DE69006107T2 - Phenethanolaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen. - Google Patents
Phenethanolaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.Info
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Description
- Die Erfindung betrifft Phenethanolaminderivate mit stimulierender Wirkung an β&sub2;-Adrenozeptoren, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre Verwendung in der Medizin.
- Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
- und die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon, worin
- R¹ und R² je unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß die Gesamtsumme der Kohlenstoffatome in R¹ und R² nicht mehr als 4 beträgt;
- X eine Bindung oder eine C&sub1;&submin;&sub7;-Alkylen-, C&sub2;&submin;&sub7;-Alkenylen- oder C&sub2;&submin;&sub7;- Alkinylengruppe bedeutet und Y eine Bindung oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylen-, C&sub2;&submin;&sub6;- Alkenylen- oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinylengruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß die Gesamtsumme der Kohlenstoffatome in X und Y nicht mehr als 10 beträgt;
- W eine Gruppe
- bedeutet, worin
- Z eine Gruppe R³(CH&sub2;)q bedeutet, worin q 0, 1 oder 2 bedeutet und R³ eine Gruppe R&sub4;CONH-, R&sub4;NHCONH-, R&sub4;R&sub5;NSO&sub2;NH-, R&sub6;SO&sub2;NH oder -OH bedeutet;
- R&sup4; und R&sup5; je ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe bedeuten;
- R&sup6; eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe bedeutet;
- R&sup7; ein Chloratom oder die Gruppe -CF&sub3; bedeutet;
- A eine geradkettige oder verzweigtkettige C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkylgruppe, wovon jede gesättigt oder ungesättigt sein kann, oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß die Gesamtsumme der Kohlenstoffatome in A und Y nicht weniger als 5 beträgt.
- Es ist offensichtlich, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen somit alle Enantiomere, Diastereomere und deren Gemische einschließlich der Racemate. Verbindungen, in denen die Kohlenstoffatome in der Gruppe -CH(OH)- in R-Konfiguration vorliegen, sind bevorzugt.
- Der Ausdruck Alkenylen, wie er hierin verwendet wird, umfaßt sowohl die cis- als auch die trans-Strukturen.
- In der EP-0 286 242A, im Namen der gleichen Anmelderin, werden Ethanolaminderivate der allgemeinen Formel:
- beschrieben, worin
- Ar sehr ähnlich zu der Gruppe W in den Verbindungen der Formel (I) ist;
- R³&sup0; inter alia ein Wasserstoffatom bedeutet;
- R¹ und R² je unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeuten;
- X inter alia ein Sauerstoffatom bedeutet,
- Y und Q je eine Bindung oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten, mit der Maßgabe, daß mindestens einer von Y und Q ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, und wenn Y eine Bindung bedeutet, m Null bedeutet, oder wenn Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, m eine ganze Zahl von 2 bis 7 bedeutet;
- P einen gegebenenfalls substituierten Phenylring bedeutet;
- k eine ganze Zahl von 1 bis 8 bedeutet;
- m Null oder eine ganze Zahl von 2 bis 7 bedeutet; und
- n eine ganze Zahl von 2 bis 7 bedeutet, mit der Maßgabe, daß die Gesamtsumme von k, m und n 4 bis 12 beträgt.
- Diese Verbindungen unterscheiden sich von denen der vorliegenden Anmeldung in der Natur des Substituenten an der rechten Seite der Verbindungen, wie oben dargestellt. Die Verbindungen der EP-0 286 242A müssen einen gegebenenfalls substituierten Phenylring auf der rechten Seite (als Gruppe P) besitzen, während die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) einfach Alkyl-, Alkoxy- oder Cycloalkylderivate (Definition der Gruppe A) sind. In der EP-0 286 242A finden sich somit keine Lehren oder Hinweise auf die erfindungsgemäßen Verbindungen (I).
- Unter Bezugnahme auf die Verbindungen der Formel (I) sind R¹ und R² zweckdienlich je ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe. Insbesondere bedeuten R¹ und R² zweckdienlich beide Wasserstoffatome.
- Die Kette X kann beispielsweise sein: -(CH&sub2;)&sub3;-, -(CH&sub2;)&sub4;-, -(CH&sub2;)&sub5;-, -(CH&sub2;)&sub2;CH=CH-, -(CH&sub2;)&sub2;C C-, -CH=CH(CH&sub2;)&sub2;- oder CH&sub2;C CCH&sub2;-.
- Die Kette Y kann beispielsweise sein: eine Bindung, -CH&sub2;-, -(CH&sub2;)&sub2;-, -(CH&sub2;)&sub3;-, -(CH&sub2;)&sub4;-, -(CH&sub2;)&sub5;-, -CH&sub2;CH=CH- oder -CH&sub2;C C-.
- Bevorzugt beträgt die Gesamtsumme der Kohlenstoffatome in den Ketten X und Y 4 bis einschließlich 9. Zweckdienlich beträgt die Zahl der Kohlenstoffatome in der Kette X 4.
- Bei der Definition von W bei den Verbindungen der Formel (I) kann Z zweckdienlich beispielsweise HOCH&sub2;-, HCONH-, NH&sub2;CONH- oder CH&sub3;SO&sub2;NH- bedeuten.
- W kann beispielsweise bedeuten:
- Zweckdienlich bedeutet W eine Gruppe
- Die Gruppe A kann beispielsweise bedeuten: -CH&sub3;, -CH&sub2;CH&sub3;, -CH(CH&sub3;)&sub2;, -C(CH&sub3;)&sub3;, -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;, -(CH&sub2;)&sub3;CH&sub3;, -CH(CH&sub2;CH&sub3;)&sub2;, Cyclopentyl, Cyclohexyl, -OCH&sub3;, -OCH&sub2;CH&sub3;, -O(CH&sub2;)&sub2;CH&sub3;, -O(CH&sub2;)&sub3;CH&sub3;, -OC(CH&sub3;)&sub3; oder -OCH(CH&sub3;)&sub2;. Zweckdienlich bedeutet die Gruppe A Cyclohexyl oder -O(CH&sub2;)&sub3;CH&sub3;.
- Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche, worin R¹ und R² je ein Wasserstoffatom und W eine Gruppe
- bedeuten.
- Erfindungsgemäße Verbindungen, worin W eine Gruppe
- bedeutet und A eine Cyclohexyl- oder eine Gruppe -O(CH&sub2;)&sub3;CH&sub3; bedeutet, sind bevorzugt.
- Erfindungsgemäße Verbindungen, worin R¹ und R² beide Wasserstoffatome bedeuten und die Gesamtsumme der Kohlenstoffatome in den Ketten X und Y 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 beträgt, sind bevorzugt.
- Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen umfassen:
- α¹-[[[6-[2-(Cyclopentyl)ethoxy]hexyl]amino]methyl]-4-hydroxy-1,3- benzoldimethanol;
- α¹-[[[6-(Cyclohexylmethoxy)hexyl]amino]methyl]-4-hydroxy-1,3-benzoldimethanol;
- α¹-[[[6-[2-(Cyclohexyl)ethoxy]hexyl]amino]methyl]-4-hydroxy-1,3- benzoldimethanol;
- α¹-[[[6-[(3-Ethylpentyl)oxy]hexyl]amino]methyl]-4-hydroxy-1,3-benzoldimethanol;
- α¹-[[[6-[(4,4-Dimethylpentyl)oxy]hexyl]amino]methyl]-4-hydroxy-1,3- benzoldimethanol;
- α¹-[[[6-[(Hexyl)oxy]hexyl]amino]methyl]-4-hydroxy-1,3-benzoldimethanol;
- N-[5-[[[6-[2-(Cyclohexyl)ethoxy]hexyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid;
- N-[2-Hydroxy-5-[2-[[6-[(3-ethylpentyl)oxy]hexyl]amino]-1-hydroxyethyl]phenyl]methansulfonamid;
- α¹-[[[6-(Heptyloxy)hexyl]amino]methyl]-4-hydroxy-1,3-benzoldimethanol;
- 4-Hydroxy-α¹-[[[6-[(5-methylhexyl)oxy]hexyl]amino]methyl]-1,3-benzoldimethanol;
- 4-Amino-3,5-dichlor-α-[[[6-(4-propoxybutoxy)hexyl]amino]methyl]benzolmethanol;
- 4-Amino-α-[[[6-(3-butoxypropoxy)hexyl]amino]methyl]-3,5-dichlorbenzolmethanol; und ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate.
- Geeignete physiologisch annehmbare Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umfassen die Säureadditionssalze, die sich von anorganischen und organischen Säuren ableiten, wie die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Maleate, Tartrate, Citrate, Benzoate, 4-Methoxybenzoate, 2- oder 4-Hydroxybenzoate, 4-Chlorbenzoate, Benzolsulfonate, p-Toluolsulfonate, Naphthalinsulfonate, Methansulfonate, Sulfamate, Ascorbate, Salicylate, Acetate, Diphenylacetate, Triphenylacetate, Adipate, Fumarate, Succinate, Lactate, Glutarate, Gluconate, Tricarballylate, Hydroxynaphthalincarboxylate, beispielsweise 1-Hydroxy- oder 3-Hydroxy-2-naphthalincarboxylate, oder Oleate. Die Verbindungen können, sofern geeignet, ebenfalls mit geeigneten Basen Salze bilden. Beispiele solcher Salze sind die Alkalimetall- (beispielsweise Natrium- und Kalium-) und Erdalkalimetall- (beispielsweise Calcium- oder Magnesium-)salze und Salze mit organischen Basen (beispielsweise Triethylamin).
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine stimulierende Wirkung an β&sub2;-Adrenozeptoren, was weiterhin ein besonders vorteilhaftes Profil ist. Die stimulierende Wirkung wurde in der isolierten Luftröhre des Meerschweinchens gezeigt, wo die Verbindungen, wie gezeigt wurde, eine Relaxation der durch PGF&sub2;α oder elektrische Stimulierung induzierten Kontraktionen zeigen. Es wurde weiterhin eine verlängerte Wirkungsdauer beobachtet.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können bei der Therapie oder Prophylaxe von Zuständen verwendet werden, die gegenüber einer Verbesserung mittels einer Verbindung empfänglich sind, die selektive stimulierende Wirkung an β&sub2;-Adrenozeptoren aufweist, insbesondere bei Krankheiten, die mit einer reversiblen Obstruktion der Luftwege, wie Asthma und chronische Bronchitis, assoziiert sind. Weitere Beispiele für Zustände, die durch Verabreichung einer Verbindung, die selektive β&sub2;-stimulierende Aktivität besitzt, verbessert werden können, sind inflammatorische und allergische Hautkrankheiten, kongestives Herzversagen, Depression, vorzeitige Wehen, Glaukom und Zustände, bei denen ein Vorteil in der Erniedrigung der Magenazidität erhalten wird, insbesondere bei der gastrischen und peptischen Ulcerbildung.
- Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Verbindungen der Formel (I) und ihre physiologisch annehmbaren Salze für die Verwendung als aktives therapeutisches Mittel, insbesondere für die Behandlung von Zuständen, die durch eine Verbindung verbessert werden, welche eine selektive stimulierende Wirkung an β&sub2;-Adrenozeptoren zeigt, beispielsweise von Krankheiten, die mit einer reversiblen Obstruktion der Luftwege assoziiert sind.
- Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Behandlung einer Krankheit, die mit einer reversiblen Obstruktion der Luftwege assoziiert ist, bei Säugetieren einschließlich Menschen, bei dem eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch annehmbaren Salzes davon verabreicht wird, für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Zuständen, die mittels einer Verbindung verbessert werden können, die selektive β&sub2;-Adrenozeptor-stimulierende Aktivität aufweist.
- Es soll bemerkt werden, daß die Bezugnahme auf die Behandlung sowohl die Prophylaxe als auch die Behandlung ausgeprägter Symptome umfaßt.
- Es ist möglich, daß die erfindungsgemäße Verbindung dem Patienten als Rohchemikalie verabreicht werden kann, aber es ist bevorzugt, daß der aktive Bestandteil als pharmazeutisches Präparat vorliegt.
- Gegenstand der Erfindung ist ein pharmazeutisches Präparat, das eine Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem oder mehreren physiologisch annehmbaren Trägern und gegebenenfalls anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen Bestandteilen enthält. Der bzw die Träger müssen in dem Sinne "annehmbar" sein, daß sie mit den anderen Bestandteilen in der Zubereitung verträglich sind und für den Empfänger davon nicht nachteilig sind.
- Die Verbindungen können in einer für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeigneten Form oder für die orale, bukkale, parenterale, topische (einschließlich der nasalen) oder rektale Verabreichung formuliert sein. Die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation ist bevorzugt.
- Zur Verabreichung durch Inhalation werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zweckdienlich in Form einer Aerosolspraypräsentation aus unter Druck stehenden Packungen unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, wie Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder eines anderen geeigneten Gases, oder von einem Zerstäuber abgegeben. Im Falle eines unter Druck stehenden Aerosols kann die Dosiseinheit bestimmt werden, indem ein Ventil vorgesehen wird, welches eine abgemessene Menge abgibt.
- Alternativ können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation in Form einer trockenen Pulverzusammensetzung, zum Beispiel als Pulvergemisch der Verbindung und eines geeigneten Pulver-Grundstoffes, wie Lactose oder Stärke, vorliegen. Die Pulverzusammensetzung kann in Einheitsdosisform, beispielsweise in Form von Kapseln oder Patronen, beispielsweise aus Gelatine, oder in Form von Blisterpackungen, aus denen das Pulver mittels einer Inhalations- oder Insufflationsvorrichtung verabreicht wird, vorliegen.
