DE69129696T2

DE69129696T2 - Polymeres arzneimittelabgabesystem

Info

Publication number: DE69129696T2
Application number: DE69129696T
Authority: DE
Inventors: Nienyuan James Irvine Ca 92714 Chang
Original assignee: Allergan Inc
Current assignee: Allergan Inc
Priority date: 1990-04-27
Filing date: 1991-04-19
Publication date: 1999-02-25
Anticipated expiration: 2011-04-20
Also published as: EP0537165A4; JPH05507683A; WO1991016869A1; CA2079676A1; IE911413A1; US5474780A; ATE167800T1; DE69129696D1; AU7796391A; EP0537165A1; EP0537165B1; AU640232B2

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich im allgemeinen auf einen erodierbaren, polymeren Depot- bzw. hinhaltenden-Freisetzungs- Arzneistoffabgabeträger. Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere Arzneistoffabgabesysteme, die ein Homopolymer oder ein Copolymer aus Maleinsäureanhydrid oder aus Niederalkyl-Maleinsäureanhydrid einschließen, das zur Verwendung bei der Behandlung von Augenbeschwerden bzw. -zuständen und zur Verwendung in ähnlichen physiologischen Umgebungen bestimmt ist. Das erodierbare Polymersystem vereinfacht die Aufbringung bzw. Anwendung und Entfernung des Arzneistoffabgabesystems und kann ausgestaltet sein, um spezielle Erosionsprofile bereitzustellen, die die Festlegung einer Arzneistoffabgabe-Verabreichung in bequemen täglichen oder wöchentlichen Zeitabständen ermöglichen.
Die WO-A-8910740 offenbart anästhetische Bukkalpflaster, die aus einem Copolymer aus Methylvinylether und Maleinsäureanhydrid gebildet sein können. Jedoch offenbart diese Druckschrift nicht das erodierbare Polymer der vorliegenden Erfindung.
S. Mortada offenbart in Pharmazie (36, H.6 (1991)) die Zubereitung von Mikrokapseln unter Verwendung des N-Butyl-Halbesters des Polymers Polyvinylmethylether-Maleinsäureanhydrid. Jedoch war der Maleinsäureanhydrid-Anteil, wie bei der WO-A-8910740, im Polymer ringgeöffnet und, folglich, offenbart diese Druckschrift das erodierbare Polymer der vorliegenden Erfindung nicht.

Ausgangspunkt der Erfindung

Ein Problem bei der Verabreichung vieler pharmazeutischer Arzneimittel und diagnostischer Verbindungen war die Notwen digkeit, ausreichende Mengen dieser Verbindungen für eine ausreichende Zeitspanne in Berührung mit den Zielgeweben und -systemen zu halten, um das therapeutische oder diagnostische Ziel zu erreichen. Dieses Problem ist insbesondere in Bezug auf Verbindungen akut, die an das Auge verabreicht werden. In der Umgebung des Auges entfernt die Tränen-Umsatzrate und die Ableitung durch das Tränensystem schnell einen Hauptteil jeder Verbindung, die dem Auge verabreicht wird, so daß nur ein kleiner Teil der ursprünglichen Dosis für eine verlängerte Zeitspanne im Auge verbleibt. Als Ergebnis ist die wiederholte Verabreichung relativ großer Dosen erforderlich, um diesen Verlust zu kompensieren und um sicherzugehen, daß eine wirksame Konzentration des erwünschten pharmazeutischen Mittels mit dem Auge in Berührung bleibt.
Ähnliche Probleme treten ebenfalls in Verbindung mit der Nasenschleimhaut, der Mundhöhle und ähnlichen physiologischen Umgebungen bzw. Milieus auf.
Ein Alternativmethode zum Zurückhalten bzw. zur Retention eines ophthalmischen Arzneistoffes im Auge war die Verwendung viskoser Salben und Gels, die dazu entwickelt wurden, den schnellen Verlust pharmazeutischer Verbindungen zu verlangsamen. Diese halbfeste Arzneimittel enthaltenden Zusammensetzungen werden direkt auf die Bindehaut des Auges aufgetragen und verbleiben in der blind endenden Ausbuchtung bzw. dem Bindehautsack, bis sie physikalisch oder mechanisch entfernt werden. Obwohl sie beim Zurückhalten geeigneter Arzneistoff-Dosen in Berührung mit der Augenoberfläche angemessen wirksam sind, ist ein Hauptnachteil, der mit Salben und Gels verbunden ist, die Schwierigkeit, bei derartigen sehr variablen Systemen eine kontrollierte Dosis abzugeben. Bis jetzt ist es nicht möglich gewesen, vorgeformte Gels in einer fertigen und bequemen Weise aus Mehrdosen-Behältnissen abzugeben. Überdies können früher bekannte, Arzneistoff enthaltende Salben und Gels Sichtbehinderungen, ebenso wie eine ästhetisch unerwünschte Krustenbildung entlang der Lidränder ergeben. Dies und eine mögliche Blockade des Tränenkanals kann zu einer verminderten Annehmbarkeit bzw. Erträglichkeit und Verwendung derartiger Systeme durch den Patienten führen.
Eine weitere Lösungsmethode dieser Probleme war die Verwendung von Arzneistoff-enthaltenden Okulareinsätzen bzw. Okularinserten. Diese Vorrichtungen sind typischerweise aus feinporigen festen Polymeren gebildet, die ein Reservoir bzw. Speicher des Arzneistoffes oder des diagnostischen Mittels, das gewünscht wird, einschließen. Diese Vorrichtungen werden als eine schmale Scheibe, als ein Zylinder oder als ein Streifen geformt in den Bindehautsack des Auges eingesetzt, wo sie für Zeitspannen mehrerer Tage oder Wochen verbleiben, während die darin enthaltenen pharmazeutischen Verbindungen ununterbrochen in die Tränenflüssigkeiten diffundieren. Ein bedeutender Nachteil, der mit derartigen festen Einsetz-Vorrichtungen verbunden ist, ist, daß viele Patienten, besonders die Älteren, beim Einsetzen oder Entfernen eines festen Gegenstandes aus dem Bindehautsack des Auges Schwierigkeiten haben. Als Ergebnis ist es oftmals für das medizinische Personal notwendig, derartige Vorrichtungen in die richtige Lage zu bringen, ebenso, wie sie am Ende ihrer Nutzlebensdauer zu entfernen. Noch wichtiger ist, daß gegenwärtig erhältliche Okularinserte oft aus ihrer Position aus dem Auge herausfallen. Zusätzlich können diese Vorrichtungen unbequem sein, wenn sie ins Auge eingesetzt sind.
Eine weitere Alternativmethode zur Lösung dieser Probleme war die Verwendung von Arzneistoffabgabe-Verbindungen, die bei Raumtemperatur flüssig sind, die jedoch halbfeste Verbindungen bilden, wenn sie auf Körpertemperaturen erwärmt werden. In ähnlicher Weise sind weiterhin Verbindungen, die sich aus Flüssigkeiten in Reaktion auf pH-Wertveränderungen in Halbfeststoffe umwandeln, vorgeschlagen worden. Obwohl sie für ihre beabsichtigten Zwecke wirksam sind, können derartige Verbindungen viele der Nachteile erleiden, die mit Salben und Gels verbunden sind und können noch immer eine wiederholte Verabreichung während des Tages erfordern.
Alternativ wurden weiterhin bioerodierbare Mikroteilchen- Suspensionen zur Abgabe ophthalmischer Arzneistoffe verwendet. Beispielsweise offenbart das US-Patent Nr. 4001388 ein Orthoester-Homopolymerarzneimittel, das in einem flüssigen Träger wie beispielsweise in einer physiologischen Salzlösung, in Silikonöl, Mineralöl und dergleichen, suspendierte Mikroteilchen bzw. Mikrodispersionsteilchen enthält. In ähnlicher Weise offenbart US-Patent Nr. 4865846 ein Arzneistoffabgabesystem, das aus einer Flüssigkeit und einem Salben-Träger gebildet ist, der einen ophthalmischen Arzneistoff und einen bioerodierbaren Dispersionsteilchen-Träger enthält, der zusätzliche Arzneistoffe beinhaltet. Das Bioerosions-Merkmal ist dazu bestimmt, den Aufbau von Dispersionsteilchen-Material im Auge zu verhindern, ebenso wie eine kontrollierte Arzneistoff-Freisetzung zu ergeben. In der Praxis jedoch reduziert ein signifikanter Verlust durch das Tränen-Abflußsystem die Wirksamkeit derartiger Abgabesysteme.
Es ist demgemäß eine Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung, einen Depot-Arzneistoffabgabeträger zur Verwendung bei der Behandlung oder Diagnose ophthalmischer Leiden ebenso wie zur Verwendung in physiologischen Milieus bereitzustellen, die dem Augenmilieu ähnlich sind.
Es ist eine zusätzliche Aufgabe der vorliegenden Erfindung, einen erodierbaren Augenarzneistoff-Abgabeträger bereitzustellen, der in den Bindehautsack des Auges ohne die Notwendigkeit professioneller medizinischer Hilfe eingesetzt werden kann und der die Notwendigkeit einer nachfolgenden Entfernung des Trägers durch den Patienten oder durch medizinisches Personal beseitigt.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, einen ophthalmischen Arzneistoff-Abgabeträger bereitzustellen, der für das Wohlbefinden des Patienten selbstgleitend ist und der noch mukoadhäsive Eigenschaften zum Zurückhalten an der Konjunktivalschleimhaut zeigt.
Es ist eine weitere zusätzliche Aufgabe der vorliegenden Erfindung, einen ophthalmischen Arzneistoff-Abgabeträger bereitzustellen, der bequem in kontrollierten Dosen in täglichen oder wöchentlichen Zeitabständen oder wenn erwünscht öfter, verabreicht werden kann.

