DE69003031T2

DE69003031T2 - 2-Amino-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-Derivate mit kardiovaskularer Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.

Info

Publication number: DE69003031T2
Application number: DE90111831T
Authority: DE
Inventors: Stefano Bongrani; Paolo Chiesi; Maurizio Delcanale; Vittorino Servadio
Original assignee: Chiesi Farmaceutici SpA
Current assignee: Chiesi Farmaceutici SpA
Priority date: 1989-06-27
Filing date: 1990-06-22
Publication date: 1993-12-16
Anticipated expiration: 2010-06-23
Also published as: CA2019828A1; IE902313A1; AU5783290A; EP0405344A3; EP0405344B1; MA21884A1; NO902838L; IT8920996A0; ZA904962B; EP0405344A2; DE69003031D1; IE902313L; NZ234253A; KR910000135A; NO173542B; IT1230931B; AU633931B2; JPH0363253A; HUT58276A; DK0405344T3

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen des Typs 2-Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin mit kardiovaskulärer Wirkung, auf ein Verfahren zu ihrer Herstellung und auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.
Die Herzinsuffizienz oder das Herz-Kreislauf-Versagen gehört weltweit zu den wichtigen Gesundheitsstörungen.
Die klassische Therapie dieser Erkrankung stützt sich seit vielen Jahren auf die Verabreichung von Herzglykosiden und Diuretika.
Seit einiger Zeit werden auch peripher wirkende Vasodilatatoren eingesetzt.
Jedoch sprechen viele Patienten auf die genannten Therapien nicht oder zu wenig an, weshalb die medikamentöse Behandlung des Herzversagens immer noch als nicht befriedigend angesehen und nach neuen herzwirksamen Medikamenten gesucht wird, die die wichtigsten auslösenden Faktoren des Herz-Kreislauf-Versagens, nämlich die abnehmende Kontraktionsfähigkeit des Herzmuskels und die Störungen der peripheren Blutversorgung, beeinflussen.
Es wurde jetzt festgestellt, daß die Verbindung mit nachstehender Formel (I)
inotrope und vasodilatatorische Eigenschaften besitzt, so daß sie für die Behandlung des Herz-Kreislauf-Versagens vorteilhaft ist.
Die vorgenannte Verbindung der Formel (I) besitzt an den mit Sternchen gekennzeichneten Positionen drei asymmetrische Kohlenstoffatome, und es sollte klar sein, daß die vorliegende Erfindung sowohl die Enantiomeren und die Diastereoisomeren für sich allein als auch Gemische davon und die pharmazeutisch verträglichen Salze aller dieser Verbindungen umfaßt.
Die Derivate des 2-Aminotetrahydronaphthalins (oder 2-Aminotetralins) sind eine Gruppe von Verbindungen mit interessanten pharmakologischen Eigenschaften, weil sie sich an die verschiedenen Rezeptoren des orthosympathischen Systems binden können.
Die 5,6- und 6,7-Dihydroxy-Derivate des 2-Aminotetralins enthalten insbesondere in einer halbstabilen Struktur die Dopaminhälfte, die in den letzten Jahren Gegenstand vielfältiger Forschungsanstrengungen war.
Tatsächlich bestehen für dopaminerge Arzneimittel verschiedene therapeutische Einsatzmöglichkeiten: Arzneimittel, die die postsynaptischen Dopaminrezeptoren des Zentralnervensystems (ZNS) stimulieren, können gegen die Parkinsonsche Krankheit eingesetzt werden; Arzneimittel, die im ZNS als Agonisten der Dopaminautorezeptoren wirken, lassen sich als Antipsychotika verwenden.
Dopaminerge Rezeptoren sind jedoch auch an den Endstellen des peripheren sympathischen Systems vorhanden, so daß vor allem in den letzten Jahren sich viele Forschungsarbeiten mit der dopaminergen Struktur befaßt haben, die eine kardiovaskuläre Wirkung auf das periphere System hat.
