6-on als einem farblosen Öl konzentriert.
- N-Debenzoyl-N-tert.-butoxycarbonyl-3'-phenyltaxol. Zu einem kleinen Reaktionsbehälter werden 90 mg (0,218 mmol) 2-Tert.-butoxy-4,4-diphenyl-5-(1-ethoxyethoxy)-4,5- dihydro-1,3-oxazin-6-on, 40 mg (0,057 mmol) 7-O-Triethylsilylbaccatin III, 6,9 mg (0,057 mmol) 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) und 0,029 ml Pyridin zugesetzt. Das Gemisch wird bei 25ºC 12 Stunden gerührt und mit 100 ml Ethylacetat verdünnt. Die Ethylacetatlösung wird mit 20 ml 10 % wäßriger Kupfersulfatlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird durch einen Pfropf aus Kieselgel filtriert, der mit Ethylacetat eluiert wird. Die Kurzwegchromatographie auf Kieselgel unter Elution mit Ethylacetat/Hexan und anschließende Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexan ergibt 44 mg (66 %) N-Debenzoyl-N-tert.-butoxycarbonyl- 2'-(1-ethoxyethyl)3'-phenyl-7-O-triethylsilyltaxol als ein Gemisch aus Diastereomeren im Verhältnis von etwa 3:1.
- Eine Probe von 5 mg N-Debenzoyl-N-tert.-butoxycarbonyl-2'-(1-ethoxyethyl)-3'-phenyl-7-O-triethylsilyltaxol wird in 2 ml Ethanol gelöst, und 0,5 ml einer 0,5 % wäßrigen HCl-Lösung werden zugesetzt. Das Gemisch wird bei 0ºC 30 Stunden gerührt und mit 50 ml Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wird mit 20 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Elution mit Ethylacetat/Hexan gereinigt und ergibt 4,0 mg (etwa 90 %) N-Debenzoyl-N-tert.-butoxycarbonyl-3'-phenyltaxol.
- Einer Lösung von 430 mg (1,16 mmol) N-Benzoyl-O-(1- ethoxyethyl)-2-methyl-3-phenylisoserin in 20 ml THF werden 261 mg (2,33 mmol) festes Kalium-tert.-Butoxid zugesetzt, und das Gemisch wird bei 25ºC 30 min gerührt. Eine Lösung von 134 mg (1,16 mmol) Methansulfonylchlorid in 3,2 ml THF wird zugesetzt, und das Gemisch bei 25ºC 1,5 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit 80 ml Hexan und Ethylacetat verdünnt, und diese Lösung wird mit 20 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und 10 ml Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und zu 270 mg (76 %) 2,4- Diphenyl-5-(1-ethoxyethoxy)-5-methyl-4,5-dihydro-1,3- oxazin-6-on als einem farblosen Öl konzentriert.
- Einem kleinen Reaktionsbehälter werden 77 mg (0,218 mmol) 2,4-Diphenyl-5-(1-ethoxyethoxy)-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-oxazin-6-on, 40 mg (0,057 mmol) 7-O-Triethylsilylbaccatin III, 6.9 mg (0,057 mmol) 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) und 0,029 ml Pyridin zugesetzt. Das Gemisch wird bei 25ºC 12 Stunden gerührt und mit 100 ml Ethylacetat verdünnt. Die Ethylacetatlösung wird mit 20 ml 10 % wäßriger Kupfersulfatlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird durch einen Pfropf aus Kieselgel filtriert, der mit Ethylacetat eluiert wird. Die Kurzwegchromatographie auf Kieselgel unter Elution mit Methylacetat/Hexan mit nachfolgender Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexan ergibt 32 mg (53 %) 2'-(1-Ethoxyethyl)-3'-methyl-7-O- triethylsilyltaxol als ein Gemisch von Diastereomeren im Verhältnis von etwa 1:1.
- Eine Probe von 5 mg 2'-(1-Ethoxyethyl)-3'-methyl-7- O-triethylsilyltaxol wird in 2 ml Ethanol gelöst, und 0,5 ml einer 0,5 % wäßrigen HCl-Lösung wird zugesetzt. Das Gemisch wird bei 0ºC 30 Stunden gerührt und mit 50 ml Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wird mit 20 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Elution mit Ethylacetat/Hexan gereinigt und ergibt 3,9 mg (etwa 90 %) 3'-Methyltaxol.
- Aus den obigen Ausführungen ist ersichtlich, daß die verschiedenen Ziele der Erfindung erreicht werden.