Zusammenfassung der Erfindung

Allgemein festgestellt erfüllt die vorliegende Erfindung die vorstehend beschriebenen Aufgaben, indem sie polymere Arzneistoff-Abgabeträger bereitstellt, die selbstadhäsive und bioadhäsive Eigenschaften zeigen, und die noch immer in einer kontrollierten Art langsam erodieren, um die hinhaltende Freisetzung pharmazeutischer oder diagnostischer Verbindungen bereitzustellen, während die Notwendigkeit für eine medizinische Hilfe beim Einsetzen oder Entfernen des Arzneistoff-Abgabesystems beseitigt wird. Es ist noch wichtiger, daß die polymeren Arzneistoff-Abgabeträger der vorliegenden Erfindung zum bequemen In-Kontakt-Verbleiben mit der Oberfläche eines Patientenauges für eine Zeitspanne von Stunden, Tagen oder sogar bis zu einer Woche oder mehr ausgestaltet sein können.
Die polymeren Arzneistoff-Abgabeträger der vorliegenden Erfindung verwenden insbesondere eine umhüllende Membran oder eine monolithische Trägermatrix, die aus einem Homopolymer oder Copolymer aus Maleinsäureanhydrid oder aus Niederalkyl-Maleinsäureanhydrid, wie es in den hierzu beigefügten Ansprüchen definiert ist, gebildet ist, die zur Hydrolyse und zur Erosion in einer kontrollierten Weise bestimmt sind, um den Arzneistoff- Abgabeträger von der Zielstelle durch den normalen Umsatz an physiologischen Flüssigkeiten, wie er beispielsweise beim Tränenumsatz und beim Tränenabfluß im Auge auftritt, langsam zu entfernen. Wie der Fachmann erkennen wird, erleichtert die Erosion des polymeren Arzneistoff-Abgabeträgers weiterhin die Freisetzung umhüllter pharmazeutischer Mittel oder diagnostischer Verbindungen, die mit dem Polymer beschichtet oder homogen in der Polymermatrix integriert sein können. Überdies dient die Polymererosion weiterhin dazu, die Oberfläche des Arzneistoff- Abgabeträgers mit einer selbstgleitenden Schicht aus hydrolysiertem Polymer zu beschichten. Obwohl man normalerweise erwarten würde, daß die selbstgleitende Wirkung die Anordnung des Arzneistoff-Abgabeträgers unstabil machen würde, zeigt der einzigartige polymere Arzneistoff-Abgabeträger der vorliegenden Erfindung mukoadhäsive Eigenschaften, was sein Zurückhalten an der Zielstelle während des kontrollierten Erosionsvorganges erleichtert.
Gemäß der Lehren der vorliegenden Erfindung können die polymeren Arzneistoff-Abgabeträger der vorliegenden Erfindung in einer Vielzahl von dreidimensionalen Strukturen und Konfigurationen ausgebildet sein, die sich von Mikrodispersionsteilchen zu Mikrokapseln und bis zu Augeninserten erstrecken. Auf diese Weise kann die verfügbare Oberflächen-Fläche bzw. Oberfläche und somit die Erosionsgeschwindigkeit kontrolliert werden, um Arzneistoff-Abgabeträger zu erzeugen, die für spezielle Zeitspannen am Ort verbleiben. Der Mikrodispersionsteilchen- oder Mikrokapseln-Aufbau ist zur Bereitstellung eines 12-24 Stunden- Erosionsprofils zur bequemen, einmal-pro-Tag-Verabreichung bemessen, obwohl kürzere Profile ebenfalls als innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung betrachtet werden. Für längere Behandlungszeitspannen können die Arzneistoff- Abgabeträger der vorliegenden Erfindung als makroskopische Inserte ausgebildet sein, die für Zeitspannen in der Größenordnung einer Woche am Ort verbleiben. Jedoch werden die Arzneistoff-Abgabeträger der vorliegenden Erfindung im direkten Gegensatz zu Gels und Insert-Vorrichtungen nach dem Stand der Technik, die geschultes medizinisches Personal verlangen, um die Vorrichtungen zu entfernen, langsam über die beabsichtigte Zeitspanne hinweg bis zu dem Punkt, an dem der Arzneistoff- Abgabeträger am Ende seiner vorausgesehenen Nutzlebensdauer vollständig von der Zielstelle entfernt ist, erodieren.
Es wird als innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung betrachtet, die Mikrodispersionsteilchen oder Mikrokapsel-Form der polymeren Arzneistoff-Abgabeträger in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Lösung zur Tropfen-Einführung wo erwünscht zu suspendieren. Wie der Fachmann erkennen wird, erfordern wässrige Suspensionen eine Formulierung bzw. Zubereitung unmittelbar vor Verabreichung, wohingegen nichtwässrige Lösungen über beträchtlich längere Zeitspannen vor Verabreichung zubereitet und aufbewahrt werden können. Es sollte zusätzlich weiterhin erwähnt werden, daß die adhäsiven Eigenschaften des Homopolymers oder Copolymers aus Maleinsäureanhydrid oder Niederalkyl-Maleinsäureanhydrid bewirkt, daß die Mikrodispersionsteilchen- oder Mikrokapseln-Formen der Arzneistoff- Abgabeträger sich im Anschluß an die Hydrolysierung selbst zusammenkleben, um eine vereinheitlichte Zusammenballung bzw. Agglomeration zu bilden, die im Anschluß an die Verabreichung am Ort verbleibt.
Wie nachstehend ausführlich erörtert wird, kann eine breite Vielzahl therapeutischer oder diagnostischer Mittel bei dem polymeren Arzneistoff-Abgabeträger gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Diese Verbindungen können in eine homogene monolithische Matrix eingeschlossen sein, um Mikrodispersionsteilchen oder makroskopische Okular- bzw. Augeninserte zu bilden. Alternativ können die pharmazeutischen Mittel durch eine Schicht oder Membran des Polymers, wie erwünscht, umhüllt bzw. eingekapselt sein. Jede Ausgestaltung ergibt alternative Arzneistofffreisetzungs- und Erosionsprofile, die modifiziert oder kombiniert werden können, um einen optimalen therapeutischen Nutzen hervorzurufen.
Weitere Aufgaben und Vorteile der polymeren Arzneistoff-Abgabeträger der vorliegenden Erfindung, ebenso wie ein besseres Verständnis davon, werden dem Fachmann aus einer Betrachtung der nachfolgenden ausführlichen Erklärung derer bevorzugten beispielhaften Ausführungsformen geliefert. Es wird auf die beigefügten Zeichnungsseiten Bezug genommen, die nunmehr zuerst kurz beschrieben werden.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Fig. 1 ist eine graphische Darstellung, die die Freisetzung verschiedener Konzentrationen an Dipivefrin (DPE) über die Zeit hinweg aus Poly (methyl-vinylether/maleinsäureanhydrid) Copolymeren zeigt, die verschiedene Mengen an freier Säure enthalten, was die Grundsätze der vorliegenden Erfindung veranschaulicht;
Fig. 2 ist eine graphische Darstellung, die die kummulative Arzneistoff-Freisetzung und Polymer-Erosion eines Mikrodispersionsteilchen-Arzneistoff- Abgabeträgers zeigt, der gemäß den Lehren der vorliegenden Erfindung gebildet wurde,
Fig. 3 ist eine graphische Darstellung, die die aus einem okularen Arzneistoff-Abgabeträger freigesetzte Rhodaminkonzentration zeigt, der gemäß den Lehren der vorliegenden Erfindung erzeugt wurde,
Fig. 4 ist eine graphische Darstellung, die die aus einem Mikrodispersionsteilchen-Arzneistoff- Abgabeträger freigesetzte Natriumfluorescein- Konzentration zeigt, der gemäß den Lehren der vorliegenden Erfindung ausgebildet wurde;
Fig. 5 ist eine graphische Darstellung, die die Veränderung des Augeninnendrucks (intraocular pressure = IOP) als ein Ergebnis einer Dipevefrin (DPE)-Verabreichung gemäß den Lehren der vorliegenden Erfindung zeigt.

