DE69006502T2 - Verbessertes verfahren zur darstellung substituierter isoflavonderivate. - Google Patents

Verbessertes verfahren zur darstellung substituierter isoflavonderivate.

Info

Publication number
DE69006502T2
DE69006502T2 DE69006502T DE69006502T DE69006502T2 DE 69006502 T2 DE69006502 T2 DE 69006502T2 DE 69006502 T DE69006502 T DE 69006502T DE 69006502 T DE69006502 T DE 69006502T DE 69006502 T2 DE69006502 T2 DE 69006502T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
product
given above
reaction mixture
meaning given
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69006502T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69006502D1 (de
Inventor
Gyoergy H-1136 Budapest Hoffmann
Lajos H-1131 Budapest Imrei
Tamas H-1106 Budapest Kallay
Gyoergy H-1124 Budapest Lanyi
Laszlo H-1082 Budapest Ledniczky
Tibor H-1089 Budapest Montay
Eva H-1018 Budapest Somfai
Maria H-1152 Budapest Sziladi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chinoin Private Co Ltd
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt filed Critical Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Publication of DE69006502D1 publication Critical patent/DE69006502D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69006502T2 publication Critical patent/DE69006502T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/34—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only
    • C07D311/36—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. isoflavones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Train Traffic Observation, Control, And Security (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung sehr reiner substituierter Isoflavon-derivate, die sich für die Herstellung pharmazeutischer Kompositionen, insbesondere für die Herstellung von Ipriflavon - Freiname von 7-Isopropoxi-isoflavon - (Osteochin ) eignen, und die zur Behandlung von Osteoporose (HU- PS 162 377) verwendet werden können.
  • Gemäß Erfindung können reine Isoflavon-derivate der allgemeinen Formel:
  • worin R Wasserstoff oder Isopropyl und
  • R² und R³ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub2;-Alkoxi bedeuten,
  • durch Umsetzung von Resorcin-derivaten der allgemeinen Formel:
  • worin R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben, mit Orthoameisensäure-ethylester der Formel:
  • (C&sub2;H&sub5;O)&sub3;CH (IV)
  • in Gegenwart einer Base und, falls gewünscht, Alkylierung des erhaltenen Produktes, hergestellt werden, wobei die Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV, dem Ringschluß in Gegenwart einer - auf das Volumen der Resorcin-derivate der allgemeinen Formel III bezogen - 0,3-2-fachen Volumenmenge eines organischen Lösungsmittels, vorzugsweise Dimethylformamid und/oder Isopropanol, und/oder in Gegenwart von überschüssigem Ester der Formel IV bei einer Temperatur von 70-100ºC, unterworfen werden, worauf sich eine übersättigte (20-70 Gew.%ige) Lösung des Produktes der allgemeinen Formel:
  • worin R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben, bildet, aus der das Produkt der allgemeinen Formel VII im Laufe der Reaktion kontinuierlich ausfällt. Nach dem Kühlen der Reaktionsmischung wird das Produkt der allgemeinen Formel VII ohne oder bei Zusatz eines Lösungsmittels abfiltriert, oder es wird eine nahezu äquivalente Menge wasserfreies Kaliumcarbonat zugesetzt und das auskristallisierende Doppelsalz der allgemeinen Formel:
  • worin R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben, isoliert, während die Verunreinigung der allgemeinen Formel:
  • worin R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben, in Lösung bleibt bzw. selektiv in Lösung geht. Danach wird das Produkt der allgemeinen Formel V oder VII mit Isopropylhalogenid umgesetzt und das reine Produkt, das bis zu 0,5 Gew.% der Verunreinigung der allgemeinen Formel VI enthält, falls gewünscht, abgetrennt.
  • Es ist bekannt, daß entsprechend substituierte 7-Hydroxi- isoflavon-derivate geeignete Zwischenprodukte für die Synthese von 7-Alkoxi-isoflavonen sind, die wirksame Arzneimittel der Human- und Veterinär-medizin darstellen. Es war daher wünschenswert, die 7-Hydroxi- isoflavon-derivate der allgemeinen Formel VII in so hohem chemischen Reinheitsgrad herzustellen, daß sie für die Herstellung der 7-alkylierten Endprodukte in geeignetem Reinheitsgrad verwendet werden können; das heißt eine wichtige Forderung bestand darin, die Bildung der Verunreinigungen der allgemeinen Formel VI zu unterdrücken.
