DE69012955T2

DE69012955T2 - Verfahren zur Feuchthaltung von Gewebe und Mittel dazu.

Info

Publication number: DE69012955T2
Application number: DE69012955T
Authority: DE
Inventors: Joseph R. 53719 Wisconsin Robinson
Original assignee: Columbia Laboratories Inc
Current assignee: Juniper Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1989-10-31
Filing date: 1990-01-11
Publication date: 1995-02-09
Anticipated expiration: 2010-01-12
Also published as: ES2059300T1; DE69012955D1; EP0429156A1; DK0429156T3; ATE112157T1; ZA908603B; EP0429156B1; ES2059300T3

Description

Technischer Bereich

Die vorliegende Erfindung befaßt sich mit einem Verfahren zur Befeuchtung bzw. Feuchthaltung von Haut und Schleimhaut und befaßt sich insbesondere mit einem Verfahren zur Befeüchtung bzw. Feuchthaltung, das die Verwendung eines speziellen Bioadhesivs einschließt.

Fachlicher Hintergrund

Verschiedene Bedingungen verursachen eine Trockenheit oder ein Austrocknen von Membrangewebe des Körpers. Diese Bedingungen verursachen trockenen Mund (Xerostomie), trockenes Auge (sicca- Zustände), trockene Vaginal-, trockene Nasal- oder trockene Rectalschleimhaut und/oder trockene Haut, welche Zustände vom ästhetischen Standpunkt unerfreulich und/oder für die Personen, bei denen sich solche Zustände zeigen, irritierend sind.
Verfahren zur Anfeuchtung bzw. Feuchthaltung von trockenem Gewebe verwenden hauptsächlich Cremen, Lotionen, Gele oder Salben, die auf das betroffene Gewebe mit dem Zweck aufgebracht werden, eine weitere Dehydratisierung des Gewebes zu verhindern, indem eine wasserundurchlässige hydrophobe Grenzschicht Über das behandelte Gewebe gelegt wird. Petrolatum, Mineralöl, Lanolin und Isopropylmyristat sind Beispiele für derart verwendete hydrophobe Materialien. Diese Präparate sind für einen längeren Zeitraum von begrenzter Verwendbarkeit.
Kleine hydrophile Moleküle, wie etwa Glycerin und Glycerin/Wasser-Mischungen, Harnstoff und Propylenglykol sind bekannte Feuchthaltemittel, von denen man weiß, daß sie zur Befeuchtung bzw. Feuchthaltung der Haut verwendbar sind. Naturlich vorkommende Makromoleküle, wie etwa Collagen, Hyaluronsäure, Elastin und Placentaproteine, wurden ebenso als Feüchthaltemittel eingesetzt. Von einem weiteren natürlich vorkommenden makromolekularen Proteolipid, das aus epidermalem Gewebe verschiedener Säugetiere gewonnen wird, wurde in der Europäischen Patentanmeldung 86118139.4 (Veröffentlichüngs-Nr. 0/228/711 A 2, veröffentlicht am 15. Juli l987) berichtet und es wird angegeben, daß es Feuchthalteeigenschaften besitzt, die es zur Verwendung als Befeuchtungs- bzw. Feuchthaltemittel für menschliche Haut geeignet machen.
Mehrere synthetische hydrophile Materialien, die in Anwesenheit von Wasser an der Haut und/oder an der Schleimhaut haften, wurden an sich oder in Kombination mit einem oder mehreren Wirkstoffen zur Behandlung verschiedener pathologischer Zustände verwendet, nicht jedoch zur Behandlung der Trockenheit von Haut oder Schleimhaut. Auf diese hydrophilen Materialien wird in der Fachwelt oft als Hydrogele Bezug genommen.
Beispiele solcher Materialien sind der Komplex von sülfatierter Saccharose mit Aluminiumhydroxid, der im allgemeinen als Sucralfat bekannt ist und unter der Handelsmarke CARAFATE der Marion Laboratories, Inc. in Kansas City, Missouri, erhältlich ist. Sucralfat wird allein oder in Verbindung mit einem Antacidum verwendet, um Zwölffingerdanngeschwüre zu behandeln. Ein anderes synthetisches Haftmaterial, das zur Verwendung in der Mundhöhle bestimmt ist, ist eine Kombination von Gelatine, Pectin und Natrium-Carboxymethylzellulose in einem weichgemachten Kohlenwasserstoffgel, die unter dem Handelsnamen ORABASE von Hoyt Laboratories, Division of Colgate-Palmolive Co. in Needham, Massachusetts, erhältlich ist.
Von einer an Schleimhäuten haftenden Salbe auf der Basis von teilweise neutralisiertem Polymethacrylsäure-Methylester wurde in letzter Zeit von Bremecher et al., Arzneim.-Forsch/Drug Res., 33, 591 (1983) berichtet. Von dieser Salbe wurde angegeben, daß sie eine pseudoplastisches Verhalten ohne jegliche thixotrope Wirkung, gute Haftfähigkeit an der Schleimhaut und keine örtliche Irritation zeigt.
- Es sind zahlreiche Zusammensetzungen bekannt, die einen medizinischen Bestandteil und einen polymeren Träger enthalten. Diese sind im allgemeinen bekannt als Zusammensetzungen mit verzögerter Abgabe.
Zum Beispiel ist in der US-PS Nr. 3,074.852 von dem polymeren Hydrogelträger geoffenbart, daß er ein Polymer der US-PS Nr. 2,798.053 darstellt, das durch Polymerisation von Polyalkenyl-Polyether als Vernetzungsmittel mit Acrylsäure oder deren Äquivalent dargestellt wird. Von der Polymerisation wird angegeben, daß sie in einem Kohlenwasserstoff-Verdünnungsmittel mit einem freiradikalischen Katalysator durchgeführt wird. Das verwendete vernetzte Polymer enthält Acrylsäure, die mit etwa 0,75 bis etwa 2 Gewichtsprozent des Polymers eines copolymerisierten Polyalkenyl-Polyethers vernetzt ist. Beispiele von Polyalkenyl-Polyethern sind als Polyallyl-Saccharose oder Polyallyl-Pentaerythrit geoffenbart und es wird von ihnene angegeben, daß sie wünschenswerterweise im Durchschnitt mindestens 3 Allylgruppen pro Molekül enthalten, wobei die Allylgruppen durch Etherbrücken gebunden sind. Als Beispiel für das vemetzte Polymer wird CARBOPOL 934 angegeben. Von dem besonders interessanten Polymer in der US-PS Nr. 3,074.852 wird angegeben, daß es in saurer Form vorliegt, und es wird insbesondere in der US-PS Nr. 2,909.462 beschrieben, in welcher Patentschrift außerdem angegeben ist, daß seine Polymere durch Einwirkung von Darnpf agglomerierr sind. Von diesem speziell beschriebenen Polymer wird wieder angegeben, daß es das als CARBOPOL 934 von B.F. Goodrich Chemical Company verkaufte Material ist.
Ein neutrales Hydrogel eines Polymers von Ethylenglykol-Methacrylat oder einem ännlichen Monomer, das ausreichend vernetzt ist, um das Polymer unlöslich zu machen, wird in der US-PS Nr. 3,551.556 geoffenbart. Beispiel 8 dieser Patentsclrrift beschreibt ein säurehaltiges Hydrogel, das durch Copolymerisation von Methacrylsäure und Maleinsäureanhydrid hergestellt wird, wobei ein offensichtlich lineares, nicht vernetztes Polymer gebildet wird.
Die US-PS Nr. 3,641.237 beschreibt Hydrogel-Filme, die durch Polymerisation von Niedrigalkoxy-Niedrigalkyl-Acrylaten und -methacrylaten gemeinsarn mit einem hydrophilen Acrylmonomer im Ausmaß von 0-40 % in Gegenwart eines Vernetzungsmittels hergestellt werden. Von verschiedenen Monomeren wird angegeben, daß sie als diese Comonomere im Ausmaß von 0-40 % verwendbar sind, inkIusive Hydroxyalkylacrylate und -methacrylate, Salze von alpha-, beta-ungesättigten organischen Säuren und stark sauren Salzen polymerisierbarer ethylenisch ungesättigter arninhaltiger Monomere.
Die Europäische Patentveröffentlichung Nr. A1 0 043 319 offenbart Hydrogel-Copolymere, die etwa 30 bis 80 Prozent Acrylat- oder Methacrylat-Alkylmonoester, etwa 5 bis 68 Prozent Acrylsäure oder Methacrylsäure und etwa 2 bis etwa 15 Prozent eines bi- oder trifünktionellen Acrylat- oder Methacrylatesters enthalten. Beispiele für bi-funktionelle Ester-Vernetzungsmittel sind Ethylen- und Polyethylenglykol-Diacrylate. Trimethylolpropan-Triacrylat und Triethylolpropan-Trimethacrylat sind Beispiele für tirfunktionelle Ester.
Die US-PS Nr. 4,226.848 beschreibt eine Zusammensetzung zur Anheftung eines pharmazeutischen Präparates an die Schleimhäute der Mund- oder Nasenräume. Die beschriebene Zusammensetzung enthält eine wasserquellbare und an Schleimhäuten haftende polymere Matrix., die (a) etwa 50 bis etwa 95 Gewichtsprozent eines Zelluloseethers und (b) etwa 50 bis etwa 5 Gewichtsprozent eines Homo- oder Copolymeren von Acrylsäure oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes derselben mit einer pharmazeutisch wirksamen Menge eines darin dispergierten Arzneimittels umfaßt.
Es wird in dieser Patentschrift angegeben, daß bei einzelner Anwendung eines der Materialien der haftenden Zusammensetzung bei der Herstellung des pharmazeutischen Präparates das entstehende Präparat als ein Präparat mit langsamer Abgabe ungeeignet ist, da es an der Schleimhaut des Mund- oder Nasenraums nicht haftet oder, selbst wenn es haftet, relativ rasch durch den Speichel oder andere Sekrete desintegriert, dispergiert oder aufgelöst wird. Von dem speziell angegebenen Verhältnis der beiden Polymeren, die die polymere Matrix bilden, wird berichtet, daß dieses essentiell erforderlich ist, um zu verhindern, daß die in dieser Patentschrift geoffenbarte Zubereitung mit der langsamen Abgabe ein Weißwerden der Schleimhäute verursacht, und um zu bewirken, daß das Arzneimittel mit kontrollierter Geschwindigkeit abgegeben wird. Es wird weiters berichtet, daß bei Vorliegen eines größeren Anteils von Polyacrylsäure oder eines Salzes derselben als etwa 50 Gewichtsprozent das Präparat die Schleimhäute irritiert und ein Weißwerden der Schleimhaut sowie ein deutliches Aufüeten von Blasen auf derselben verursacht.
Von dem Polyacrylsäure- oder Salzanteil in der Zubereitung gemäß der US-PS Nr. 4,226.848 wird auch angegeben, daß er wasserlöslich oder wasserquellbar ist, jedoch wird weiters angegeben, daß er einen gewünschten speziellen Viskositätsbereich bei einer Konzentration von 0,2 Gewichtsprozent in Wasser aufweist. Somit ist dieses Polymer, wenn es in Wasser nicht vollständig löslich ist, so doch zumindest in einem ausreichenden Ausmaß dispergierbar, um die gewünschte Viskosität zu erreichen. Ein darin als Beispiel geoffenbartes Acrylsäurepolymer ist das schwach vernetzte Acrylsäure-Allyl-Saccharose-Copolymer, das unter der Handelsmarke CARBOPOL 934 von B.F. Goodrich Chemical Co. erhältlich ist und von dem es bekannt ist, daß es in Wasser eine gelartige Dispersion mit hoher Viskosität bildet.