Ausführliche Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen

Gemäß einem allgemeinen Grundgedanken umfassen die Arzneistoff- Abgabeträger der vorliegenden Erfindung ein Homopolymer oder Copolymer aus Maleinsäureanhydrid oder Niederalkyl-Maleinsäureanhydrid, das eine therapeutische oder diagnostische pharmazeutische Verbindung, wie sie in den hierzu beigefügten Ansprüchen definiert ist, einschließt. Wegen der einzigartigen kontrollierten Hydrolyse- und Erosionseigenschaften, die von diesen Verbindungen gezeigt werden, sind die Arzneistoff-Abgabeträger, die gemäß den Lehren der vorliegenden Erfindung gebildet werden, insbesondere zur Verwendung in Verbindung mit der Diagnose oder Behandlung von Verletzungen oder Erkrankungen des Auges gut geeignet. Jedoch wird der Fachmann klar erkennen, daß die Arzneistoff-Abgabeträger der vorliegenden Erfindung auch zur Verwendung in biologischen Systemen, die einen, demjenigen der Tränensekretionen, die für die Augenoberfläche üblich sind, analogen physiologischen Flüssigkeitsumsatz zeigen, gut geeignet sind. Demgemäß werden die folgenden beispielhaften Ausführungsformen für Erklärungszwecke und ohne den Umfang der vorliegenden Erfindung einzuschränken im Zusammenhang okularer Arzneistoff- Abgabesysteme erörtert, die zur Verwendung bei der Abgabe ophthalmischer Verbindungen bestimmt sind. Jedoch sind diese Lehren auf alternative physiologische Systeme leicht anwendbar.
Ein beispielhafter Okular-Arzneistoff-Abgabeträger, der gemäß den Lehren der vorliegenden Erfindung erzeugt wird, wird insbesondere aus einem Homopolymer aus Maleinsäureanhydrid oder Niederalkyl-Maleinsäureanhydrid oder einem Copolymer aus Maleinsäureanhydrid oder Niederalkyl-Maleinsäureanhydrid und einem weiteren Comonomer gebildet, die von ungefähr 1 bis 60 Gewichtsprozent (G/G) therapeutische oder diagnostische pharmazeutische Verbindung einschließen. Die pharmazeutische Verbindung der Wahl kann in dem Polymer eingeschlossen sein, um eine monolithische Matrix zu bilden oder kann alternativ durch das Polymer umhüllt bzw. eingekapselt sein, um eine Mikrokapsel zu bilden. Jede alternative Ausgestaltung weist ihre eigenen begleitenden Vorteile und Merkmale auf.
Beispielsweise kann die monolithische Matrix-Form des Copolymer- Arzneistoffabgabeträgers als eine Vielzahl von Mikrodispersionsteilchen erzeugt werden, deren Größe vorzugsweise in der Größenordnung von ungefähr 2 um bis 200 um liegt. Diese Ausgestaltung ergibt den höchsten Grad an Oberfläche, weswegen die damit verbundenen Faktoren bzw. Kennzahlen der Arzneistoff-Abgabegeschwindigkeit und der Erosions-Geschwindigkeit am höchsten sind. Alternativ kann der monolithische Matrix-Arzneistoffabgabeträger als ein Insert ausgebildet sein, das eine Größe in der Größenordnung von 500 um bis 5000 um aufweist. Bei dieser makroskopischen Größe ist das Verhältnis der Oberfläche zum Volumen der monolithischen Matrix signifikant reduziert und als Ergebnis ist das Arzneistoff-Freisetzungsprofil und Erosionsprofil ebenfalls gleichzeitig verringert.
Als eine zusätzliche Alternative kann der Arzneistoff-Abgabeträger in der Mikrokapsel-Konfiguration formuliert bzw. zubereitet werden, bei der jede Mikrokapsel vorzugsweise Maße in der Größenordnung von 2 um bis 200 um aufweist. Während das Verhältnis der Oberfläche zum Volumen bei dieser letzteren Konfiguration zu derjenigen, die bei der monolithischen Mikrodispersionsteilchen-Matrix-Form des Arzneistoff-Abgabeträgers erzeugt wird, analog ist, kann die Beladung mit Arzneistoff erheblich höher sein. Somit wird die Bildung von Mikrodispersionsteilchen und von festen Inserten aus einer monolithischen Matrix aus einem Homopolymer von Maleinsäureanhydrid oder Niederalkyl-Maleinsäureanhydrid oder aus einem Copolymer aus Maleinsäureanhydrid oder Niederalkyl-Maleinsäureanhydrid und einem anderen Comonomer, die von ungefähr 2 bis 20 Gewichtsprozent pharmazeutische Verbindung einschließen, als innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung betrachtet. Es wird alternativ ebenfalls als innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung betrachtet, Mikrokapseln derartiger Homopolymere oder Copolymere zu erzeugen, die von ungefähr 5 bis 60 Gewichtsprozent pharmazeutische Verbindung einschließen. Jede der vorhergehenden alternativen Ausführungsformen des Arzneistoff- Abgabeträgers der vorliegenden Erfindung zeigt eine einzigartige kontrollierte Hydrolyse und ein resultierendes kontrolliertes Erosionsprofil, das insbesondere zur Verwendung im Augenmilieu und weiteren analogen physiologischen Systemen gut geeignet ist.
Die Comonomere und/oder das Niederalkyl-Maleinsäureanhydrid, die die polymeren Arzneistoff-Abgabesysteme der vorliegenden Erfindung umfassen, werden ausgewählt, um ein Polymer bereitzustellen, das bezüglich des Maleinsäureanhydrid-Homopolymers eine verringerte Hydrophilie zeigt. Somit wird gemäß der Lehren der vorliegenden Erfindung der Arzneistoff-Abgabeträger vorzugsweise ein Niederalkyl-Maleinsäureanhydrid oder ein Comonomer einschließen, das zur Verringerung der Hydrophilie des sich ergebenden Polymers, wie mit derjenigen von Maleinsäurehomopolymer verglichen, geeignet ist. Die Maleinsäureanhydrid- oder Niederalkyl-Maleinsäureanhydrid enthaltenden Homopolymere und Copolymere der vorliegenden Erfindung erodieren insbesondere durch Hydrolyse zu Carboxyl-Radikalen (beispielsweise Carbonsäure und Carboxylat-Radikale). Im Maleinsäureanhydrid-Homopolymer ist das Verhältnis von Kohlenstoffatomen zu Carboxyl-Radikalen 2. Eine Copolymerisierung von Maleinsäureanhydrid mit Comonomeren zur Erhöhung des Verhältnisses von Kohlenstoffatomen zu Carboxyl-Radikalen von 2 auf einen Bereich von vorzugsweise von ungefähr 3 bis ungefähr 7, und am meisten bevorzugt von ungefähr 3,5, dient zur Verminderung der Hydrophilie des Copolymers und verzögert als Ergebnis die Hydrolysegeschwindigkeit und die damit verbundene Freisetzungsgeschwindigkeit der eingeschlossenen pharmazeutischen Verbindung. In ähnlicher Weise wird das Ersetzen eines Teils oder des gesamten Maleinsäureanhydrids mit einem Niederalkyl-Maleinsäureanhydrid das Verhältnis von Kohlenstoffatomen zu Carboxyl-Radikalen erhöhen und somit die Hydrolysegeschwindigkeit verlangsamen.
Wie der Fachmann erkennen wird, sollte zur Erzielung der erwünschten Verminderung der Hydrophilie der Comonomer-Bestandteil im wesentlichen frei von hydrophilen Gruppen sein. Demgemäß werden Kohlenwasserstoff-Comonomere und Kohlenwasserstoff- Comonomere, die mit nicht-hydrophilen Substituenten substituiert sind, bevorzugt. Beispielhafte nicht-hydrophile Substitu enten, die an den Comonomeren der vorliegenden Erfindung substituiert sein können, schließen ein:
-X, -O-R,
wobei X ein Halogen-Radikal (beispielsweise ein Fluor- oder ein Chlor-Radikal) ist und R ein Alkyl- Radikal (beispielsweise ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub2; und vorzugsweise ein C&sub1;&submin;&sub8;- Alkyl-Radikal) ist.