  • Die 7-Hydroxi-derivate der allgemeinen Formel VII können industriell in der Weise hergestellt werden, daß die Resorcin-derivate der allgemeinen Formel III und ein Orthoameisensäure-ester der allgemeinen Formel IV einem Ringschluß unterworfen werden. Zur Durchführung dieser Synthese sind folgende Methoden bekannt:
  • Eine Stunde Erhitzen zum Sieden in einer Pyridin/Piperidin- Mischung (CA. 56, 2408), 80%ige Ausbeute; mit 70%iger Perchlorsäure oder POCl&sub3;-Dimethylformamid (Zsurn. Chem. Khim. 1970 40/2459; CA 75. 201219), 33%ige Ausbeute; bei Verwendung von HCl als Katalysator (CA. 83, 193010), 70%ige Ausbeute. Nach einem analogen Verfahren wird die Mischung acht Stunden in Pyridin/Piperidin-Mischung erhitzt, wobei unsubstituiertes Isoflavon in 60%iger Ausbeute aus 2-Hydroxi-phenyl- benzyl-keton (US-PS 3 340 276) erhalten wird.
  • Alle diese Ringschlußreaktionen werden bei 110-150ºC in Gegenwart einer Lösungsmittelmischung mit einem Siedepunkt oberhalb von 100ºC (Pyridin-homologen, Dimethylformamid etc.) und einem sekundären Amin (Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin), vorzugsweise bei dem Siedepunkt der Mischung, durchgeführt. In einigen Fällen wird der gebildete Alkohol während der Reaktion abdestilliert, vermutlich, um die Konversion zu verbessern oder um die Temperatur zu erhöhen.
  • Bei Wiederholung dieser Verfahren wurde gefunden, daß neben den 7-Hydroxi-isoflavon-derivaten der allgemeinen Formel VII eine bedeutende Menge (in einigen Fällen 2-10 Gew.%; HPLC-Messung) des 7-Ethoxi- isoflavon-derivats der allgemeinen Formel VI neben anderen Nebenprodukten gebildet wird. Durch Reduktion des molaren Überschusses an Orthoameisensäure-ethylester wird zwar die Ausbeute beträchtlich reduziert, nicht aber die 7-Ethoxi-isoflavon-verunreinigung eliminiert. Das nach diesem Verfahren erhaltene 7-Hydroxi-isoflavon-derivat der allgemeinen Formel VII, kann nur mittels einer kostspieligen Methode unter Anwendung verschiedener Lösungsmittelbehandlungen gereinigt werden.
  • Es wurde gefunden, daß es - im Gegensatz zu der aus der Literatur bekannten Reaktion - möglich ist, eine moderate Ringschlußreaktion anzuwenden, so daß das gebildete 7-Hydroxi-isoflavon der allgemeinen Formel VII kurz nach Reaktionsbeginn aus der Reaktionsmischung auszukristallisieren beginnt.
  • Die reinen 7-Hydroxi-isoflavon-derivate der allgemeinen Formel VII, die aus der Reaktionsmischung isoliert werden, enthalten nur sehr geringe Mengen an Verunreinigungen der allgemeinen Formel VI (etwa 0,1- 0,5 Gew.%; HPLC-Methode) und andere Nebenprodukte, die - falls gewünscht - in nur einer einzigen Reinigungsstufe entfernt werden können.
  • Es wurde ferner gefunden, daß die Verunreinigung der allgemeinen Formel VI aus dem Produkt entfernt werden kann, wenn es in Form eines neuen Kaliumdoppelsalzes isoliert wird.
  • Die Durchführung der Ringschlußreaktion wird vorzugsweise bei 80- 90ºC mittels einer Hitzebehandlung von 6-10 Stunden durchgeführt. Zur Steigerung der Übersättigung wird vorzugsweise der während des Ringschlusses gebildete Ethanol in der Reaktion zurückgehalten. Außerdem wird einem basischen Katalysator für den Ringschluß der Vorzug gegeben, z.B. einem sekundären Amin, vorzugsweise Morpholin, Piperidin oder Pyrrolidin.