Es liegen viele Untersuchungen über Struktur und Wirkung von 2- Aminotetralin-Derivaten vor, deren Ergebnisse zu unterschiedlichen Hypothesen über die Bedeutung und die Auswirkungen der C&sub2;- Kohlenstoff-Konfiguration, über die optimale Substitution am Amin, über Art und Anzahl der Substituenten am Benzolring und über die Änderung sonstiger Parameter führten.
Aus diesen Untersuchungen geht hervor, daß die 2-Aminotetraline in Bezug auf ihre pharmakologischen Wirkungen und ihren Wirkungsmechanismus ziemlich heterogen sind, wobei letzterer neben den dopaminergen Rezeptoren von ZNS und PNS auch adrenerge Alpha- und Beta-Rezeptoren einbezieht.
Wie bei anderen Gruppen von Sympathikomimetika ist auch bei dieser Gruppe zu beobachten, daß schon sehr kleine Strukturunterschiede sich sehr deutlich auf Ausmaß und Art der Wirkung auswirken können, wobei die Wirkung abhängt von verschiedenen interdependenten Faktoren, wie beispielsweise Art und Position der Substituenten, Konformation, Wechselwirkungen mit dem Ort des Rezeptors und Stoffwechselpfad.
Es sind viele 2-Aminotetralin-Derivate bekannt und in Patentschriften sowie in wissenschaftlichen Schriften offenbart.
Die größten Strukturanalogien zur Verbindung (I) der Erfindung wurden erstmals von Gorczynski R. J. et al. in J. Med. Chem. 1981, 24, S. 835-839 beschrieben. Die Verbindung Nr. 14 aus der vorgenannten Arbeit weist die größte Strukturanalogie zur Verbindung (I) auf und wurde deshalb als Vergleichsverbindung verwendet.
Die in EP-A-209 275, EP-A-273 017 und EP-A-211 721 offenbarten 2-Aminotetralin-Derivate weisen pharmakologisch bedeutsame Strukturunterschiede zur Verbindung I auf.
In der Tat offenbaren sowohl EP-A-209 275 als auch EP-A-273 017 6,7-Dihydroxyderivate; in letzterem Fall tragen die genannten Derivate darüber hinaus am Benzolring der Tetralinhälfte drei Substituenten.
Die Verbindungen gemäß EP-A-211 721 haben jedoch nicht nur Strukturunterschiede, sondern zeigen auch eine ganz unterschiedliche pharmakologische Wirkung, nämlich eine lipolytische Wirkung.
Schließlich sind noch 5,6-Dihydroxy-Derivate von 2-Aminotetralin mit hoher und selektiver adrenerger Beta-2-stimulierender Wirkung, die als Bronchodilatatoren eingesetzt werden können, aus der GB-A-2 123 410 des Anmelders bekannt.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch reduzierende Aminierung von 5,6-Dimethoxy-2-tetralon (II) mit dem geeigneten primären Amin (III) (oder Salzen davon) entsprechend nachstehendem Reaktionsschema hergestellt werden:
Die Kondensationsreaktion wird gewöhnlich in polaren Lösungsmitteln, wie Dioxan oder niedrigen Alkoholen, vorzugsweise Methanol oder Ethanol, bei Temperaturen zwischen 0 und 40 ºC und in Stickstoffatmosphäre bei einem durch Zugabe einer Säure (beispielsweise HCl oder CH&sub3;COOH) oder einer Base (beispielsweise Triethylamin oder Pyridin) in etwa auf neutral eingestellten pH- Wert durchgeführt.
Die gleichzeitige Reduktion wird mit alkalischen Hydriden, vorzugsweise Natrium- oder Lithiumcyanoborhydrid oder einem Gemisch aus Natriumcyanoborhydrid und Tetrabutylammoniumcyanoborhydrid im Gewichtsverhältnis zwischen 4:1 und 1:1, erreicht.