Somit können die folgenden, beispielhaften Comonomere mit Maleinsäureanhydrid copolymerisiert werden, um Maleinsäureanhydrid-Copolymere innerhalb des Umfangs und der Lehren der vorliegenden Erfindung zu erzeugen: C&sub1;&submin;&sub4; Niederalkylvinylether, einschließlich Metylvinylether, Butadien, Styrol, Isopren, Ethylen, Propylen, Vinylchlorid und C&sub1;&submin;&sub8; Alkylester aus Acrylsäure oder Methacrylsäure, einschließlich N-Butylacrylat, 2-Ethylhexylacrylat, Methylmethacrylat, Vinylacetat, Vinylcrotonat, Vinylidenchlorid etc.. Das Comonomer ist vorzugsweise ein Niederalkylvinylether wie beispielsweise Methylvinylether.
Gemäß den Lehren der vorliegenden Erfindung variiert das Verhältnis von Comonomer zu Maleinsäureanhydrid von 0 bis ungefähr 3 und vorzugsweise von ungefähr 1 bis 2. Am meisten bevorzugt ist das Verhältnis des Comonomers zu Maleinsäureanhydrid oder zu Niederalkyl-Maleinsäureanhydrid ungefähr 1 und ist das Copolymer Poly-(Methylvinylether/Maleinsäureanhydrid), ein hydrophobes Polymer der folgenden allgemeinen Struktur:
bei der R¹ OCH&sub3; ist und R² und R³ jeweils Wasserstoff sind. Von der GAF unter dem Handelsnamen Gantrez AN® erhältlich, kann Poly-(Methylvinylether/Maleinsäureanhydrid) in einer Viel zahl von Molekulargewichts-Zahlenmitteln bezogen werden, von denen berichtet wird, daß sie sich von 20 000 bis 100 000 erstrecken. Wie dem Fachmann bekannt ist, wird berichtet, daß diese selben Copolymere auf Gewichts-gemittelter Grundlage Molekulargewichte im Bereich von 250 000 bis 1 100 000 aufweisen. Das Copolymer ist relativ untoxisch (LD&sub5;&sub0; = 8 g/kg bei weißen Ratten) und weist einen Erweichungspunkt nahe 225ºC auf. Nach Berührung mit einem wässrigen Medium hydrolisieren die Anhydrid- Funktionalitäten des Copolymers leicht, um die freie Säure zu bilden. Diese anfängliche Hydrolyse führt zur Bildung eines weichen Polymer-Hydrogels und, wenn die Hydrolyse fortschreitet wird das Copolymer im umgebenden wässrigen Medium löslich. Diese Eigenschaften sind vom Molekulargewicht unabhängig und somit sind irgendwelche der ohne weiteres erhältlichen Molekulargewichtscopolymere für die Ausführung der vorliegenden Erfindung geeignet.
Es sollte erwähnt werden, daß es als innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung betrachtet wird, Homopolymere oder Copolymere aus Niederalkyl-Maleinsäureanhydrid zuzubereiten, das von einem Niederalkyl-Maleinsäure-Monomer mit der allgemeinen Struktur:
gewonnen wurde, bei dem R² und R³ aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff und Niederalkyl im Bereich von besteht. Vorzugsweise ist eines von R² oder R³ Wasserstoff und das andere Niederalkyl. Die Verwendung dieser Niederalkyl- Maleinsäureanhydrid-Comonomere allein oder die Zugabe dieser Niederalkyl-Substituenten zu einem Maleinsäureanhydrid-Copolymer, dient dazu, die Hydrophilie des Maleinsäureanhydrid-Comonomers und die damit verbundene Erosionsgeschwindigkeit und das Arzneistofffreisetzungsprofil zu verringern.
Die Maleinsäureanhydrid oder Niederalkyl-Anhydrid enthaltenden Homopolymere oder Copolymere der vorliegenden Erfindung, die vorstehend erörtert wurden, können bei mäßigen Temperaturen und Drücken in der Gegenwart eines freien Radikalstarters synthetisiert werden oder sind im Handel erhältlich. Eine Synthese kann beispielsweise bei Temperaturen im Bereich von ungefähr 40ºC bis ungefähr 80ºC bei Drücken im Bereich von ungefähr 14 Pfund pro Quadratzoll (psi = pounds per square inch) bis ungefähr 50 psi in der Gegenwart eines freien Radikalstarters wie beispielsweise Peroxid erreicht werden. Derartige Homopolymere oder Copolymere können ein Molekulargewichts- Zahlenmittel zwischen 10 000 und 200 000, beispielsweise zwischen ungefähr 50 000 und 100 000 aufweisen.
Wie dem Fachmann bekannt ist, bilden die Arzneistoff-Abgabeträger der vorliegenden Erfindung, wenn sie einmal in einer wässrigen Umgebung, wie beispielsweise dem Bindehautsack des Auges, angeordnet sind, schnell ein weiches, selbst-gleitendes Gel, das sich langsam im Tränenfilm auflöst und sicher von der Augenoberfläche in das Tränenabflußsystem erodiert. Während dieses Auflösungsvorgangs wird der eingeschlossene Arzneistoff ununterbrochen auf die Oberfläche des Auges zu dessen wirksamer Behandlung oder dessen Diagnose freigesetzt.
Weiterhin zur Funktion des Arzneistoff-Abgabesystems beitragend, verursacht die Bioadhäsivität des Homopolymers oder Copolymers aus Maleinsäureanhydrid oder Niederalkyl-Maleinsäureanhydrid nach der vorliegenden Erfindung, daß die Mikrodispersionsteilchen und/oder Mikrokapseln zusammen gelieren und an der Konjunktivalschleimhaut-Schicht des Auges anhaften. Diese adhäsive Wirkung stellt das Zurückhalten des Arzneistoff- Abgabesystems auf einem Weg sicher, der nicht lästig ist, in direktem Kontrast zu Mikrodispersionsteilchen nach dem Stand der Technik, wie beispielsweise Polystyrol-Latexperlen (14 um bis 50 um), die für weniger als 30 Minuten zurückgehalten werden, bevor sie aus dem Auge entfernt werden. Beispielsweise ist bekannt, daß die mukoadhäsive Kraft von Poly-(Methylvinylether/Maleinsäureanhydrid) derjenigen von Polyacrylaten, wie beispiels weise Carbopol 934® und Natriumalginat, ähnlich ist. Diese Mukoadhäsivität dient weiterhin ebenso zur Sicherung der Augeninserte.
Wie durch die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele veranschaulicht, kann der polymere Arzneistoff-Abgabeträger der vorliegenden Erfindung unter Verwendung einer Vielzahl von Verfahren, die gegenwärtig in der Technik bekannt sind, zubereitet werden. Beispielsweise kann eine monolithische Matrix aus Poly- (Methylvinylether/Maleinsäureanhydrid)- Copolymer, die eine therapeutische oder diagnostische pharmazeutische Verbindung einschließt, zubereitet werden, indem das Copolymer und das pharmazeutische Mittel einfach in einem verträglichen Lösungsmittel aufgelöst werden. Ein Entfernen des Lösungsmittel durch Rotationsverdampfung oder Vakuumverdampfung erzeugt einen Film oder eine monolithische Dispersionsteilchenmatrix, die mit der Verbindung beladen ist. Die Dispersionsteilchengröße kann unter Verwendung von Vermahl- oder Zerkleinerungstechniken, wie sie in der Technik bekannt sind, eingestellt werden. Alternativ können monolithische Matrixinserte in makroskopischer Größe aus dem so erzeugten Film geschnitten werden oder durch Hochdruckpresstechniken aus den Mikrodispersionsteilchen gebildet werden. Mikroverkapselungstechniken sind in der Technik 1 ebenfalls bekannt. Es können beispielsweise Emulsionen gebildet werden, indem das Copolymer in einem geeigneten Lösungsmittel aufgelöst wird und indem das pharmazeutische Mittel der Wahl zugesetzt wird, das dann koazerviert wird, um das Copolymer auszufällen und um die pharmazeutische Verbindung darin einzukapseln. Beispiele derartiger Bildungstechniken sind nachstehend vorgesehen.