  • Bei der Ringschlußreaktion hat es sich als sehr vorteilhaft erwiesen, ein Keton der allgemeinen Formel III mit im Überschuß von 20 Mol% angewandten Orthoameisensäureester und der 0,3-2-fachen Menge Lösungsmittel und etwa 20 Mol% eines sekundären Amins bei 80-90ºC umzusetzen. Nach etwa 30-60 Minuten beginnt 7-Hydroxi-isoflavon der allgemeinen Formel VII aus der Reaktionsmischung auszukristallisieren. Die Reaktion wird bis zur vollständigen Konversion des Ausgangsketons der allgemeinen Formel III fortgesetzt. Die Ausbeute beträgt mehr als 90%, und das erhaltene Produkt enthält weniger als 0,1-0,5 Gew. (HPLC- Methode) einer Verunreinigung der allgemeinen Formel VI.
  • Das Doppelsalz der allgemeinen Formel V wird in der Reaktionsmischung unter Verwendug eines apolaren Lösungsmittels, vorzugsweise Toluol, mit einem wasserfreien Kaliumcarbonat bei 40-80ºC, vorzugsweise bei 60ºC, gebildet. Bei der Isolierung des Doppelsalzes kann eine weitere Reinigung bzw. Abtrennung durchgeführt werden. Das Doppelsalz kann direkt mit Alkylhalogenid ohne Anwendung eines Säurebinders in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Keton, alkyliert werden. Auf diese Weise können 7-Isoproproxiisoflavon-derivate in reinem Zustand erhalten werden.
  • Die letzte Stufe des Verfahrens gemäß Erfindung ist die gewünschtenfalls durchführbare Alkylierung des reinen 7-Hydroxi- isoflavons. Die Alkylierung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebinders für Kaliumcarbonat in einem Aceton- oder Dimethylformamidmedium mit Alkylbromid durchgeführt. Unter geeigneten Bedingungen enthält das nach dem Ringschluß erhaltene Produkt weniger als 0,1 Gew.% 7-Ethoxi-isoflavon, und dieses Produkt kann für die Herstellung pharmazeutischer Kompositionen verwendet werden.
  • Weitere Vorteile des Verfahrens gemäß Erfindung sind: daß das Verfahren eine um mehr als 10% gesteigerte Ausbeute - auf das aus der Literatur bekannte Verfahren bezogen - sichert; daß es eine besonders reine chemische Verbindung liefert, die pharmazeutische Qualität hat.
  • Weitere Einzelheiten der Erfindung veranschaulichen die folgenden Beispiele.
  • Beispiel 1: 62,5 g (0,274 Mol) 2,4 Dihydroxi-phenyl-benzyl-keton, 105 ml Isopropanol, 5 ml Morpholin und 49,7 g (0,33 Mol) Orthoameisensäure-ethylester werden 7 Stunden bei 80-90ºC gerührt. In der ersten halben Stunde der Reaktion beginnen die Kristalle auszufallen. Nach Beendigung der Reaktion wird die Kristallsuspension auf -5ºC gekühlt und filtriert, wobei man nach dem Trocknen 59,1 g 7-Hydroxi-isoflavon erhält.
  • Ausbeute: 90,6%.
  • Wirkstoffgehalt des Produktes: mehr als 98% (Spektroskopie).
  • 7-Ethoxi-isoflavon-verunreinigung (HPLC-Methode): 0,2-0,4 Gew.%.
  • Beispiel 2: Es wird wie in Beispiel 1 vorgegangen. Nach Beendigung der Reaktion werden aus der Kristallsuspension 50 ml Lösungsmittel abdestilliert und 160 ml Methanol unter Rühren zugefügt. Die Mischung rührt man 20 Minuten bei 58-60ºC, danach läßt man sie bei -5ºC kristallisieren. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert und getrocknet, wobei man 58,8 g 7-Hydroxi-isoflavon erhält.
  • Ausbeute: 90,1%.
  • Wirkstoffgehalt: mehr als 98% (Spektroskopie).
  • 7-Ethoxi-isoflavon-verunreinigung (HPLC-Methode): 0,2-0,3 Gew.%
  • Beispiel 3: 90 ml Lösungsmittel werden aus der Reaktionsmischung, wie sie gemäß Beispiel 1 erhalten wird, abdestilliert, danach 37,8 g (0,274 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat und 200 ml Toluol zugesetzt und die Reaktionsmischung zunächst 30 Minuten bei 60-65ºC und danach bei 0ºC bis -5ºC 2 Stunden gerührt. Das Doppelsalz, das das 7-Hydroxi-isoflavon- Kaliumsalz und Kalium-hydrogencarbonat enthält, wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 98,5 g eines Doppelsalzes.
