DE69021387T3

DE69021387T3 - Medizinische aerosolformulierungen.

Info

Publication number: DE69021387T3
Application number: DE69021387T
Authority: DE
Inventors: David Greenleaf; Philip Jinks; Tarlochan Purewal
Original assignee: Riker Laboratories Inc
Current assignee: Riker Laboratories Inc
Priority date: 1989-09-20
Filing date: 1990-09-20
Publication date: 2000-03-30
Anticipated expiration: 2010-09-21
Also published as: WO1991004011A1; JPH05500664A; JP2915574B2; AU6409790A; DE69021387T2; GB8921222D0; DE69021387D1; US5348730A; AU648994B2; EP0493437A1; EP0493437B2; EP0493437B1

Description

Diese Erfindung betrifft medizinische Aerosolformulierungen und im besonderen Formulierungen, die zur pulmonalen, nasalen, bukkalen oder topischen Verabreichung geeignet sind und die wenigstens weitgehend frei von Fluorchlorkohlenwasserstoffen sind.
Seit der unter Druck stehende Inhalator mit einer bemessenen Dosis Mitte der 50er Jahre eingeführt wurde, wurde die Inhalation der am häufigsten verwendete Weg zur Verabreichung bronchialerweiternder Arzneistoffe und Steroide an die Luftwege asthmatischer Patienten. Verglichen mit der oralen Verabreichung von Bronchodilatatoren bietet die Inhalation ein schnelles Einsetzen der Wirkung und selten auftretende systemische Nebenwirkungen. In jüngerer Vergangenheit war die Inhalation aus einem unter Druck stehenden Inhalator ein Weg, der zur Verabreichung von anderen Arzneistoffen, z. B. Ergotamin, ausgewählt wurde, die nicht in erster Linie an der Behandlung einer Bronchialerkrankung beteiligt sind.
Der Inhalator mit einer bemessenen Dosis hängt von der Treibkraft eines Treibgassystems ab, das zu seiner Herstellung verwendet wurde. Das Treibgas umfaßt im allgemeinen ein Gemisch aus verflüssigten Fluorchlorkohlenwasserstoffen (FCKWs), die ausgewählt werden, um sowohl den erwünschten Dampfdruck als auch die erwünschte Stabilität der Formulierung bereitzustellen. Die Treibgase 11, 12 und 114 sind die am häufigsten verwendeten Treibgase in Aerosolformulierungen zur Verabreichung durch Inhalation.
In den letzten Jahren wurde nachgewiesen, daß die FCKWs mit der Ozonschicht um die Erde reagieren und zu ihrem Abbau beitragen. Es gab einen beträchtlichen weltweiten Druck, um die Verwendung von FCKWs wesentlich einzuschränken, und verschiedene Regierungen verboten die "nicht notwendige" Verwendung von FCKWs. Diese "nicht notwendigen" Verwendungen umfassen die Verwendung von FCKWs als Kühlmittel und Treibgase, wobei jedoch bisher die Verwendung von FCKWs in Arzneimitteln, die weniger als 1% zu der gesamten Verwendung der FCKWs beiträgt, nicht eingeschränkt wurde. Dennoch ist es hinsichtlich der nachteiligen Wirkungen der FCKWs auf die Ozonschicht wünschenswert, nach alternativen Treibgassyste men zu suchen, die zur Verwendung in Inhalationsaerosolen geeignet sind.
Unsere gleichzeitig anhängige europäische Patentanmeldung Nr. 89312270.5 offenbart eine Aerosolformulierung, umfassend ein Arzneimittel, ein Netzmittel, 1,1,1,2-Tetrafluorethan und wenigstens eine Verbindung mit einer höheren Polarität als 1,1,1,2-Tetrafluorethan.
Es ist offenbart, daß 1,1,1,2-Tetrafluorethan, nachstehend als Treibgas 134a bezeichnet, als Treibgas für Aerosolformulierungen verwendet werden kann, die zur Inhalationstherapie geeignet sind, wenn es in Kombination mit einer Verbindung verwendet wird, die eine höhere Polarität als das Treibgas 134a aufweist. Geeignete Verbindungen umfassen Alkohole, wie Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Propylenglykol, Kohlenwasserstoffe, wie Propan, Butan, Isobutan, Pentan, Isopentan, Neopentan, und weitere Treibgase, wie die gewöhnlich als Treibgase 11, 12, 114, 113, 22, 142b, 152a, 124 bezeichneten, und Dimethylether. Die Kombination einer oder mehrerer dieser Verbindungen mit dem Treibgas 134a stellt ein Treibgassystem bereit, das mit den auf FCKWs beruhenden Treibgassystemen vergleichbare Eigenschaften aufweist, was die Verwendung bekannter Netzmittel und Zusätze in den Arzneimittelformulierungen und herkömmlicher Ventilbestandteile ermöglicht. Dies ist besonders vorteilhaft, da die Toxizität und Verwendung dieser Verbindungen in Inhalatoren mit einer bemessenen Dosis zur Verabreichung eines Arzneistoffes an den menschlichen Respirationstrakt gut bekannt ist.