- Für die orale Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung die Form von beispielsweise Tabletten, Kapseln, Pulvern, Lösungen, Sirupen oder Suspensionen einnehmen, die unter Verwendung an sich bekannter Verfahren mit annehmbaren Exzipientien hergestellt worden sind.
- Für die bukkale Verabreichung kann die Zusammensetzung die Form von Tabletten, Tropfen oder Pastillen einnehmen, die in herkömmlicher Weise formuliert worden sind.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die parenterale Verabreichung durch Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion formuliert werden. Zubereitungen für die Injektion können in Einheitsdosisform in Ampullen oder in Mehrdosenbehältern mit zugesetztem Konservierungsmittel vorliegen. Die Zusammensetzungen können solche Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern, annehmen, und sie können Formulierungsmittel, wie Suspendierungs-, Stabilisierungs- und/oder Dispergierungsmittel, enthalten. Alternativ kann der aktive Bestandteil in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, zum Beispiel sterilem pyrogenfreien Wasser, vor dem Gebrauch vorliegen.
- Für die topische Verabreichung kann die pharmazeutische Zubereitung die Form von Salben, Lotionen oder Cremes annehmen, die in herkömmlicher Weise, beispielsweise mit einem wäßrigen oder öligen Grundstoff, und im allgemeinen unter Zugabe von geeigneten Verdickungsmitteln und/oder Lösungsmitteln formuliert worden sind. Für die nasale Anwendung kann die Zusammensetzung in Form eines Sprays, der beispielsweise als wäßrige Lösung oder Suspension oder als Aerosol unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels formuliert worden ist, vorliegen.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls zu rektalen Zusammensetzungen, wie Suppositorien oder Retentionseinläufen, formuliert werden, die beispielsweise übliche Suppositorien-Grundstoffe, wie Kakaobutter oder ein anderes Glycerid, enthalten.
- Wenn die oben beschriebenen pharmazeutischen Präparate für die orale, bukkale, rektale oder topische Verabreichung beschrieben worden sind, dann können diese in an sich bekannter Weise in Formen mit kontrollierter Abgabe vorliegen.
- Eine vorgeschlagene tägliche Dosis der aktiven Verbindung zur Behandlung des Menschen beträgt 0,005 mg bis 100 mg, die zweckdienlich einmal oder in zwei Dosiseinheiten verabreicht werden kann. Die genau verwendete Dosis hängt naturgemäß vom Alter und Zustand des Patienten und vom Verabreichungsweg ab. Somit beträgt eine geeignete Dosis für die Verabreichung durch Inhalation 0,005 mg bis 20 mg, für die orale Verabreichung 0,02 mg bis 100 mg und für die parenterale Verabreichung 0,01 mg bis 2 mg zur Verabreichung durch Bolusinjektion und 0,01 mg bis 25 mg zur Verabreichung durch Infusion.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach irgendeinem bekannten Verfahren für die Herstellung von Verbindungen analoger Struktur hergestellt werden. In der folgenden Beschreibung besitzen R¹, R², X, Y, W und A, sofern nicht anders angegeben, die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel (I) angegebenen Definitionen.
- Bei einem allgemeinen Verfahren (A) kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, durch Alkylierung hergestellt werden. Geeignete Alkylierungsverfahren können verwendet werden.
- Beispielsweise kann bei einem Alkylierungsverfahren (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, durch Alkylierung eines Amins der allgemeinen Formel (II):
- (worin R&sup8; ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeutet und R&sup9; ein Wasserstoffatom bedeutet) und anschließende Entfernung von irgendwelchen vorhandenen Schutzgruppen hergestellt werden.
- Die Alkylierung (a) kann unter Verwendung eines Alkylierungsmittels der allgemeinen Formel (III):
- L XCH&sub2;OCH&sub2;Y-A (III)
- (worin L eine Austrittsgruppe, zum Beispiel ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Iod, oder eine Hydrocarbylsulfonyloxygruppe, wie Methansulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy, bedeutet) bewirkt werden.
- Die Alkylierung erfolgt bevorzugt in Anwesenheit eines geeigneten Säureabfängers, beispielsweise von anorganischen Basen, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, organischen Basen, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin oder Pyridin, oder Alkylenoxiden, wie Ethylenoxid oder Propylenoxid. Die Reaktion wird geeigneterweise in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, oder einem Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran, einem Keton, beispielsweise Butanon, einem substituierten Amid, beispielsweise Dimethylformamid, oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Chloroform, bei einer Temperatur zwischen Umgebungstemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.
- Gemäß einem weiteren Beispiel (b) eines Alkylierungsverfahrens kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, durch Alkylierung eines Amins der allgemeinen Formel (II), wie vorstehend definiert, mit der Ausnahme, daß R&sup9; ein Wasserstoffatom oder eine bei den Reaktionsbedingungen darin umwandelbare Gruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV):
- R²COXCH&sub2;OCH&sub2;Y-A (IV)
- in Anwesenheit eines Reduktionsmittels und erforderlichenfalls anschließende Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen hergestellt werden.
- Beispiele für geeignete Gruppen R&sup9;, die in ein Wasserstoffatom umgewandelt werden können, sind Arylmethylgruppen, wie Benzyl, α-Methylbenzyl und Benzhydryl.
- Geeignete Reduktionsmittel umfassen Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators, wie Platin, Platinoxid, Palladium, Palladiumoxid, Raney-Nickel oder Rhodium, auf einem Träger, wie Aktivkohle, unter Verwendung eines Alkohols, beispielsweise Ethanol oder Methanol, oder eines Esters, beispielsweise Ethylacetat, oder eines Ethers, beispielsweise Tetrahydrofuran, oder Wasser als Reaktions-Lösungsmittel oder eines Gemisches von Lösungsmitteln, beispielsweise eines Gemisches aus zwei oder mehreren der gerade erwähnten, bei normalen oder erhöhten Temperatur- und Druckbedingungen, beispielsweise von 20 bis 100ºC und von 1 bis 10 Atmosphären.
- Alternativ, wenn eine oder beide Gruppen R&sup8; und R&sup9; Wasserstoffatome bedeuten, kann das Reduktionsmittel ein Hydrid, wie Diboran, oder ein Metallhydrid, wie Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, sein. Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion mit diesen Reduktionsmitteln hängen von dem jeweils verwendeten Hydrid ab, schließen aber Alkohole, wie Methanol oder Ethanol, oder Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, ein.
- Wenn eine Verbindung der Formel (II), worin R&sup8; und R&sup9; je Wasserstoffatome bedeuten, verwendet wird, dann kann das Zwischenprodukt-Imin der Formel (V) gebildet werden:
- gebildet werden. Die Reduktion des Imins unter Anwendung der oben beschriebenen Bedingungen, erforderlichenfalls gefolgt von einer Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen, kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) ergeben.
- Bei einem anderen allgemeinen Verfahren (B) können Verbindungen der Formel (I) durch Reduktion eines Zwischenprodukts der allgemeinen Formel (VI):
- worin mindestens eine der Gruppierungen X¹, X², X und Y eine reduzierbare Gruppe darstellt und die andere(n) eine geeignete Bedeutung wie folgt besitzt bzw. besitzen, nämlich X¹ ist -CH(OH)-, X² ist -CH&sub2;NR&sup8;- (wobei R&sup8; für ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe steht), und X und Y die bei der Formel (I) gegebenen Definitionen besitzen, gefolgt, sofern erforderlich, von der Entfernung von irgendwelchen Schutzgruppen, hergestellt werden.
- Geeignete reduzierbare Gruppen schließen diejenigen ein, bei denen X¹ eine Gruppe > C=O ist, X² eine Gruppe -CH&sub2;NR¹&sup0;- (worin R¹&sup0; für eine durch katalytische Hydrierung in Wasserstoff umwandelbare Gruppe, beispielsweise eine Arylmethylgruppe, wie Benzyl, Benzhydryl oder α-Methylbenzyl, steht) oder -CONH- ist, X eine Alkenylen- oder Alkinylengruppe ist, Y eine Alkenylen- oder Alkinylengruppe ist.
- Die Reduktion kann unter Verwendung von Reduktionsmitteln durchgeführt werden, die üblicherweise für die Reduktion von Ketonen, Amiden, geschützten Aminen, Alkenen und Alkinen verwendet werden.
- Wenn beispielsweise X¹ in der allgemeinen Formel (II) eine Gruppe > C=C bedeutet, dann kann diese in eine Gruppe -CH(OH)- unter Verwendung von Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators, wie Platin, Platinoxid, Palladium, Palladiumoxid, Raney-Nickel oder Rhodium, auf einem Träger, wie Aktivkohle, unter Verwendung eines Alkohols, beispielsweise Ethanol, eines Esters, beispielsweise Ethylacetat, eines Ethers, beispielsweise Tetrahydrofuran, oder Wasser als Reaktions-Lösungsmittel oder eines Gemisches von Lösungsmitteln, beispielsweise eines Gemisches aus zwei oder mehreren der gerade erwähnten, bei normalen oder erhöhten Temperatur- und Druckbedingungen, beispielsweise bei 20 bis 100ºC und 1 bis 10 Atmosphären, reduziert werden. Alternativ kann das Reduktionsmittel beispielsweise ein Hydrid, wie Diboran, oder ein Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumbis-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder Aluminiumhydrid, sein. Die Reaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, beispielsweise Methanol oder Ethanol, oder einem Ether, wie Tetrahydrofuran, oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, durchgeführt werden.
- Wenn X² in der allgemeinen Formel (VI) eine Gruppe -CH&sub2;NR¹&sup0;- darstellt, dann kann diese unter Verwendung von Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators, wie oben beschrieben, in eine Gruppe -CH&sub2;NH- reduziert werden.
- Wenn X² in der allgemeinen Formel (VI) eine Gruppe -CONH- bedeutet, kann diese in eine Gruppe -CH&sub2;NH&sub2;- unter Verwendung eines Hydrids, wie Diboran, oder eines komplexen Metallhydrids, wie Lithiumaluminiumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie einem Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran oder Diethylether, reduziert werden.
- Wenn X und/oder Y in der allgemeinen Formel (VI) eine Alkenylen- oder Alkinylengruppe bedeuten, kann diese in eine Alkylengruppe unter Verwendung von Wasserstoff in Anwesenheit eines wie oben beschriebenen Katalysators reduziert werden. Alternativ, wenn X und/oder Y eine Alkinylengruppe bedeuten, kann diese in eine Alkenylengruppe unter Verwendung von beispielsweise Wasserstoff und mit Blei vergiftetem Palladium auf Calciumcarbonat-Katalysator in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, oder mit Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel, wie Diethylether, bei niedriger Temperatur umgewandelt werden.
- Wenn es gewünscht wird, ein geschütztes Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (VI) zu verwenden, ist es besonders zweckmäßig, Schutzgruppen zu verwenden, die dazu imstande ist, unter reduzierenden Bedingungen, zum Beispiel von Wasserstoff oder einem Katalysator, entfernt zu werden, wodurch die Notwendigkeit für eine gesonderte Stufe der Abspaltung der Schutzgruppe entfällt. Geeignete Schutzgruppen dieses Typs umfassen Arylmethylgruppen, wie Benzyl, Benzhydryl und α-Methylbenzyl.
- Bei dem obigen Reduktionsverfahren und ebenfalls bei der Herstellung der Zwischenprodukte muß Sorgfalt angewandt werden, um die Verwendung von Wasserstoff und eines Katalysators zu vermeiden, wenn Produkte gewünscht werden, worin X und/oder Y Alkenylen- oder Alkinylengruppen bedeuten.
- Gemäß einem weiteren Verfahren (C) können Verbindungen der Formel (I) durch Schutzgruppenabspaltung eines Zwischenprodukts der allgemeine Formel (VII):
- worin R&sup8; eine Schutzgruppe bedeutet und/oder W eine oder mehrere Schutzgruppen enthält, hergestellt werden.
- Die Schutzgruppe kann irgendeine geeignete Schutzgruppe sein, wie sie beispielsweise in "Protective Groups in Organic Synthesis" von Theodora Greene (John Wiley and Sons Inc., 1981) beschrieben wird. So können beispielsweise Hydroxylgruppen durch Arylmethylgruppen, wie Benzyl, Diphenylmethyl oder Triphenylmethyl, durch Acylgruppen, wie Acetyl, oder als Tetrahydropyranylderivate geschützt sein. Beispiele für geeignete Amino-Schutzgruppen umfassen Arylmethylgruppen, wie Benzyl, α-Methylbenzyl, Diphenylmethyl oder Triphenylmethyl, und Acylgruppen, wie Acetyl, Trichloracetyl oder Trifluoracetyl.
- Die Schutzgruppenabspaltung, bei der eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhalten wird, kann nach an sich bekannten Verfahren erfolgen. So können beispielsweise Arylmethylgruppen durch Hydrogenolyse in Anwesenheit eines Metallkatalysators (beispielsweise Palladium auf Aktivkohle) entfernt werden. Tetrahydropyranylgruppen können durch Hydrolyse bei sauren Bedingungen abgespalten werden. Acylgruppen können durch Hydrolyse mit einer Säure, wie einer Mineralsäure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, oder einer Base, wie Natriumhydroxid oder Kaliumcarbonat, entfernt werden, und eine Gruppe, wie Trichloracetyl, kann durch Reduktion mit beispielsweise Zink und Essigsäure entfernt werden.
- Zwischenprodukte der Formel (VI) zur Verwendung bei dem Reduktionsverfahren (B), worin X¹ die Gruppe > C=O bedeutet, können durch Umsetzung eines Halogenketons der Formel (VIII):
- W-COCH&sub2;Hal (VIII)
- (worin Hal ein Halogenatom, beispielsweise Brom, bedeutet) mit einem Amin der Formel (IX):
- (worin R&sup8; ein Wasserstoffatom oder eine in dieses durch katalytische Hydrierung umwandelbare Gruppe bedeutet) hergestellt werden.
- Die Reaktion kann in einem kalten oder heißen Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform, Dichlormethan, Dimethylformamid, Acetonitril, einem Keton, wie Butanon, oder einem Ester, wie Ethylacetat, bevorzugt in Anwesenheit einer Base, wie Diisopropylethylamin, Natriumcarbonat, oder eines anderen Säureabfängers, wie Propylenoxid, durchgeführt werden.
- Es ist zweckdienlich, die Zwischenprodukte der Formel (VI), die bei der Reaktion eines Halogenketons der Formel (VIII) mit einem Amin der Formel (IX) gebildet werden, nicht zu reinigen, sondern das rohe Reaktionsprodukt unter Bildung einer Verbindung der Formel (I) zu reduzieren.
- Amine der Formel (II) und Halogenketone der Formel (VIII) sind entweder bekannte Verbindungen, oder sie können nach Verfahren hergestellt werden, die analog zu denen sind, die für die Herstellung bekannter Verbindungen beschrieben wurden.
- Geeignete Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte der Formeln (III), (IV), (V) und (VI) werden in den folgenden Beispielen beschrieben.
- Bei den oben beschriebenen allgemeinen Verfahren kann die erhaltene Verbindung der Formel (I) in Form eines Salzes, zweckdienlich in Form eines physiologisch annehmbaren Salzes, vorliegen. Gewünschtenfalls können solche Salze unter Verwendung an sich bekannter Verfahren in die entsprechenden freien Basen umgewandelt werden.
- Physiologisch annehmbare Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer geeigneten Säure oder Base in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, wie Acetonitril, Aceton, Chloroform, Ethylacetat, oder eines Alkohols, beispielsweise Methanol, Ethanol oder Isopropanol, umsetzt.
- Physiologisch annehmbare Salze können ebenfalls aus anderen Salzen mit Einschluß von anderen physiologisch annehmbaren Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) unter Verwendung an sich bekannter Verfahren hergestellt werden.
- Wenn ein spezielles Enantiomeres einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) erforderlich ist, dann kann dieses durch Aufspaltung eines entsprechenden Racemats einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) unter Verwendung an sich bekannter Verfahren erhalten werden.
- Gemäß einem Beispiel kann eine geeignete optisch aktive Säure zur Bildung der Salze mit dem Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) verwendet werden. Das entstehende Gemisch der isomeren Salze kann beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation in die diastereoisomeren Salze aufgetrennt werden, aus denen das erforderliche Enantiomere einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch Umwandlung in die erforderliche freie Base isoliert werden kann.
- Alternativ können Enantiomere einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) aus den geeigneten optisch aktiven Zwischenprodukten unter Verwendung irgendeines der oben beschriebenen allgemeinen Verfahren synthetisiert werden.
- Spezifische Diastereoisomere einer Verbindung der Formel (I) können durch herkömmliche Verfahren erhalten werden, beispielsweise durch Synthese aus einem geeigneten asymmetrischen Ausgangsmaterial unter Verwendung irgendeines der hierin beschriebenen Verfahren oder durch Umwandlung eines Gemisches der Isomeren einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in geeignete diastereoisomere Derivate, beispielsweise Salze, die dann nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation, aufgetrennt werden können.
- Die folgenden Beispiele beschreiben die Erfindung. Die Temperaturen sind in ºC angegeben. Getrocknet bedeutet das Trocknen unter Verwendung von Magnesiumsulfat oder Natriumsulfat. Sofern nicht anders angegeben, wurde die Dünnschichtchromatographie (TLC) an Siliciumdioxid und die Flash-Säulenchromatographie (FCC) an Silidiumdioxid (Merck 9385) durchgeführt. Die folgenden Lösungsmittelsysteme können verwendet werden: System A - Toluol/Ethanol/0,88 Ammoniak; System B - Ethylacetat/Methanol/0,88 Ammoniak; System C - Toluol/Ethanol/Triethylamin; System D - Ether/Cyclohexan. Die folgenden Abkürzungen werden verwendet: THF - Tetrahydrofuran, TAB - Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat, DMF - Dimethylformamid.
- 2-Cyclopentylethanol (2,4 g), 1,6-Dibromhexan (9,5 g), TAB (0,94 g) und wäßrige Natriumhydroxid-Lösung (12,5M; 32 ml) wurden bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser (100 ml) gegossen und mit Ether (3 x 100 ml) extrahiert. Die Etherextrakte wurden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels FCC unter Eluierung mit System D (1:0 bis 1:49) gereinigt. Das entstehende Öl wurde destilliert, wobei (1a) (3,21 g), Siedepunkt 150º/0,15 Torr, erhalten wurde.
- α¹-(Aminomethyl)-4-hydroxy-1,3-benzoldimethanol (1,43 g), (1a) (1,80 g) und N,N-Diisopropylethylamin (1,64 ml) in DMF (20 ml) wurden unter Stickstoff bei 100º während 1 Stunde gerührt. Das gekühlte Gemisch wurde in eine gesättigte wäßrige Natriumbicarbonat-Lösung (80 ml) gegossen und mit Ethylacetat (2 x 100 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch FCC unter Eluierung mit System B (89:10:1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (788 mg) erhalten wurde.
- Analyse gefunden: C: 68,9; H: 9,95; N; 3,55;
- C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub7;NO&sub4; 0,23H&sub2;O berechnet: C: 68,85; H: 9,85; N: 3,65%.
- Aus Cyclohexylmethanol (5,0 g) und 1,6-Dibromhexan (20 ml) wurde gemäß dem Verfahren von (1a) (2a) (7,78 g), Siedepunkt 182º/0,8 Torr, erhalten.
- Aus α¹-(Aminomethyl)-4-hydroxy-1,3-benzoldimethanol (1,00 g) und (2a) (1,26 g) gemäß dem Verfahren von (1b). Die FCC unter Eluierung mit Ethylacetat/Methanol, 19:1 bis 9:1, ergab ein Öl (0,53 g), welches aus Ethylacetat kristallisiert wurde, wobei die Titelverbindung, Fp. 72 bis 74º, erhalten wurde.
- Analyse gefunden: C: 69,55; H: 10,15; N: 3,7;
- C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub7;NO&sub4; berechnet: C: 69,6; H: 9,85; N: 3,7%.
- Aus 2-Cyclohexylethanol (12 g) und 1,6-Dibromhexan (43 ml) wurde gemäß dem Verfahren von (1a) (3a) (20 g), TLC (Hexan), Rf 0,5, erhalten.
- Eine Lösung von (3a) (12 g) und Benzylamin (40 ml) wurde bei 140º während 2 Stunden erhitzt. 2N Chlorwasserstoffsäure (200 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (2 x 200 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Natriumbicarbonat-Lösung (500 ml) gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei ein Öl erhalten wurde, welches durch FCC unter Eluierung mit System C, 98:2:1, gereinigt wurde, wobei (3b) (10 g) erhalten wurde.
- Analyse gefunden: C: 79,8; H: 11,2; N: 4,4;
- C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub5;NO berechnet: C: 79,4; H: 11,1; N: 4,4%.
- Eine Lösung aus (3b) (4,2 g), 2-Brom-1-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethanon (3,4 g) und N,N-Diisopropylethylamin (3,6 g) in THF (20 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff während 22 Stunden stehengelassen. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde, welches in Ethanol (30 ml) gelöst und über vorreduziertem 5%igen Platinoxid auf Aktivkohle (800 mg) und 10%igem Palladiumoxid auf Aktivkohle (800 mg) in Ethanol (10 ml) hydriert wurde. Das Gemisch wurde filtriert und eingedampft, wobei ein Schaum erhalten wurde. Die Reinigung durch FCC unter Eluierung mit System A (80:20:1) ergab ein gelbes Öl, welches unter Ether/Hexan (1:1) verrieben wurde, wobei die Titelverbindung (3,2 g), Fp. 42 bis 45º, erhalten wurde.
- Analyse gefunden: C: 68,5; H: 9,8; N: 3,5;
- C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub9;NO&sub4; 0,5H&sub2;O berechnet: C: 68,6; H: 10,0; N: 3,5%.
- Aus 3-Ethyl-1-pentanol (1,5 g) und 1,6-Dibromhexan (5,95 ml) gemäß dem Verfahren von (1a), wobei (4a) (2,16 g) erhalten wurde.
- Analyse gefunden: C: 56,05; H: 10,1; Br: 28,85;
- C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub7;BrO berechnet: C: 55,9; H: 9,75; Br: 28,6%.
- Aus (4a) (0,97 g) und α¹-(Aminomethyl)-4-hydroxy-1,3-benzoldimethanol (1,16 g) gemäß dem Verfahren von (1b). Die Reinigung erfolgte durch FCC unter Eluierung mit Ethylacetat/Methanol/Triethylamin (90:10:1), wobei die Titelverbindung (135 mg), TLC (Ethylacetat/Methanol/Triethylamin, 90:10:1), Rf 0,25, erhalten wurde.
- Analyse gefunden: C: 69,25; H: 10,7; N: 3,7;
- C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub9;NO&sub4; berechnet: C: 69,25; H: 10,3; N: 3,65%.
- Aus 4,4-Dimethyl-1-pentanol (1,5 g) und 1,6-Dibromhexan (5,95 ml) gemäß dem Verfahren von (1a), wobei (5a) (2,57 g), TLC (System D, 1:79), Rf 0,36, erhalten wurde.
- Aus α¹-(Aminomethyl)-4-hydroxy-1,3-benzoldimethanol (1,44 g) und (5a) (2,0 g) gemäß dem Verfahren von (1b). Die Reinigung erfolgte durch FCC unter Eluierung mit Ethylacetat/Methanol/Triethylamin (90:10:1), wobei ein Öl erhalten wurde, welches mit Cyclohexan verrieben wurde, wobei die Titelverbindung (339 mg) als farbloser Feststoff, Fp. 64,5 bis 68º, erhalten wurde.
- Analyse gefunden: C: 69,25; H: 10,45; N: 3,6;
- C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub9;NO&sub4; berechnet: C: 69,25; H: 10,3; N: 3,65%.
- Aus Hexanol (5 g) und 1,6-Dibromhexan (22 ml) gemäß dem Verfahren von (1a), wobei (6a) (10,5 g), TLC (Hexan), Rf 0,8, erhalten wurde.
- Aus (6a) (5 g) und Benzylamin (15 ml) gemäß dem Verfahren von (3b), wobei Beispiel 6(b) (5,5 g), TLC (System A, 80:20:1), Rf 0,65, erhalten wurde.
- Eine Lösung aus (6b) (2,2 g), 2-Brom-1-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethanon (1,8 g) und N,N-Diisopropylamin (1,9 g) wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff während 22 Stunden stehengelassen. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde. Eine Lösung davon in Ethanol (50 ml) wurde über vorreduziertem 10%igen Palladiumoxid auf Aktivkohle (50%ige wäßrige Paste, 700 mg) und 5%igem Platinoxid auf Aktivkohle (800 mg) hydriert. Das Gemisch wurde filtriert und verdampft. Die Reinigung durch FCC unter Eluierung mit System C (95:5:1) ergab ein Öl (1,49 g), welches in Methanol gelöst und mit Benzoesäure (488 mg) behandelt wurde, wobei die Titelverbindung als brauner Feststoff (1,8 g), Fp. 101 bis 103º, erhalten wurde.
- Analyse gefunden: C: 66,4; H: 8,9; N: 2,9;
- C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub7;NO&sub4;C&sub7;H&sub3;O&sub2;H&sub2;O berechnet: C: 66,2; H: 8,9; N: 2,80%.
- Aus (3b) (3,3 g) und N-[5-(Bromacetyl)-2-(phenylmethoxy)phenyl]methansulfonamid (4,5 g) gemäß dem Verfahren von (3c), wobei die Titelverbindung (2,5 g) als farbloser Feststoff, Fp. 99 bis 101º, erhalten wurde.
- Analyse gefunden: C: 60,3; H: 8,5; N: 6,1; S: 6,6;
- C&sub2;&sub3;H&sub4;&sub0;N&sub2;O&sub5;S berechnet: C: 60,5; H: 8,8; N: 6,1; S: 7,0%.
- Aus 1-[(6-Bromhexyl)oxy]-3-ethylpentan (1,5 g) und Benzylamin (10 ml) gemäß dem Verfahren von (3b), wobei (8a) (1,2 g), TLC (System C, 80:20:1), Rf 0,6, erhalten wurde.
- Aus (8a) (1,0 g) und N-[5-(Bromacetyl)-2-(phenylmethoxy)phenyl]methansulfonamid (1,3 g) gemäß dem Verfahren von (3c), wobei die Titelverbindung (500 mg) als farbloser Feststoff, Fp. 69 bis 71º, erhalten wurde.
- Analyse gefunden: C: 59,4; H: 8,7; N: 6,1; S: 6,9;
- C&sub2;&sub2;H&sub4;&sub0;N&sub2;SO&sub5; berechnet: C: 59,4; H: 9,1; N: 6,3; S. 7,2%.
- Aus 1-Heptanol (2,50 g) und 1,6-Dibromhexan (15,74 g) gemäß dem Verfahren von (1a), wobei (9a) (4,02 g), TLC (System D, 1:79), Rf 0,33, erhalten wurde.
- Aus α¹-(Aminomethyl)-4-hydroxy-1,3-benzoldimethanol (1,35 g) und (9a) (1,00 g) gemäß dem Verfahren von (1b). Die Reinigung erfolgte durch FCC unter Eluierung mit Ethylacetat/Methanol/Triethylamin (90:10:1), wobei ein Öl erhalten wurde, welches beim Verreiben mit Ether die Titelverbindung (357 mg) als farblosen Feststoff, Fp. 72 bis 74º, lieferte.
- Analyse gefunden: C: 68,9; H: 10,5; N: 3,6;
- C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub9;NO&sub4; berechnet: C: 69,25; H: 10,3; N: 3,65%.
- Aus 5-Methyl-1-hexanol (1,00 g) und 1,6-Dibromhexan (4,0 mg) gemäß dem Verfahren von (1a), wobei (10a) (1,75 g), TLC (Ethylacetat/Cyclohexan, 1:79), Rf 0,15, erhalten wurde.
- Aus α¹-(Aminomethyl)-4-hydroxy-1,3-benzoldimethanol (1,18 g) und (10a) (0,99 g) gemäß dem Verfahren von (1b). Die Reinigung erfolgte durch FCC unter Eluierung mit Ethylacetat/Methanol/Triethylamin (90:10:1), wobei ein Öl erhalten wurde, welches mit Ether verrieben wurde, wobei die Titelverbindung (192 mg) als farbloser Feststoff, Fp. 65 bis 67º, erhalten wurde.
- Analyse gefunden: C: 69,4; H: 10,6; N: 3,75;
- C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub9;NO&sub4; berechnet: C: 69,25; H: 10,3; N: 3,65%.
- Aus 4-Propoxybutanol (1,50 g) und 1,6-Dibromhexan (5,1 ml) gemäß dem Verfahren von (1a), wobei (11a) (2,08 g), TLC (Hexan/Ether, 4:1), Rf 0,19, erhalten wurde.
- Aus (11a) (2,03 g) und Benzylamin (6 ml) gemäß dem Verfahren von (3b), wobei (11b) (2,03 g), TLC (System A, 39:10:1), Rf 0,45, erhalten wurde.
- Ein Gemisch aus 1-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-bromethanon (1,49 g), (11b) (1,65 g) und N,N-Diisopropylethylamin (1 ml) in THF (20 ml) wurde während 4 Stunden stehengelassen und dann filtriert. Das Filtrat wurde zu einem Öl verdampft, eine Lösung davon in Methanol (40 ml) wurde auf 0 bis 9º gekühlt, und Natriumborhydrid (800 mg) wurde portionsweise im Verlauf von 0,5 Stunden zugegeben. Nach 1 Stunde bei 20º wurde die Lösung verdampft, und der Rückstand wurde zwischen Wasser (100 ml) und Ethylacetat (100 ml) verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft und der Rückstand durch FCC unter Eluierung mit Cyclohexan/Ethylacetat/Triethylamin (66:33:1 - 50:49:1) gereinigt, wobei die Titelverbindung als farbloses Öl (2,62 g), TLC (Et&sub3;N, Hexan/Et&sub2;O, 1:1), Rf 0,42, erhalten wurde.
- Eine Lösung aus (11c) (2,63 g) in Ethanol (100 ml), enthaltend konzentrierte Chlorwasserstoffsäure/Ethanol (1:9; 4,55 ml), wurde zu einer vorhydrierten Suspension aus 10%igem Palladium auf Aktivkohle (1,02 g, 50%ige wäßrige Paste) in Ethanol (30 ml) gegeben und während 5 Minuten hydriert. Das Gemisch wurde filtriert, das Filtrat wurde verdampft und der Rückstand zwischen 8%iger Natriumbicarbonat-Lösung (25 ml) und Ethylacetat (100 ml) geteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und zu einem Öl eingedampft, welches durch FCC mit dem System C (94:5:1 - 89:10:1) als Eluierungsmittel gereinigt wurde. Es wurde ein Öl erhalten. Das Öl wurde mit Hexan verrieben, wobei die Titelverbindung als farbloses Pulver (1,26 g), Fp. 51 bis 53º, erhalten wurde.
- Analyse gefunden: C: 57,7; H: 8,35; N: 6,3; Cl: 16,4;
- C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub6;Cl&sub2;N&sub2;O&sub3; berechnet: C: 57,9; H: 8,3; N: 6,4; Cl: 16,3%.
- Aus 3-Butoxy-1-propanol (3,0 g) und 1,6-Dibromhexan (10,5 ml) gemäß dem Verfahren von (1a), wobei (12a) (3,7 g), TLC (Hexan/Ether, 4:1), Rf 0,39, erhalten wurde.
- Aus (12a) (3,7 g) und Benzylamin (15 ml) gemäß dem Verfahren von (3b), wobei (12b) (3,6 g), TLC (System A, 90:10:1), Rf 0,56, erhalten wurde.
- Aus 1-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-bromethanon (1,8 g) und (12b) (2,0 g) gemäß dem Verfahren von (11c), wobei (12c) (1,9 g), TLC (System A, 90:10:1), Rf 0,70, erhalten wurde.
- Aus Beispiel (12c) (1,8 g) gemäß dem Verfahren von (11d). Die Reinigung durch FCC unter Eluierung mit System A (98:2:1) ergab die Titelverbindung (1,2 g) als farblosen Feststoff, Fp. 49 bis 51º.
- Analyse gefunden: C: 58,0; H: 8,4; N: 6,3; Cl: 16,4;
- C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub6;Cl&sub2;N&sub2;O&sub3; berechnet: C: 57,9; H: 8,3; N: 6,4; Cl: 16,3%.
Claims (11)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
und die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon,
worin
R¹ und R² je unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine
C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß die
Gesamtsumme der Kohlenstoffatome in R¹ und R² nicht mehr als 4
beträgt;
X eine direkte Bindung oder eine C&sub1;&submin;&sub7;-Alkylen-, C&sub2;&submin;&sub7;-
Alkenylen- oder C&sub2;&submin;&sub7;-Alkinylengruppe bedeutet und Y eine
direkte Bindung oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylen-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylen- oder
C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinylengruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß die
Gesamtsumme der Kohlenstoffatome in X und Y nicht mehr als 10
beträgt;
W eine Gruppe
bedeutet, worin
Z eine Gruppe R³(CH&sub2;)q bedeutet, worin q 0, 1 oder 2
bedeutet und R³ eine Gruppe R&sup4;CONH-, R&sup4;NHCONH-, R&sup4;R&sup5;NSO&sub2;NH-,
R&sup6;SO&sub2;NH- oder -OH bedeutet;
R&sup4; und R&sup5; je ein Wasserstoffatom oder eine
C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe bedeuten;
R&sup6; eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe bedeutet;
R&sup7; ein Chloratom oder die Gruppe -CF&sub3; bedeutet;
A eine geradkettige oder verzweigtkettige
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkylgruppe, wovon jede gesättigt oder
ungesättigt sein kann, oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe bedeutet,
mit der Maßgabe, daß die Gesamtsumme der Kohlenstoffatome in
A und Y nicht weniger als 5 beträgt.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin das Kohlenstoffatom
in der Gruppe -CH(OH)- in R-Konfiguration vorliegt.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin R¹ und R² je
ein Wasserstoffatom bedeuten und W eine Gruppe
bedeutet.
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin W
eine Gruppe
bedeutet und A eine Cyclohexylgruppe oder eine Gruppe
-O(CH&sub2;)&sub3;CH&sub3; bedeutet.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R¹
und R² beide Wasserstoffatome bedeuten und die Gesamtsumme
der Kohlenstoffatome in den Ketten X und Y 4, 5, 6, 7, 8 oder
9 beträgt.
6. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus:
α¹-[ [ [6-[2-(Cyclopentyl)ethoxylhexyl]amino]methyl]-4-
hydroxy-1,3-benzoldimethanol;
α¹-[ [
[6-(Cyclohexylmethoxy]hexyl]amino]methyl]-4-hydroxy-1,3-benzoldimethanol;
α¹-[ [
[6-[2-(Cyclohexyl)ethoxy]hexyl]amino]methyl]-4-hydroxy-1,3-benzoldimethanol;
α¹-[ [
[6-[(3-Ethylpentyl)oxy]hexyl]amino]methyl]-4-hydroxy-1,3-benzoldimethanol;
α¹-[ [ [6-[(4,4-Dimethylpentyl)oxy]hexyl]amino]methyl]-4-
hydroxy-1,3-benzoldimethanol;
α¹-[ [ [-6-[(Hexyl)oxy]hexyl]amino]methyl]-4-hydroxy-1,3-
benzoldimethanol;
N-[5-[ [
[6-[2-(Cyclohexyl)ethoxy]hexyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid;
N-[2-Hydroxy-5-[2-[ [6-[(3-ethylpentyl)oxy]hexyl]amino]-
1-hydroxyethyl]phenyl]methansulfonamid;
α¹-[ [ [6-(Heptyloxy)hexyl]amino]methyl-4-hydroxy-1,3-
benzoldimethanol;
4-Hydroxy-α¹-[ [
[6-[(5-methylhexyl)oxy]hexyl]amino]methyl]-1,3-benzoldimethanol;
4-Amino-3,5-dichlor-α-[ [
[6-(4-propoxybutoxy)hexyl]amino]methyl]benzolmethanol;
4-Amino-α-[ [ [6-(3-butoxypropoxy)hexyl]amino]methyl]-
3,5-dichlorbenzolmethanol;
und den physiologisch annehmbaren Salzen und Solvaten
davon.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und der
physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon, dadurch
gekennzeichnet, daß
(A)(a) für die Herstellung einer Verbindung der
allgemeinen Formel (I), worin R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, ein
Amin der allgemeinen Formel (II):
W- HCH&sub2;-R&sup8;R&sup9; (II)
worin W die oben gegebene Definition besitzt, R&sup8; ein
Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeutet und R&sup9; ein
Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Alkylierungsmittel der
allgemeinen Formel (III):
L HXCH&sub2;OCH&sub2;Y-A (III)
worin L eine Austrittsgruppe bedeutet, alkyliert wird und,
falls erforderlich, irgendwelche vorhandenen Schutzgruppen
entfernt werden; oder
(A)(b) für die Herstellung einer Verbindung der
allgemeinen Formel (I), worin R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, ein
Amin der Formel (II), wie oben definiert, worin R&sup9; ein
Wasserstoffatom oder eine Gruppe, die bei den
Reaktionsbedingungen darin umwandelbar ist, bedeutet, mit einer Verbindung
der allgemeinen Formel (IV):
R²COXCH&sub2;OCH&sub2;Y-A (IV)
in Anwesenheit eines Reduktionsmittels alkyliert wird und
anschließend, falls erforderlich, irgendwelche vorhandenen
Schutzgruppen entfernt werden; oder
(B) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI):
worin A, R¹ und R² die oben gegebenen Definitionen besitzen,
mindestens eine von X¹, X², X und Y eine reduzierbare Gruppe
bedeutet und die andere bzw. die anderen X¹ -CH(OH)- bedeutet
bzw. bedeuten, X² -CH&sub2;NR&sup8;- bedeutet bzw. bedeuten (worin R&sup8;
ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeutet) und X
und Y die oben gegebenen Definitionen besitzen, reduziert
wird, gefolgt, sofern erforderlich, von der Entfernung von
irgendwelchen vorhandenen Schutzgruppen; oder
(C) die Schutzgruppen eines Zwischenprodukts der
allgemeinen Formel (VII):
worin R¹, R², X, Y und A die oben gegebenen Definitionen
besitzen, W die oben gegebene Definition besitzt, jedoch
ebenfalls eine Schutzgruppe enthalten kann, und/oder R&sup8; eine
Schutzgruppe bedeutet, abgespalten werden;
und gegebenenfalls die Verbindung der Formel (I), die bei den
Stufen (A), (B) oder (C) anfällt, einer oder mehrerer der
folgenden weiteren Reaktionen unterworfen wird:
(i) wenn eine Verbindung der Formel (I) als Gemisch
der Enantiomeren erhalten wird, das erhaltene Gemisch unter
Bildung des gewünschten Enantiomeren gespalten wird;
(ii) die Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon
in ein physiologisch annehmbares Salz überführt wird;
(iii) ein Salz der Verbindung der Formel (I) in die
entsprechende freie Base überführt wird.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch
gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil mindestens
eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1
bis 6 definiert, oder ein physiologisch annehmbares Salz oder
Solvat davon zusammen mit einem oder mehreren physiologisch
annehmbaren Trägern oder Verdünnungsstoffen enthält.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Ansprch 8, dadurch
gekennzeichnet, daß sie für die Verabreichung
durch Inhalation oder Insufflation vorliegt.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch
gekennzeichnet, daß sie in Dosiseinheitsform,
die 0,005 mg bis 20 mg an aktivem Bestandteil enthält,
vorliegt.
11. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1
bis 7 für die Verwendung als aktives therapeutisches Mittel.
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