  • Ausbeute: 95%
  • Analyse für: C&sub1;&sub5;H&sub9;O&sub3;K.KHCO&sub3;; MG: 376
  • berechnet gefunden
  • C% 51,06 51,9
  • H% 2,66 2,76
  • K% 20,7 21,8
  • NMR mit BRUKER WP-80 Spektrophotometer in DMSO-d&sub6;&submin;Lösungsmittel unter Verwendung eines TMS Inert-Standards "Doppelsalz" 7-Hydroxi-isoflavon
  • Das erhaltene Doppelsalz wird in der dreifachen Menge von Methanol und Wasser bei 50-60ºC gelöst, die erhaltene Lösung geklärt und filtriert. Der pH-Wert des Filtrats wird mit einer 1:1-Verdünnung von wäßriger Chlorwasserstoffsäure auf 1 eingestellt, das ausgefallene Material abfiltriert, neutral gewaschen und getrocknet. Es werden 58,7 g 7-Hydroxi-isoflavon erhalten. Das Produkt enthält 98 Gew.% reinen Wirkstoff (Spektroskopie). Der 7-Ethoxi-isoflavon-gehalt beträgt nach der HPLC-Methode: 0,1 Gew.%.
  • Ausbeute: 90 %.
  • Beispiel 4: 50 g (0,219 Mol) einer Mischung von 2,4-Dihydroxiphenyl-benzyl-keton, 20 ml Dimethylformamid, 2,6 ml Morpholin und 39,06 g (0,26 Mol) Orthoameisensäure-ethylester werden 7 Stunden bei 80- 90ºC gerührt. Nach 25 Minuten ist Kristallisation zu beobachten. Nach Beendigung der Reaktion wird die Kristallsuspension mit 120 ml Chloroform verdünnt und bei 0ºC 2 Stunden auskristallisieren gelassen. Nach der Filtration wird das Produkt zweimal mit je 45 ml Chloroform bedeckt und getrocknet. Es werden 47,9 g 7-Hydroxi-isoflavon erhalten.
  • Ausbeute:91,9 %.
  • 7-Ethoxi-isoflavon-verunreinigung (HPLC-Methode): 0,1-0,3 Gew.%.
  • Beispiel 5: 25 g (0,1096 Mol) einer Mischung von 2,4 Dihydroxiphenyl-benzyl-keton, 12,5 ml Dimethylformamid, 2 ml Piperidin und 19,7 g (0,133 Mol) Orthoameisensäure-ethylester rührt man 16 Stunden bei 80- 90ºC und verdünnt dann mit 65 ml Chloroform. Die ausgefallene Substanz wird isoliert, mit einer 8:1 Mischung von Chloroform:Methanol zum Sieden erhitzt, abfiltriert und getrocknet. Man erhäLt 23,5 g 7-Hydroxiisoflavon.
  • Ausbeute: 90 %.
  • Wirkstoffgehalt (Spektroskopie): 98,5 Gew.%.
  • 7-Ethoxi-isoflavon-gehalt: 0,2-0,4 Gew.% (HPLC).
  • Beispiel 6: Eine Mischung von 20 g (0,0877 Mol), 2,4 Dihydroxiphenyl-benzyl-keton, 20,7 g (0,14 Mol) Orthoameisensäure-ethylester und 1 ml Morpholin wird auf einem heißen Wasserbad gerührt. Die Kristallisation beginnt nach 25 Minuten Erhitzen. Die Anfangstemperatur fällt während der Reaktion von 96ºC auf 87ºC ab. Nach 5 Stunden Rühren wird die Reaktionsmischung mit 48 ml Chloroform verdünnt. Dann kann in der in Beispiel 5 beschriebenem Weise weiter fortgefahren werden. Es werden 18,9 g 7-Hydroxi-isoflavon erhalten.
  • Ausbeute: 90,6 %.
  • Wirkstoffgehalt (Spektroskopie): 99 Gew.%.
  • 7-Ethoxi-isoflavon-gehalt: 0,1-0,2 Gew.% (HPLC).