- Da verschiedene Änderungen bei den oben genannten Zusammensetzungen und Verfahren vorgenommen werden können, ohne daß der Erfindungsumfang verlassen wird, soll der gesamte Inhalt der obigen Beschreibung nur als Erläuterung und nicht in einem einschränkenden Sinn verstanden werden.
Claims (15)
1. Oxazinon der Formel:
worin R&sub1; C&sub6;&submin;&sub1;&sub5;-Aryl, substituiertes C&sub6;&submin;&sub1;&sub5;-Aryl, Heteroaryl,
C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub5;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub5;-Alkinyl oder OR&sub7; ist, wobei R&sub7;
C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub5;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub5;-Alkinyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub5;-Aryl oder
Heteroaryl ist; Ethoxyethyl, 2,2,2-
Trichlorethoxymethyl oder eine andere Hydroxyl-
Schutzgruppe ist; und R3 Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Alkyl C&sub2;&submin;&sub1;&sub5;-
Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub5;-Alkinyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub5;-Aryl, substituiertes C&sub6;&submin;&sub1;&sub5;-Aryl
und Heteroaryl ist, wobei substituiertes C&sub6;&submin;&sub1;&sub5;-Aryl ein
C&sub6;&submin;&sub1;&sub5;-Aryl bedeutet, das mit wenigstens einem Substituenten
substituiert ist, der unter Alkanoxy, Hydroxy, Halogen,
Alky, Aryl, Alkenyl, Acyl, Acyloxy, Nitro und Amido
ausgewählt ist.
2. Oxazinon nach Anspruch 1, bei dem die Hydroxyl-
Schutzgruppe aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus
Acetalen, Ethern, Estern und Carbonaten besteht.
3. Oxazinon nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, bei dem
R&sub1; Aryl ist, R&sub8; Ethoxyethyl oder 2,2,2-
Trichlorethoxymethyl ist und R&sub3; C&sub6;&submin;&sub1;&sub5;-Aryl ist.
4. Oxazinon nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei dem
R&sub1; und R&sub3; Phenyl sind.
5. Die Enantiomeren und Diastereomeren eines Oxazinons
nach einem der Ansprüche 1 bis 4.
6. Verfahren zur Herstellung eines Taxol
Zwischenprodukts, bei dem man einen Alkohol mit dem
tetrazyklischen Taxan-Kern und einer Hydroxylgruppe an C-
13 mit einem Oxazinon der Formel:
in Berührung bringt, in der R&sub1; und R&sub3; wie in Anspruch 1
definiert sind; R&sub2; und R&sub5; unabhängig voneinander unter
Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub5;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub5;-Alkinyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub5;-
Aryl, substituiertem C&sub6;&submin;&sub1;&sub5;-Aryl, Heteroaryl und OR&sub8;
ausgewählt sind, wobei R&sub8; C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Akyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub5;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub5;-
Alkinyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub5;-Aryl, Heteroaryl oder eine Hydroxyl-
Schutzgruppe ist, und R&sub6; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub5;-
Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub5;-Alkinyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub5;-Aryl, substituiertes C&sub6;&submin;&sub1;&sub5;-Aryl
oder Heteroaryl bedeutet und wobei substituiertes C&sub6;&submin;&sub1;&sub5;-
Aryl die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat,
wobei die Berührung des Alkohols mit dem Oxazinon
in Gegenwart einer genügenden Menge eines
Aktivierungsmittels durchgeführt wird, um die Umsetzung
des Oxazinons mit dem Alkohol unter Bildung eines Taxol-
Derivates mit einer β-Amidoester-Gruppe an C-13 zu
veranlassen, das als Zwischenprodukt bei der
Taxolsynthese geeignet ist.