Nicht perfluorierte Netzmittel wurden im allgemeinen als Dispergiermittel für pulverisierte Arzneimittel in Aerosoltreibgasen verwendet, in denen die nicht perfluorierten Netzmittel löslich sind. Beispiele dieser Aerosolformulierungen sind in den britischen Patenten Nrn. 837465, 977934, 1063512, 2001334 und dem U.S.-Patent Nr. 4352789 offenbart. Viele dieser nicht perfluorierten Netzmittel sind jedoch in dem Treibgas 134a und weiteren Treibgasen, die als Ersatz für Fluorchlorkohlenwasserstoff-Aerosoltreibgase dienen sollen, weitgehend unlöslich, d. h. bei normaler Raumtemperatur sind mehr als 10000 Teile des Treibgases erforderlich, um 1 Teil des Netzmittels zu lösen.
Es wurde gefunden, daß nicht perfluorierte Netzmittel, die in einem Treibgas unlöslich sind, dennoch mit diesem Treibgas verwendet werden können, wobei stabile Dispersionen des pulverisierten Arzneimittels gebildet werden, wenn das pulverisierte Arzneimittel vor dem Dispergieren des pulverisierten Arzneimittels in dem Treibgas mit dem nicht perfluorierten Netzmittel überzogen wird.
Daher wird gemäß der Erfindung eine selbsttreibende, pulverdispen sierende Aerosolzusammensetzung bereitgestellt, umfassend wenigstens 0,001 Gew.-% eines fein verteilten, festen Arzneimittels, das mit einem nicht perfluorierten, oberflächenaktiven Dispergiermittel überzogen ist, das wenigstens 0,001 Gew.-% und im allgemeinen bis zu 20 Gew.-% des mit einem Überzug versehenen, festen Arzneimittels darstellt, und in einem Aerosoltreibgas suspendiert ist, in dem das nicht perfluorierte, oberflächenaktive Dispergiermittel weitgehend unlöslich ist, wobei mehr als 10000 Teile des Treibgases erforderlich sind, um 1 Teil des Netzmittels zu lösen.
Es wurde gefunden, daß nicht perfluorierte Netzmittel, die früher als Dispensiermittel für pulverisierte Arzneimittel in Treibgasen verwendet wurden, in denen das nicht perfluorierte Netzmittel löslich ist, zur Bildung stabiler Dispersionen des pulverisierten Arzneimittels in Treibgasen verwendet werden können, in denen das nicht perfluorierte Netzmittel unlöslich ist, wenn das Arzneimittel vor dem Dispensieren in dem Treibgas mit dem Netzmittel überzogen wird. Dieses Ergebnis ist besonders hinsichtlich der Tatsache überraschend, daß dieselben stabilen Dispersionen nicht durch einfaches Mischen des Netzmittels, Treibgases und Arzneimittels erreicht werden können.
Die Erfindung ist besonders nützlich, weil sie ermöglicht, daß unter Verwendung des Treibgases 134a als Aerosoltreibgas annehmbar stabile Dispersionen erreicht werden. Die Formulierungen der Erfindung können mit dem Treibgas 134a allein oder als Gemisch aus dem Treibgas 134a und einem weiteren mischbaren Adjuvans mit einer Polarität, die der Polarität des Treibgases 134a entspricht oder niedriger ist, hergestellt werden. Zur Verwendung mit dem Treibgas 134a geeignete Adjuvantien umfassen perfluorierte organische Verbindungen, wie perfluorierte Alkane und Cycloalkane. Spezielle Beispiele von Adjuvantien umfassen die in der nachstehenden Tabelle gezeigten.
Adjuvantien mit einem niedrigeren Siedepunkt, die an dem Treibgassystem beteiligt sind, sind bevorzugt. Das am meisten bevorzugte Adjuvans ist Perfluorpentan.
Bevorzugte Treibgassysteme umfassen 5 bis 50 Gew.-% Adjuvans und 50 bis 95 Gew.-% des Treibgases 134a.
Die Polartät der Adjuvantien kann unter Verwendung des Kauri-Butanol-Wertes zur Abschätzung des Lösungsvermögens gemessen werden. Das Protokoll ist in dem ASTM-Standard, Bezeichnung 1133-86 beschrieben. Der Umfang des vorstehend erwähnten Testverfahrens ist jedoch auf Kohlenwasserstofflösungsmittel mit einem höheren Siedepunkt als 40ºC beschränkt. Das Verfahren wurde für die Anwendungen an flüchtigeren Substanzen, die für ein Treibgas erforderlich sind, wie nachstehend beschrieben, modifiziert.

Standardisierung

Bei der herkömmlichen Prüfung wird die Kauriharzlösung gegen Toluol, das einen festgesetzten Wert von 105 aufweist, und gegen ein Gemisch aus 75 Vol.-% n-Heptan und 25 Vol.-% Toluol, das einen festgesetzten Wert von 40 aufweist, standardisiert. Wenn die Probe einen niedrigeren Kauri-Butanol-Wert als 40 aufweist, ist es geeigneter, einen einzelnen Referenzstandard aus 75% n-Heptan: 25% Toluol zu verwenden. Die Konzentration der Kauri-Butanol-Lösung wird eingestellt, bis ein Titer zwischen 35 ml und 45 ml des Referenzstandards durch das Verfahren des ASTM-Standards erhalten wird, mit der Maßgabe, daß das Adjuvans nicht flüchtig ist.