  • Beispiel 7: Eine Mischung von 100 kg (438,5 Mol) 2,4 Dihydroxiphenyl-benzyl-keton, 38 kg Dimethylformamid, 5,2 kg Morpholin und 75 kg (506 Mol) Orthoameisensäure-ethylester wird bei 80-90ºC gerührt, während innerhalb einer Stunde die Kristallisation einsetzt. 360 kg Chloroform werden der Suspension nach 7 Stunden bei 60ºC zugesetzt. Nach dem Kühlen wird die kristalline Substanz abzentrifugiert, mit Chloroform bedeckt, abfiltriert und getrocknet. Man erhält 94,5 kg 7-Hydroxi-isoflavon. 7-Ethoxi-isoflavon-gehalt: 0,1 Gew.%,
  • Ausbeute: 90,5 .
  • Beispiel 8: 98,5 g Doppelsalz werden in 100 ml Dimenthylformamid suspendiert, 44 g (0,36 Mol Isopropylbromld zugesetzt, die erhaltene Reaktionsmischung bei 75-80ºC 2 Stunden gerührt und dann in 250 ml Wasser gegossen. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und bei 60ºC getrocknet. Man erhält 66 g 7-Isopropoxiisoflavon, Wirkstoffgehalt: 99,5%, Trocknungsverlust: 0,1%, 7-Ethoxiisoflavon-gehalt: 0,1%.
  • Ausbeute 86,1 %, berechnet auf 2,4-Dihydroxi-phenyl-benzyl-keton.
  • Beispiel 9: 14,4 g (0,05 Mol) 2,4 Dihydroxi-phenyl-(3',4'- dimethoxi-benzyl)-keton werden mit 10,5 g (0,07 Mol) Orthoameisensäureethylester in 10 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 1 ml Morpholin umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird auf 80-85ºC gehalten, wobei in der zweiten Stunde ein fester Niederschlag ausfällt. Nach 6 Stunden gibt man 100 ml Chloroform zu der Mischung, filtriert die ausgefallene Substanz ab und trocknet sie. Man erhält 7-Hydroxi-3',4'-dimethoxi-isoflavon.
  • Schmp.: 259-262ºC. Nach Umkristallisation aus Dimethyl-formamid schmilzt das Produkt bei 263-264ºC.
  • Analyse für: C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub4;O&sub5; MG: 298
  • berechnet: C % = 68,46 H % = 4,69;
  • gefunden: C % = 68,30 H % = 4,72
  • Das Produkt ist nach dem NMR-Test identisch.
  • Dünnschichtchromatographie:
  • Entwicklungssystem: Toluol:n-Butylacetat:Essigsäure = 8:2:1
  • Adsorbens: Kieselgel 60 F254 (Merck)
  • Anwendung: 0,2 g (10 ml Dimethylformamid 100 ug)
  • Front: 16 cm
  • Entwicklung: im UV Licht bei 254 nm
  • Rf = 0,4
  • Beispiel 10: 47,4 g (0,15 Mol) 2,4 Dihydroxi-phenyl-3,4-ethoxibenzyl-keton werden mit 31,5 g (0,21 Mol) Orthoameisensäure-ethylester in 20 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 3 ml Morpholin umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird 6 Stunden auf 80-85ºC gehalten. Nach dem Kühlen auf 60ºC setzt man 100 ml Chloroform zu, filtriert die ausgefallene Substanz ab und trocknet sie.
  • Produkt 7-Hydroxi-3',4'-diethoxi-isoflavon.
  • Schmp. : 189-191ºC.
  • Nach Umkristallisation aus Dimenthylformamid:
  • Schmp.: 192-193ºC
  • Analyse für: C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub8;O&sub5; MG: 326
  • berechnet: C % = 69,93 H % = 5,52;
  • gefunden: C % = 69,31 H % = 5,63
  • Identisch nach NMR-Analyse.
  • Dünnschichtchromatographie: vgl. Beispiel 9
  • Rf = 0,5.
  • Beispiel 11: Eine Mischung von 75 kg Dimenthylformamid, 100 kg (420 Mol) 7-Hydroxi-isoflavon und 76 g (550,7 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat und 73 kg (598,3 Mol) Isopropylbromid werden bei 75-95ºC 2 Stunden umgesetzt, und die erhaltene Mischung 10 Minuten auf 100ºC gehalten. In die Reaktionsmischung werden 45 kg Isopropanol und 350 kg Wasser unter Kühlung gegeben, die Kristallsuspension filtriert und der Niederschlag bei 25ºC neutral gewaschen. Das feuchte Produkt wird in der 4,4-fachen Menge wasserfreiem Ethanol, berechnet auf die Trockensubstanz, umkristallisiert, sodann mit Ethanol filtriert und bei 60ºC getrocknet. 112,9 kg 7-Isopropoxi-isoflavon werden erhalten.