Alternativ kann die Reduktion mit Sauerstoff in Gegenwart geeigneter Katalysatoren, wie beispielsweise Pt oder Pd/C, bei Unterdruckbedingungen oder unter atmosphärischem Druck durchgeführt werden.
Die Verbindungen werden mittels bekannter Verfahren aus dem Reaktionsgemisch gewonnen und werden im allgemeinen durch Zugabe einer Säure, vorzugsweise Salzsäure, in ein Mineralsalz übergeführt und auskristallisiert.
Die Verbindung (I) kann in Form eines einzigen Stereoisomers oder eines Epimerenpaars hergestellt werden, indem 5,6-Dimethoxy-2-tetralon (II) mit einem p-OH-Norephedrin-Stereoisomer bekannter Konfiguration kondensiert wird; auf Wunsch können anschließend die durch Kristallisation oder Chromatographie erhaltenen Epimere voneinander getrennt werden.
Die zur Herstellung der Verbindungen verwendeten Zwischenstufen sind bekannt und werden, soweit sie nicht im Handel erhältlich sind, nach in der Literatur bekannten Verfahren hergestellt. Insbesondere die Stereoisomere von p-Hydroxynorephedrin wurden mit von Smith H. E. et al. in J. Med. Chem. 20 (7), 978 (1977) beschriebenen Verfahren hergestellt.
Die Verbindung (I) kann auch nach einem anderen Verfahren entsprechend dem nachstehenden Reaktionsschema hergestellt werden:
wobei R&sub1; und R&sub2; die Bedeutung H, CH&sub2;-C&sub6;H&sub5; oder einer anderen leicht abzutrennenden Schutzgruppe haben.
Die Kondensationsreaktion des Aminotetralins mit Bromketon wird im allgemeinen in polaren Lösungsmitteln, wie Wasser, Dioxan oder niedrigen Alkoholen, und zwar vorzugsweise in Ethanol oder einem Ethanol-Wasser-Gemisch, in Gegenwart eines säurebindenden Agens, wie Triethylamin oder Pyridin, durchgeführt. Die Reaktion kann auch ohne Lösungsmittel bei einer Temperatur durchgeführt werden, bei der das Reaktionsgemisch teilweise oder vollständig schmilzt. Die anschließende Reduktion kann durch Hydrierung in Gegenwart geeigneter Katalysatoren, wie beispielsweise Pt oder Pd/C, oder mit Alkali- oder Erdalkali-Metallhydriden und anschließender hydrierender Debenzylierung durchgeführt werden.
Dieses Verfahren hat sich als besonders vorteilhaft für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen in einer bestimmten Konfiguration erwiesen. Beispielsweise können die Threo- Isomere in Bezug auf die α- und die β-Kohlenstoffatome durch Kondensation eines Aminotetralins (IV), bei dem R&sub1; für Benzyl oder eine leicht abzutrennende Gruppe mit ähnlicher sterischer Hinderung steht, mit Bromketon (V) und anschließender Reduktion gewonnen werden. Das Vorhandensein der Benzylgruppe oder einer Gruppe mit ähnlicher sterischer Hinderung ermöglicht die stereospezifische Reduktion von Aminoketonen (VI), so daß man in Abwandlung des von van Dijk J. und Moed H. D. in Recueil 78 S. 22 (1959) beschriebenen Verfahrens die Threoform von Aminoalkoholen (VII) erhält. Die Erythroisomere werden wiederum in Bezug auf die α- und die β-Kohlenstoffatome durch chemische oder katalytische Reduktion von Aminoketonen (VI) gewonnen, wobei R&sub1; die Bedeutung H hat. Verbindungen mit gegebener Konfiguration hinsichtlich des γ-Kohlenstoffatoms können aus einem geeigneten Aminotetralinenantiomer (IV) gewonnen werden, welches entweder durch enantioselektive Synthese oder durch bekannte Trennverfahren gewonnen wurden. Die Verbindungen (VI) sind neu und stellen eine weitere Aufgabe der Erfindung als nützliche Zwischenstufen zur Herstellung der Verbindungen (I) dar.