Verfahren für flüchtige Verbindungen

Die Dichte der zu prüfenden flüchtigen Substanz wird berechnet, um eine volumetrische Titration der Gewichtszunahme der Probe nach der Prüfung zu ermöglichen.
20 g der Kauri-Butanol-Lösung wurden in eine Aerosolflasche eingewogen. Ein nicht dosierendes Ventil wurde auf der Flasche befestigt, und das Gewicht der Flasche und der Probe wurde gemessen. Indem man den in den ASTM-Standards ausführlich beschriebenen Verfahren so genau wie möglich folgte, wurden nach und nach Mengen der flüchtigen Probe aus einer Aerosolflasche mit Hilfe eines Übertragungsknopfes abgegeben, bis der Endpunkt erreicht war (wie in ASTM definiert). Die Aerosolflasche mit der titrierten Kauri-Butanol-Lösung wurde erneut gewogen.
Der Kauri-Butanol-Wert wurde unter Verwendung der nachstehenden Formel berechnet:
V = (W&sub2; - W&sub1;)/d 40/B
in der:
W&sub2; = Gewicht der Aerosolflasche nach der Titration (g)
W&sub1; = Gewicht der Aerosolflasche vor der Titration (g)
d = Dichte der Probe (g/ml)
B = ml der Heptan-Toluol-Mischung, die erforderlich ist, um 20 g Kauri-Butanol-Lösung zu titrieren, wie in dem ASTM-Standard definiert.
Wenn ein Titer (V) durch Fällung des Kauriharzes aus der Lösung erhalten wird, dann bedeutet ein höheres Kauri-Butanol eine Probe mit höherer Polarität.
Wenn die Probe und die Kauri-Butanol-Lösung nicht mischbar sind, ist dies höchstwahrscheinlich der Nichtmischbarkeit der Probe mit Butanol aufgrund der übermäßig niedrigen Polarität zuzuschreiben. Es ist jedoch wahrscheinlich, daß eine übermäßig hohe Polarität zu einer Nichtmischbarkeit führen kann. Dies wird durch die Kontrolle der Mischbarkeit der Probe mit Wasser geprüft. Wenn die Probe mit Wasser und mit der Kauri-Butanol- Lösung nicht mischbar ist, dann wird der Kauri-Butanol-Wert als zu niedrig betrachtet, um gemessen zu werden, und die Polarität sollte niedriger angenommen werden, als die einer Substanz, die einen geeigneten Titer in der Kauri-Butanol-Lösung ergibt.
Das Treibgassystem, umfassend das Treibgas 134a und Perfluorpentan besitzt besondere Vorteile, da es ohne weiteres möglich ist, Gemische mit einem breiten Dichtebereich zu formulieren, die für verschiedene Arzneistoffe geeignet sind, während ein weitgehend konstanter Dampfdruck für die Gemische von etwa 65 psig (449 · 10³ N/m²) bei 20ºC aufrechterhalten wird. Ein solches Gemisch zeigt ein Azeotrop mit einem ziemlich hohen Prozentsatz an der weniger flüchtigen Komponente, Perfluorpentan, wobei zum Beispiel Perfluorpentan in einer so großen Menge wie 50 Gew.-%, bevorzugt im Bereich von 20 bis 40 Gew.-%, der Treibgasgemische vorliegen kann.
Die Erfindung ist nicht auf die Verwendung des Treibgases 134a in dem Treibgassystem beschränkt und ein beliebiges Treibgas, in dem das Dispergiermittel weitgehend unlöslich ist, kann verwendet werden. Weitere verwendbare Treibgase umfassen bestimmte Halogenkohlenwasserstoffe, im besonderen perfluorierte Kohlenwasserstoffe, und Kohlenwasserstoffe im Gemisch mit Alkohol.
Zur Verwendung in der Erfindung geeignete Dispergiermittel umfassen nicht perfluorierte Netzmittel, die in Inhalationsformulierungen mit anderen Treibgasen als das Treibgas 134a verwendet wurden. Beispiele geeigneter Dispergiermittel umfassen: von natürlichen Quellen abgeleitete Öle, wie Maiskeimöl, Olivenöl, Baumwollsamenöl und Sonnenblumenkernöl.
Sorbitantrioleat, das unter dem Handelsnamen Span 85 erhältlich ist,
Sorbitanmonooleat, das unter dem Handelsnamen Span 80 erhältlich ist,
Sorbitanmonolaurat, das unter dem Handelsnamen Span 20 erhältlich ist,
Polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonolaurat, das unter dem Handelsnamen Tween 20 erhältlich ist,
Polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonooleat, das unter dem Handelsnamen Tween 80 erhältlich ist,
von natürlichen Quellen abgeleitete Lecithine, wie die, die unter dem Handelsnamen Epikuron, im besonderen Epikuron 200, erhältlich sind,
Oleylpolyoxyethylen-(2)-ether, der unter dem Handelsnamen Brij 92 erhältlich ist,
Stearylpolyoxyethylen (2), das unter dem Handelsnamen Brij 72 erhältlich ist,
Laurylpolyoxyethylen-(4)-ether, der unter dem Handelsnamen Brij 30 erhältlich ist,
Oleylpolyoxyethylen-(2)-ether, der unter dem Handelsnamen Genapol 0-020 erhältlich ist,
Blockcopolymere aus Oxyethylen und Oxypropylen, die unter dem Handelsnamen Synperonic erhältlich sind,
Ölsäure, synthetisches Lecithin, Diethylenglykoldioleat, Tetrahydrofurfuryloleat, Ethyloleat, Isopropylmyristat, Glyceryltrioleat, Glycerylmonolaurat, Glycerylmonooleat, Glycerylmonostearat, Glycerylmonoricinoleat, Cetylalkohol, Stearylalkohol, Polyethylenglykol 400 und Cetylpyridiniumchlorid.
Das nicht perfluorierte Netzmittel besteht aus wenigstens 0,001 Gew.-%, im allgemeinen 0,001 bis 20 Gew.-%, in der Regel zwischen 0,001 und 5 Gew.-%, und bevorzugt für medizinische Zwecke zwischen 0,001 und 3 Gew.-% der zu suspendierenden festen Substanz. Die minimale erforderliche Menge des Netzmittels hängt jedoch von der Konzentration der vorliegenden festen Substanz ab. Für beste Ergebnisse wird die Konzentration des oberflächenaktiven Mittels bei einem Minimum gehalten, da, es die Tröpfchengröße und die Neigung der Teilchen zur Agglomeratbildung erhöhen kann.
Geeignete feste Arzneimittel umfassen Antiallergika, Analgetika, Bronchodilatatoren, Antihistaminika, therapeutische Proteine und Peptide, Antitussiva, anginöse Zubereitungen, Antibiotika, entzündungshemmende Zubereitungen, Hormone oder Sulfonamide, wie zum Beispiel ein gefäßverengendes Amin, ein Enzym, Alkaloid oder Steroid und deren synergistische Kombinationen. Beispiele von Arzneimitteln, die verwendet werden können, sind: Isoproterenol [α-(Isopropylaminomethyl)protocatechuylalkohol], Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Glucagon, Adrenochrom, Trypsin, Epinephrin, Ephedrin, Narkotin, Codein, Atropin, Heparin, Morphin, Dihydromorphinon, Ergotamin, Scopolamin, Methapyrilen, Cyanocobalamin, Terbutalin, Rimiterol, Salbutamol, Flunisolid, Colchicin, Pirbuterol, Beclomethason, Orciprenalin, Fentanyl und Diamorphin. Weitere sind Antibiotika, wie Neomycin, Streptomycin, Penicillin, Procainpenicillin, Tetracyclin, Chlortetracyclin und Hydroxytetracyclin; adrenocorticotrope Hormone und adrenocortikale Hormone, wie Cortison, Hydrocortison, Hydrocortisonacetat und Prednisolon; Insulin, antiallergische Verbindungen, wie Chromolynnatrium, etc.
Die vorstehend veranschaulichten Arzneistoffe können entweder als freie Base oder als ein oder mehrere in dem Fachgebiet bekannte Salze verwendet werden. Die Wahl der freien Base oder des Salzes wird durch die physikalische Stabilität des Arzneistoffes in der Formulierung beeinflußt. Zum Beispiel wurde gezeigt, daß die freie Base von Salbutamol eine größere Dispersionsstabilität als Salbutamolsulfat in den Formulierungen der Erfindung zeigt.
Die nachstehenden Salze der vorstehend erwähnten Arzneistoffe können verwendet werden:
Acetat, Benzolsulfonat, Benzoat, Hydrogencarbonat, Hydrogentartrat, Bromid, Calciumedetat, Camsylat, Carbonat, Chlorid, Citrat, Dihydrochlorid, Edetat, Edisylat, Estolat, Esylat, Fumarat, Fluceptat, Gluconat, Glutamat, Glykolylarsanilat, Hexylresorcinat, Hydrobromid, Hydrochlorid, Hydroxynaphthoat, Iodid, Isethionat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Mandelat, Mesylat, Methylbromid, Methylnitrat, Methylsulfat, Mucat, Napsylat, Nitrat, Pamoat, (Embonat), Pantothenat, Phosphat/Diphosphat, Polygalacturonat, Salicylat, Stearat, Subacetat, Succinat, Sulfat, Tannat, Tartrat und Triethiodid.