  • Schmp. : 118-119ºC.
  • Wirkstoffgehalt mehr als 99,08% (HPLC), 7-Ethoxi-isoflavon-gehalt: weniger als 0,1%, das heißt praktisch keine Verunreinigungen.
  • Ausbeute: 96 %.

Claims (4)

1. Verfahren zur Herstellung von reinen Isoflavon-derivaten der allgemeinen Formel:
worin
R Wasserstoff oder Isopropyl und
R² und R³ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub2;-Alkoxi bedeuten,
durch Umsetzung von einem Resorcin-derivat der allgemeinen Formel:
worin R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben, mit Orthoameisensäure-ethylester der Formel:
(C&sub2;H&sub5;O)&sub3;CH (IV)
in Gegenwart einer Base und, falls gewünscht, Alkylierung des erhaltenen Produktes, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel III und IV, in denen R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben, dem Ringschluß bei 70-100 ºC,
in Gegenwart einer - auf das Volumen des Resorcin-derivats bezogen - 0,3-2-fachen Volumenmenge eines organischen Lösungsmittels, vorzugsweise Dimethylformamid und/oder Isopropanol und/oder in Gegenwart von überschüssigem Ester der Formel IV, unterwirft, wobei sich eine 20-70 Gew.%ige (übersättigte) Lösung des Produktes der allgemeinen Formel:
worin R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben, bildet, aus der das Produkt der allgemeinen Formel VII kontinuierlich ausfällt,
das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel VII, nach Kühlen der Reaktionsmischung, und/oder nach Zusatz eines polaren oder apolaren Lösungsmittels, um selektiv das Nebenprodukt in Lösung zu bringen, aus der Reaktionsmischung abfiltriert, und/oder der Reaktionsmischung wasserfreies Kaliumcarbonat in nahezu äquivalenter Menge zusetzt, und das auskristallisierte Doppelsalz der allgemeinen Formel:
worin R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben, isoliert, danach die Produkte der allgemeinen Formeln V oder VII mit Isopropylhalogenid umsetzt, und - falls gewünscht - das reine Produkt das höchstens 0,5 Gew.% der Verunreinigung der allgemeinen Formel
worin R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben, enthält, abtrennt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den Ringschluß durch 4-10 Stunden Erhitzen auf 80-90 ºC durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das während der Ringschluß-Reaktion gebildete Ethanol in der Reaktion zurückgehalten wird.
4. Verfahren nach Ansprüchen 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Doppelsalz der allgemeinen Formel V nach Zusatz eines apolaren Lösungsmittels, vorzugsweise Toluol, zu der Reaktionsmischung durch Zugabe von wasserfreiem Kaliumcarbonat bei 40-80 ºC, vorzugsweise bei 60 ºC, erhalten wird.
DE69006502T 1990-04-06 1990-04-06 Verbessertes verfahren zur darstellung substituierter isoflavonderivate. Expired - Fee Related DE69006502T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/HU1990/000023 WO1991015483A1 (en) 1990-04-06 1990-04-06 An improved process for the preparation of substituted isoflavone derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69006502D1 DE69006502D1 (de) 1994-03-17
DE69006502T2 true DE69006502T2 (de) 1994-05-19

Family

ID=10980899

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69006502T Expired - Fee Related DE69006502T2 (de) 1990-04-06 1990-04-06 Verbessertes verfahren zur darstellung substituierter isoflavonderivate.

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5247102A (de)
EP (1) EP0478558B1 (de)
JP (1) JPH089610B2 (de)
KR (1) KR0149172B1 (de)
AT (1) ATE101143T1 (de)
AU (1) AU631860B2 (de)
CA (1) CA2058619C (de)
DE (1) DE69006502T2 (de)
DK (1) DK0478558T3 (de)
FI (1) FI915741A0 (de)
HK (1) HK1003995A1 (de)
LT (1) LT3463B (de)
NO (1) NO300733B1 (de)
RU (1) RU2036918C1 (de)
WO (1) WO1991015483A1 (de)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5002603A (en) * 1989-12-04 1991-03-26 Board Of Trustees Operating Michigan State University Method and compositions for stimulating vesicular-arbuscular mycorrhizal fungi
US5204369A (en) * 1991-07-01 1993-04-20 The Endowment For Research In Human Biology Method for the inhibition of aldh-i useful in the treatment of alcohol dependence or alcohol abuse
FR2689127B1 (fr) * 1992-03-31 1994-05-06 Adir Cie Nouvelles 3', 5' -ditertbutyl-4'-hydroxy flavones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
ES2225822T3 (es) * 1992-05-19 2005-03-16 Novogen Research Pty Ltd Utilizacion de extractos de fito-estrogenos de isoflavonas a partir de soja o trebol, analogos o metabolitos de los mismos y sus utilizaciones.