Beispiel 1

2,7 g Gantrez AN-169- Copolymer und 0,3 g DPE·HCl (Dipivalylephinephrinhydrochlorid) wurden in 100 ml Acetonitril aufgelöst, um bei Raumtemperatur eine Lösung in einem Rundkolben zu bilden. Acetonitril wurde nachfolgend unter Verwendung eines Rotorverdampfers, der bei 40ºC betrieben wurde, entfernt, um eine homogene, trockene bzw. wasserfreie, monolithische Matrix von DPE·HCl und das Copolymer zurück zu lassen. Die feste Mischung wurde darauf unter Verwendung einer Tekmar-Mühle zu Mikropartikeln zermahlen. Die sich ergebenden Mikropartikeln wurden in einem Vakuumofen für 24 Stunden getrocknet, um irgendwelche Lösungsmittelrückstände zu entfernen. Die durchschnittliche Teilchengröße der Mikropartikeln war 65 Mikrometer. Die Arzneistoff-(DPE·HCl) Beladung in den Mikropartikeln war 9,82% (G/G), wie mit HPLC bestimmt wurde.

Beispiel 2

1,9 g Gantrez AN-169- Copolymer und 0,1 g Levo-Bunololhydrochlorid wurden in 50 ml Dimethylformamid aufgelöst, um bei Raumtemperatur eine Lösung in einem Rundkolben zu bilden. Dimethylformamid wurde nachfolgend durch Verdampfen unter Verwendung eines Rotorverdampfers, der bei 70ºC unter Hochvakuum betrieben wurde, entfernt, um eine homogene, trockene, monolithische Matrix von Levo-Bunololhydrochlorid und das Copolymer zu hinterlassen. Die feste Mischung wurde unter Verwendung einer Tekmar-Mühle zu Mikropartikeln zermahlen. Die sich ergebenden Mikropartikeln wurden in einem Vakuumofen für 24 Stunden getrocknet, um irgendwelche Lösungsmittelrückstände zu entfernen. Die durchschnittliche Teilchengröße der Mikropartikeln war 46 Mikrometer. Die Arzneistoff-(Levo-Bunololhydrochlorid) Beladung in den Mikropartikeln war 5,1% (G/G), wie mit HPLC bestimmt wurde.

Beispiel 3

9,8 g Gantrez AN-169- Copolymer und 0,2 g 5-Brom-6-(imidazolin-2-ylamino)-chinoxalin wurden in 200 ml Aceton aufgelöst, um eine Lösung bei Raumtemperatur zu bilden. Ein Brinkmann- Sprühtrockner wurde verwendet, um aus der Lösung kleine Teilchen zu erzeugen. Die Teilchen, die aus dem Sprühtrockner gesammelt wurden, waren Agglomerate, die unter Verwendung einer Tekma-Mühle zu Mikropartikeln gemahlen wurden. Die sich ergebenden Mikropartikeln wurden in einem Vakuumofen für 24 Stunden getrocknet, um irgendwelche Lösungsmittelrückstände zu entfernen. Die durchschnittliche Teilchengröße der Mikropartikeln war 41 Mikrometer. Die Arzneistoff-Beladung in den Mikropartikeln war 2,0% (G/G), wie mit HPLC bestimmt wurde.

Beispiel 4

1,9 g Gantrez AN-169- Copolymer und 0,1 g Pilocarpin wurden in 50 ml Acetonitril aufgelöst, um bei Raumtemperatur eine Lösung zu bilden. Die Lösung wurde langsam bei einer Tropfengröße von 50 ul unter Rühren in Mineralöl getropft. Die Temperatur des Mineralöls wurde bei 50ºC kontrolliert.
Acetonitril wurde in zwei Stunden verdampft. Die im Mineralöl gebildeten Mikropartikeln wiesen eine kugelförmige Form mit einer durchschnittlichen Größe von 50 um auf. Die Mikropartikeln wurden durch Dekantieren mit Petrolether gewaschen, um ein rieselfähiges Pulver zu ergeben und wurden in einem Vakuumofen getrocknet.

Beispiel 5

0,005 g der aus dem Gantrez AN-169- Copolymer erzeugten Mikropartikeln, die 5% (G/G) Dipivalylepinephrinhydrochlorid enthielten, wurden unter Verwendung einer Carver-Laborpresse bei Raumtemperatur zu einer Scheibe formgepreßt. Die Scheibe wies einen Durchmesser von 0,5 cm und eine Dicke von 0,03 cm auf.