Kationische Salze können ebenfalls verwendet werden. Geeignete kationische Salze umfassen die Alkalimetalle, z. B. Natrium und Kalium, und Ammoniumsalze und Salze von Aminen, von denen in dem Fachgebiet bekannt ist, daß sie pharmazeutisch verträglich sind, z. B. Glycin, Ethylendiamin, Cholin, Diethanolamin, Triethanolamin, Octadecylamin, Diethylamin, Triethylamin, 1-Amino-2-propanolamino-2-(hydroxymethyl)propan-1,3-diol und 1-(3,4- Dihydroxyphenyl)-2-isopropylaminoethanol.
Für die Erfindung bevorzugte Arzneistoffe sind Salbutamol, Salbutamolsulfat, das Isopropylalkoholsolvat des Beclomethasondipropionats, Natriumchromoglykat, Pirbuterol, Pirbuterolacetat, Beclomethasondipropionat, und Fentanylcitrat.
Für pharmazeutische Zwecke sollte der Teilchendurchmesser des Pulvers wünschenswerterweise nicht größer als 100 um (Mikron) sein, da größere Teilchen dazu neigen, zu agglomerieren und sich von der Suspension abzutrennen, wodurch sie das Ventil oder die Öffnung des Behälters verstopfen können. Der Teilchendurchmesser sollte bevorzugt weniger als 25um (Mikron) betragen. Der Teilchendurchmesser des fein verteilten, festen Pulvers sollte wünschenswerterweise aus physiologischen Gründen weniger als 25 um (Mikron) und bevorzugt weniger als 10 um (Mikron) sein. Der Teilchendurchmesser des Pulvers zur Inhalationstherapie sollte bevorzugt im Bereich von 2 bis 10 um (Mikron) liegen.
Es gibt keine untere Grenze für die Teilchengröße, außer der, die durch die Verwendung bestimmt wird, für die das hergestellte Aerosol vor gesehen ist. Wenn das Pulver ein festes Arzneimittel ist, ist die untere Grenze des Teilchendurchmessers die, bei der die Teilchen leicht absorbiert und auf oder in Körpergeweben zurückgehalten werden. Wenn Teilchen mit einem Durchmesser von weniger als einem halben um (Mikron) durch Inhalation verabreicht werden, neigen sie dazu, von dem Patienten ausgeatmet zu werden.
Wünschenswerterweise sollten die fein verteilten, festen Substanzen sowohl in dem verflüssigten Treibgas als auch in dem oberflächenaktiven Mittel weitgehend unlöslich sein. Wenn die feste Substanz in dem Treibgas weitgehend löslich ist, kann der Teilchendurchmesser der aerolisierten Substanz beim Dispensieren nicht reguliert werden. Wenn der Teilchendurchmesser der suspendierten, festen Substanz nicht reguliert werden kann, und eine Agglomeratbildung stattfindet, kann die Ventilöffnung des Aerosolbehälters verstopfen, wodurch die Dispensiervorrichtung unwirksam wird, oder wenn ein Dosierventil verwendet wird, kann es ungenau werden. Dies kann zu falschen Dosierungen führen, die im Fall von hoch wirksamen Arzneimitteln zu unerwünschten Ergebnissen führen können. Zusätzlich zu der zunehmenden Teilchengröße und den verstopfenden Öffnungen kann die Agglomeratbildung die Suspension destabilisieren, was besonders im Fall von aerolisierten Arzneimitteln ein offensichtlich unerwünschtes Ergebnis ist.
Die fein verteilte, feste Substanz kann bis zu 20 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung darstellen. Im allgemeinen stellt sie bis zu 10 Gew.-%, in der Regel bis zu 5 Gew.-% und bevorzugt bis zu 3 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung dar. Die Mindestkonzentration der festen Substanz wird durch ihre spezifische Aktivität bestimmt, und kann im Fall einer hoch wirksamen Substanz so niedrig wie 0,001 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung sein, obwohl eine Konzentration von 0,01% bevorzugt ist.
Die Erfindung wird nun an Hand der nachstehenden Beispiele beschrieben, in denen Formulierungen der Erfindung gemäß dem nachstehenden allgemeinen Verfahren hergestellt werden.