Die US-PS Nr. 3,158.538 betrifft Zusammensetzungen gegen Diarrhöe und Verfahren zu ihrer Verwendung. Die Patentschrift offenbart die Verwendung einer Zusammensetzung, die ein Harz mit selektiver Intestinal-Quellbarkeit in Verbindung mit einem tertiären anticholinergischen Amin-Agens enthält. Von den verwendbaren Harzen wird angegeben, daß sie im allgemeinen Ionentauscherhazze vom Carboxyl-Typ mit unregelmäßigem Gewicht darstellen, die mit Hilfe von etwa 0,2-2,0 Gewichtsprozent eines mehrfach ungesättigten copolymerisierbaren Vernetzungsmittels vernetzt sind, jedoch nur eine vemachlässigbare Menge unvernetzter Ketten enthalten.
Eine Gruppe von Polymeren, von der in Nr. 3,158.538 angegeben ist, daß sie verwendbar sind, sind die durch einen Polyalkenyl-Polyether vernetzten Polycarboxylsäuren, wie sie in der US-PS 2,798.053 angegeben sind. Diese sind die oben angegebenen Polymere vom Typ CARBOPOL 934.
Eine weitere geoffenbarte Gruppe von angeblich verwendbaren Polymeren sind jene, die in der US-PS Nr. 2,810.716 angegeben sind. Die Polymere dieser Patentschrift sind Polycarbonsäuren, die durch 0,01 bis 2 Gewichtsprozent eines Vernetzungsmittels, wie etwa eines Dihydroxydiens oder Divinylbenzol, vemetzt sind. Die Polymere der US-PS Nr. 2,810.716 sind auch in der US-PS Nr. 3,202.577 als verwendbar für die Behandlung von Diarrhöe beschrieben.
Noch eine weitere Gruppe von Polymeren, von denen in der US-PS Nr. 3,158.538 angegeben ist, daß sie gemeinsam mit dem Amin-enthaltenden Cholinergikum verwendbar sind, sind die in der US-PS Nr. 2,923.692 beschriebenen Materialien. Von diesen Polymeren wird gesagt, daß sie quellbare, wasserunlösliche Materialien sind, die als Schleimstoffe verwendbar sind. Sie werden aus einem Carbonsäure-enthaltenden ethylenischen Monomer und einem Vernetzungsmittel, wie Divinylbenzol, einem Dien-Polymer oder Polyalkenyl-Polyethern von Polyolen hergestellt. Der Vernetzer liegt in diesen Schleimstoffen in Mengen von 0,1 bis 10,0 Prozent vor. Die Polymere werden in einem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel für die Monomeren, das das Polymer nicht löst, hergestellt. Nach der Polymerisation wird das Polymer mindestens teilweise neutralisiert und auf eine Größe von 100-325 mesh gemahlen.
Weiters lehrt auch noch die US-PS Nr. 3,158.538, daß das Harz, wie es in der Regel verabreicht wird, aus harten sandartigen groben Granulaten des Harzes mit etwa 12 bis 14 mesh besteht. Diese mesh-Angaben bedeuten 1,70 Millimeter (mm) bzw. 1,40 mm gemäß der Tabelle der Standard-Testsiebe (Drahtgewebe), das auf Seite F-143 des Handbook of Chemistrv and Physics, 54. Ausgabe, CRF Press, Cleveland, Ohio (1973) angegeben ist.
Die US-PS Nr. 3,390.050 lehrt die Herstellung und Verwendung von Kügelchen oder Perlen, die Polycarbonsäure und Arzneimittel enthalten. Jedes der Beispiele, das diese Erfindung erläutert, verwendet eine Lösung eines vorgefertigten Copolymers, zu welcher das Arzneimittel und ein Acrylat- oder Methacrylat- Monomer oder eine Mischung von Monomeren zugesetzt werden. Die Mischung Monomer-Arzneimittel-Copolymer wird anschließend emulgiert und zur Bildung von Perlen polymerisiert. Dieses Patent lehrt weiters, daß die verwendeten Monomeren zu einem physiologisch verwendbaren Polymer von entsprechender Festigkeit verarbeitet werden, das zumindest gequollen, zum Beispiel von den Magensäften aufgelöst werden kann.
Die US-PS Nr. 3,121.043 beschreibt Präparate mit verzögerter Abgabe auf der Basis der Wechselwirkung eines vernetzten Carbonsäure- oder Anhydrid-enthaltenden Polymers mit einem arninhaltigen Arzneimittel. Die US-PS Nr. 4,192.827 beschreibt ein wasserunlösliches hydrophiles Gel, das als Träger für Arzneimittel verwendet wird. Das Material wird hergestellt aus etwa 30-90 Prozent eines hydrophilen Polymers oder Copolymers und etwa 10-70 Prozent Vernetzungsmittel, welches ein endständiges diolefinisches hydrophobes Makromer mit einem Molekulargewicht von etwa 400 bis etwa 8000 ist. Die US-PS Nr.4,450.150 beschreibt ein bioabbaubares implantierbares Arzneimitteldepot und Verfahren zur Herstellung sowie Verwendung desselben. Der bioabbaubare Polymeranteil des Depots ist ein Glutaminsäure/Ethylglutamat-Copolyamid, das etwa 5 bis etwa 50 Molprozent Glutaminsäure enthält.
Die US-PS Nr. 4,548.990 offenbart eine Arzneimittel-Abgabezusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung, deren vernetzter Polymeranteil aus Monomeren hergestellt wird, die 50 - 99 Prozent eines wasserunlösiichen monoolefinischen Monomers oder einer Mischung enthalten. Von dem Polymer wird angegeben, daß es in Ethanol und in Wasser mit einem Quellverhältnis von 2:1 bis 22:1 quillt.
Die folgenden Lehren betreffen in den Körper eingesetzte Strukturen, die zur kontrollierten Abgabe eines Arzneimittels geeignet sind.
Die US-Patentschriften Nr. 3,811.444 und Nr. 4,014.987 beschreiben Einsätze, insbesondere Augeneinsätze. In beiden Fällen ist die Verwendung von hydrophoben Polycarbonsäuren erforderlich, die eine ionisierbare Carbonsäuregruppe pro 8-22 Kohlenstoffatome enthalten.
Die US-PS Nr. 4,271.143 lehrt eine wässerige Dispersion eines ophthalmischen Arzneimittels in einem Polymer mit hohem Molekulargewicht. Die geoffenbarten Polymere sind wasserlöslich oder dispergierbar in einem Ausmaß, daß die Viskosität einer wässerigen Zusammensetzung gemessen werden kann. Die beiden als verwendbar erwähnten Polymere sind CARBOPOL und ein Ethylen-Maleinsäure-Copolymer.
Die US-PS Nr. 4,478.818 lehrt eine intraokulare Depoteinrichtung, die die kontrollierte Abgabe eines Steroids, wie etwa Fluorometholon, in zwei verschiedenen Formen ermöglicht. Bei einer Ausführungsform wird von den Polymeren, von denen angegeben ist, daß sie für die Einkapselung in der Depoteinrichtung verwendbar sind, gesagt daß sie für den Durchgang des gelösten Steroids undurchlässig, für den Durchgang des biologischen Fluids und von Wasser jedoch durchlässig sind. Das aufgenommene Fluid soll einen osmotischen Druck erzeugen, der das Polymer zerreißt und die Freisetzung des Steroids gestattet.
In einer zweiten Ausführungsform werden die gepaarten Steroide in einem sogenannten Diffusionsinsert untergebracht, das eine Größe von 1-15 mm mal 0,1-7,5 mm aufweist. Von diesen Inserten wird gesagt, daß sie aus einem großen Bereich unspezifischer Polymerer hergestellt werden können, von denen angegeben ist, daß sie in den Augenflüssigkeiten unlöslich sind.
Die US-PS Nr. 4,553.973 offenbart eine ummantelte, Arzneimittel enthaltende osmotische Vorrichtung, die ein Abteil mit einem Durchgang enthält, der mit dem Äußeren der Vorrichtung in Verbindung steht. Die Wand besteht aus Zelluloseether und einem Permeabilitätsverstärker. Die semipermeable Wand kann auch ein wasserlösliches Acrylsäure-Polymer oder ein wasserunlösliches Acrylsäure-Polymer, wie etwa CARBOPOL , enthalten.
Die US-PS Nr. 4,608.048 offenbart eine mehrabteilige osmotische Vorrichtung zur Arzneimittelabgabe. Einige Ausführungsformen der geoffenbarten Erfindung enthalten ein hydrophiles filmbildendes Material, das für den Durchgang von externem Fluid durchlässig, für den Durchgang des Arzneimittels jedoch undurchlässig ist. Von diesem Film wird angegeben, daß er aus Polyacryl- oder Methacrylsäuren oder Mischungen derselben, die mit Divinylbenzol vernetzt sind, herstellbar ist.
Außerdem wird in der US-PS Nr. 4,615.697 des vorliegenden Erfinders unter anderem die Verwendung eines Polymers geoffenbart, das im Handel als Polycarbophil bekannt ist und das als Bioadhesiv bei der Abgabe eines therapeutischen Mittels in Zusammensetzungen mit kontrollierter Freisetzung verwendet wird. Eine weitere Patentschrift des vorliegenden Erfinders, die US-PS Nr. 4,795.436, offenbart die Verwendung eines derartigen Polymers, das eine Größe aufweist, um durch ein 100 mesh Sieb mit Fluorometholon hindurch zu gelangen.
Keine der oben besprochenen Offenbarnngen des Stands der Technik lehrt oder legt nahe, daß Polycarbophil oder ein ähnliches Polymer als ein Befeuchtungs- oder Feuchthaltemittel in einer Zusammensetzung für trockene Haut und Schleimhaut verwendet werden kann, wie dies im folgenden geoffenbart ist.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung und ein Verfahren zur Befeuchtung bzw. Feuchthaltung von Haut und Schleimhaut. Gemäß dem Verfahren wird eine zur Befeuchtung bzw. Feuchthaltung wirksame Menge einer befeuchtenden bzw. feuchthaltenden Zusammensetzung, die im wesentlichen aus einer befeuchtenden bzw. feuchthaltenden Menge eines bioadhesiven, wasserquellbaren, jedoch wasserunlöslichen, teilchenfbrrnigen, faserigen vernetzten Carboxy-funktionellen Polymers verwendet, um auf der Haut oder Schleimhaut eines Säugetiers, wie etwa eines Menschen, aufgebracht zu werden. Das Polymer enthält (a) eine Vielzahl sich wiederholender Einheiten, von denen mindestens etwa 80 Prozent, und vorzugsweise mindestens etwa 90 Prozent, mindestens eine Carboxyl-Funktion enthalten, und (b) etwa 0,05 bis etwa 1,5 Prozent, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa l,0 Prozent, eines vernetzenden Mittels, das im wesentlichen frei von Polyalkenyl-Polyether ist, bewgen auf die Gewichte der unpolymerisierten Ausgangsmaterialien; d.h. sich wiederholende Einheiten und Vernetzungsmittel. Dieser Kontakt wird während eines Zeitraums aufrechterhalten, der zur Befeuchtung bzw. Feuchthaltung der kontaktierten Haut oder Schleimhaut ausreichend ist.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird das trockene, bioadhesive Polymer in seiner Größe so klassiert, daß es durch ein 400 mesh Sieb der US Standard-Siebserie hindurchgeht. Bevorzugt ist es auch, wenn die bioadhesiven Teilchen in einem physiologisch vertraglichen Verdünnungsmittel und insbesondere einer Flüssigkeit, die Wasser enthält, dispergiert sind.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