HUT68558A (en) * 1993-07-20 1995-06-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Method for preparing isoflavon derivatives
US5670632A (en) * 1996-01-18 1997-09-23 Acds Technologies, Ltd. Process for obtaining an isoflavone concentrate from a soybean extract
AUPO203996A0 (en) * 1996-08-30 1996-09-26 Novogen Research Pty Ltd Therapeutic uses
US6146668A (en) 1997-04-28 2000-11-14 Novogen, Inc. Preparation of isoflavones from legumes
US6255497B1 (en) 1997-04-29 2001-07-03 The Endowment For Research In Human Biology, Inc. Method for the inhibition of ALDH-I useful in the treatment of alcohol dependence or alcohol abuse
JP2001523258A (ja) * 1997-05-01 2001-11-20 ノボゲン インコーポレイテッド 更年期症状および骨粗鬆症の治療または予防
AUPP112497A0 (en) * 1997-12-24 1998-01-22 Novogen Research Pty Ltd Compositions and method for protecting skin from UV induced immunosupression and skin damage
IT1298619B1 (it) * 1998-03-10 2000-01-12 Erregierre Spa Processo di preparazione dell'epriflavone
AUPP260798A0 (en) * 1998-03-26 1998-04-23 Novogen Research Pty Ltd Treatment of medical related conditions with isoflavone containing extracts of clover
US20090233999A1 (en) * 1999-09-06 2009-09-17 Novogen Research Pty Ltd Compositions and therapeutic methods involving isoflavones and analogues thereof
AUPQ266199A0 (en) * 1999-09-06 1999-09-30 Novogen Research Pty Ltd Compositions and therapeutic methods involving isoflavones and analogues thereof
AUPQ520300A0 (en) * 2000-01-21 2000-02-17 Novogen Research Pty Ltd Food product and process
AUPR363301A0 (en) * 2001-03-08 2001-04-05 Novogen Research Pty Ltd Dimeric isoflavones
US20050119301A1 (en) * 2001-03-16 2005-06-02 Alan Husband Treatment of restenosis
US6818668B2 (en) 2002-04-12 2004-11-16 Biotest Laboratories, Llc 5-alkyl-7-alkylcarbonate-isoflavone ester and related method
US7368434B2 (en) 2002-06-27 2008-05-06 The Endowment For Research In Human Biology, Inc. Compounds useful for the inhibition of ALDH
AU2003255232A1 (en) 2002-08-07 2004-02-25 University Of Mississippi Antigiardial agents and use thereof
US8158810B2 (en) 2006-07-27 2012-04-17 Gilead Sciences, Inc. ALDH-2 inhibitors in the treatment of addiction
TWI324514B (en) 2008-02-26 2010-05-11 Univ Kaohsiung Medical Isoflavone derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
TWI365071B (en) 2008-02-26 2012-06-01 Univ Kaohsiung Medical Isoxazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
CN103145673B (zh) * 2011-12-06 2015-05-20 安徽贝克生物制药有限公司 黄豆苷元衍生物及其药学上可接受的盐

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA201219A (en) 1920-06-22 Hippolyte Louis Sizaire Maurice Lubricating vehicle spring
CA193010A (en) 1919-04-02 1919-09-30 Alvin A. Ritcheson Motor vehicle
HU162377B (de) * 1970-05-27 1973-02-28
GB1495189A (en) * 1975-09-12 1977-12-14 Pfizer Ltd 4-oxo-4h-benzopyran derivatives and process for their preparation
GB1495305A (en) * 1975-09-12 1977-12-14 Pfizer Ltd 3-phenyl-4-oxo-4h-benzopyran derivatives
JPS60132976A (ja) * 1983-12-21 1985-07-16 Takeda Chem Ind Ltd 新規３−フエニル−４ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体
US4644012A (en) * 1983-12-21 1987-02-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Treatment for osteoporosis
US5002603A (en) * 1989-12-04 1991-03-26 Board Of Trustees Operating Michigan State University Method and compositions for stimulating vesicular-arbuscular mycorrhizal fungi

Also Published As

Publication number Publication date
JPH04507085A (ja) 1992-12-10
HK1003995A1 (en) 1998-11-13
LTIP779A (en) 1995-01-31