Verfahren zum Beschichten von Arzneistoffteilchen mit einem Netzmittel und Zubereitungen von Formulierungen

Eine Lösung eines Netzmittels wird in einem Lösungsmittel hergestellt, in dem der gewählte Arzneistoff entweder unlöslich ist oder eine geeignet niedrige Löslichkeit aufweist. Die Konzentration der Netzmittellösung variiert mit dem gewählten Arzneistoff, beträgt jedoch üblicherweise weniger als 10% (w/v) und liegt in der Regel im Bereich von 0,001 bis 5% (w/v).
Eine geeignete Menge der Netzmittellösung wird mit einem Mischer mit hoher Scherkraft 1 Minute gemäß den in dem Fachgebiet bekannten Verfahren mit dem mikronisierten Arzneistoffpulver gemischt. Ein mikronisiertes Arzneistoffpulver ist so definiert, daß es Teilchen mit einer Größenverteilung von 95% der Teilchen kleiner als 10 um und einer mittleren Größe im Bereich von 1 bis 5 um umfaßt. Nach dem Mischen werden die Arzneistoffteilchen mit einer Netzmittelschicht überzogen. Die mit einem Überzug versehenen Teilchen werden durch Filtration von der Suspension abgetrennt und getrocknet. Das Pulver wird aufgenommen und entaggregiert, um ein frei rieselndes Pulver herzustellen.
Die entsprechende Menge des mit einem Überzug versehenen Arzneistoffes und des Treibmittels werden dann in einem geeigneten Behälter gemischt und einer hochenergetischen Dispersion unterzogen, wodurch die mit einem Überzug versehene, feste Substanz in einem Aerosoltreibgas dispergiert wird, in dem das oberflächenaktive Dispergiermittel weitgehend unlöslich ist, wobei mehr als 10000 Teile des Treibgases erforderlich sind, um 1 Teil des Netzmittels bei Raumtemperatur zu lösen, so daß die Aerosolzusammensetzung wenigstens 0,001 Gew.-% des festen Arzneistoffes umfaßt, und wenigstens 0,001 Gew.-% der mit einem Überzug versehenen, festen Substanz das nicht perfluorierte oberflächenaktive Dispergiermittel ist. Es wurde gefunden, daß z. B. Ultraschallenergie in dieser Stufe wirksam ist. Es wurde gezeigt, daß dieses Verfahren bei der physikalischen Stabilisierung von Suspensionsformulierungen wirksam ist.

Beispiel 1

Verfahren zur Bestimmung des Arzneistoff-Abscheidungspotentials der Formulierungen

Die Formulierungen wurden nach dem nachstehenden Protokoll bewertet, um die Verbesserung zu zeigen, die durch das Beschichten der mikronisierten Arzneistoffteilchen mit einem geeigneten Netzmittel gemäß der Erfindung erzielt wurde. Die quantitative Bestimmung der Verbesserung wurde als Arzneistoff-Abscheidungspotential einer gegebenen Formulierung ausgedrückt und wurde wie folgt bestimmt:
(a) Der mit dem Netzmittel beschichtete Arzneistoff wurde, wie vorstehend beschrieben, aus dem mikronisierten Arzneistoff unter entfeuchteten Bedingungen hergestellt. Die Kontrolle, umfassend dieselbe Formulierung, jedoch ohne das Netzmittel, wurde demselben Verfahren unterzogen.
(b) 69 mg des beschichteten Arzneistoffes (oder der Kontrolle) wurden zu jeder von mehreren Aluminiumaerosolkannen mit einer Kapazität von 10 ml gegeben. Aerosolbehälter aus Polyethylenterephthalat (PET) können, wo es geeignet ist, ersatzweise verwendet werden. Ein Aerosolventil wurde an der richtigen Stelle befestigt, bevor 7,9 g des Treibgases 134a zugegeben wurden. Nach dem Befestigen konnten die Kannen aus der von Luftfeuchtigkeit befreiten Umgebung entfernt werden.
(c) Der Inhalt jeder Kanne wurde durch fünfminütiges Eintauchen in ein Ultraschallbad homogenisiert.
(d) Die Kannen wurden den nachstehenden Bedingungen ausgesetzt, die zur Beschleunigung der Arzneistoffabscheidung bestimmt waren:
Jede Kanne wurde seitlich auf einen elektrischen Walzenapparat gelegt, so daß sie sich in einer Stellung befindet, in der sie um eine zu ihrer Achse der Rotationssymmetrie, d. h. ihrer longitudinalen Achse, parallelen Achse rotiert. Der Apparat wurde so programmiert, daß er für eine Gesamtbetriebsdauer von 15 Stunden (30 Zyklen) wechselweise 15 Minuten angeschaltet und anschließend 15 Minuten abgeschaltet wurde.
Jede Kanne, die mit Unterbrechungen einer gerollten Lagerung unterzogen worden war, wurde 30 Minuten bei -50ºC abgekühlt.
Unmittelbar vor dem Entfernen des Ventils wurde die Kanne umgedreht, um sicherzustellen, daß nicht abgeschiedene Arzneistoffteilchen dispergiert werden. Das Ventil wurde entfernt, und der Kanneninhalt verworfen.
(e) Die Abscheidungen aus jeder Kanne wurden mit einem geeigneten Lösungsmittel in einen Meßkolben gespült, wobei eine quantitative Überführung der Waschlösungen sichergestellt wurde. Wenn es zweckdienlich ist, werden vor der UV-spektralphotometrischen Analyse des Arzneistoffes die Kolbeninhalte mit Lösungsmittel bis zu dem erforderlichen Volumen aufgefüllt. Wenn es notwendig ist, werden Proben verdünnt, um eine Extinktion innerhalb des linearen Bereiches des Lambert-Beer-Gesetzes bereitzustellen.
(f) Die Menge des aus jeder Zubereitung (umfassend die Kontrolle) abgeschiedenen Arzneistoffes wurde bestimmt, und die Ergebnisse wurden wie folgt dargestellt:
Arzneistoff-Abscheidungspotential = Mittleres Gewicht der Arzneistoffabscheidungen aus der Testformulierung/Mittleres Gewicht der Arzneistoffabscheidungen aus der Kontrollformulierung
Ein kleinerer Wert als 1,0 für das Arzneistoff-Abscheidungspotential zeigt eine Verbesserung durch die Vorbeschichtung der mikronisierten Arzneistoffteilchen mit dem Netzmittel. Die folgenden Zubereitungen wurden untersucht, und die Ergebnisse in der nachstehenden Tabelle dargestellt.
* Mittelwert einer Mehrfachbestimmung von getrennten Kannen
1 Isopropylalkoholsolvat

Beispiel 2

Demonstration des Vorteils der Vorbeschichtung der Arzneistoffteilchen verglichen mit einem Gemisch der Bestandteile

Die Formulierungen der Erfindung können nicht durch einfaches Mischen der Bestandteile und Rühren des Gemisches auf herkömmliche Art erreicht werden. Diese Folgerung beruht auf den nachstehenden Ergebnissen:
(1) Die Zugabe eines Netzmittels zu dem Treibgas 134a in einem gekühlten Gefäß bewirkt, daß das Netzmittel geliert oder sich verfestigt und sich als ungelöste Masse ansammelt.
(2) Die nachstehende Zubereitung wurde unter Verwendung von Ultraschallenergie hergestellt, um in einem verschlossenen Behälter ein Gemisch (A) zu homogenisieren.
mg/ml
Beclomethasondipropionat (I.P.A.-Solvat) 10,700
Epikuron 200 0,027
Treibmittel 134a 1214,273
GESAMT 1225,000
Das vorstehende Gemisch weist dieselben Bestandteile wie die Formulierung 1 von Beispiel 1 auf. Das Arzneistoff-Abscheidungspotential des Gemisches wurde bewertet, und die Ergebnisse wurden in der nachstehenden Tabelle angegeben.
Die Ergebnisse der Formulierung 1 sind als Vergleichsdaten aufgeführt.
* Jedes Ergebnis gibt eine Bestimmung an getrennten Kannen wieder.
Aus den untersuchten Formulierungen kann man sehen, daß die Formulierungen, die unter Verwendung des vorbeschichteten Arzneistoffes hergestellt wurden, besser sind als sowohl die, die kein Netzmittel enthalten (siehe (1) vorstehend) als auch die Formulierung, die auf herkömmliche Art durch einfaches Mischen der Bestandteile hergestellt wurde (Formulierung A).

Beispiel 3

Dieses Beispiel zeigt, daß Arzneistofformulierungen unter Verwendung eines Gemisches aus dem Treibgas 134a und einem Adjuvans/Treibgas mit der gleichen oder einer geringeren Polarität als die des Treibgases 134a hergestellt werden können. Die Formulierungen wurden gemäß der nachstehenden allgemeinen Formel hergestellt:
mg/ml
Salbutamol B. P. (mikronisiert und mit dem Netzmittel vorbeschichtet) 2,0
Treibgas 134a 1030,0
Perfluorpentan 258,0
GESAMT 1290,0
Zufriedenstellende Formulierungen wurden hergestellt, in denen das zur Vorbeschichtung des Salbutamols verwendete Netzmittel
(a) Span 85,
(b) Ölsäure B. P. und
(c) Epikuron 200
war.
Die vorstehenden Formulierungen wurden durch Dispergieren der vorbeschichteten Arzneistoffteilchen in Perfluorpentan vor der Zugabe des Treibgases 134a hergestellt.
Ferner führte der Ersatz des vorbeschichteten Arzneistoffes durch den nicht beschichteten Arzneistoff zu nicht zufriedenstellenden Zubereitungen, in denen das meiste des nicht beschichteten Arzneistoffes an den Wänden des homogenisierenden Gefäßes haften blieb und sich nicht entsprechend verteilte.

Beispiel 4

Formulierungen mit mikronisiertem Salbutamol B. P.

Die in der nachstehenden Tabelle angegebenen Suspensionsformulierungen wurden wie vorstehend beschrieben hergestellt:
Von den vorstehenden Formulierungen wurde die Formulierung SE2 am zufriedenstellendsten dispergiert.

Beispiel S

Formulierungen mit mikronisiertem Pirbuterolacetat

Die in der nachstehenden Tabelle angegebenen Suspensionsformulierungen wurden wie vorstehend beschrieben hergestellt:

Beispiel 6

Formulierungen mit mikronisiertem Adrenalinhydrogentartrat

Die in der nachstehenden Tabelle angegebenen Suspensionsformulierungen wurden wie vorstehend beschrieben hergestellt:
Von den vorstehenden Formulierungen wurde die Formulierung AE2 am zufriedenstellendsten dispergiert.

Beispiel 7

Formulierungen mit mikronisiertem Salbutamol B. P. mit Perfluorpropan

Claims

1. Selbsttreibende, pulverdispensierende Aerosolzusammensetzung, umfassend wenigstens 0,001 Gew.-% eines fein verteilten, festen Arzneimittels, das vorher mit einem nicht perfluorierten, oberflächenaktiven Dispergiermittel überzogen worden ist, das wenigstens 0,001 Gew.-% der mit einem Überzug versehenen, festen Substanz darstellt, und in einem Aerosoltreibgas suspendiert ist, in dem das nicht perfluorierte, oberflächenaktive Dispergiermittel weitgehend unlöslich ist, wobei mehr als 10000 Teile des Treibgases erforderlich sind, um 1 Teil des Netzmittels bei Raumtemperatur zu lösen.

2. Selbsttreibende, pulverdispensierende Aerosolzusammensetzung nach Anspruch 1, in der das Dispergiermittel 0,001 bis 20 Gew.-% des mit einem Überzug versehenen, festen Arzneimittels darstellt.

3. Selbsttreibendes, pulverdispensierendes Aerosol nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, in dem das fein verteilte, feste Arzneimittel einen mittleren Teilchendurchmesser von weniger als 10 um (Mikron) aufweist.

4. Selbsttreibende, pulverdispensierende Aerosolzusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, in der die fein verteilte, feste Substanz bis zu 10,0 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung darstellt, und das nicht perfluorierte, oberflächenaktive Dispergiermittel zwischen 0,001 und 3 Gew.-% des fein verteilten, festen Arzneimittels darstellt.

5. Selbsttreibendes, pulverdispensierendes Aerosol nach einem der vorstehenden Ansprüche, in dem das Dispergiermittel ausgewählt ist aus Sorbitantrioleat, Sorbitanmonooleat, Sorbitanmonolaurat, Polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonolaurat, Polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonooleat, natürlichem Lecithin, Oleylpolyoxyethylen-(2)-ether, Stearylpolyoxyethylen-(2)-ether, Laurylpolyoxyethylen-(4)-ether, Blockcopolymeren aus Oxyethylen und Oxypropylen, Ölsäure, synthetischem Lecithin, Diethylenglykoldioleat, Tetrahydrofurfuryloleat, Ethyloleat, Isopropylmyristat, Glycerylmonooleat, Glycerylmonostearat, Glyceryimonoricinoleat, Cetylalkohol, Stearylalkohol, Polyethylenglykol 400 und Ce tylpyridiniumchlorid, Olivenöl, Glycerylmonolaurat, Maiskeimöl, Baumwollsamenöl und Sonnenblumenkernöl.

6. Selbsttreibende, pulverdispensierende Aerosolzusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, in der die fein verteilte, feste Substanz ein Arzneimittel ist, ausgewählt aus einem Antiallergikum, Analgetikum, Bronchodilatator, Antihistaminikum, Steroid, Antitussivum, einer anginösen Zubereitung, einem Antibiotikum, einem entzündungshemmenden Mittel, einem Hormon, Sulfonamid, therapeutischen Protein oder Peptid und Gemischen davon.

7. Selbsttreibende, pulverdispensierende Aerosolzusammensetzung nach Anspruch 6, in der das Arzneimittel ausgewählt ist aus Salbutamol und seinen Salzen, Beclomethasondipropionat, Pirbuterol und seinen Salzen, Adrenalin und seinen Salzen, Dinatriumchromoglykat und Gemischen davon.

8. Selbsttreibende, pulverdispensierende Aerosolzusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, in der das Treibgassystem 1,1,1,2-Tetrafluorethan umfaßt.

9. Selbsttreibende, pulverdispensierende Aerosolzusammensetzung nach Anspruch 8, in der das Treibgassystem ein Adjuvans umfaßt, ausgewählt aus Perfluorpropan, Perfluorbutan, Octafluorcyclobutan, Perfluorpentan, Perfluorhexan, Perfluortributylamin, Perfluormethylcyclohexan und Perfluordecalin.

10. Selbsttreibende, pulverdispensierende Aerosolzusammensetzung nach Anspruch 9, in der das Treibgassystem 5 bis 50 Gew.-% Adjuvans und 50 bis 95 Gew.-% 1,1,1,2-Tetrafluorethan umfaßt.

11. Verfahren zur Herstellung einer selbsttreibenden, pulverdispensierenden Aerosolzusammensetzung, umfassend:

(a) das Überziehen eines fein verteilten, festen Arzneimittels mit einem nicht perfluorierten, oberflächenaktiven Dispergiermittel in einem Lösungsmittel, in dem das fein verteilte, feste Arzneimittel weitgehend unlöslich ist,

(b) das Abtrennen der mit einem Überzug versehenen, festen Substanz aus dem Lösungsmittel durch Filtration,

(c) das Trocknen der mit einem Überzug versehenen, fein verteilten, festen Substanz

(d) das hochenergetische Dispergieren der mit einem Überzug versehenen, festen Substanz in einem Aerosoltreibgas (in dem das oberflächenaktive Dispergiermittel weitgehend unlöslich ist, wobei mehr als 10000 Teile des Treibgases erforderlich sind, um 1 Teil des Netzmittels zu lösen), so daß die Aerosolzusammensetzung wenigstens 0,001 Gew.-% des festen Arzneimittels umfaßt, und wenigstens 0,001 Gew.-% der mit einem Überzug versehenen, festen Substanz das nicht perfluorierte, oberflächenaktive Dispergiermittel ist.

12. Verfahren nach Anspruch 11 zur Herstellung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11.