7. Verfahren zur Herstellung eines Taxols mit der
Formel:
worin
A und B unabhängig voneinander Wasserstoff oder
niederes Alkanoyloxid, Alkenoyloxid, Alkinoyloxid oder
Aryloyloxid sind oder
A und B zusammen Oxo bilden;
L und D unabhängig voneinander Wasserstoff oder
Hydroxy oder niederes Alkanoyloxy, Alkenoyloxy,
Alkinoyloxy oder Aryloyloxy sind;
E und F unabhängig voneinander Wasserstoff oder
niederes Alkanoyloxy, Alkenoyloxy, Alkinyloxy oder
Aryloyloxy sind oder
E und F zusammen Oxo bilden;
G Wasserstoff oder Hydroxy oder niederes
Alkanoyloxy, Alkenoyloxy, Alkinoyloxy oder Aryloyloxy ist
oder
G und M zusammen Oxo oder Methylen bilden oder
G und M zusammen ein Oxiran bilden oder
M und F zusammen ein Oxetan bilden;
J Wasserstoff, Hydroxy oder niederes Alkanoyloxy,
Alkenoyloxy, Alkinoyloxy oder Aryloyloxy ist oder
I Wasserstoff, Hydroxy oder niederes Alkanoyloxy,
Alkenoyloxy, Alkinoyloxy oder Aryloyloxy ist; oder
I und J zusammen Oxo bilden; und
K Wasserstoff, Hydroxy oder niederes Alkoxy,
Alkanoyloxy, Alkenoxloxy, Alkinoyloxy oder Aryloyloxy
ist; und
P und Q unabhängig voneinander Wasserstoff oder
niederes Alkanoyloxy, Alkenoyloxy, Alkinoyloxy oder
Aryloyloxy sind oder
P und Q zusammen Oxo bilden; und
S und T unabhängig voneinander Wasserstoff oder
niederes Alkanoyloxy, Alkenoyloxy, Alkinoyloxy oder
Aryloyloxy sind oder
S und T, zusammen Oxo bilden; und
U und V unabhängig voneinander Wasserstoff oder
niederes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl oder
substituiertes Aryl sind; und
W Aryl, substituiertes Aryl, niederes Alkyl,
Alkenyl oder Alkinyl ist,
und worin die Alkylgruppen 1 bis 10
Kohlenstoffatome, die Alkenyl-Gruppen 2 bis 10
Kohlenstoffatome, die Alkinyl-Gruppen 2 bis 10
Kohlenstoffatome und die Aryl-Gruppen 6 bis 15
Kohlenstoffatome enthalten,
bei dem man ein Oxazinon der Formel:
worin R&sub1; und R&sub3; wie in Anspruch 1 definiert sind und R&sub2;, R&sub3;
und R&sub6; wie in Anspruch 6 definiert sind, mit einem
Alkohol der Formel:
in Kontakt bringt, worin A, B, D, E, F, G, I, J, K, L, M,
P und Q die oben definierte Bedeutung haben, wobei die
Berührung des Oxazinons mit dem Alkohol in Gegenwart
einer ausreichenden Menge eines Aktivierungsmittels
folgt, um die Umsetzung des Oxazinons mit dem Alkohol
unter Bildung eines β-Amidoesters zu veranlassen, der
sich zur Verwendung als Zwischenprodukt in der Taxol-
Synthese eignet, und das genannte Zwischenprodukt zu
Taxol umsetzt.
8. Verfahren nach Anspruch 6 oder Anspruch 7, bei dem
R&sub1; C&sub6;&submin;&sub1;&sub5;-Aryl ist, R, die Bedeutung von OR, hat, wobei R&sub8;
Ethoxyethyl oder 2,2,2-Trichlorethoxymethyl ist, und R&sub3;
die Bedeutung von C&sub6;&submin;&sub1;&sub5;-Aryl hat.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 8, bei dem
R&sub1; und R&sub3; Phenyl sind, R&sub5; und R&sub6; Wasserstoff sind und R&sub2;
die Bedeutung von OR, hat, wobei R&sub8; eine Hydroxyl-
Schutzgruppe ist.
10. Verfahren zur Herstellung von Taxol, bei dem man
einen Alkohol mit dein tetrazyklischen Taxan-Kern und
einer Hydroxylgruppe an C-13 mit einem Oxazinon nach
einem der Ansprüche 1 bis 5 in Kontakt bringt,
wobei die Kontaktierung des genannten Alkohols und
Oxazinons in Gegenwart einer ausreichenden Menge eines
Aktivierungsmittels erfolgt, um die Umsetzung des
Oxazinons mit dem Alkohol unter Bildung eines β-
Amidoesters zu veranlassen, der zur Verwendung als
Zwischenprodukt bei der Taxol-Synthese geeignet ist,
und das genannte Zwischenprodukt zu Taxol umsetzt.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 10, bei
dem man die Hydroxyl-Schutzgruppe unter Acetalen, Ethern,
Estern und Carbonaten auswählt.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 11, bei
dein der Alkohol die Formel:
hat, worin R&sub4; eine Hydroxyl-Schutzgruppe ist.
13. Verfahren nach Anspruch 12, bei dem R&sub4; unter
Ethern, Estern, Carbonaten und Silylgruppen ausgewählt
ist.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 13, bei
dem das Aktivierungsinittel ein tertiäres Amin ist.
15. Verfahren nach Anspruch 14, bei dem das
Aktivierungsinittel Triethylamin, Diisopropylethylamin,
Pyridin, N-Methylimidazol oder 4-Dimethylaminopyridin
ist.
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