CA2058619C (en) 1999-05-04
JPH089610B2 (ja) 1996-01-31
KR920701192A (ko) 1992-08-11
EP0478558A1 (de) 1992-04-08
DE69006502D1 (de) 1994-03-17
RU2036918C1 (ru) 1995-06-09
NO914786D0 (no) 1991-12-05
AU5427490A (en) 1991-10-30
NO914786L (no) 1991-12-05
ATE101143T1 (de) 1994-02-15
KR0149172B1 (ko) 1998-10-15
FI915741A0 (fi) 1991-12-05
NO300733B1 (no) 1997-07-14
US5247102A (en) 1993-09-21
CA2058619A1 (en) 1991-10-07
AU631860B2 (en) 1992-12-10
DK0478558T3 (da) 1994-05-02
EP0478558B1 (de) 1994-02-02
LT3463B (en) 1995-10-25
WO1991015483A1 (en) 1991-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69006502T2 (de) Verbessertes verfahren zur darstellung substituierter isoflavonderivate.
DE1146057B (de) Verfahren zur Herstellung von 5-Hydroxy-ª‡-methyltryptophanen und deren Salzen
EP0146080A2 (de) Verfahren zur Racematspaltung bicyclischer Imino-alpha-carbonsäureester
DE2603600A1 (de) Alpha-aminomethyl-5-hydroxy-2- pyridinmethanol-derivate
DE2847621A1 (de) Phthalazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel
DE60125958T2 (de) Reagenzien zur bestimmung von atomaren sauerstoff
DE2414751A1 (de) Neue 4h-pyrido-eckige klammer auf 1,2a eckige klammer zu-pyrimidin-derivate und verfahren zur herstellung derselben
DE2253914C3 (de) Chromon-3-acrylsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindung enthaltende arzneimittel
CH660483A5 (de) Verfahren zur herstellung von cimetidin und seiner n-benzylderivate.
DE2124907A1 (de) 3 Amino 1,2,4 oxadiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipraparate
CH628040A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer 4-hydroxy-2h-naphtho(2,1-e)-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxyde.
DE19503966C2 (de) Kristallmodifikation von 2,4-Diamino-6-hydroxymethylpteridin-Hydrobromid, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung
DE3004700C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Tryptaminderivaten
DE2354327C3 (de) 2-Amino-l,23>4-tetrahydronaphthalin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und Verfahren zur Herstellung von 6,7-Benzomorphanen ausgehend von jenen
DE3907508A1 (de) Verfahren und zwischenprodukte, gegebenenfalls n-substituierte, (2-(nitro)-phenyl)-methylenimine zur herstellung von 1,4-di-(hydro)-2,6-di-(methyl)-4-(2'-(nitro) -phenyl)-pyridin-3,5-di-(carbonsaeure- dimethylester) sowie verfahren zur herstellung dieser zwischenprodukte
EP0015516B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 5-Hydroxymethylimidazolen
EP0193066B1 (de) Neue Ketosultame und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2936240A1 (de) Verfahren zur herstellung bekannter und neuer 6-amino-6-desoxy-2,3-0-isopropyliden-(alpha)-l-sorbofuranose-derivate sowie neue zwischenprodukte des verfahrens
DE69728703T2 (de) Verfahren zur Herstellung von 1,1-disubstituierten-1H-Benz[e]indol Derivaten und Hydroxyl-substituierte 1,1-disubstituierte-1H-Benz[e]indol Derivate
DE1695500B2 (de) Verfahren zum herstellen von 1-methyl- 5-nitroimidazolverbindungen
DE3423003A1 (de) Benzo(c)(1,8)naphthyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen
DE69011996T2 (de) Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydroxy-2-arylnaphthoat.
DE908732C (de) Verfahren zur Herstellung von substituierten Pteridinen
EP0173824A1 (de) Racemische oder optisch aktive 9- beziehungsweise 11-substituierte Apovincaminsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE907299C (de) Verfahren zur Herstellung von Chloramphenicol

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee