DE69004256T2 - Dihydropyrimidin-antiallergie-mittel. - Google Patents
Dihydropyrimidin-antiallergie-mittel.Info
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Description
- Die Erfindung betrifft bestimmte 1,4-Dihydropyrimidine. Diese Verbindungen sind wirksame und selektive Antagonisten des Plättchenaktivierungsfaktors mit klinischem Nutzen zur Behandlung von allergischen und entzündlichen Zuständen bei Menschen und Tieren.
- Der Plättchenaktivierungsfaktor (PAF) (1-O-Alkyl-2-acetylsn-glyceryl-3-phosphorylcholin) ist ein Etherphospholipid, dessen Struktur zuerst 1979 aufgeklärt wurde. Er wird von vielen proentzündlichen Zellen, Plättchen und der Niere hergestellt, freigesetzt und geht Wechselwirkungen mit ihnen ein. Zusätzlich zu der starken plättchenaggregierenden Aktivität weist PAF ein weites Spektrum an biologischen Aktivitäten auf, die entweder direkt oder über die Freisetzung anderer starker Vermittler wie Thromboxan A&sub2; oder die Leukotriene ausgelöst werden. In vitro stimuliert PAF die Bewegung und Aggregation von Neutrophilen und die Freisetzung von Gewebe schädigenden Enzymen und Sauerstoffradikalen. Diese Aktivitäten tragen zu Wirkungen von PAF in vivo bei, die damit übereinstimmen, daß er eine signifikante Rolle bei entzündlichen und allergischen Reaktionen spielt. So wurde gezeigt, daß intradermaler PAF eine entzündliche Antwort induziert mit dazugehörigen Schmerzen, einer Ansammlung entzündlicher Zellen und einer erhöhten Gefäßpermeabilität, die vergleichbar ist mit der allergischen Hautreaktion nach Kontakt mit dem Allergen. Ähnlich können sowohl eine akute Brochienverengung und chronische entzündliche Reaktionen, die durch Allergene bei Asthma hervorgerufen werden, durch intratracheale Verabreichung von PAF nachgeahmt werden. Somit werden Mittel, die Antagonisten für die Wirkungen von PAF sind und damit auch die Vermittler-Freisetzung durch PAF verhüten, einen klinischen Nutzen haben zur Behandlung einer Vielzahl von allergischen, entzündlichen und hypersekretorischen Zuständen, wie z.B. Asthma, Arthritis, Rhinitis, Bronchitis und Urticaria.
- Zusätzlich zu dem Obigen wurde festgestellt, daß PAF an einer Reihe anderer medizinischer Zustände beteiligt ist. So können bei einem Kreislaufschock, der durch systemischen Unterdruck, pulmonaren Überdruck und erhöhte Lungengefäßpermeabilität gekennzeichnet ist, die Symptome nachgeahmt werden durch Infusion von PAF. Dies weist, zusammen mit Hinweisen, die zeigen, daß zirkulierende PAF-Gehalte durch Endotoxin-Infusion erhöht werden, darauf hin, daß PAF ein Hauptvermittler für bestimmte Formen von Schock ist. Die intravenöse Infusion von PAF mit Dosierungen von 20 bis 200 pmol kg&supmin;¹ min&supmin;¹ in Ratten führt zur Bildung von extensiven Blutungserosionen in der Magenschleimhaut und somit ist PAF das potenteste Magenulzerogen, das bisher beschrieben wurde, dessen endogene Freisetzung verschiedenen Formen der Magengeschwürbildung zugrundeliegt oder dazu beiträgt. Psioriasis ist eine entzündliche und proliferative Erkrankung, die durch Hautschädigungen gekennzeichnet ist. PAF ist proentzündlich und wurde aus geschädigten Schuppen von Psioriasis-Patienten isoliert, was darauf hinweist, daß PAF eine Rolle bei der Erkrankung der Psioriasis spielt. Es gibt auch weitere Hinweise auf eine potentielle, pathophysiologische Rolle von PAF bei kardiovaskulären Erkrankungen. So zeigen kürzlich durchgeführte Untersuchungen bei Angina-Patienten, daß PAF während der Vorhofstimulation freigesetzt wird. Eine Intrakoronar-Injektion von PAF bei Schweinen induziert eine verlängerte Abnahme der Coronar- Strömung und bei Meerschweinchen-Herzen induziert sie einen regionalen Shunt und eine Ischämie. Zusätzlich wurde gezeigt, daß PAF die Thrombenbildung bei mesenterischen Arterien-Präparaten fördern kann, sowohl wenn es exogen verabreicht wird, als auch wenn es endogen freigesetzt wird. Kürzlich wurde gezeigt, daß PAF eine Rolle spielt bei der Hirnischäemie, die bei Tiermodellen für Schlaganfall induziert wird.
- Somit sind die erfindungsgemäßen Verbindungen wegen ihrer Fähigkeit, den Wirkungen von PAF entgegenzuwirken, wertvoll für die Behandlung der obigen Zustände.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel:
- und deren pharmazeutisch annehmbare Salze zur Verfügung gestellt, wobei
- Ar entweder (a) ein Phenylrest ist, der gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten jeweils unabhängig ausgewählt aus Nitro-, Halogen-, Trifluormethyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-, Fluor-(C&sub1;-C&sub4;-alkoxy)-, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio-, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonyl-, Hydroxy- und Cyanoresten, substituiert ist oder (b) ein Methylendioxyphenyl- oder Benzothienylrest ist;
- R¹ ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist;
- R² ein Hydroxy-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio-, C&sub1;-C&sub4;- Alkylrest, ein Phenylrest, der gegebenenfalls mit ein oder zwei Halogensubstituenten substituiert ist oder eine Gruppe der Formel -NR³R&sup4; ist, wobei R³ und R&sup4; jeweils unabhängig H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkylreste sind; und
- "Het" eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe ist, die ein oder mehrere Stickstoffatome und gegebenenfalls ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom in ihrem Ring enthält und die gegebenenfalls an einen Benzolring kondensiert ist oder an einen weiteren 5- oder 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring, der ein oder mehrere Stickstoffatome oder ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom in seinem Ring enthält, wobei entweder einer der Ringe oder beide Ringe gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten jeweils unabhängig ausgewählt aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy-, Halogen-, Trifluormethyl- und Cyanoresten substituiert sein kann.
- Bei den hier angegebenen Definitionen bedeutet der Ausdruck Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Alkyl- und Alkoxygruppen mit 3 oder mehr Kohlenstoffatomen können geradkettig oder verzweigt sein.
- "Het" ist vorzugsweise eine Imidazolyl-, Thiazolyl-, Oxazolyl-, Triazolyl-, Pyridyl-, Benzimidazolyl-, Imidazopyridyl- oder Imidazothiazolylgruppe, wobei alle diese Gruppen gegebenenfalls wie für Formel (I) definiert, substituiert sein können.
- Typische Beispiele für "Het" sind 2-Methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl, 2-Trifluormethylimidazo-[4,5-c]pyrid-1- yl, 2-n-Butylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl, 3,5-Dimethyl-1,2,4- triazol-4-yl, 2-Methylimidazo[4,5-b]pyrid-1-yl, 2-Methylimidazo[1,2-a]pyrid-3-yl, 2-Methylbenzimidazol-1-yl, 2,4,5-Trimethylimidazol-1-yl, 2,4-Dimethylthiazol-5-yl, 2,4-Dimethyloxazol-5-yl, 2,6-Dimethyl-pyrid-3-yl und 2-Methylimidazo[1,2-b]thiazol-3-yl.
- Wenn R² -OH ist, ist die folgende Tautomerie möglich und beide Tautomere liegen im Bereich der Erfindung:
- Ebenso ist, wenn R³ oder R&sup4; H ist, die folgende Tautomerie möglich und wiederum sind beide Tautomeren eingeschlossen:
- Ar wird vorzugsweise ausgewählt aus (i) einem Phenylrest, der mit ein oder zwei Halogensubstituenten substituiert ist, (ii) einem Methylendioxyphenylrest und (iii) einem Benzothienylrest. Ar ist am meisten bevorzugt ein 2-Chlorphenylrest.
- R¹ ist vorzugsweise ein Methyl- oder Ethylrest.
- R² ist vorzugsweise ein Hydroxy-, Methoxy-, Methylthio-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Methyl- oder Phenylrest.
- "Het" ist vorzugsweise 2-Methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl.
- Die Verbindungen der Formel (I) enthalten mindestens ein asymmetrisches Zentrum und existieren in Form von einem oder mehreren Paaren von Enantiomeren. Solche Paare oder einzelnen Isomeren können durch physikalische Methoden aufgetrennt werden, z.B. durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie der Stammverbindungen oder eines geeigneten Salzes oder von Derivaten davon. Die Erfindung schließt alle Enantiomere ein, ob sie aufgetrennt sind oder nicht.
- Die pharmazeutisch annehmbaren Säure-Additionssalze der Verbindungen der Formel (I), die solche Salze bilden, sind solche, die mit Säuren gebildet werden, die nichttoxische Säure-Additionssalze bilden, z.B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate oder Bisulfate, Phosphate oder saure Phosphate, Acetate, Citrate, Fumarate, Gluconate, Lactate, Maleate, Succinate und Tartrate.
- Die Verbindungen der Formel (I) können erhalten werden gemäß dem folgenden Reaktionsschema:
- worin Ar, R¹, R² und Het wie vorher definiert sind, außer daß R² nicht -OH sein kann.
- Bei einem typischen Verfahren werden der Ketoester (III) und die Verbindung (II) mehrere Stunden lang, zusammen erhitzt, z.B. auf 60 bis 80ºC, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Ethanol oder Dimethylformamid, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, z.B. Natriumbicarbonat. Das Produkt der Formel (I) kann dann isoliert und gereinigt werden mit üblichen Verfahren, z.B. durch Auftrennung, Umkristallisation oder durch Chromatographie.
- Bestimmte Verbindungen der Formel (I) werden geeigneterweise erhalten mit Hilfe einfacher chemischer Umwandlungs- Reaktionen. Verbindungen der Formel (I), worin R² ein C&sub1;- C&sub4;-Alkoxyrest ist, vorzugsweise ein Methoxyrest ist, können einer üblichen Dealkylierungs-Reaktion unterzogen werden, um die entsprechenden Verbindungen zu liefern, worin R² -OH ist, z.B. unter Verwendung von Salzsäure etwa bei Raumtemperatur in einem geeigneten organischen Lösungsmittel.
- Die Ketoester der Formel (III) sind entweder bekannte Verbindungen oder können hergestellt werden mit Verfahren analog solchen des Standes der Technik, wie z.B. den in den im folgenden angegebenen Herstellungsbeispielen beschriebenen.
- Die Aktivität der Verbindungen der Formel (I) wird gezeigt durch ihre Fähigkeit, die Plättchen aggregierende Aktivität von PAF in vitro zu hemmen. Der Test wird wie folgt durchgeführt:
- Blutproben werden entweder von Kaninchen oder Menschen entnommen und in 0,1 Vol Dinatriumethylendiamin-tetraessigsäure-Puffer gebracht und die Proben werden 15 Minuten lang zentrifugiert, um plättchenreiches Plasma zu erhalten. Das Plasma wird weiter zentrifugiert, was ein Plättchenpellet ergibt, das mit einer Pufferlösung (4 mm KH&sub2;PO&sub4;, 6 mm Na&sub2;HPO&sub4;, 100 mm NaCl, 0,1 % Glucose und 0,1 % Rinderserumalbumin, pH 7,25) gewaschen und schließlich in Pufferlösung resuspendiert wird auf eine Konzentration von 2 x 10&sup8; Plättchen pro ml. Eine Probe (0,5 ml) wird unter Rühren 2 Minuten bei 37ºC in einem Paton-Aggregometer entweder mit Träger alleine oder mit Träger, der die jeweilige zu testende Verbindung enthält, präinkubiert. PAF wird in einer ausreichenden Konzentration zugegeben, um eine maximale aggregierende Reaktion in Abwesenheit der Testverbindung zu erhalten (10&supmin;&sup8; bis 10&supmin;&sup9; molar) und die Plättchen-Aggregation wird gemessen, indem der Anstieg der Lichtdurchlässigkeit der Lösung verfolgt wird. Der Versuch wird in Gegenwart der Testverbindung wiederholt in einem Bereich von Konzentrationen und die Konzentration der Verbindung, die erforderlich ist, um die Reaktion auf 50 % ihres maximalen Wertes zu vermindern, wird als IC&sub5;&sub0;-Wert angegeben.
- Die Aktivität der Verbindungen der Formel (I) wird auch in vivo gezeigt durch ihre Fähigkeit, Mäuse vor der letalen Wirkung einer Injektion von PAF zu schützen. Eine Mischung von PAF (50 ug/kg) und DL-Propanolol (5 mg/kg) in 0,9 % G/V Natriumchlorid wird (0,2 ml) Mäusen in die Schwanzvene injiziert. Die zu testenden Verbindungen werden entweder direkt vor der PAF/Propanolol-Injektion in die Schwanzvene injiziert oder oral zwei Stunden vorher durch Sonde verabreicht. Die Verbindungen werden mit verschiedenen Dosierungen an Gruppen von fünf Mäusen getestet und die Dosis, die die Mortalität um 50 % senkt, wird als PD&sub5;&sub0;-Wert angegeben.
- Die Verbindungen werden auch bezüglich ihrer Fähigkeit, durch PAF induzierte Bronchienverengung bei anästhesierten Meerschweinchen zu vermindern. Bei diesem Test werden der Atemwegwiderstand und die dynamische Lungendehnbarkeit aus Aufzeichnungen der Luftströmung und des transpleuralen Druckes und der Berechnung des Atemvolumens berechnet. Die Bronchienverengung, die durch PAF induziert wird (100 ng/kg), wird bestimmt. Eine Stunde nach der Anfangsdosis von PAF wird die zu testende Verbindung verabreicht und die PAF-Gabe wiederholt. Die Fähigkeit der Verbindung, die bronchienverengende Wirkung von PAF zu vermindern, wird als ein Verhältnis berechnet.
- Für die therapeutische Verwendung werden die Verbindungen der Formel (I) allgemein in Mischung mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der ausgewählt wird in Bezug auf den vorgesehenen Weg der Verabreichung und die pharmazeutische Standardpraxis. Zum Beispiel können sie oral in Form von Tabletten verabreicht werden, die solche Hilfsstoffe enthalten wie Stärke oder Lactose oder in Kapseln oder Ovula, entweder allein oder in Mischung mit Hilfsstoffen oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die Aroma- oder Farbstoffe enthalten. Sie können parenteral, z.B. intravenös, intramuskulär oder subcutan, injiziert werden. Für die parenterale Verabreichung liegen sie am besten in Form einer sterilen wäßrigen Lösung vor, die andere Substanzen enthalten kann, z.B. genug Salze oder Glucose, um die Lösung mit Blut isotonisch zu machen.
- Für die Verabreichung an Menschen zur heilenden oder prophylaktischen Behandlung von allergischen Bronchialzuständen und Arthritis liegen die oralen Dosierungen der Verbindungen allgemein im Bereich von 2 bis 1000 mg täglich für einen erwachsenen durchschnittlichen Patienten (70 kg). So enthält für einen typischen erwachsenen Patienten die einzelne Tablette oder Kapsel 1 bis 500 mg aktive Verbindung in einem geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Träger. Dosierungen für die intravenöse Verabreichung wurden typischerweise im Bereich von 1 bis 10 mg pro Einzeldosis, je nach Erfordernis, liegen. Für die Behandlung von allergischen und bronchialen hyperreaktiven Zuständen, kann eine Inhalation über einen Vernebler oder ein Aerosol der bevorzugte Weg der Arzneimittel-Verabreichung sein. Dosierungsgrade für diesen Weg lägen im Bereich von 0,1 bis 50 mg pro Einzeldosis, je nach Erfordernis. In der Praxis wird der Arzt die tatsächliche Dosis bestimmen, die am geeignetsten für den einzelnen Patienten ist und sie wird variieren mit dem Alter, Gewicht und Ansprechvermögen des jeweiligen Patienten. Die obigen Dosierungen sind beispielhaft für den Durchschnittsfall und es kann natürlich einzelne Fälle geben, wo höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche günstig sind und diese liegen im Bereich der Erfindung.
- Somit liefert gemäß einem weiteren Aspekt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.
- Die Erfindung schließt auch eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung für ein Arzneimittel, insbesondere zur Verwendung für die Behandlung von allergischen, entzündlichen oder hypersekretorischen Zuständen bei Menschen ein.
- Die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) wird weiter erläutert durch die folgenden Beispiele:
- Eine Mischung von 3-(2-Chlorphenyl)-2-ethoxycarbonyl-1-[4- (2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)phenyl]prop-2-en-1-on (200 mg - siehe Herstellungsbeispiel 1), O-methylisoharnstoff-hydrogensulfat (155 mg) und Natriumbicarbonat (240 mg) wurde in Dimethylformamid (DMF) (5 ml) 16 Stunden lang auf 70ºC erhitzt. Die gekühlte Mischung wurde in Wasser (25 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3x25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingedampft und der Rückstand wurde auf Siliciumdioxid chromatographiert und mit Methylenchlorid/Methanol eluiert. Die Frak tionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und eingeengt, was die Titelverbindung lieferte (105 mg), Schmelzpunkt 228 bis 232ºC.
- Analyse %:
- gefunden: C 63,48; H 4,87; N 13,95;
- C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub4;ClN&sub5;O&sub3;.½H&sub2;O erfordert: C 63,47; H 4,93; N 13,71.
- Die folgenden Verbindungen wurden mit dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt unter Verwendung des geeigneten arylsubstituierten 3-Propenons und O-Methylisoharnstoffs oder S-Methylthioharnstoffs oder substituierten Guanidins. Beispiel Nr. Schmp. ºC Analyse % (Theoretische Werte in Klammern) Beispiel Nr. Schmp. ºC Analyse % (Theoretische Werte in Klammern) # Analyse für 5/4 H&sub2;O * Analyse für H&sub2;O
- Die folgenden Verbindungen wurden hergestellt mit dem Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von 3-(2-Chlorphenyl)-2-ethoxycarbonyl-1-[4-(2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1- yl)phenyl]prop-2-en-1-on und des entsprechenden Amidinhydrochlorids. Beispiel Nr. Schmelzpunkt (ºC) Analyse % (theoretische Werte) in Klammern # Analyse für 1½ H&sub2;O.
- (100 mg) wurde in Methanol/Tetrahydrofuran 1:1 (4 ml) gelöst und zu der Lösung wurde 3m Salzsäure (2 ml) zugegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur zwei Stunden lang gerührt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (25 ml) und gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung (10 ml) aufgetrennt und dann wurde die organische Phase getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde auf Siliciumdioxid chromatographiert und mit Ethylacetat/Diethylamin eluiert und die Rückstände, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und eingedampft, was die Titelverbindung ergab (75 mg), Schmelzpunkt > 300ºC.
- Analyse %:
- gefunden: C 60,43; H 4,64; N 13,21;
- C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub2;ClN&sub5;O&sub3;.1½H&sub2;O erfordert: C 60,64; H 4,89; N 13,6.
- Die folgenden Herstellungsbeispiele erläutern die Herstellung der neuen Ausgangsmaterialien, die in den vorhergehenden Beispielen verwendet wurden:
- Eine Mischung von 2-Chlorbenzaldehyd (2,8 g), Ethyl-4'-(2- methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)benzoylacetat (6,4 g - siehe Herstellungsbeispiel 2) und Piperidin (100 ul) wurden bei Raumtemperatur 48 Stunden lang in Acetonitril (30 ml) gerührt. Die Mischung wurde zur Trockene eingeengt und der Rückstand auf Siliciumdioxid chromatographiert und mit Ethylacetat/Methanol (5:1) eluiert. Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und eingedampft, was die Titelverbindung ergab (5,3 g).
- NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz), δ = 1,35, (3H, t, J 8 Hz, CH&sub3;CH&sub2;); 2,53 (3H, s, CH&sub3;- ); 4,27 (2H, d, J 8Hz, CH&sub3;CH&sub2;); 7-9,1 (12H, m).
- Die folgenden Verbindungen wurden hergestellt mit dem Verfahren von Herstellungsbeispiel 1 unter Verwendung des geeigneten aromatischen Aldehyds. Herstellungsbeispiel Nr.
- Im wesentlichen die Methode von Y. Kishi, S. M. Hannick, J. Org. Chem., 1983, 48, 3833.
- Zinkstaub (894 mg, 13,7 mmol) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (3 ml) unter Stickstoff suspendiert und bei Raumtemperatur 10 min beschallt. Ethylbromacetat (2 Tropfen) wurde zugegeben und die Mischung wurde 5 Minuten am Rückfluß erhitzt. Eine Lösung von 1-(4-Cyanophenyl)-2- methylimidazo[4,5-c]pyridin (640 mg, 2,74 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (6 ml) wurde zugegeben und die Mischung 5 Minuten am Rückfluß erhitzt. Eine Lösung von Ethylbromacetat (1,822 g, 10,94 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (2 ml) wurde tropfenweise eine Stunde lang am Rückfluß zugegeben und danach nach weiteren 10 Minuten wurde die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. wäßriges 50 % Kaliumcarbonat (1 ml) wurde zugegeben und die Mischung wurde 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann durch Arbocel-Filterhilfe filtriert und mit THF gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, was einen gelben Gummi ergab. Dieses Material wurde mit einer Mischung von wäßriger 20 % Trifluoressigsäure (10 ml) und Dichlormethan (50 ml) bei Raumtemperatur 15 Minuten behandelt. Die Mischung wurde neutralisiert durch Zugabe von gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und dann mit Dichlormethan (2x30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), unter vermindertem Druck eingeengt und das rohe Produkt wurde durch Blitzchromatographie gereinigt (wobei mit 10 bis 20 % Methanol in Ethylacetat eluiert wurde), was Ethyl-4'-(2-methyl-imidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)benzoylacetat (480 mg, 54 %) als gelben Gummi lieferte.
- Das mit Methode A erhaltene Material war ein weißer Feststoff, Schmelzpunkt 111 bis 112ºC nach Umkristallation aus Ethylacetat.
- ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) 1,32 (3H, t, J 6 Hz), 2,61 (3H, s), 4,09 (2H, s), 4,28 (2H, q, J 6 Hz), 7,16 (1H, d, J 6 Hz), 7,55 (2H, d, J 9 Hz), 8,23 (2H, d, J 9 Hz), 8,46 (1H, d, J 6 Hz), 9,09 (1H, s).
- (9,75 g, 50 mmol) in Ethanol (40 ml) wurde zu einer Aufschlämmung von p-Aminoacetophenon (6,76 g, 50 ml) in Ethanol (25 ml) zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wurde in Eis abgeschreckt und der gelbe Feststoff abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 10,1 g (69 %), Schmelzpunkt 197 bis 200ºC.
- ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) 2,61 (3H, s), 7,19 (1H, d, J 7 Hz), 7,53 (2H, d, J 8 Hz), 8,07 (2H, d, J 8 Hz), 8,33 (1H, d, J 7 Hz), 9,36 (1H, s), 10,74 (IH, s).
- (2,0 g, 71,8 mmol) wurde zwischen wäßrigem Natriumhydroxid und Dichlormethan (3 x 20 ml) aufgeteilt. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (20 ml) gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt, was einen Feststoff ergab. Ethanol (20 ml) wurde zugegeben und die Lösung wurde über 5 % Palladium auf Kohlenstoff (0,2 g) mit 50 psi (345 kPa) 3,5 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, was einen braunen Feststoff ergab (1,8 g), der direkt für die nächste Reaktion ohne Reinigung verwendet wurde, Schmelzpunkt 165 bis 166ºC (nach Umkristallisation aus Ethanol).
- ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) 2,47 (3H, s), 5,00 (2H, br.s), 7,04 (3H, m), 7,70 (1H, br.s), 7,83 (2H, d, J 8 Hz), 7,98 (1H, br.s), 8,12 (1H, s).
- Eine Lösung von 4-(4-Acetylphenyl)amino-3-aminopyridin (68,0 g, 0,3 mmol) in Essigsäure (204 ml) und Essigsäureanhydrid (204 ml) wurden 1,5 Stunden auf 95ºC erhitzt und dann gekühlt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser (500 ml) gelöst und basisch gemacht durch Zugabe von gesättigtem wäßrigem Ammoniak. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser (2x100 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, was die Titelverbindung (61,0 g, 81 %) als braunen Feststoff ergab, Schmelzpunkt 155 bis 156ºC (nach Umkristallisation aus Wasser).
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;), 2,59 (3H, s), 2,72 (3H, s), 7,12 (1H, d, J 5 Hz), 7,53 (2H, d, J 8 Hz), 8,22 (2H, d, J 8 Hz), 8,40 (1H, d, J 5 Hz), 9,04 (1H, s).
- Eine Lösung von 1-(4-Acetyl)phenyl-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin (17,5 g, 69,7 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (175 ml) wurde zu einer Aufschlämmung von Natriumhydrid (3,68 g, 153 mmol) in einer Mischung aus trockenein Tetrahydrofuran (35 ml) und Diethylcarbonat (24,7 g, 209 mmol) am Rückfluß unter Rühren 45 Minuten lang zugegeben. Nach einer weiteren Stunde wurde die Mischung abgekühlt, Hexan (200 ml) wurde zugegeben und der entstehende Niederschlag wurde abfiltriert und mit Hexan (2x100 ml) gewaschen. Der Feststoff wurde in Ethylacetat (200 ml) suspendiert und Essigsäure (10,2 g) wurde zugegeben. Nach 15minütigem Rühren wurde Wasser (200 ml) zugegeben und die organische Phase wurde abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Wasser (200 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, was einen Gummi ergab (17,3 g, 77 %). Dieses Material konnte, falls erwünscht, weiter gereinigt werden durch Blitzchromatographie (wobei mit Ethylacetat:Methanol = 7:1 eluiert wurde), was die Titelverbindung als weißen Feststoff lieferte.
- Eine Mischung von 1-(4-Cyanophenyl)-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin (12,0 g, 51,3 mmol) und wäßrigem 40 % Natriumhydroxid (55 ml) in absolutem Ethanol (55 ml) wurde am Rückfluß 1½ Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der braune Rückstand in Wasser gelöst. Die Lösung wurde auf 0ºC durch Zugabe von Eis abgeschreckt. Eisessig (ca. 33 ml) wurde langsam zugegeben. Der lederfarbene Feststoff, der ausfiel, wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 70ºC getrocknet. Ausbeute 9,14 g (70 %).
- ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) 2,49 (3H, s), 7,25 (1H, d, J 6 Hz), 7,72 (2H, d, J 6 Hz), 8,17 (2H, d, J 6 Hz), 8,30 (1H, d, J 6 Hz), 8,92 (1H, s).
- Oxalylchlorid (17,0 ml, 184 mmol) wurde zu einer Mischung von 4-(2-Methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)benzoesäure (11,64 g, 46 mmol) und trockenem Dimethylformamid (0,2 ml) in trockenem Dichlormethan (200 ml) unter Stickstoff bei Eiskühlung zugegeben. Am Ende der Zugabe wurde die Mischung eine Stunde lang bei Raumtemperatur beschallt und dann unter vermindertem Druck eingeengt und in trockenem Dichlorethan (200 ml) resuspendiert.
- In einem getrennten Kolben wurde Isopropylmagnesiumchlorid (137 ml einer 2m Lösung in Tetrahydrofuran, 274 mmol) tropfenweise 20 Minuten lang zu einer Lösung von Ethylmalonsäure (18,14 g, 137 mmol) in trockenem Dichlormethan (100 ml) bei 0ºC zugegeben. Nach weiteren 20 Minuten wurde die Lösung bei Raumtemperatur zu der Suspension des oben erzeugten Säurechlorids zugegeben. Die rote Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang beschallt und dann in Eis gekühlt, während 4 n Salzsäure (250 ml) zugegeben wurde. Die Mischung wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, mit Dichlormethan (200 ml) verdünnt und die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Dichlormethan (3x200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingeengt, was einen gelben Gummi ergab, der langsam beim Stehen kristallisierte. Ausbeute 12,10 g (80 %).
- Gemäß dem Verfahren von J. C. S. Perkin Trans. I, 1979, 135, wurde p-Cyanoanilin (6,894 g, 58,4 mmol) zu einer Lösung von 4-Chlor-3-nitropyridin (9,26 g, 58,4 mmol) in Ethanol (200 ml) zugegeben und die Mischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die entstehende gelbe Suspension wurde in 500 ml eiskalten verdünnten Ammoniak gegossen und filtriert. Der Feststoff wurde mit 150 ml kochendem Ethanol versetzt, in Eis gekühlt und filtriert, was N-(4-Cyanophenyl)-4- amino-3-nitropyridin, 12,15 g, als leuchtendgelbes Pulver ergab, Schmelzpunkt 210 bis 211ºC.
- ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): 7,15 (1H, d, J 6 Hz), 7,45 (2H, d, J 9 Hz), 7,79 (2H, d, J 9 Hz), 8,43 (1H, d, J 6 Hz), 9,36 (1H, s), 9,80 (1H, br, s).
- Gemäß einer Modifikation des Verfahrens von Pharm. Helv. Acta, 1975, 50, 188, wurde Zinndichloriddihydrat (56,4 g, 250 mmol) zu einer Suspension von N-(4-Cyanophenyl)-4-amino-3-nitropyridin (12,0 g, 50 mmol) in wäßriger 2 n Salzsäure (35 ml), Wasser (150 ml) und Ethanol (75 ml) zugegeben und die entstehende Mischung wurde 10 Minuten am Rückfluß unter Stickstoff erhitzt. Die Mischung wurde in Eis gekühlt, in eiskaltes wäßriges 2 n Natriumhydroxid (400 ml) gegossen und filtriert. Der cremefarbene Feststoff wurde mit wäßrigem 2 n Natriumhydroxid und Wasser gewaschen und dann in einem Vakuumexsiccator getrocknet. Das Produkt, 3- Amino-4-(4'-cyanophenyl)amidopyridin, 9,31 g, wurde nach und nach rötlichbraun bei Kontakt mit Licht und Luft.
- ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz), 3,52 (2H, br s), 6,04 (1H, br s), 7,03 (2H, d, J 9 Hz), 7,59 (2H, d, J 9 Hz), 8,07 (1H, m), 8,20 (1H, s).
- Eine Mischung von 3-Amino-4-(4'-cyanophenyl)aminopyridin (9,31 g, 44,3 mmol), Triethyl-orthoacetat (40 ml) und Essigsäureanhydrid (30 ml) wurde zwei Stunden unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt, gekühlt, und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der braune Rückstand wurde in 1 m Salzsäure gelöst und mit Ethylacetat (200 ml) gewaschen. Die wäßrige Phase wurde basisch gemacht mit gesättigtem wäßrigem Ammoniak und mit Dichlormethan (3x200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, was 1-(4-Cyanophenyl)-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin, 6,5 g, als braunen Feststoff ergab.
- ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): 2,61 (3H, s), 7,13 (1H, d, J 6 Hz), 7,58 (2H, d, J 9 Hz), 7,98 (2H, d, J 9 Hz), 8,45 (1H, d, J 6 Hz), 9,11 (1H, s).
Claims (10)
1. Verbindung der Formel (I):
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin
Ar entweder (a) ein Phenylrest ist, der gegebenenfalls
mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die jeweils
unabhängig ausgewählt sind aus Nitro-, Halogen-,
Trifluormethyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-, Fluor-(C&sub1;-
C&sub4;-alkoxy)-, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio-, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonyl-,
Hydroxy- und Cyanoresten oder (b) ein
Methylendioxyphenyl- oder Benzothienylrest ist;
R¹ ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist;
R² ein Hydroxy-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio-,
C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest, ein Phenylrest, der gegebenenfalls mit
1 oder 2 Halogensubstituenten substituiert ist oder
eine Gruppe der Formel -NR³R&sup4; ist, worin R³ und R&sup4;
jeweils unabhängig H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkylreste sind; und
"Het" eine 5- oder 6-gliedrige aromatische
heterocyclische Gruppe ist, die ein oder mehrere Stickstoffatome
enthält und gegebenenfalls ein Sauerstoff- oder
Schwefelatom in ihrem Ring enthält und die gegebenenfalls an
einen Benzolring oder einen weiteren 5- oder
6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring kondensiert ist,
der ein oder mehrere Stickstoffatome oder ein
Sauerstoff-
oder Schwefelatom in seinem Ring enthält, wobei
entweder einer der Ringe oder beide Ringe mit bis zu
drei Substituenten substituiert sind, die jeweils
unabhängig ausgewählt sind aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-,
Halogen-, Trifluormethyl- und Cyanoresten.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ar ausgewählt ist aus
(I) einem Phenylrest, der mit ein oder zwei
Halogensubstituenten substituiert ist, (II) einem
Methylendioxyphenylrest und (III) einem Benzothienylrest.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin Ar ein
2-Chlorphenylrest ist.
4. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
worin R¹ ein Methyl- oder Ethylrest ist.
5. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
worin R² ein Hydroxy-, Methoxy-, Methylthio-, Amino-,
Methylamino-, Dimethylamino-, Methyl- oder Phenylrest
ist.
6. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
worin "Het" eine gegebenenfalls substituierte
Imidazolyl-, Thiazolyl-, Oxazolyl-, Triazolyl-, Pyridyl-,
Benzimidazolyl-, Imidazopyridyl- oder
Imidazothiazolylgruppe ist.
7. Verbindung nach Anspruch 6, worin "Het" eine
2-Methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl-, 2-Trifluormethylimidazo[4,5-
c]pyrid-1-yl-, 2-n-Butylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl-, 3,5-
Dimethyl-1,2,4-triazol-4-yl-,
2-Methylimidazo[4,5-b]pyrid-1-yl-, 2-Methylimidazo[1,2-a]pyrid-3-yl-, 2-
Methylbenzimidazol-1-yl-, 2,4,5-Trimethylimidazol-1-
yl-, 2,4-Dimethylthiazol-5-yl-, 2,4-Dimethyloxazol-5-
yl-, 2,6-Dimethylpyrid-3-yl- oder 2-Methylimidazo[1,2-
b]thiazol-3-yl-Gruppe ist.
8. Verbindung nach Anspruch 7, worin "Het" eine
2-Methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl-Gruppe ist.
9. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche oder
ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur
Verwendung für ein Arzneimittel.
10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1
bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Antagonisierung des Plättchenaktivierungs-Faktors.
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