In den Figuren, die einen Teil dieser Offenbarung darstellen, zeigen
Figur 1 eine schematische Seitenansicht eines modifizierten im Handel erhältlichen Oberflächen-Tensiometers, das zur Messung der Haftkraft von Bioadhesiven verwendet wird;
Figur 2 ist eine graphische Darstellung, die die Kraft (dyn x 10&supmin;²/cm²) zur Ablösung eines bioadhesiven polymeren Reaktionsprodukts aus mit 0,3 Gewichtsprozent 3,4-Dihydroxy-1,5-hexadien copolymerisierter Acrylsäure, das eine Dichte von 1,56 Grun/Kubikzentimeter (g/cm³) aufweist, in Abhängigkeit vom pH-Wert zeigt.
Die vorliegende Erfindung liefert mehrere Vorteile ünd Begünstigungen.
Ein Vorteil der vorliegenden Erfindung ist der, daß ihre Zusammensetzungen für die Haut oder Schleimhaut, mit der sie in Kontakt kommen, nicht merkbar irritierend sind.
Einer der besonderen Vorteile der vorliegenden Erfindüng ist der, daß ihre Befeuchtungs- bzw. Feuchthaltewirkungen aus Gründen der Unlöslichkeit relativ lang anhalten können.
Noch ein anderer Vorteil der vorliegenden Erfindung ist der, daß die Zusammensetzungen relativ leicht hergestellt werden können.
Noch weitere Vorteile und günstige Eigenschaften der vorliegenden Erfindung werden für den Fachmann auf diesem Gebiet aus der detaillierten Beschreibung, den Beispielen und den angeschlossenen Ansprüchen hervorgehen.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betriffi ein Verfahren zur Befeuchtung bzw. Feuchthaltung von Haut- oder Schleimhautbereichen durch Verabreichung einer befeuchtenden bzw. feuchthaltenden Zusammensetzung auf ein Wirtssäugetier. Die Zusammensetzungen selbst bestehen im wesentlichen aus einer zur Befeuchtüng bzw. Feuchthaltung wirksamen Menge eines bioadhesiven befeuchtenden bzw. feuchthaltenden Polymers.
Die befeuchtende Zusammensetzung ist zur Verwendung auf der Haut und Schleimhaut (Mucosa) eines Körpers eines Säugetiers, wie etwa eines Menschen, bestimmt, auf welchem die Zusammensetzung in Anwesenheit einer zur Quellung des Bioadhesivs ausreichenden Menge Wasser haftet. Die so an Schleimhaut oder Haut haftende Zusanmensetzung hält die damit in Kontakt stehende Körperfläche während relativ langer Zeiträume feucht. Diese Zeiträume sind größer als die Zeit der Feuchthaltung bei einer ähnlichen Zusammensetzung, die das hier geoffenbarte Bioadhesiv nicht umfaßt. Tatsächlich kann zur Befeuchtung bzw. Feuchthaltung von Schleimhaut das bioadhesive Befeuchtungs- bzw. Feuchthaltemittel während eines Zeitraums von 10 bis etwa 20 Stunden an Ort und Stelle bleiben und aktiv sein; das entspricht der Umsatzzeit für Mucin oder Haut.
Eine in dieser Erfindung verwendbare Zusammensetzung ist im wesentlichen nicht-toxisch für die Tiere, in welche oder auf welche sie aufgebracht wird. Wenn sie daher mit der Haut oder Schleimhaut in Berührung gebracht wird und auf dieser haftet, verursacht die Zusammensetzung keine offensichtliche Weißfärbung oder Blasenbildung aufgrund des Bioadhesivs, wie dies in der US-PS Nr. 4,226.848 beschrieben ist. Zusätzlich dazu wurden nachteilige immunologische Wirkungen durch die Verwendung dieser Zusammensetzungen in und auf Tieren nicht beobachtet.
Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet eine Hydrogelzusammensetzung, die beträchtliche Wassermengen während eines längeren Zeitraums mit dem Haut- oder Schleimhautbereich eines Wirtssäugetiers in Kontakt hält. Diese Zusammensetzung fungiert zusätzlich als ein Polyelektrolyt und beschränkt den Ionenabfluß aus der mit der Zusammensetzung in Berührung stehenden Schleimhaut. Ein solcher Ionenabfluß kann die Ursache sein, daß Wasser aus den Geweben abgeht. Außerdem ist das befeuchtende bzw. feuchthaltende Bioadhesiv, wenn es durch ein wässeriges Medium aufgequollen ist, selbst ein Polyelektrolyt und verursacht einen Donnan-Gleichgewichtseffekt, der zur Erleichtung des Ioneneinflusses in das kontaktierte Schleimhautgewebe führt. Diese Zusammensetzung ist bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Folge der beträchtlichen bioadhesiven und mucoadhesiven Eigenschaften des vernetzten Polymers während verlängerter Zeiträume im Kontakt mit dem Haut- oder Schleimhautgewebe.
Das Verfahren zur Befeuchtung bzw. Feuchthaltung gemäß der vorliegenden Erfindung ist zur Befeuchtung bzw. Feuchthaltung verschiedener "trockener" Gewebe, wie etwa trockenes Auge, trockene Haut, trockene Vagina, trockener Nasendurchgang, trockener Rectaldurchgang und trockener Mund, wirksam. In der Fachwelt ist kein einziger objektiver Assay für trockene Haut oder trockene Schleimhaut bekannt, jedoch werden bestimmte Merkmale in der Regel klinisch festgehalten. Eines ist ein Mangel an Geschmeidigkeit und eine Schuppenbildung, die beim Reiben festgestellt wird. Ein zweites ist ein Gefühl von Stechen und Schmerz des befallenen Bereichs. Ein drittes ist die Tatsache, daß die befallenen Zellen im Verhältnis zu "normalen" Zellen weniger rundlich sind. Die Zellen solch eines trockenen Bereichs werden in der Regel durch üblicherweise verwendete cytologische oder Färbe-Assays beschädigt.
Gemäß diesem Befeuchtungs- bzw. Feuchthalteverfahren wird eine Zusammensetzung, die eine zur Befeuchtung bzw. Feuchthaltung wirksame Menge eines befeuchtenden bzw. feuchthaltenden bioadhesiven Polymers gemäß obiger Beschreibung zur Verftügung gestellt. Ein zu befeuchtender bzw. feucht zu haltender Bereich der Haut oder Schleimhaut wird mit der zur Verfügung gestellten Zusammensetzung in Kontakt gebracht. Der Kontakt wird in Anwesenheit einer Wassermenge durchgeführt, die zur Quellung des Bioadhesivs ausreicht und bewirkt, daß die das Bioadhesiv enthaltende Zusammensetzung an der in Kontakt gebrachten Fläche haftet.
Jede der im folgenden beschriebenen Zusammensetzungen kann in Übereinstimmung mit diesem Verfahren verabreicht werden.
Eine in dieser Erfindung verwendbare Zusammensetzung kann auf verschiedene Weise verabreicht werden, um den gewünschten Kontakt zwischen der Haut oder Schleimhaut und der Zusammensetzung zu schaffen. Zum Beispiel kann die Zusammensetzung auf die Haut aufgebracht werden, indem die Zusammensetzung in den zu befeuchtenden Hautbereich eingerieben wird. Wenn die Schleimhaut der Bindehaut in Kontakt gebracht werden soll, kann die hier beschriebene wässerige Zusammensetzung in die precornealen Augentaschen eingetropft werden. Wenn die Schleimhaut von Mund, Nase, Anus und/oder Vagina befeuchtet werden soll, kann die Zusammensetzung mit Hilfe eines Sprays, von Hand aus, mit Hilfe einer Pinzette, als Suppositorium, mit einem Irrigator oder anderem geeignetem Instrument aufgebracht werden.
Die Zusammensetzung wird an Ort und Stelle gelassen (bei aufrechtem Kontakt) während eines Zeitraums, der zur Befeuchtung bzw. Feuchthaltung der befaIlenen Fläche ausreicht und dabei seine kosmetische Funktion an dem Tier ausübt. In den meisten Fällen wird die aufgebrachte Zusammensetzung von dem Körper durch einen natürlichen Körpermechanismus, wie etwa durch Dispersion oder Erosion, die mechanisch oder durch eine wässerige Körperflüssigkeit erfolgt, wie durch Speichel, Tränen oder Vaginalsekrete, oder durch Waschen wieder entfernt.
Insbesondere wenn das befeuchtende Polymer auf die Haut aufgebracht wird, steht es mit der oberen (äußeren) Hautschichte oder dem Stratum Corneum in Berührung und haftet auf bioadhesive Weise an demselben. Das befeuchtende bioadhesive Polymer bleibt an seinem Ort, bis es durch die mechanische Wirkung der Kleidung einer Person abgerieben wird, bis das oder die Mittel, die an den Stratum corneum Zellen haften, sich mit den Zellen ablösen, bis der Benützer das Polymer mit einem Dispergiermittel, wie etwa mit Seife oder einem Detergens oder dergleichen, abwäscht. Bei der Schleimhaut haftet ein bioadhesives befeuchtendes Polymer an dem Mucin, das die Schleimhaut bedeckt, oder haftet an der Membran selbst. Mucin wird während etwa 10 bis etwa 20 Stunden, in der Regel nach etwa 17 Stunden, ersetzt (Umschlagzeit) und das daran haftende bioadhesive befeuchtende Polymer geht mit dem Mucin verloren. Das bioadhesive befeuchtende Polymer kann auch durch mechanische Wirkung an der Berührungsstelle verloren gehen, wie durch die Wirkung des Augenlids auf dem Augapfel oder die Wirkung der Zunge in der Mundhöhle. Es können auch andere Verlustmöglichkeiten, wie etwa durch Waschen, auftreten, wenn sie für die Kontaktstelle in Frage kommen.
Der hauptsächliche befeuchtende bzw. feuchthaltende Bestandteil einer Zusammensetzung gemäß dieser Erfindung ist ein bioadhesives Polymer. Die Zusammensetzung besteht im wesentlichen aus dem bioadhesiven Polymer, worunter verstanden wird, daß zwar Bestandteile, wie Wasser und Hilfsmittel oder Verdünnungsmittel, anwesend sein können, daß aber andere Bestandteile, die den grundlegenden und neuen Charakter des bioadhesiven Polymers oder einer oben beschriebenen befeuchtenden bzw. feuchthaltenden Zusammensetzung in materieller Hinsicht verändern, nicht anwesend sind.
Beispiele solcher anderer Bestandteile, die in den vorliegenden Zusammensetzungen nicht anwesend sind, sind die Behandlungsmittel, die in den US-PSen Nr. 4,615.697 und Nr. 4,795.436 beschrieben sind, worunter Arzneimittel und Kosmetika fallen. Somit ist eine befeuchtende bzw. feuchthaltende Zusammensetzung frei von Behandlungsmitteln, ob diese Mittel nun medizinisch sind, wie im Fall von Arzneimitteln, wie etwa Hormonen, Anti-Durchfall-Mitteln und dergleichen, oder kosmetisch sind, wie Sonnenschutzschichten, Vitamine oder Mineralien, keratolytische Mittel und dergleichen.
Dieses bioadhesive Polymer umfaßt ein wasserquellbares, jedoch wasserunlösliches, teilchentörmiges, faseriges, vernetztes Carboxy-funktionelles Polymer. Das Polymer enthält (a) eine Vielzahl von sich wiederholenden Einheiten, von denen zumindest etwa 80 Prozent mindestens eine Carboxyl-Funktion enthalten, und (b) etwa 0,05 bis etwa 1,5 Prozent Vemetzungsmittel, das im wesentlichen frei von Polyalkenyl-Polyether ist, wobei die Prozentangaben auf den Gewichten der unpolymerisierten sich wiederholenden Einheiten bzw. des Vernetzungsmittels beruhen. Bei einer bevorzugteren Ausführungsform enthalten mindestens etwa 90 Prozent der sich wiederholenden Einheiten mindestens eine Carboxyl-Funktion und bei einer noch bevorzugteren Ausführungsfdrm enthalten mindestens 95 Prozent dieser sich wiederholenden Einheiten mindestens eine Carboxyl-Funktion. Besonders bevorzugt ist es, wenn das Bioadhesiv ein Reaktionsprodukt der Polymerisation nur eines einzigen carboxyfünktionellen Monomers mit dem Vernetzungsmittel darstellt. Bei einer bevorzugteren Ausführungsform enthält das Bioadhesiv etwa 0,1 bis etwa 1 Gewichtsprozent des polymerisierten Vernetzungsmittels.