Beispiel 6

0,02 g der aus dem Copolymer AN-169 von Gantrez erzeugten Mikropartikeln, die 2% (G/G) Natriumfluorescein enthielten, wurden unter Verwendung einer Carver-Laborpresse bei Raumtemperatur zu einer Scheibe formgepreßt. Die Scheibe wies einen Durchmesser von 0,5 cm und eine Dicke von 0,11 cm auf.
Wie dem Fachmann bekannt ist, ist die Größe des Arzneistoff- Abgabeträgers, der gemäß den Lehren der vorliegenden Erfindung hergestellt wird, teilweise durch die Erosionsgeschwindigkeit und die Freisetzungsgeschwindigkeit der pharmazeutischen Verbindung, die darin enthalten ist, bestimmt. Kleinere Teilchen hydrolysieren und erodieren in einem schnelleren Tempo als größere Teilchen, was auf ihre relativ größere Oberfläche zurückzuführen ist. Mikrodispersionsteilchen und Mikrokapseln in der Größenordnung von ungefähr 5 um bis 50 um werden für Arzneistoff-Abgabeintervalle, die bis zu ungefähr 24 Stunden dauern, bevorzugt. Mikrodispersionsteilchen und Mikrokapseln werden am leichtesten an die Zielstelle verabreicht, indem die Arzneistoff-Abgabeträger in einem flüssigen Träger, wie beispielsweise einer wässrigen oder nicht wässrigen Lösung, suspendiert werden. Dem Fachmann wird erkennen, daß die Teilchenkonzentration ebenso wie die Arzneistoff-Beladung wie benötigt variiert werden kann, um die erwünschte Abgabedosis zu erzeugen. Beispielhafte nicht wässrige Lösungen sind Perfluorwasserkohlenwasserstoffe, weil sie die Notwendigkeit beseitigen, die Suspension unmittelbar vor der Abgabe zuzubereiten. Es wird jedoch ebenfalls als innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung betrachtet, wässrige Suspensionen zu verwenden, die vor Verabreichung in Einzeldosen zubereitet werden.
Umgekehrt können Arzneistoff-Abgabeinserte aus dem monolithischen Matrix-Arzneistoff-Abgabeträger der vorliegenden Erfindung für Abgabezeitspannen von 24 Stunden oder mehr gebildet werden. Derartige Inserte können durch Formpressen oder durch Schneiden aus den monolithischen Matrix-Filmen, die in den vorhergehenden Beispielen erzeugt wurden, gebildet werden. Die Inserte werden vorzugsweise als Scheiben, Zylinder oder Streifen gebildet werden, die leicht in den Bindehautsack des Auges eingesetzt werden können und die bequem für Zeitspannen bis zu einer Woche oder mehr am Ort zurückgehalten werden können.
Es wird weiterhin als innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung betrachtet, Arzneistoff-Abgabeträger herzustellen, die eine Mischung von Teilchengrößen oder Mischungen von Mikropartikeln und Mikrokapseln umfassen. Derartige Kombinationen können dazu bestimmt sein, spezielle Arzneistofffreisetzungsprofile, einschließlich hoher Anfangskonzentrationen, oder Abgaben nach nullter Ordnung bereitzustellen.
Jede pharmazeutische Verbindung, die für therapeutische oder diagnostische Zwecke geeignet ist und mit Homopolymeren oder Copolymeren aus Maleinsäureanhydrid oder Niederalkyl-Maleinsäureanhydrid in angemessener Weise verträglich ist, kann in den Arzneistoff-Abgabeträger der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sein. Beispielhafte pharmazeutische Verbindungen schließen antibakteriell wirkende Substanzen, Antihistaminika, entzündungshemmende Stoffe, Pupillen verengende Mittel und Anticholinergika, Mydriatika, Antiglaukom-Verbindungen, antiparasitäre Verbindungen, antivirale Mittel, Carboanhydrase- Hemmer, Antipilzmittel, anästhesierende Mittel, Peptide, Proteine, diagnostische Mittel und immunsuppressive Mittel ein. Bevorzugte pharmazeutische Verbindung zur Verwendung in okularen Situationen schließen Dipivalylepinephrinhydrochlorid (DPE), Levo-Bunololhydrochlorid, Flurbiprofen, 5-Brom-6-(imidazoli- 2-ylamino)chinoxalin, Pilocarpin, Dipivefrin, Natrumfluorescein, Timolol, Betaxolol, Ofloxacin und Ibuprofen ein.
Diese Verbindungen können in den Arzneistoff-Abgabeträger der vorliegenden Erfindung im Bereich von ungefähr 2 bis ungefähr 60 Gewichtsprozent eingeschlossen sein. Der Fachmann wird erkennen, daß das obere Konzentrationsniveau durch die Form des okularen Arzneistoff-Abgabeträgers ebenso wie durch die erwünschte Abgabezeitspanne bestimmt wird. Beispielsweise enthält ein monolithischer Matrix-Arzneistoff-Abgabeträger, der gemäß den Lehren der vorliegenden Erfindung hergestellt wurde, von ungefähr 1 bis ungefähr 10 Gewichtsprozent der pharmazeutischen Verbindung. Alternativ können Mikrokapseln von ungefähr 2 bis ungefähr 60 Gewichtsprozent enthalten, wobei ungefähr 10 Gewichtsprozent bevorzugt werden.
Wie der Fachmann erkennen wird, können die polymeren Arzneistoff-Abgabeträger der vorliegenden Erfindung dazu verwendet werden, pharmazeutische Verbindungen an das Auge oder andere ähnliche physiologische Systeme abzugeben. Dieses Verfahren zur Abgabe pharmazeutischer Verbindungen umfaßt die Schritte, eine monolithische Matrix oder Mikrokapsel-Suspension herzustellen und die Arzneistoff-Abgabeträger-Suspension in den Bindehautsack des Auges einzubringen. Es wird in ähnlicher Weise als innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung angesehen, ein Augeninsert aus der monolithischen Matrix zu bilden und das Insert in den Bindehautsack des Auges einzubringen.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erosion- und Arzneistofffreisetzungsprofile beispielhafter Arzneistoff- Abgabeträger, die gemäß den Lehren der vorliegenden Erfindung hergestellt wurden. Die gesamten folgenden Beispiele wurden unter Verwendung von Gantrez AN-169® durchgeführt, das wie wie verlautet, ein Molekulargewichts-Zahlenmittel von 67 000 aufweist. Mikrodispersionsteilchen im Größenbereich von 10 um bis 100 um wurden unter Verwendung eines Lösungsmittelverdampfungsverfahrens hergestellt, bei dem von 2 bis 5 Gewichtsprozent der pharmazeutischen Verbindung der Wahl mit dem Polymer in Acetonitril aufgelöst wurden. Das Lösungsmittel wurde nachfolgend verdampft, um einen homogenen, trockenen Film von Arzneistoff-Polymermatrix zu hinterlassen, der mechanisch zur erwünschten Teilchengröße gemahlen wurde. Die Ergebnisse aus einer Vielzahl von in-vitro- und in-vivo-Experimenten und akuten Toxizitätstests werden wie folgt zusammengefaßt:

Beispiel 7

In vitro: das Auflösungsexperiment wurde unter Verwendung einer USP-Standardmethodologie mit einer Hanson-Auflösungsapparatur durchgeführt, die bei 37 W und 50 UPM betrieben wurde. Das Auflösungsmedium wurde bei pH 7,4 mit 0,05 M KH&sub2;PO&sub4; gepuffert und Sinkbedingungen wurden sichergestellt. Die kummulative Arzneistofffreisetzung und das Ausmaß der Polymer-Erosion wurden durch Untersuchung der Mengen an freiem Arzneistoff und freier Copolymersäure im wässrigen Medium unter Verwendung von HPLC/UV überwacht.
Wie in Fig. 1 dargestellt, wurde das Freisetzungsprofil von Dipivefrin (DPE) aus den monolithischen Matrixteilchen nicht sehr beeinflußt, wenn die Beladung von 2% auf 5% erhöht wurde. Die Freisetzungseigenschaften sind jedoch gegenüber dem pH des Auflösungsmediums empfindlich. Demgemäß kann eine organische Säure in die Matrix eingebracht werden, um den örtlichen pH in den Mikropartikeln zur Absenkung der Polymererosions- und der Arzneistofffreisetzungsgeschwindigkeiten zu regulieren, wenn das Auflösungsmedium, wie unter physiologischen Bedingungen, bei pH 7,4 gehalten wird. Zusätzlich kann, wie in Fig. 1 dargestellt, die Polymererosionsgeschwindigkeit und somit die Arzneistofffreisetzungsgeschwindigkeit weiterhin durch Variieren der Menge an freier Säure, die im Polymer enthalten ist, kontrolliert werden. Eine Reduzierung des Gehalts an freier Säure verringert die Arzneistofffreisetzungsgeschwindigkeit.
Es wurde weiterhin erwähnt, daß die Mikropartikeln dazu neigten, sich zu agglomerieren, um ein durchscheinendes Gel zu bilden, das anschwoll, wenn Wasser während des Vorgangs eindrang. Somit beschleunigte sich die von der Matrix durchgemachte Massenerosion und die Arzneistofffreisetzungsgeschwindigkeit nach der anfänglichen Induktionsperiode, wie in Fig. 2 dargestellt ist.