Beispiel 1

Erythro-5,6-Dimethoxy-2[[2-(4-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid (Ia).

Eine Lösung aus 25 g (0,122 Mol) (±)-4-Hydroxynorephedrinhydrochlorid in 326 ml Methanol, deren pH-Wert mit 5 % KOH auf -7 eingestellt worden ist, wird langsam zu einer Lösung gegeben, die 35,41 g (0,171 Mol) 5,6-Dimethoxy-2-tetralon in 346 ml Methanol enthält, und in Stickstoffatmosphäre auf etwa 12 ºC abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 20 Stunden lang bei Zimmertemperatur in Stickstoffatmosphäre gerührt. Anschliessend wird während etwa 2 Stunden ein Gemisch aus 11,84 g NaBH&sub3;CN und 5,59 g (C&sub4;H&sub9;)&sub4;NBH&sub3;CN hinzugegeben, wobei die Temperatur unter 30 ºC gehalten wird. Das Gemisch wird etwa 20 Stunden lang in Stickstoffatmosphäre gerührt, dann mit konzentrierter HCl bis zu einem pH-Wert von etwa 1 versetzt und anschließend bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 250 ml wasserfreiem Ethanol aufgenommen. Es werden 2.750 ml Ethylether hinzugefügt, und die erhaltenen Feststoffe werden abfiltriert, in Wasser aufgenommen, auf einen schwach basischen pH-Wert (etwa 9,5) eingestellt und wiederholt mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösungen werden zusammengegeben, mit Wasser bis zum Neutralpunkt versetzt, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml Methanol aufgenommen, mit HCl gesättigt, mit Aktivkohle entfärbt, abfiltriert, bis zur Trockene eingedampft, in 50 ml wasserfreiem Ethanol aufgenommen und mit wasserfreiem Ethylether ausgefällt. Das Fällungsprodukt wird abfiltriert und bei 40 ºC vakuumgetrocknet. So erhält man 14,5 g einer Mischung der vier Stereoisomeren (+) (αS, βR, γR); (-) (αR, βR, γS); (+) (αR, βS, γR); (-) (αS, βR, γS) (Ausbeute 30 %); Schmelzpunkt 202 - 210 ºC; Summenformel = C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub7;NO&sub4; x HCl; MG = 393,92.
Elementaranalyse, IR- und Kernresonanzspektrum stimmen überein.

Beispiel 2

(αS, βR)-5,6-Dimethoxy-2[[2(4-hydroxypheny1)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid (Ib).

Eine Lösung aus 31,72 g (0,154 Mol) 5,6-Dimethoxy-2-tetralon in 428 ml wasserfreiem Ethanol, die in Stickstoffatmosphäre auf einer Temperatur zwischen 10 und 15 ºC gehalten wird, wird langsam zu einer Lösung aus 13,99 g (0,084 Mol) (-) (αS, βR) 4-Hydroxynorephedrin in 223 ml wasserfreiem Ethanol und Eisessig bis zu einem pH-Wert von ca. 7,8 gegeben. Das Gemisch wird in Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur etwa 2 Stunden lang gerührt. 4,51 g 10-prozentiger Pd/C werden hinzugegeben, und das Gemisch wird bei Zimmertemperatur in einem Parr-System bei 30 psi 20 Stunden lang hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, mit HCl auf pH=1 gebracht und bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 2000 ml Wasser aufgenommen und mit CHCl&sub3; gewaschen. Die wässrige Phase wird mit 10-prozentiger KOH auf pH=9,2 eingestellt und wiederholt mit CHCl&sub3; extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser bis zum Neutralpunkt gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol aufgenommen, mit Aktivkohle entfärbt und anschließend abfiltriert und unter Vakuum eingedampft. Der so gewonnene Feststoff wird in ca. 100 ml wasserfreiem Ethanol aufgenommen, und das Produkt wird durch Zugabe von ca. 250 ml wasserfreiem Ethylether ausgefällt und aus wasserfreiem Ethanol/Ethylether (im Verhältnis 50:50) umkristallisiert. Man erhält so 14,18 g eines Gemischs der zwei Diastereoisomeren (-) (αS, βR, γS) und (+) (αS, βR, γR) (43 % Ausbeute); Schmelzpunkt 214 - 218 ºC; Summenformel = C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub7;NO&sub4; x HCl; MG = 393,92. [α]²&sup0; = (C = 1,87 % in MeOH) -18,64º.
Elementaranalyse, IR- und Kernresonanzspektrum stimmen überein.
Ausgehend von 5,6-Dimethoxy-2-tetralon und (+) ( R, βS)-4- Hydroxynorephedrin erhält man bei gleicher Vorgehensweise wie oben beschrieben folgende Verbindung:
(αR, βS)-5,6-Dimethoxy-2[[2-(4-hydroxyphenyl)-2-hydroxy- 1-methylethyl]amino]1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid (Ic), bestehend aus einem Gemisch der Diastereomeren (+) (αR, βS, γR) und (-) (αR, βS, γS); Schmelzpunkt = 219 - 221 ºC; Summenformel = C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub7;O&sub4; x HCl; MG = 393,92 [α]²&sup0; = (C = 2,002 % in MeOH) -17,48º.