Ein Bioadhesiv kann allgemein definiert werden als ein Material, das an einer lebenden oder frisch getöteten biologischen Oberfläche, wie an Schleimhaut- oder Hautgewebe, haftet. Der Begriff Bioadhesion, wie er hier zur Definition eines verwendbaren bioadhesiven befeuchtenden bzw. feuchthaltenden Polymers verwendet wird, wird durch ein Verfahren erfaßt, das im folgenden in Beispiel 2 beschrieben ist und das die Kraft mißt, die zur Trennung von zwei Schichten frisch entnommenen Kaninchenmagengewebes, die durch ein Adhesiv aneinander gebunden sind, erforderlich ist. Bei Verwendung dieses Verfahrens kann ein Bioadhesiv als ein Material definiert werden, das eine Kraft von mindestens etwa 50 dyn/cm² erfordert, um zwei haftende, frisch entnommene Stücke von Kaninchenmagengewebe gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 zu trennen. Die oberen Grenzen der Kräfte, die erforderlich sind, um die das frisch entnommene K,aninchengewebe zu trennen, sind derzeit unbekannt, jedoch nimmt man an, daß sie bei mindestens etwa 2000 dyn/cm² liegen.
Als Vergleich wird angegeben, daß ein nicht bioadhesives, vernetztes, stark saures makromolekulares und quellbares Polymer mit Sulfonsäure-Funktionalität, wie etwa das Kationentauscherharz, das von der Firma Rohm und Haas in Philadelphia, Pennsylvania, als Austauscherharz AMBERLITE 200 verkauft wird, praktisch keine Kraft zur Trennung des entnommenen Gewebes erfordert, während Homopoly-(2- hydroxyethylmethacrylat) eine Kraft von etwa 29 dyn/cm² zur Trennung erfordert.
Wie bereits angegeben, enthalten mindestens etwa 80 Prozent der sich wiederholenden Einheiten des Bioadhesivs mindestens eine Carboxyl-Funktion. Beispiele für Monomere, die diese sich wiederholenden Einheiten aufweisen, sind monoethylenisch ungesättigt und umfassen Acrylsäure, Methacrylsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Maleinsäureanhydrid, das während oder nach der Polymerisation zu seiner sauren Form hydrolysiert werden kann, Itaconsäure, Crotonsäure und dergleichen. Jede dieser Säuren kann allein oder in Kombination mit anderen derartigen Säuren oder mit einem oder mehreren pharmazeutisch oder kosmetisch verwendbaren Salzen dieser Säuren eingesetzt werden. Acrylsäure ist ein besonders bevorzugtes Polymer zur Schaffung der sich wiederholenden Einheiten des bioadhesiven Polymers.
Die in dieser Erfindung verwendbaren bioadhesiven Polymere sind durch Vernetzungsmittel, die in der Fachwelt bekannt sind, vernetzt. Das Vernetzungsmittel ist im wesentlichen frei von Polyalkenyl-Polyethern und ist insbesondere frei von Polyalkenyl-Polyethern, wie Polyallylsucrose oder Polyallyl-Pentaerythrit mit im Durchschnitt mindestens 3 Allylgruppen pro Molekül enthält, wie sie angeblich in CARBOPOL 934 vorhanden sind. Beispiele verwendbarer Vernetzungsmittel sind Divinylbenzol, N,N-Diallylacrylamid, 3,4-Dihydroxy-1,4-hexadien, 2,5 -Dimethyl-1,5-hexadien und dergleichen.
Die Menge des Vernetzungsmittel für das Bioadhesiv ist von gewisser Bedeutung. Wenn weniger als etwa 0,05 Gewichtsprozent eines geeigneten Vernetzungsmittels vorliegen, neigt das Bioadhesiv dazu, wasserlöslich oder wasserdispergierbar zu werden und verliert dabei seine gewünschte Eigenschaft der Wasserunlöslichkeit, Wasserquellbarkeit und Faserigkeit, die für die Erfindung von Bedeutung ist. Wenn mehr als etwa 1 Gewichtsprozent Vernetzungsmittel vorliegen, beginnt die Wasserquellbarkeit des Bioadhesivs deutlich abzunehmen. Bei Gehalten an Vernetzungsmitteln, die bei mehr als etwa 1,5 Prozent liegen, wird die Wasserquellbarkeit so deutlich herabgesetzt, daß das Bioadhesiv seine gewünschten funktionellen Eigenschaften verliert. Vorzugsweise liegt das Vernetzungsmittel in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 1 Prozent vor.
Die obigen Mengen von Carboxyl-funktionellen, sich wiederholenden Einheiten und Vernetzungsmittel werden zur Definition des Bioadhesivs verwendet, beziehen sich speziell jedoch auf die Prozentsätze der Vorstufen, nämlich der unpolymerisierten Monomeren in der Reaktionsmischung, aus welcher das Bioadhesiv polymerisiert wird. Diese Vorpolymerisationsmengen werden verwendet, da eine große Schwierigkeit bei der Analyse des polymerisierten Bioadhesivs besteht. Obwohl sich die Mengen auf die Monomeren vor der Polymerisation beziehen, wird angenommen, daß die Bioadhesive im wesentlichen ähnliche Mengen jener Monomeren in polymerisierter Form enthalten.
Ein zur Verwendung hierin geeignetes bioadhesives Polymer kann somit teilweise als ein Reaktionsprodukt aus der Copolymerisation von mindestens 80 Gewichtsprozent monoethylenisch ungesättigtem Carboxy-funktionellem Monomer und etwa 0,05 bis etwa 1,5 Gewichtsprozent eines von Polyalkenyl-Polyether freien Vernetzungsmittel definiert werden. Die verbleibenden Monomere, die zum Aufbau von 100 Gewichtsprozent der Monomeren vorliegen können, werden im folgenden besprochen.
Zusätzlich zu den beiden obigen Bestandteilen kann das bioadhesive Polymer auch polymerisierte, monoethylenisch ungesättigte sich wiederholende Einheiten umfassen, wie etwa C&sub1;-C&sub6; Alkylester einer oder mehrerer der oben beschriebenen Säuren, wie etwa Hexylacrylat, Butylmethacrylat und Methylcrotonat; Hydroxyalkylen-funktionelle Ester der oben beschriebenen Säuren, die pro Molekül im Durchschnitt von 1 bis etwa 4 Oxyalkylengruppen, die 2-3 Kohlenstoffatome enthalten, aufweisen, wie etwa Hydroxyethylmethacrylat, Hydroxypropylacrylat und Tetraethylenglykol-Monoacrylat; Methacrylamid, Acrylamid und deren C&sub1;-C&sub4; Mono- und Di-Alkylderivate, wie etwa N-Methylacrylamid, N-Butylmethacrylamid und N,N-Dimethylacrylamid; Styrol; und dergleichen, wie sie in der Fachwelt als copolymerisierbar mit den oben beschriebenen Carboxyl-funktionellen Monomeren und Vernetzungsmitteln bekannt sind. Die bioadhesiven Polymere werden besonders bevorzugt nur aus dem monoethylenisch ungesättigten Carboxy-funktionellen Monomer und dem Vernetzungsmittel hergestellt.
Ein hierin verwendbares bioadhesives befeuchtendes bzw. feuchthaltendes Polymer kann durch Übliche freiradikalische Polymerisationsverfahren unter Verwendung von Initiatoren, wie etwa Benzoylperoxid, Azobisisobutyronitril und dergleichen, hergestellt werden und wird in einem wässerigen Medium polymerisiert und nicht durch Dampfeinwirkung agglomeriert. Beispielhafte Herstellungen von verwendbaren Bioadhesiven werden im folgenden angegeben und können auch in den US-PSen Nr. 2,810.716 und Nr. 3,202.577 gefunden werden, deren Offenbarungen hierin als Referenz angegeben sind.
Die in der US-PS Nr. 3,202.577 beschriebenen Polynieren sind dort als solche zur Behandlung von Durchfall-Erkrankungen angegeben. Die Offenbarnngen dieses Patentes sind auf die Verwendung seiner Polymeren als füllende oder dehydratisierende Mittel gerichtet, nicht jedoch als Bioadhesive.
Ein Polymer, das jenen der US-PSen Nr. 2,810.716 und Nr. 3,202.577 ähnlich ist, wird in handelsÜblicher Form als ein Kalziumsalz eingesetzt und ist meistens als Kalziumpolycarbophil in Form von Kautabletten erhältlich. Ein derartiges Polymer scheint in Übereinstimmung mit der US-PS Nr. 3,297.664 hergestellt zu sein und wird hierin nicht in Betracht gezogen.
Das hier eingesetzte Bioadliesiv ist faserig oder teilchenlörmig und in Wasser quellbar, jedoch unlöslich in Wasser. Dadurch kann das hier verwendete Bioadhesiv von jenen Polymeren der US-Patente Nr. 3,074.852, Nr. 3,330.729 und Nr. 4,226.848, die oben beschrieben wurden und die CARBOPOL 934 verwenden, unterschieden werden. Dieses Polymer liefert eine Adhesion, wie sie hierin besprochen wird, ist jedoch wasserlöslich, wodurch es weniger wünschenswert wird und daher aus den Bioadhesiven gemäß dieser Erfindung ausgeschlossen ist. So wird etwa in der US-PS Nr. 4,226.848 von CARBOPOL 934 angegeben, daß dieses ausreichend wasserlöslich ist, um bei einer Konzentration von 0,2 Gewichtsprozent in Wasser eine meßbare Viskosität zu ergeben. Im Gegensatz dazu und wie im folgenden durch die Beispiele erläutert, werden die hier verwendeten Bioadhesive in wässeriger Lösung hergestellt und trennen sich nach der Polymerisation von dieser ab.
Zusätzlich dazu sind die Polymere der US-PSen Nr. 3,074.852, Nr. 3,330.729 und Nr. 4,226.848 durch einen Polyalkenyl-Polyether, wie den Triallylether von Saccharose oder den Triallylether von Pentaerythrit, veinetzt. Die erfindungsgemäßen Bioadhesive sind im wesentlichen frei von solchen Vernetzungen, insbesondere von Vernetzungen durch Mittel, die einen Durchschnitt von mindestens etwa 3 Allylgruppen pro Molekül aufweisen.
Nichtsdestoweniger sind die faserigen bioadhesiven Polymere gemäß dieser Erfindung in Wasser quellbar, d.h. die Polymerteilchen nehmen Wasser auf (absorbieren oder adsorbieren) und werden dadurch in Gegenwart von Wasser in ihren Ausmaßen größer. Das zur Quellung verwendete Wasser kann jenes sein, das gemeinsam mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung eingebracht wird, oder es kann durch den Körper des behandelten Tieres, wie etwa durch die Feuchtigkeit von Schweiß oder Ausscheidungen durch die Haut, durch Schleimhautabscheidungen, wie Speichel, oder durch die Ausscheidung von Tränen in dem Auge, zur Verfügung gestellt werden.
Die Größe der bioadhesiven Teilchen hat eine Wirkung auf die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen. Es zeigt sich, daß die bioadhesiven Teilchen nicht so groß sein sollten, daß die Zusammensetzung ohne übermäßige Schwierigkeiten verabreicht werden kann. In gleicher Weise können Teilchen, die größer als die unten besprochenen Teilchen sind, manchmal Schmerzen und Irritationen verursachen, wenn sie zum Gebrauch im Auge, im Mund oder in der Vagina verabreicht werden. Zusätzlich dazu scheint es, als ob die Teilchen mit einer größe, wie sie unten besprochenen ist, eine verbesserte Funktion für die befeuchtende bzw. feuchthaltende Zusammensetzung schaffen im Vergleich zu Teilchen, die in der Größe, d.h. in der längsten Dimension, größer sind.
In der Regel ist ein verwendbares bioadhesives Polyer in der maximalen Dimension so, daß es durch ein Sieb mit 400 mesh (US Standard Siebserie) hindurchgehen kann; d.h. eine Öffnung von 38 Mikron. Vorzugsweise sind die Teilchen des bioadhesiven Polymers noch kleiner und haben eine solche Größe, daß die längste Dimension bei etwa 20 Mikron liegt. Besonders bevorzugt haben die Teilchen eine zahlengemittelte Größe von etwa 2 Mikron bis etwa 5 Mikron in der längsten Dimension. Obwohl die letztgenannte Teilchengröße für ophthalmische Zwecke besonders bevorzugt ist, sind jene kleinsten Teilchen auch für alle anderen hier beschriebenen Zusammensetzungen verwendbar. Teilchen einer gewünschten Größe können zum Beispiel durch Mahlen, Zerstoßen oder Zerteilung großer Teilchen auf andere Weise erhalten werden.
Teilchen mit einer relativ kleinen Teilchengröße haben eine größere Oberfläche pro Gewichtseinheit, quellen rascher und scheinen besser zu haften als Teilchen mit einer realtiv großen Größe und daher ist eine relativ kleine Größe für die Teilchen bevorzugt. Die oben und im folgenden Beispiel 2 besprochenen Messungen der Bioadhesion werden der Einfachheit halber unter Verwendung eines Bioadhesivs durchgeführt, das durch ein 30 mesh Sieb hindurchgeht und auf einem Sieb mit 40 mesh zurückbleibt (US Standard Siebserie); d.h. Maschengröße 30/40.
Es hat sich herausgestellt, daß die Bioadhesion nicht eine Funktion des Molekulargewichts des Bioadhesivs ist. Dementsprechend kann das Bioadhesiv praktisch jedes beliebige Molekulargewicht aufweisen, solang seine Adhesion beim im folgenden beschriebenen Adhesionstest zumindest etwa 50 dyn/cm² beträgt.
Wie oben angegeben, werden die Bioadhesive in wässerigem Medium polymerisiert. Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist dieses wässerige Medium eine gesättigte Lösung eines Erdalkalimetallsalzes, wie etwa Magnesiumsulfat. Das Erdalkalimetallsalz erfüllt mindestens zwei Funktionen. Zuerst steigert es die Dichte des Polymerisationsmediums, sodaß das polymerisierte Bioadhesiv an der Oberfläche des wässerigen Mediums aüfschwimmt und von dieser leicht entfernt werden kann. Zweitens setzt die Verwendung von Magnesiumsuifat insbesondere die Quellung des Bioadhesivs in dem wässerigen Medium herab, sodaß Polymerisation und Abtrennung des Bioadhesivs erleichtert werden. Die so hergestellten Bioadhesive enthalten in der Regel etwa 0,5 bis etwa 1 Prozent des Erdalkalimetall-Ions, nachdem das Polymer mehrfach mit Wasser gewaschen wurde. Somit unterscheiden sich diese Polymere von jenen, bei weichen ein Erdalkalimetallhydroxid zur Neutralisation der Carboxylgruppen, wie hei Kalzium- oder Magnesium-Polycarbophil, verwendet wird.
Besonders bevorzugte Bioadhesive, die im Handel erhältlich sind, sind jene Materialien, die unter der Bezeichnung Polycarbophil von der A.H. Robins Co. in Richmond, Virginia, verkauft werden, sowie "EX55", das von der B.F. Goodrich Chemical Co. in Cleveland, Ohio, dem Hersteller von CARBOPOL 934, das hier auch besprochen wurde, hergestellt wird. The United States Pharmacoveia (U.S.P.) Ausgabe 1980, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Maryland, gibt auf Seite 638 an, daß Polycarbophil eine mit Divinylglykol vernetzte Polyacrylsäure ist, die einen Verbrennungsrückstand von weniger als 4,0 Prozent besitzt und etwa das 60-fache ihres Originalgewichts bei dem Test B ünter Absorptionskraft absorbiert. Die Ausgabe 1985 der U.S.P. enthält nur Kalzium-Polycarbophil, das 18-22 Prozent Kalzium enthält ünd sich von dem Material, das in der Ausgabe 1980 beschrieben ist, unterscheidet.
Das obige Material mit der Bezeichnung "EX55" von der B.F. Goodrich Co. nimmt das etwa 40- bis etwa 60-fache ihres Gewichts an Wasser auf (Absorption und Adsorption). Dieser Sorptionswert ist der Sorptionskapazität von natürlichem Mucin ähnlich. Ein verwendbares Bioadhesiv ist auch ein polyanionisches Polymer mit einer Ladungsdichte, die der von Mucin ähnlich ist.
Verwendbare bioadhesive Polymere gemäß dieser Erfindung wurden hinsichtlich ihrer Dichten untersucht, die in der Regel bei etwa bei 1,30-1,70 Gramm/Kubikzentimeter (g/cm³) liegen. Der Prozentsatz der Vernetzung zeigte sich als wenig wirksam hisichtlich der entstehenden Dichte des beispielhaften synthetisierten Polymers, wie aus der folgenden Tabelle hervorgeht. Ebenfalls in dieser Tabelle ist eine etwas größere Wirkung auf die Dichte gezeigt, die bei Verwendung verschiedener Ausgangsmonomere beobachtet wird. Dichtewerte von verwendbaren Bioadhesiven Bioadhesive Dichte² Monomer Vernetzer Acrylsäure Methacrylsäure 3,4-Dihydroxy-1,5-hexadien 2,5-Dimethyl-1,5-hexadien Divinylbenzol
¹ %-CL = Gewichtsprozent Vernetzungsmittel, bezogen auf die gesamten polymerisierbaren Monomeren.
² Die Dichte jedes Polymers wurde in einer 2 ml Flasche für spezifisches Gewicht bei 25ºC bestimmt. Als Medium wurde Benzol bekannter Dichte (0,874 g/cm³) verwendet.
³ g/cm³ = Gramm pro Kubikzentimeter.
Das bioadhesive Befeuchtungs- bzw. Feuchthaltemittel liegt in den erfindungsgemäßem Zusammensetzungen in einer Menge vor, die ausreicht, Befeuchtung bzw. Feuchthaltung während eines gewünschten Zeitraums zu gewährleisten, für welchen die Zusammensetzung gemäß dieser Erfindung verabreicht wird, wobei auf eine solche Menge hier als "eine wirksame befeuchtende bzw. feuchthaltende Menge" Bezug genommen wird. Wie allgemein bekannt, verändern sich die wirksamen Mengen der Mittel mit dem speziellen verwendeten Agens, dem zu behandelnden Zustand und der Geschwindigkeit, mit der die das Agens enthaltende Zusammensetzung von dem Körper wieder entfernt wird, wie sie sich auch mit dem Tier verändert, an welches die Zusammensetzung verabreicht wird. Dementsprechend können wirksame Mengen von befeuchtenden bzw. feuchthaltenden Mitteln nicht für jedes Mittel definiert werden. Somit ist eine wirksame befeuchtende bzw. feuchthaltende Menge jene Menge, die bei einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung eine ausreichende Menge des befeuchtenden bzw. feuchthaltenden Agens zur Schaffung der erforderlichen Befeuchtung bzw. Feuchthaltung auf dem Körper des behandelten Tieres während des gewünschten Zeitraums ermöglicht. Eine wirksame Menge kann daher auch als eine befeuchtende bzw. feuchthaltende Menge definiert werden.
Da es keinen allgemein anerkannten Assay für trockene Haut oder Schleimhaut gibt, existiert auch kein allgemein anerkannter Assay zur Befeuchtung bzw. Feuchthaltung von Haut oder Schleimhaut. Beide Zustände werden üblicherweise subjektiv von der Person festgestellt, die trockene oder befeuchtete Haut oder Schleimhaut hat, sowie durch Kliniker, die gewöhnt sind, solche Bewertungen vorzunehmen.
Nichtdestoweniger umfassen einige Kriterien für befeuchtete Haut und Schleimhaut eine geschmeidige, nicht schuppige Obeffläche, ein Fehlen von stechendem Schmerz und eine relative Gefülltheit der Zellen in dem behandelnden Bereich. Relative Gefülltheit kann durch Prüfung mit dem Elektronenmikroskop von Abdrücken, die von den behandelnden Flächen genommen werden, festgestellt werden.
Zusätzlich dazu ist der Zustand des trockenen Auges in der Regel mit Gewebsschädigung verbunden. Diese Schädigung kann durch Färbetechniken, wie etwa mit Fluorescein-Farbe, bestimmt werden. Somit kann die Befeuchtung der Schleimhaut des Auges durch die relative Färbungsintensität mit einem Farbstoff, wie etwa Fluorescein, bei einer Gruppe von Patienten mit dem Zustand des trockenen Auges ohne Behandlung mit einer erfindungsgemäßen Methode im Vergleich zu der Färbung festgestellt werden, die bei einer ähnlichen Gruppe von Patienten beobachtet wird, die gemäß einem erfindungsgemäßen Verfahren behandelt worden waren.
Verschiedene Autoren haben versucht, trockene und feuchte Haut nach verschiedenen Verfahren zu quantifizieren. Zum Beispiel haben Leveque et al., J Soc Cosmet,. Chem., 34:419-420 (Dez. 1983) in vivo lmpedanz-Methoden für solche Assays zusammengefaßt. Potts, J. Soc. Cosmet. Chem., 37:9-33 (Jan./Feb. 1986) faßten verschiedene Verfahren für Messungen sowohl in vivo als auch in vitro der Hydratation von Stratum comeum zusammen. Lieb et al., J. Soc. Cosmet. Chem., 30:107-119 (März/April l988) diskutieren ein in vitro Verfahren zur Messung des transepidermalen Wasserverlusts (TEWL). Aus der letztgenannten Veröffentlichung geht hervor, daß ölartige Materialien, wie Mineralöl, die eine Verschlußschicht auf der Maut bilden, dazu neigen, den TEWL herabzusetzen, während Feuchthaltesubstanzen, wie Glycerin in Wasser, die TEWL-Werte steigen ließen.
Obwohl keines der Verfahren, das in irgend einer der oben genannten Literaturstellen besprochen wurde, allgemein akzeptiert oder anwendbar ist, scheint doch eine TEWL-Methode, wie die von Lieb et al. für Materialien vom Typ der Feuchthaltematerialien für die bioadhesiven befeuchtenden Polymere hierin anwendbar zu sein, wenn quantitative Werte erforderlich sind. Andererseits sind das Gutachten geschulter Beobachter und/oder Kommentare klinischer Personen ausreichende Assays für ein verwendbares Befeuchtungs- bzw. Feuchthalteverfahren, wie es hierin besprochen wird.
Eine bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendete befeuchtende bzw. feuchthaltende Zusammensetzung ist dahingehend ausgerichtet, daß sie etwa 0,25 Gramm bis etwa 15 Gramm (g) Bioadhesiv pro 100 Milliliter (etwa 0,25 bis etwa 15 Gewichtsprozent) der Zusammensetzung vorsieht. Bevorzugter ist es, wenn ein bioadhesives Polymer mit etwa 2 bis etwa 5 Gramm pro 100 ml der Zusammensetzung (etwa 2 bis etwa 5 Gewichtsprozent) vorliegt. Das befeuchtende Wasser kann von der Zusammensetzung selbst oder von der damit in Kontakt gebrachten Haut oder Schleimhaut oder von beidem zur Verfügung gestellt werden. Somit kann das bioadhesive befeuchtende Mittel vor dem Aufbringen in einem wässerigen Medium dispergiert und vorgequollen werden oder es kann trocken und wasserfrei aufgebracht oder es kann in einer in einem Träger dispergierten Form aufgebracht werden, wobei dieser genug Wasser enthält, um die Teilchen des bioadhesiven befeuchtenden Mittels teilweise zu hydratisieren.
Eine verwendbare wässerige Zusammensetzung kann eine Konsistenz von der einer gießbaren Flüssigkeit bis zu der eines Gels aufweisen, wobei die Konsistenz ein Funktion der relativen Mengen von Wasser, bioadhesivem befeuchtendem Polymer, Osmotizität und pH-Wert der gebildeten Zusammensetzung ist. Eine relativ geringe Polymermenge in einer gegebenen Wassermenge verursacht eine relativ dünnere Zusammensetzung als eine größere Menge des Polymers, wobei der pH-Wert in beiden Konzentrationen konstant gehalten wird.
Der pKa-Wert eines verwendbaren bioadhesiven befeuchtenden bzw. feuchthaltenden Polymers liegt bei etwa 3. Als Folge davon werden, wenn eine Zusammensetzung bei einem pH-Wert von etwa 5 oder mehr vorliegt, praktisch alle sauren Protonen neutralisiert und die Polymer-enthaltende Zusammensetzung hat bei dieser Konzentration ihre dickste Konsistenz. Andererseits ist die Zusammensetzung bei pH-Werten wie von 2, unterhalb des pKa-Werts der Polymeren, bei einer gegebenen Konzentration relativ dünner.
Zusätzlich dazu kann auch die Osmotizitat einer Zusammensetzung eine Rolle hinsichtlich der Viskosität der Zusammensetzung spielen. In der Regel setzen höhere Konzentrationen von gelöstem Stoff die Viskosität einer Zusammensetzung herab, wenn die Mengen an bioadhesiven Polymer, Wasser und der pH-Wert konstant gehalten werden. Somit kann die Viskosität einer oben angegebenen Zusammensetzung, die einen pH-Wert von über 5 aufweist, durch die Steigerung der Osmotizität der Zusammensetzung von der eines steifen Gels auf die einer gießbaren Flüssigkeit herabgesetzt werden.
Ein isotonisches Produkt hat eine Osmotizität von etwa 280 bis etwa 320 mOsM und eine derartige Osmotizität ist hier verwendbar. Die Osmotizität einer befeuchtenden Zusammensetzung kann so hoch wie bei etwa 450 bis etwa 500 mOsM liegen.
Pharmazeutisch verwendbare Elektrolyte und Nicht-Elektrolyte, die allgemein als gelöste Substanzen bezeichnet werden, werden zur Einstellung von Osmotizität und Viskosität einer brauchbaren Zusammensetzung verwendet. Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Elektrolyte umfassen Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Natriumphosphat, Kaliumphosphat, Natrium- und Kaliumsulfate sowie Natrium- und Kaliumbicarbonate. Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Nicht-Elektrolyte umfassen Glycerin, Zucker, wie Glukose und Saccharose, Sorbit und Harnstoff. Somit sind jene gelösten Stoffe, die allgemein zur Einstellung von Osmolarität oder Osmolalität bekannt sind, hierin verwendbar.
Osmotizität einer gegebenen Zusammensetzung ist ein gemessener Wert, der unter Verwendung eines Dampfphasen-Osmometers erhalten wird.
Somit weist eine Zusammensetzung, die ein bioadhesives befeuchtendes bzw. feuchthaltendes Polymer bei oder nahe dem hohen Ende der oben angegebenen Konzentrationen und bei einem pH-Wert von etwa 5 oder mehr enthält, gelartigere Eigenschaften auf. Solche Zusammensetzungen können nichtsdestoweniger in Form von Tropfen aus einem Augentropfer abgegeben werden, insbesondere wenn eine ausreichende Menge Elektrolyt oder eines anderen gelösten Stoffes vorliegt, um die Osmotizität auf nahezu etwa 450 mOsM anzuheben. Im Gegensatz dazu verhält sich eine Zusammensetzung bei oder nahe dem unteren Ende der oben besprochenen Konzentrationen und bei einem pH-Wert unterhalb von etwa 3 in der Regel wie eine gießbare Flüssigkeit, sofern nicht eine große Menge des bioadhesiven Polymers vorliegt.
In speziellen Beispielen kann eine Zusammensetzung zur Vaginabefeuchtung bzw. -feuchthaltung eine Viskosität von etwa 4.000 bis etwa 40.000 cps bei 25ºC aufweisen, während eine Zusammensetzung zur Befeuchtung des Mundes eine Viskosität von etwa 1 bis etwa 4.000 cps bei 25ºC aufweisen kann. Die dickeren Zusammensetzungen zeigen in der Regel keine Newton'schen Fließeigenschaften. Die Viskosität solcher Lösungen wird daher mit einem Viskosimeter gemessen, das speziell für solche Zusammensetzungen ausgerichtet ist. Das für die hier besprochenen Viskositätsmessungen verwendete Viskosimeter ist ein im Handel erhältliches Haake ROTOVISCO Modell RV-12, das erhältlich ist von Haake, Inc., 244 Saddle Brook Road, Saddle Brook, NJ 07662. Die Vorrichtung verwendet eine SV Schale und einen Rotor SVII zur Bestimmung der Viskosität in Centipoise (cps) bei Schergeschwindigkeiten von 1-8 Umdrehungen pro Minute (Upm) und bei einer Temperatur von 25ºC.
Wenn er die oben angegebenen Extremwerte der Konsistenz berücksichtigt, kann ein Fachmann leicht eine befeuchtende bzw. feuchthaltende Zusammensetzung mit einer gewünschten Konsistenz formulieren. Es ist auch verständlich, daß sich der pH-Wert einer befeuchtenden bzw. feuchthaltenden Zusammensetzung als Folge des örtlichen pH-Werts des Bereichs, auf den die Zusammensetzung aufgebracht wird, verändern kann, sobald die Zusammensetzung mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommt.
Das befeuchtende bzw. feuchthaltende Bioadhesiv wird auf die Haut oder Schleimhaut in einer Menge aufgebracht, die zur Bildung einer Schicht der hydratisierten bioadhesiven Teilchen ausreicht, die im wesentlichen auf der behandelten Oberfläche kontinuierlich ist. In der Regel wird die Schicht die Dicke einiger Teilchen haben. Bezogen auf das trockene bioadhesive befeuchtende bzw. befeuchtende Mittel wird das bioadhesive befeuchtende bzw. feuchthaltende Mittel in einer Menge von etwa 1 bis etwa 50 Milligramm (mg) pro Quadratzentimeter (cm²) der behandelten Haut oder Schleimhaut aufgebracht.
Die aufgebrachte Menge ist auch eine Funktion des Orts der Behandlung. Zum Beispiel erfordert die Aufbringung auf das Auge eine relativ kleine Menge der gesamten befeuchtenden bzw. feuchthaltenden Zusammensetzung wegen des möglichen Unbehagens, das jegliches Fremdmaterial in dem Auge hervorrufen kann. Im Gegensatz dazu kann die Aufbringung auf Haut und Vaginalschleimhaut in größerem Maße erfolgen, als es zur Schaffung der Befeuchtung bzw. Feuchthaltung notwendig ist.
Zum Beispiel werden etwa 0,025 bis etwa 1,0 mg/cm² des befeuchtenden bzw. feuchthaltenden Polymers (etwa 25 bis etwa 50 Mikroliter einer Zusammensetzung, die etwa 1 bis etwa 3 Gewichtsprozent des Polymers enthält) für Zusammensetzungen zur Befeuchtung bzw. Feuchthaltung des Auges verwendet, während etwa 10 bis etwa 50 mg/cm² des befeuchtenden bzw. feuchthaltenden Polymers zur Befeuchtung bzw. Feuchthaltung der Haut eingesetzt werden.
Zur Anwendung auf der Schleimhaut von Mund, Nase, Rectum und Vagina ist es günstiger, die Menge des aufgebrachten bioadhesiven befeuchtenden bzw. feuchthaltenden Polymers auf das Gesamtgewicht des aufgebrachten Polymers zu beziehen. Somit wird für die Mundschleimhaut eine Zusammensetzung aufgebracht, die etwa 0,25 bis etwa 5 Gewichtsprozent des bioadhesiven befeuchtenden bzw. feuchthaltenden Polymers enthält. Für die Schleimhaut der Vagina beträgt die Menge der Zusammensetzung etwa 1 bis etwa 5 Gramm einer Zusammensetzung, die etwa 0,25 bis etwa 3 Gewichtsprozent des bioadhesiven Polymers enthält. Diese letztgenannte Menge ist größer als die zur Befeuchtung bzw. Feuchthaltung notwendige Menge, jedoch ist der Überschuß verwendbar, um eine Gleitwirkung während des Geschlechtsverkehrs hervorzurufen. Allgemein gesagt enthält dann eine flüssige Zusammensetzung etwa 0,25 bis etwa 5 Gewichtsprozent des bioadhesiven Polymers oder des befeuchtenden bzw. feuchthaltenden Mittels.
Zusätzlich zu dem bioadhesiven polymeren befeuchtenden bzw. feuchthaltenden Mittel kann eine für diese Erfindung verwendbare Zusammensetzung auch eine oder mehrere pharmazeutisch oder kosmetisch verwendbare Additive enthalten, auf die hierin als Hilfsmittel Bezug genommen wird und die zu der Lagerbeständigkeit und der Akzeptanz eines Befeuchtungs- bzw. Feuchthalteprodukts durch den Kunden beitragen. Beispiele für Hilfsmittel umfassen Konservierungsmittel, Weichmacher, Gleitöle, Emulgiermittel, Verdicker, Feuchthaltemittel, Farbstoffe und Geruchsstoffe (Odorantien).
Die Bezeichnungen "pharmazeutisch verwendbar", "kosmetisch verwendbar" oder "physiologisch tolerierbar", wie sie hier verwendet werden, bedeuten, daß das so beschriebene Material für Behandlungen in oder auf Menschen oder anderen Säugetieren verwendet werden kann, ohne nachteilige Wirkungen, wie etwa Toxizität, Blasenbildung oder Weißwerden von Schleimhaut oder Hautgewebe zu verursachen, und daß diese Materialien nicht an sich bioadhesive befeuchtende bzw. feuchthaltende Mittel darstellen, wie diese Worte hierin verwendet werden. Beispiele für Hilfsmittel können in Kapitel 67 von Remington's Pharmaceutical Sciencs, 16. Ausgabe, Osol et al., Hg., Mack Publishing Company, Easton , PA (1980) gefunden werden.
Es sei festgehalten, daß die oben erwähnten Hilfsmittel in einer Menge vorliegen können, die größer ist als die des bioadhesiven Polymers. Obwohl das der Fall sein kann, schaffen die Hilfsmittel nicht die Feuchthaltewirkung der Zusammensetzung, sondern liefern eher Emulgierung oder Gleitwirkung oder dergleichen und unterstützen in der Regel die Aufbringung der Zusammensetzungen. Das ist der Fall, wenn eine Verbindung vorliegt, wie Glycerin oder Sorbit, die als Feuchthaltemittel bekannt ist, da solche Materialien wasserlösliche Nicht-Bioadhesive darstellen, die im allgemeinen beim Schwitzen oder dergleichen verloren gehen. In ähnlicher Weise schaffen Gleitöle und Emulgiermittel eine Gleitwirkung für einen vaginalen Befeuchter für den Sexualverkehr.
Eine befeuchtende bzw. feuchthaltende Zusammensetzung, die hier verwendbar ist, kann mit der Haut oder Schleimhaut in Form eines trockenen Pulvers, einer wässerigen Suspension oder einer nicht-wässerigen Suspension in Kontakt gebracht werden. Diese Aufbringung kann in Form eines Sprays des Pulvers oder einer Suspension, in Form von Tropfen oder in Form einer Zusammensetzung mit cremartiger oder gelartiger Konsistenz erfolgen.
Bei einer Auführungsform wird das trockene bioadhesive befeuchtende bzw. feuchthaltende Polymer in einem wässerigen Medium bei einem gewünschten pH-Wert aufgequollen und wird dann zum Kontakt mit dem gewünschten Gewebe, wie etwa dem Auge, aufgebracht. Das Wort "trocken" ist hier in bezug auf ein bioadhesives befeuchtendes bzw. feuchthaltendes Polymer verwendet, um zu bedeuten, daß das Polymer nicht haftet, wenn es mit einem Finger in einem Gummihandschuh berührt wird, und im wesentlichen ungequollen ist.
Ein Bioadhesiv kann auch mit Suppositorien für rectale oder vaginale Verabreichung verwendet werden, in weichem Fall das bioadhesive Polyer darin dispergiert ist. Eine dünne wässerige Dispersion der bioadhesiven befeuchtenden bzw. feuchthaltenden Teilchen ist auch für eine vaginale oder rectale Irrigation verwendbar. Für ein Mittel zur Vaginabefeuchtung wird eine gelartige Konsistenz bevorzugt, wobei die Zusammensetzung mit Hilfe eines Applikators vom Plunger-Typ eingebracht wird, wie allgemein zur Verwendung bei der Einbringung von Vaginalprodukten bekannt ist.
Bei einer weiteren beispielhaften Ausführungsform wird das bioadhesive befeuchtende bzw. feuchthaltende Mittel mit einem pharmazeutisch verwendbaren wässerigen Träger als Verdünnungsmittel zur Anwendung in einem Auge innig gemischt. Das Bioadhesiv wird vorzugsweise zerkleinert oder auf andere Weise größenmäßig zu einer zahlengemittelten Durchschnittsgröße von etwa 2 bis etwa 5 Mikron in der längsten Dimension zur Verwendung in dem Auge klassiert. Die so hergestellte Zusammensetzung kann dann in Form von Tropfen in die precorneale Tasche des Auges eingetropft werden, um mit der Oberfläche der Bindehaut in Kontakt zu kommen und dadurch den Kontakt der befeuchtenden bzw. feuchthaltenden Zusammensetzung mit der Schleimhaut zu bewirken.

Beste Ausführungsformen zur Durchführung der Erfindung

Beispiel 1: Herstellung des bioadhesiven Polymers

Hier verwendbare bioadhesive Polymere wurden gemäß dem allgemeinen Syntheseverfahren hergestellt, das unmittelbar im Folgenden besprochen wird. Spezielle bioadhesive Polymere, die gemäß dem allgemeinen Verfahren hergestellt wurden, sind in der folgenden Tabelle 1 angegeben.
Eine Lösung, die 100 Milliliter destilliertes Wasser und 800 Gramm Magnesiumsulfat (MgSO&sub4;-7H&sub2;O) enthält, wurde unter Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt. Eine Mischung von 1 Gramm lnitiator, aufgelöst in 100 Gramm monomerer Carboxy-funktioneller sich wiederholender Einheit, und der in Tabelle 1 gezeigten Menge des Vernetzungsmittels wurde unter kontinuierlichem Rühren zu der unter Rückfluß siedenden wässerigen Lösung zugesetzt. Die so hergestellte polymerisierende Zusammensetzung wurde gerührt und auf eine in Tabelle l angegebene Temperatur während des Zeitraums der anfänglichen Polymerisation und des Aushärtens im Anschluß an die Polymerisation erhitzt.
Am Ende der Härtungszeit wurde die polymerisierte Zusammensetzung mit 150 Millilitem destillierten Wassers verdünnt, auf eine Temperatur von etwa 95ºC erhitzt und dann durch ein rostfreies Stahlsieb mit einer Maschenweite von 40 mesh (U.S. Standard Siebserie) hindurchgedrückt. Das beim Abpressen auf dem Sieb verbleibende Bioadhesiv wurde mit einer Portion von 1 Liter Wasser gewaschen, auf eine Temperatur von etwa 80ºC erhitzt und anschließend fünftnal mit je einem Liter lauwarmen Wassers gewaschen. Das so hergestellte gewaschene Bioadhesiv wurde dann in einem Umluftofen bei einer Temperatur von 90ºC während eines Zeitraums von 48 Stunden getrocknet.
Die so hergestellten Bioadhesive wurden dann als solche verwendet oder zerkleinert und gesiebt, um die gewünschte Teilchengröße zu erhalten. Tabelle 1 Bioadhesive Carboxyfunctionelle wiederholende Einheit¹ Vernetzungsmittel² Initiator³ Polymerisatiosbedingungen Polym. Zeit&sup4; Seit&sup6; Ausbeute&sup7;
¹ Es wurden 100 Gramm jeweils der folgenden Carboxy-funktionellen wiederholenden Einheiten verwendet: (A) = Acrylsäure; (B) = Methacrylsäure; (C) = Itakonsäure; und (D) = Maleinsäureanhydrid.
² Die Zahlen in der Tabelle geben die Anzahl der Gramm des speziellen verwendeten Vernetzungsmittels an. Die speziellen Vernetzungsmittel waren: (a) = 3,4-Dihydroxy 1,5-haxadien; (b)= Divinylbenzol; und (c) 2,5-Dimethyl-1,5-hexadien.
³ Es wurde ein Gramm der folgenden Initiatoren verwendet: (1) = Benzoylperoxid; und (2) = Azobisisobutyronitril.
&sup4; Anfängliche Polymerisationszeit in Minuten.
&sup5; Temperatur in Grad C für die anfängliche Polymerisation und die Härtung nach der Polymerisation.
&sup6; Härtungszeit nach der Polymerisation in Stunden.
&sup7; Ausbeute an getrocknetem Bioadhesiv auf der Basis der Gewichte der Ausgangsmaterialien und des gewonnenen Bioadhesivs.
&sup8; Eine Stickstoffspülung wurde während der Polymerisation verwendet und ebenso wurde entlüftetes destilliertes Wasser eingesetzt, das durch Kochen von destilliertem Wasser während eines Zeitraums von 10 Minuten hergestellt worden war.
Obwohl die Optimierung der Polymerisationsbedingungen aus den Werten von Tabelle 1 nicht hervorgeht, ist es aus diesen Werten ersichtlich, daß die hierin verwendbaren Bioadhesive in brauchbaren Mengen leicht hergestellt werden können. Es wird festgehalten, daß das erste in Tabelle 1 angegebene Bioadhesiv Bioadhesion und andere physikalische und chemische Eigenschaften aufweist, die im wesentlichen ident mit denen des im Handel erhältlichen Bioadhesivs sind, das unter der Bezeichnung Polycarbophil von A.H. Robins Co. in Richmond, Virginia, verkauft wird, ebenso wie von dem, das unter der Bezeichnung EX55 von der B.F. Goodrich Chemical Co. in Cleveland, Ohio, verkauft wird.

Beispiel 2: Messung der Adhesion

Wie oben angegeben, ist ein bioadhesives befeuchtendes bzw. feuchthaltendes Polymer gemäß dieser Erfindung ein wasserunlösliches, jedoch wasserquellbares, teilchenförmiges, faseriges vernetztes Carboxyfunktionelles Polymer, das angegebene Mengen von Carboxyl-Funktionalität und Vernetzungsmittel enthält. Zusätzlich zu dieser chemischen Definition muß ein brauchbares Bioadhesiv per definitionem auch eine Adhesion zwischen zwei Stücken von frisch entnommenem Kaninchenmagengewebe mit mindestens etwa 50 dyn/cm² aufweisen, wenn es unter den angegebenen Bedingungen gemessen wird. Diese Bedingungen und das für diese Messungen verwendete Gerät werden im folgenden beschrieben.
Das fur diese Messungen verwendete Gerät ist in Figur 1 dargestellt. Im Grunde genommen ist das Gerät ein standardisiertes Oberflächen-Tensiometer, wie es von der Biolar Corporation in North Grafton, Massachusetts, erhältlich ist, das durch Entfernung der du Nuoy Schleife modifiziert wurde, wobei diese durch einen verlängerten Verbindungsarm 48 und eine Halteeinrichtung 44 für entnommenes Magengewebe ersetzt wurde.
Frischer Magen wurde aus Kaninchen entnommen und sorgfältig mit einer gekühlten Lösung, die 0,9 Gewichtsprozent Natriumchlorid in destilliertem Wasser enthielt (normale Salzlösung) gewaschen, um den Inhalt zu entfernen. Der Magen wurde bis zu seiner Verwendung in belüfteter, gekühlter normaler Salzlösung aufbewahrt.
Das Gewebe aus dem Fundus-Teil des Magens wurde zu runder Gestalt zurechtgeschnitten und mit der Schleimhautseite nach außen unter Verwendung eines Gummibandes, über einem gewogenen Behälter, wie etwa einem 15 Milliliter Scintillationsröhrchen, das durch das Bezugszeichen 40 von Figur 1 gekennzeichnet ist, befestigt. Der Behälter 40 wurde in ein 500 Milliliter Becherglas 42, das Magenflüssigkeit enthielt, eingesetzt. Das Becherglas 42 wurde unter den Waageteil des modifizierten Tensiometers gestellt, wie in Fig. 1 gezeigt.
Ein getrennter Teil des entnommenen Magengewebes wurde in zwei Schichten aus glattem Muskel aufgeteilt; d.h., die äußere Längsschicht und die innere Ringmuskelschicht. Ein Stück der inneren Ringmuskelschicht wurde mit der Schleimliautseite nach außen über einen Gummistopfen Nr. 2 gelegt und das Gewebe wurde unter Verwendung einer Aluminium-Röhrchenkappe mit einer Öffnung der Einheitsgröße von etwa 0,78 cm² befestigt. Die Röhrchenkappe aus Aluminium ist von der Wheaton Company in Millville, New Jersey, erhältlich. Eine Halteeinrichtung in Form einer Ringschraube wurde in jenes Ende des Gummistopfens eingesetzt, das dem, wo das Gewebe befestigt war, gegenüberlag. Der Gummistopfen mit der Halteeinrichtung und dem befestigten Gewebe wurde bis zu seiner Verwendung in einer belüfteten, gekühlten normalen Salzlösung aufbewahrt.
Einhundert Mikroliter Magenflüssigkeit wurden zu Proben von jeweils 4 Milligramm jedes Polymers zugesetzt dessen Bioadhesion zu messen war. Eine Stunde nach dieser Zugabe wurde das gequoilene Polymer sorgfältig auf dem Gewebe auf dem Gummistopfen ausgebreitet. Alle überschüssige Flüssigkeit wurde von dem Polymer durch Abtupfen mit einem Tissue-Papier entfernt. Der Gummistopfen mit der Halteeinrichtung, dem Gewebe und dem Polymer 44 wurde an der Waage so aufgehängt, daß er in den Becher mit Magenflüssigkeit eintauchte. Sobald die Polymerschicht in einer Tiefe war, die der des bereits in dem Behälter auf dem Röhrchen 40 befindlichen Gewebes gleich war, wurde die Waage unter Verwendung geeigneter Gewichte auf null eingestellt. Der Gummistopfen mit der Halteeinrichtung, dem Gewebe und dem Polymer 44 wurde dann über dem Gewebe auf dem gewogenen Behälter 40 aufgehängt und dieser Behälter 40 wurde unter Verwendung der Hebeeinrichtung 46 zum Kontakt mit dem Polymer hochgehoben. Es wurde Sorgfalt walten gelassen, um zu gewährleisten, daß das Gewebe auf dem Behälter 40 nur das Polymer berührte.
Der Becher wurde dann langsam hochgehoben, bis die Gewebe in Kontakt kamen, wobei der Kontakt durch das Gewicht des Gummistopfens (1,8 Gramm) initiiert wurde. Nach einer Minute wurde das Gewicht entfernt und die zur Trennung des Polymers von dem Gewebe erforderliche Kraft wurde gemessen. Die zur Trennung der Schichten des Magengewebes ausgeübte Kraft wurde mit einer konstanten Geschwindigkeit von 10 Milligramm pro Sekunde gewichtsmäßig gesteigert, bis die Gewebe getrennt waren.
Es wurde eine Messung innerhalb von 5 Minuten nach dem Kontakt zwischen dem Gewebe und dem Adhesiv des Gummistopfens 44 und dem Gewebe des Röhrchens 40 durchgeführt. Entnommenes Magengewebe wurde entweder an dem Röhrchen oder an dem Gummistopfen innerhalb von 30 Minuten nach dem Töten des Kaninchens befestigt und wurde dabei als frisch entnommenes Gewebe erachtet.
Beispielhafte Ergebnisse unter Verwendung des obigen Messverfahrens sind für vier brauchbare Bioadhesive in der folgenden Tabelle 2 angegeben. Die Bioadhesive wurden nach der Beschreibung von Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, daß 0,3 Gewichtsprozent Vernetzungsmittel verwendet wurden. Nach der Herstellung wurden die Bioadhesive gesiebt und trockene Teilchen mit einer Größe von 30/40 mesh (US Standard Siebserie) wurden für diese Messungen verwendet. Tabelle 2 Messungen der Bioadhesion Polymer¹ Gewicht zur Trennung der Gewebe² Kraft zur Trennung der Gewebe³ Anzahl der Messungen
¹ Polymer 1= Polyacrylsäure, vernetzt mit 3,4-Dihydroxy-1,5-hexadien; Polymer 2 = Polyacrylsäure, vernetzt mit 2,5-Dimethyl-1,5-hexadien; Polymer 3 = Polyacrylsäure, vernetzt mit Divinylbenzol; und Polymer 4 = Polymethacrylsäure, vernetzt mit Divinylbenzol.
² Die Gewichte sind in Milligramm ± Standardfehler des Mittelwerts (S.E.M.) angegeben.
³ Die Kräfte sind in dyn/cm²±S.E.M. angegeben.
Unter Verwendung der obigen Meßeinrichtung erforderte p-HEMA, das im Handel von Aldrich Chemical Co. in Milwaukee, Wisconsin, erhältlich ist, eine Kraft von 29 dyn/cm² zur Trennung der Gewebe, während das Kationentauscher-Harz AMBERLITE 200, das von Rohm und Haas Co. in Philadelphia, Pennsylvania, erhältlich ist, fast keine Kraft zur Trennung der Gewebe erforderte.

Beispiel 3: Bioadhesion als eine Funktion des pH-Werts

Die gemessene Kraft, die zur Trennung eines bioadhesiven Polymers erforderlich ist, das das Reaktionsprodukt der Polymerisation von Acrylsäure mit 0,3 Gewichtsprozent 3,4-Dihydroxy-1,5-hexadien ist und eine Dichte von 1,56 g/cm³ aufweist, ist in Figur 2 dargestellt. Wie aus der Figur ersichtlich, wurde die maximale Adhäsion bei einem pH-Wert von etwa 5 bis etwa 6 beoabachtet. Der maximale Wert war mehr als das zweifache der Adhesivkraft, die bei den pH-Werten von 0,46, 1,42 oder 2,0 zur Trennung erforderlich war. Es ist auch ersichtlich, daß die durch das bioadhesive Polymer bewirkte Adhesion bei einem pH-Wert von 7 deutlich herabgesetzt war. Diese Herabsetzung war statistisch signifikant bei einem Studenten-t-Test, wobei p weniger als 0,01 betrug. Die bioadhesiven Kräfte wurden, wie oben in Beispiel 2 besprochen, gemessen.

Beispiel 4: Verfahren zur Befeuchtung von trockener Haut

Eine Zusammensetzung aus trockenem Polycarbophil (5 g, B. F. Goodrich EX55), dessen Größe klassiert war, um durch ein 400 mesh Sieb (US Standard Siebserie) hindurch zu gehen und dessen zahlengemittelte längste Dimensionen bei weniger als etwa 20 Mikron lagen, Mikrosilikat-Partikel (3,75 Gramm Syloid 244 FP, Davison Chemical Division, W. R. Grace & Co., Baltimore, Maryland), leichtes Mineralöl (50 ml), 95 % Ethanol (250 ml) und Wasser (mit destilliertem entionisiertem Wasser auf 1000 ml aufgefüllt) wurde durch Mischen unter Rühren hergestellt.
Die so hergestellte Zusammensetzung wird auf der trockenen Hautoberfläche in einer Menge von etwa 0,5-1 g pro 20-30 cm² zu befeuchtender Haut aufgebracht und haften gelassen. Die Polymerzusammensetzung haftet an der betreffenden Oberfläche und hält das Wasser mit der trockenen HautoberfIäche in Kontakt.

Beispiel 5: Verfahren zu Befeuchtung von trockener Haut

Eine Zusammensetzung wird durch Mischen unter Rühren von trockenem Polycarbophil (5,00 g; B.F. Goodrich EX55) mit einer zahlengemittelten Teilchengröße von etwa 2 bis etwa 5 Mikron und CARBOPOL 934P (2,50 g), Syloid 244 FP (3,75 g) mit leichtem Mineralöl (50,00 ml), 95 % Ethanol (250,00 ml), Harnstoff (100,00 g), Methylparaben (1 g), Propylparaben (0,5 g) hergestellt und mit destilliertem, entionisiertem Wasser auf 1000 ml verdünnt. Die enstehende Zusammensetzung hat eine weiche cremige Textur.
Diese Zusammensetzung wird nach der obigen Beschreibung in Beispiel 4 zur Behandlung von trockener Haut verwendet. Die Anwesenheit des Mineralöls und des CARBOPOLS 934 in der Zusammensetzung verbessert dessen Textur und macht die Zusammensetzung streichfähiger, wenn sie auf der Haut aufgebracht wird.

Beispiel 6: Verfahren zur Befeuchtung von trockener Vagina

Eine Zusammensetzung, die aus trockenem Polycarbophil (3 g) nach Beispiel 4, Methylparaben (0,2 g), Propylparaben (0,03 g) und Wasser (100 ml) hergestellt wurde, wird unter Rühren gemischt und der pH-Wert mit einer Lösung von Natriumzitrat in HCl auf 2,4 eingestellt. Die so hergestellte Zusammensetzung hat gelartige Konsistenz.
Etwa 4 g der obigen Zusammensetzung werden in einen Applikator von Plunger-Typ eingebracht. Der Applikator und sein Inhalt werden in die Vagina einer Frau nach der Menopause, die an trockener Vagina und Vaginitis leidet, eingesetzt und der Plunger wird niedergedrückt, um die Zusammensetzung in die Scheidenhöhle der Patientin auszupressen und dadurch mit der Vaginalschleimhaut in Kontakt zu bringen. Die so eingebrachte Zusammensetzung befeuchtet die Schleimhaut und schafft auch einen Gleiteffekt beim Geschlechtsverkehr.

Beispiel 7: Verfahren zur Befeuchtung von trockenem Mund

Eine Zusammensetzung, die aus dem trockenem Polycarbophil (2,0 g) von Beispiel 4, Sorbitol [NEOSORB P100T (10 g, Roquette Corporation)], Aspartam (0,06 g, NUTRASWEET ), einem Zitrone- Vanille-Geschmack (1,0 g), Methylparaben (0,20 g), Propylparaben (0,03 g) und Wasser (100 ml) hergestellt wird, wird unter Rühren gemischt und mit Natriumzitrat-HCl in HCl auf pH 2,5 eingestellt.
Die Zusammensetzung wird in den Mund eingebracht, um das darin befindliche trockene oder ausgetrocknete Gewebe zu befeuchten. Eine ähnliche Zusammensetzung kann in verschiedenen Applikationsformen verabreicht werden, wie als ein wässeriger Spray, ein Gel, eine Kautablette, ein trockenes Pulver, als Waffel, Pastille, Lutschtablette und als Emulsion. Die zusätzlichen Anwendungsformen werden durch allgemein bekannte Verfahren bereitet und müssen von den oben aufgezählten Bestandteilen nur das bioadhesive befeüchtende bzw. feuchthaltende Polymer enthalten.
Unabhängig von der Form, in der die Zusammensetzung verwendet wird, kommt das bioadhesive Polymer mit dem Membrangewebe des Mundes in Kontakt und hält das Wasser innerhalb der Mundschleimhaut fest.

Beispiel 8: Verfahren zur Befeuchtung von trockenem Auge

Polycarbophil (B.F. Goodrich EX55) wird getrocknet, gemahlen und gesiebt, um Teilchen zu bilden, die durch ein 400 mesh Sieb (US Standard Siebserie) hindurchgehen und deren zahlengemittelte längste Dimension bei etwa 2-5 Mikron liegt. Eine Zusammensetzung dieser Polycarbophil-Teilchen (3,0 g) mit Wasser (100 ml) wird durch Mischen unter RÜhren hergestellt und auf einen pH von 5,5 eingestellt. Es wird unter weiterem Rühren ein Elektrolyt zugesetzt, um eine verdickte Flüssigkeit zu ergeben. Diese Flüssigkeit wird in einer Menge von etwa 0,025-0,05 ml mit einem Augentropf-Fläschchen auf die Augenschleimhaut aufgebracht. Der entstehende Kontakt mit der Augenschleimhaut wird solange aufrechterhalten, bis der behandelte Patient eine weitere Behandlung braucht, was sich durch einen stechenden Schmerz des Auges ankündigt.
Die obigen Angaben sind als Erläuterung der vorliegenden Erfindung, nicht jedoch als deren Beschränkung aufzufassen. Zahlreiche Veränderungen und Modifikationen können durchgeführt werden, ohne den Rahmen der Erfindung, wie er in den Ansprüchen dargelegt ist, zu verlassen.

Claims

1. Ein kosmetisches Verfahren zur Befeuchtung bzw. Feuchthaltung der Haut oder Schleimhaut von Säugetieren, bei welchem die Haut oder Schleimhaut von Säugetieren mit einer zur Befeuchtung bzw. Feuchthaltung wirksamen Menge einer Zusammensetzung in Kontakt gebracht wird, die im wesentlichen besteht aus einem bioadhesiven, wasserquellbaren, jedoch wasserunlöslichen, teilchenförmigen, faserigen, vernetzten, Carboxyfunktionellen Polymer, das enthält: (a) eine Vielzahl sich wiederholender Einheiten, von denen mindestens 80 Prozent mindestens eine Carboxyl-Funktion enthalten, und (b) ein im wesentlichen von Polyalkenyl-Polyether freies Vernetzungsmittel in einer Menge von 0,05 bis 1,5 Prozent (bezogen auf das Gewicht der unpolymerisierten, sich wiederholenden Einheiten und der Vernetzungsmittel); und

Aufrechterhaltung dieses Kontakts während eines zur Befeuchtung bzw. Feuchthaltung dieser in Kontakt gebrachten Haut oder Schleimhaut ausreichenden Zeitraums.

2. Das Verfahren nach Anspruch 1, worin die genannten Teilchen aus bioadhesivem Polymer in ihrer Größe so klassiert sind, daß sie in trockenem Zustand durch ein 400 mesh Sieb der US-Standard-Siebserie hindurchgehen.

3. Das Verfahren nach Anspruch 2, worin die genannten Teilchen aus bioadhesivem Polymer eine zahlengemittelte längste Dimension von 2 bis 5 Mikron aufweisen.

4. Das Verfahren nach einem beliebigen vorhergehenden Anspruch, worin die genannten Teilchen aus bioadhesivem Polymer vor dem in-Kontakt-Bringen in einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel dispergiert werden.

5. Das Verfahren nach Anspruch 4, worin das genannte physiologisch verträgliche Verdünnungsmittel ein flÜssiges Medium ist.

6. Das Verfahren nach Anspruch 5, worin das genannte flüssige Medium Wasser enthält.

7. Das Verfahren nach einem beliebigen vorhergehenden Anspruch, worin die Zusammensetzung umfaßt: 0,25 bis 5 Gewichtsprozent des genannten bioadhesiven Polymers, das (a) eine Vielzahl sich wiederholender Einheiten, von denen mindestens 90 Prozent mindestens eine Carboxyl-Funktion enthalten, und (b) 0,1 bis 1,0 Prozent des genannten Vernetzungsmittels enthält.

8. Das Verfahren nach Anspruch 7, worin die genannte Zusammensetzung gelartige Konsistenz aufweist.

9. Das Verfahren nach Anspruch 8, worin die genannte Zusammensetzung in einer Menge aufgebracht wird, die ausreicht, um 10 bis 50 mg/cm² auf der Haut vorzusehen.

10. Das Verfahren nach Anspruch 8, worin die Vaginalschleimhaut mit 1 bis 5 Gramm der genannten Zusammensetzung, die 0,25 bis 3 Gewichtsprozent des genannten bioadhesiven Polymers enthält, in Kontakt gebracht wird.

11. Das Verfahren nach Anspruch 7, worin die genannte Zusammensetzung die Konsistenz einer gießbaren Flüssigkeit aufweist.

12. Das Verfahren nach Anspruch 11, worin die genannte Zusammensetzung in einer Menge aufgebracht wird, die ausreicht, um 0,025 bis 1 mg/cm² auf der Schleimhaut des Auges vorzusehen.

13. Das Verfahren nach Anspruch 11, worin die Mundschleimhaut mit 0,25 bis 5 Gewichtsprozent des genannten bioadhesiven Polymers in Kontakt gebracht wird.

14. Die Verwendung einer bioadhesiven Zusammensetzung als kosmetisches Befeuchtungs bzw. Feuchthaltemittel für die Haut oder Schleimhaut von Säugetieren, wobei diese Zusammensetzung im wesentlichen besteht aus Wasser und einer befeuchtenden bzw. feuchthaltenden Menge eines wasserquellbaren, jedoch wasserunlöslichen, teilchenförmigen, faserigen, vernetzten, Carboxy-funktionellen Polymers, das enthält: (a) eine Vielzahl sich wiederholender Einheiten, von denen mindestens 30 Prozent mindestens eine Carboxyl-Funktion enthalten, und (b) ein im wesentlichen von Polyalkylen-Polyether freies Vernetzungsmittel in einer Menge von 0,05 bis 1,5 Prozent (basierend auf dem Gewicht der unpolymersietten, sich wiederholenden Einheiten und des Vernetzungsmittels).

15. Die Verwendung eines bioadhesiven Polymers in der Herstellung einer Zusammensetzung für die therapeutische Behandlung von Trockenzustanden der Haut oder Schleimhaut von Säugetieren, wobei diese Zusammensetzung im wesentlichen besteht aus Wasser und einer befeuchtenden bzw. feuchthaltenden Menge eines wasserquellbaren, jedoch wasserunlöslichen, teilchenförmigen, faserigen, vemetzten, Carboxy-fünktionellen Polymers, das enthält: (a) eine Vielzahl sich wiederholender Einheiten, von denen mindestesn 30 Prozent mindestens eine Carboxyl-Funktion enthalten, und (b) ein im wesentlichen von Polyalkylen-Polyether freies Vemetzungsmittel in einer Menge von 0,05 bis 1,5 Prozent (basierend auf dem Gewicht der unpolymerisierten, sich wiederholenden Einheiten und des Vemetzungsmittels).

16. Die Verwendung nach Anspruch 15, worin die genannte Zusammensetzung so ist, wie sie in einem der Ansprüche 2 bis 8 definiert ist.