Beispiel 8

In vivo: Die Arzneistofffreisetzung aus der monolithischen Gantrez-Matrix in Kaninchenaugen wurde durch Untersuchung der Arzneistoffkonzentration im Tränenfilm über die Zeit hinweg studiert. Um die Nachweisgrenze zu erhöhen, wurden entweder Rhodamin 6G oder Natriumfluorescein anstatt eines Arzneistoffes in die Matrix eingebracht. Ein sechsstündiges Experiment zeigt, daß Rhodamin 6G anfänglich langsam freigesetzt wurde und nach fünf Stunden zuzunehmen begann, während Natriumfluoreszein (das extrem hydrophil ist) in erster Linie in der ersten Stunde, wie in den Fig. 3 bzw. 4 dargestellt, freigesetzt wurde.
Die Hydrophobie des Farbstoffes spielte offensichtlich eine bedeutende Rolle. Die in-vitro-Freisetzungszeitspannen der vorstehenden beiden Matrices sind 4 Stunden (Rhodamin) bzw. 0,25 Stunden (Fluorescein). Dies zeigt deutlich, daß die Arzneistofffreisetzungsgeschwindigkeit in vivo weitaus langsamer als in vitro ist. Insbesondere ist die Arzneistofffreisetzungsgeschwindigkeit, abhängig von der Tierspezies, die verwendet wird, in vivo um einen Faktor von 2 bis 5 langsamer als die entsprechende Arzneistofffreisetzungsgeschwindigkeit in vitro. Demgemäß ist eine 24 stündige Arzneistoff-Freisetzungszeitspanne in vivo durch die vorliegende Erfindung leicht erreichbar.

Beispiel 9

Eine Rückhalte- bzw. Retentionsstudie der monolithischen Gantrez-Matrixteilchen wurde ebenfalls bei Kaninchen für sechs Stunden durchgeführt. Es hat sich herausgestellt, daß die Mikropartikeln im Bindehautsack sogar nach sechs Stunden ohne Rücksicht auf das Dosisvolumen (20-50 ul) und die Teilchenkonzentration in der Suspension (10-20%) gut zurückgehalten wurden. Die Mikropartikeln schwellen im Kaninchenauge an und schienen an den Bindehautsack und aneinander zu kleben. Dies steht in bemerkenswertem Gegensatz zu den Polystyrol- Latexperlen (14 und 50 um), die für weniger als 30 Minuten zurückgehalten wurden, bevor sie aus dem Augenwinkel entfernt wurden.

Beispiel 10

Eine pharmakologische Studie wurde durchgeführt, um zu bestimmen, ob das Arzneistoff-Abgabesystem die Wirkungsdauer einer Arzneistoff-Zubereitung tatsächlich erhöhen würde. Eine Suspen sion von Mikrodispersionsteilchen-Arzneistoff-Abgabeträgern, die gemäß den Lehren der vorliegenden Erfindung hergestellt wurden, und die 2 Gewichtsprozent Dipivefrin wurden in das Auge jedes von drei Krallenaffen eingebracht. Der Nettoarzneistoffbetrag, der jedem Auge verabreicht wurde, war 5 ug, und das Dosisvolumen war 10 ul. Eine Kontrollgruppe wurde mit einer wässrigen 0,05%igen Dipivefrin-Lösung dosiert. Augeninnendruck (IOP-Messungen) wurden jede Stunde von null bis sechs Stunden vorgenommen, während die Gegenstände zurückgehalten wurden.
Wie in Fig. 5 dargestellt, erstreckte sich die IOP-erniedrigende Wirkung der Mikrodispersionsteilchen-Suspension über eine längere Dauer, als es die der wässrigen Lösung tat.

Beispiel 11

Ein akuter Probentoxizitätstest wurde für einen Tag auf den monolithischen Gantrez-Matrix-Mikropartikeln durchgeführt, die mit 5% Natriumfluoreszein beladen waren. Suspensionskonzentrationen von 2,5% und 10% wurden studiert. Es stellte sich heraus, daß beide Proben dem Auge nur leichtes Unbehagen verursachten, die Bindehaut nicht reizten und an der Cornea nicht toxisch oder zytotoxisch waren.
Hydrolysegeschwindigkeits-Experimente von Copolymeren mit alternativem Molekulargewicht wurden durchgeführt, um die gemeinsamen funktionellen Leistungseigenschaften mehrerer Copolymere innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung wie folgt zu bestimmen.

Beispiel 12

0,05 g Gantrez AN119-Pulvers, MG 20 000 (zahlengemittelt wie von GAF gemeldet) wurde in 100 ml Wasser dispergiert, das bei pH 9,5 durch Titration von 0,1 M NaOH unter Verwendung eines Radiometer-Autotitrators bei Raumtemperatur reguliert wurde.
Die Teilchengröße des Copolymers war 23 um, wie durch Laserlichtstreuung bestimmt wurde. Eine vollständige Hydrolyse des AN119-Copolymers wurde nach 10 Stunden beobachtet. Ähnliche Experimente zeigten, daß die vollständige Hydrolyse von AN139 (MG 41 000), AN169 (MG 67 000) und AN179 (MG 80 000) 6,5 Stunden, 12 Stunden bzw. 9,5 Stunden beanspruchte.
In ähnlicher Weise wurden Mikrosphären und Mikropartikeln aus alternativen Copolymeren innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung, wie in den folgenden, nicht einschränkenden Beispielen veranschaulicht, gebildet.

Beispiel 13

2,0 g Gantrez AN119 und 0,05 g Dipivefrinhydrochlorid wurden in 25 ml Aceton aufgelöst, um eine Lösung bei Raumtemperatur zu bilden. Eine 0,3 g Sojalecithin enthaltende Ölphase und 150 ml eines leichten/schweren Mineralöls (50/50) wurden getrennt zubereitet. Die Acetonlösung wurde unter Rühren langsam in die Ölphase getropft. Die Temperatur der Ölphase wurde bei 25ºC gehalten und das Aceton wurde über Nacht verdampft. Die sich ergebenden Mikrosphären in der Ölphase wurden mit Petrolether gewaschen und getrocknet. Die durchschnittliche Größe der Mikrosphären war 43 um.

Beispiel 14

0,1 g eines sauren, orangen Farbstoffes und 4,9 g AN179 wurden in 200 ml Dimethylformamid aufgelöst, um bei Raumtemperatur eine Lösung in einem Rundkolben zu bilden. Dimethylformamid wurde nachfolgend durch Rotor-Verdampfung bei 80ºC unter Hochvakuum entfernt. Der sich ergebende feste Film wurde mit einer Tekmar- Mühle und Trockeneis zu Mikropartikeln gemahlen. Die durchschnittliche Teilchengröße war 20 um. Der in der Matrix geladene Farbstoff war 2,01% G/G, wie durch ein UV-Spektrophotometer bestimmt wurde.
Hydrolysegeschwindigkeitsexperimente beispielhafter alternativer Copolymere wurden wie folgt durchgeführt.

Beispiel 15

0,05 g Poly(ethylen/maleinsäureanhydrid)-Pulver (Polysciences) wurden 80 ml Wasser zugesetzt, und das Polymer agglomerierte sofort zur Bildung eines klaren Gels. Der pH des wässrigen Systems wurde durch Titration von 0,1 M NaOH unter Verwendung eines Radiometer Autotitrators bei Raumtemperatur auf 9,5 reguliert. Eine vollständige Hydrolyse des Copolymers wurde nach 45 Minuten beobachtet. Das Gel verschwand vollständig, und die wässrige Lösung war am Ende des Hydrolyse-Experimentes klar.

Beispiel 16

0,05 g Poly(butadien/Maleinsäureanhydrid)-Copolymer wurden in 80 ml Wasser aus einer Acetonlösung zugesetzt. Ein gelb-opakes Gel bildete sich sofort im Wasser. Die Probe wurde dann dem Routine pH-Stat-Hydrolyseexperiment bei pH 9,5, wie im vorherigen Beispiel beschrieben, unterworfen. Das Copolymer hydrolysierte langsam. Ungefähr 50% des Poly(butydien/Maleinsäureanhydrid)-Copolymers waren nach 24 Stunden hydrolysiert, und eine vollständige Hydrolyse des Copolymers nahm drei Tage in Anspruch.
Indem somit beispielhafte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung beschrieben wurden, sollte es vom Fachmann zur Kenntnis genommen werden, daß die Offenbarungen hierin nur beispielhaft sind und daß Alternativen, Bearbeitungen und Modifikationen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung vorgenommen werden können. Somit wird, auf dem Wege des Beispiels und nicht der Einschränkung, beabsichtigt, daß alternative Formen des polymeren Abgabeträgers verwendet werden können. Derartige Formen können Schicht-Inserte mit gestaffelten Konzentrationen einer pharmazeutischen Verbindung zur Erzeugung alternativer Arzneistoff-Abgabeprofile einschließen. Zusätzlich kann das Gantrez AN-169- Copolymer durch die folgenden Copolymere und Homopolymere (das Monomerverhältnis ist in Teilen pro Hundert angegeben) ersetzt werden.
75 Maleinsäureanhydrid/25 Methylvinylether
25 Maleinsäureanhydrid/75 Methylvinylether
50 Maleinsäureanhydrid/50 Propylvinylether
50 Maleinsäureanhydrid/50 N-Butylacrylat
50 Maleinsäureanhydrid/50 Vinylacetat
50 Maleinsäureanhydrid/50 Ethylen
50 Maleinsäureanhydrid/50 Styrol
50 Maleinsäureanhydrid/25 Vinylchlorid/25
2-Ethylhexylacrylat
50 Maleinsäureanhydrid/50 Methylmaleinsäureanhydrid
50 Maleinsäureanhydrid/50 Vinylidenchlorid
100 Butylmaleinsäureanhydrid
Demgemäß ist die vorliegende Erfindung nicht auf die speziellen Ausführungsformen, die hierin veranschaulicht wurden, beschränkt.

Claims

1. Arzneistoff-Abgabeträger, der ein Maleinsäureanhydrid- oder Niederalkyl-Maleinsäureanhydrid-Homopolymer oder -Copolymer umfaßt; und

mit einer darin mit ungefähr 1 bis 60 Gew.-% enthaltenen therapeutischen oder diagnostischen pharmazeutischen Verbindung, dadurch gekennzeichnet, daß der Arzneistoff-Abgabeträger ein erodierbarer, selbst-gleitender, bio-adhäsiver Träger ist, und daß der Träger durch Hydrolyse der Maleinsäureanhydrid- oder Niederalkyl-Maleinsäureanhydrid-Einheiten erodiert, um zwei Carboxylradikale für jede Anhydrid-Einheit zu liefern und daß das Polymer ein Verhältnis der Kohlenstoffatome zu den Carboxylradikalen aufweist, das von 2 bis 7 reicht.

2. Erodierbarer, selbst-gleitender, bio-adhäsiver Arzneistoff-Abgabeträger nach Anspruch 1, der ein Maleinsäureanhydrid- oder Niederalkyl-Maleinsäureanhydrid-Copolymer der Formel

umfaßt, bei der

R¹ ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, ein Alkylether, ein Alkylester oder ein Halogen ist;

bei der

R² und R³ jeweils aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff und einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl besteht; und

in dem ungefähr 1 bis 60 Gew.-% einer therapeutischen oder diagnostischen pharmazeutischen Verbindung enthalten ist, wobei der Träger durch Hydrolyse der Maleinsäureanhydrid-Einheiten erodiert, um zwei Carboxylradikale für jede Maleinsäureanhydrid- Einheit zu liefern und wobei das Copolymer ein Verhältnis der Kohlenstoffatome zu den Carboxylradikalen aufweist, das von ungefähr 3 bis 7 reicht.

3. Arzneistoff-Abgabeträger nach Anspruch 1, bei dem die pharmazeutische Verbindung in dem Homopolymer oder Copolymer enthalten ist, um eine monolithische Matrix zu bilden.

4. Arzneistoff-Abgabeträger nach Anspruch 2, bei dem die pharmazeutische Verbindung in dem Copolymer enthalten ist, um eine monolithische Matrix zu bilden.

5. Arzneistoff-Abgabeträger nach Anspruch 3 oder Anspruch 4, bei dem die monolithische Matrix eine Vielzahl von Mikropartikeln umfaßt, wobei die Mikropartikeln Abmessungen in der Größenordnung von ungefähr 2 um bis 200 um aufweisen.

6. Arzneistoff-Abgabeträger nach Anspruch 3 oder Anspruch 4, bei dem die monolithische Matrix als ein Einsatz ausgebildet ist, der in der Größenordnung von ungefähr 500 um bis 5000 um bemessen ist.

7. Arzneistoff-Abgabeträger nach Anspruch 1, bei dem die pharmazeutische Verbindung durch das Homopolymer oder Copolymer eingekapselt ist, um eine Vielzahl von Mikrokapseln zu bilden, die Abmessungen in der Größenordnung von ungefähr 2 um bis 200 um aufweisen.

8. Arzneistoff-Abgabeträger nach Anspruch 2, bei dem die pharmazeutische Verbindung durch das Copolymer eingekapselt ist, um eine Vielzahl von Mikrokapseln zu bilden, die Abmessungen in der Größenordnung von ungefähr 2 um bis 200 um aufweisen.

9. Arzneistoff-Abgabeträger nach Anspruch 5, bei dem die Vielzahl von Mikropartikeln in einem flüssigen Träger suspendiert ist.

10. Arzneistoff-Abgabeträger nach Anspruch 7 oder Anspruch 8, bei dem die Vielzahl von Mikrokapseln in einem flüssigen Träger suspendiert ist.

11. Arzneistoff-Abgabeträger nach einem der Ansprüche 4, 5, 6, 8, 9 und 10, bei dem das Copolymer wie in Anspruch 2 definiert ist und ein Verhältnis der Kohlenstoffatome zu den Carboxylradikalen von ungefähr 3, 5 aufweist.

12. Arzneistoff-Abgabeträger nach einem der Ansprüche 2 bis 10, bei dem das Copolymer ein Poly(Methylvinylether/ Maleinsäureanhydrid)-Copolymer ist.

13. Arzneistoff-Abgabeträger nach einem der Ansprüche 1 bis 10, bei dem das Maleinsäureanhydrid- oder Niederalkyl- Maleinsäureanhydrid-Homopolymer oder -Copolymer ein Copolymer eines Maleinsäureanhydrids oder eines Niederalkyl-Maleinsäureanhydrids und eines Kohlenwasserstoff-Comonomers oder eines Kohlenwasserstoff-Comonomers ist, das mit nichthydrophilen Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus

-X, -O-R,

besteht, wobei X ein Halogenradikal ist und R ein Alkylradikal ist, das 1 bis 12 Kohlenstoffatome aufweist.

14. Arzneistoff-Abgabeträger nach einem der Ansprüche 1 bis 10, bei dem das Maleinsäureanhydrid- oder Niederalkyl- Maleinsäureanhydrid-Homopolymer oder -Copolymer ein Copolymer eines Maleinsäureanhydrids oder eines Niederalkyl-Maleinsäureanhydrids und eines Comonomers ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C&sub1; bis C&sub4;-Niederalkyl-Vinylethern, bei denen die Alkylkette von 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfaßt, aus Butadien, Styren, Isopren, Ethylen, Propylen, Vinylchlorid und aus Alkylestern der Acrylsäure oder Methacrylsäure besteht, die 1 bis 8 Kohlenstoffatome in der Alkylkette aufweisen.

15. Arzneistoff-Abgabeträger nach einem der Ansprüche 1 bis 14, bei dem die pharmazeutische Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus antibakteriellen Substanzen, entzündungshemmenden Substanzen, miotischen Substanzen, anticholinergen Substanzen, pupillenerweiternden Substanzen, Antiglaukom- Verbindungen, antiparasitären Verbindungen, antiviralen Substanzen, Carboanhydrase-Hemmern, Antipilzmitteln, Narkosemitteln, Peptiden, Proteinen, diagnostischen Mitteln und immunsuppressiven Mitteln besteht.

16. Arzneistoff-Abgabeträger nach einem der Ansprüche 1 bis 14, bei dem die pharmazeutische Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Dipivalyl-Epinephrinhydrochlorid (DPE), Levo-bunololhydrochlorid, Flurbiprofen, 5-Bromo-6-(Imidazolin-2- ylamino)-chinoxalin, Pilocarpin, Dipivefrin, Natriumfluorescein, Timolol, Betaxolol, Ofloxacin oder Ibruprofen besteht.