Beispiel 3

Erythro-5,6-dimethoxy-2[[2-(4-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]1,2,3,4-tetrahyronaphthalinhydrochlorid (Ia).

a) 5,6-Dimethoxy-2[[2-(4-benzyloxyphenyl)-2-oxo-1-methylethyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid.

Eine Lösung aus 20,0 g (0,082 Mol) 5,6-Dimethoxy-2-aminotetrahydronaphthalin (IV; R&sub1;=H), 26,2 g (0,082 Mol) 2-Brom(4- benzyloxy)-1-propiophenon (V) und 9,1 g (0,09 Mol) Triethylamin in 82 ml 95-prozentigem wasserfreiem Ethanol wird unter Rühren in Stickstoffatmosphäre 6 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Nach Reaktionsablauf wird die Lösung im Vakuum eingedampft; der so gewonnene Rückstand wird unter Rühren in 500 ml Ethylether aufgenommen. Der sich ergebende Feststoff wird abfiltriert, in 500 ml wässriger 15-prozentiger K&sub2;CO&sub3;-Lösung aufgenommen und mit Ethylacetat (3 x 300 ml) extrahiert. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und anschließend filtriert und mit Ether/HCl versetzt, um das Produkt als Hydrochlorid auszufällen, welches abfiltriert und aus Ethanol/Ether im Verhältnis 50:50 erneut auskristallisiert wird. Auf diese Weise ergeben sich 28,8 g eines Gemischs von vier Stereoisomeren mit folgenden Konfigurationen: (+) (αR, γR); (-) (αS, γS); (-) (αR, γS); (-) (αS, γR) (73 % Ausbeute). MG = 482,02; Summenformel = C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub1;NO&sub4; x HCl; Schmelzpunkt 270 - 275 ºC.
Elementaranalyse und IR-Spektrum stimmen überein.

b) Erythro-5,6-dimethoxy-2[[2-(4-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-1- methylethyl]amino]1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid (Ia).

3 g 10-prozentiger Pd/C werden zu einer Lösung von 11,0 g (0,023 Mol) 5,6-Dimethoxy-2[[2-(4-benzyloxyphenyl)-2-oxo-1- methylethyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid (VI; R&sub1;=H, R&sub2;=CH&sub2;C&sub6;H&sub5;) in 600 ml 95-prozentigem CH&sub3;OH gegeben, und die Hydrierung wird bei Zimmertemperatur und einem Druck von 35 psi in einem Parr-Apparat 30 Minuten lang durchgeführt. Das Gemisch wird filtriert, bis zur Trockene eingedampft und in Ethylacetat gründlich trituriert, und der so gewonnene Feststoff wird abfiltriert, vakuumgetrocknet und aus Ethanol/Ether im Verhältnis 50:50 umkristallisiert, so daß sich 5,6 g des Produkts ergeben (81 % Ausbeute), welches aus denselben Stereoisomeren besteht wie das Produkt von Beispiel 1.

Beispiel 4

Threo-5,6-dimethoxy-2[[2-(4-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid (Id).

a) 5,6-Dimethoxy-2[[2-(4-benzyloxyphenyl)-2-oxo-1-methyl- ethyl)-N-benzylamino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (VT; R&sub1;, R&sub2; = CH&sub2;-C&sub6;H&sub5;).

32,1 g 2-Brom(4-benzyloxy)-1-propiophenon (V) and 14 ml Triethylamin werden in eine Lösung von 29,7 g 5,6-Dimethoxy-2-benzylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (IV; R&sub1;=CH&sub2;-C&sub6;H&sub5;) in 90 ml wasserfreiem Ethanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden lang am Rückfluß gekocht, wobei weitere 20 ml Triethylamin langsam hinzugegeben werden, und anschließend abgekühlt und filtriert und der Rückstand mit Ethanol und Ether gewaschen. Die Lösung wird bis zur Trokkene eingedampft, dann mit methanolischem Kaliumhydroxid auf pH=8,2 eingestellt, bis zur Trockene eingedampft, in 200 ml Chloroform aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingedampft, womit man 30 g Produkt erhält, welches chromatographisch aufgereinigt wird (Eluans: Hexan/Ethylacetat im Verhältnis 70:30). Man erhält 23 g Produkt (Ausbeute 40 %).

b) Threo-5,6-dimethoxy-2[[2-(4-benzyloxyphenyl)-2-hydroxy-1- methylethyl]-N-benzylamino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid (VII; R&sub1;, R&sub2; = CH&sub2;-C&sub6;H&sub5;)

Eine Lösung aus 3,8 g 5,6-Dimethoxy-2[[2-(4-benzyloxyphenyl)-2-oxo-1-methylethyl]-N-benzylamino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (VI; R&sub1;, R&sub2; = CH&sub2;-C&sub6;H&sub5;) in 120 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren in Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur unter 25 ºC zu einer Suspension von 0,32 g Lithiumaluminiumhydrid in 60 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird 1 ml Ethylacetat zugegeben, 5 Minuten lang gerührt und die Mischung anschließend mit CeliteWz gefiltert. Zu der klaren Lösung wird Ether/HCl (etwa 20 ml) hinzugegeben, um ein Fällungsprodukt zu erhalten. Dieses wird abfiltriert und bei Unterdruck und einer Temperatur von 50 ºC getrocknet. Es ergeben sich 3,7 g Produkt (Ausbeute 97 %).

c) Threo-5,6-dimethoxy-2[[2-(4-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-1- methylethyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid (Ic)

2,3 g 20-prozentiger Pd/C werden zu einer Lösung von 6,7 g Dithreo-5,6-dimethoxy-2[N[2-(4-benzyloxyphenyl)-2-hydroxy- 1-methylethyl-N-benzylamino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid (VII; R&sub1;, R&sub2; = CH&sub2;-C&sub6;H&sub5;) in 200 ml wasserfreiem Ethanol gegeben. Das Gemisch wird 6 Stunden lang bei Zimmertemperatur und einem Druck von 35 psi in einem Parr- Apparat hydriert. Das Gemisch wird filtriert und auf etwa 60 ml konzentriert, woraufhin zur vollständigen Ausfällung Ethylether (ca. 400 ml) zugegeben wird. Der so gewonnene Feststoff wird aus Aceton umkristallisiert. Es ergibt sich ein Gemisch aus vier Stereoisomeren mit folgenden Konfigurationen: (αS, βS, γS); (αR, βR, γR); (αS, βS, γR); (αR, βR, γS) (Ausbeute 68 %); Schmelzpunkt 200 - 201 ºC.
Elementaranalyse, IR- und Kernresonanzspektrum stimmen überein.

Beispiel 5

(-) (αR, βS, γS)-5,6-Dimethoxy-2-[[2-(4-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid (Ie).

1,5 g der Verbindung Ic, bestehend aus einem Gemisch der beiden Diasterioisomeren (-) (αR, βS, γS) und (+) (αR, βS, γR), werden in Methanol gelöst. Die Lösung wird eingedampft, wodurch sich ein fester Schaum ergibt, der in 15 ml Methanol aufgenommen wird. Diese Suspension wird 4 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Das Gemisch wird auf 60 ºC abgekühlt, und der Feststoff wird abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und bei 60 ºC vakuumgetrocknet.
Es ergeben sich 0,5 g eines weißen kristallinen Feststoffs:
[α]²&sup0;= -40,27º (C = 1,008 in MeOH)
[α]²&sup0;= -48,21º (C = 1,008 in MeOH)
GLC-Analyse: (-) (αR, βS, γS) = 93,5 %
(+) (αR, βS, γR) = 6,5 %.
Ausgehend von einem Gemisch der beiden Stereoisomeren (+) (αS, βR, γR) und (-) (αS, βR, γS) erhält man in gleicher Weise (+) (αS, βR, γR))-5,6-Dimethoxy-2-[[2-(4-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-1- methylethyl]amino]-1,2,3,4,-tetrahydronaphthalinhydrochlorid;
Schmelzpunkt 230 - 231 ºC
[α]²&sup0;= +35,85º (C = 1,00 in MeOH)
[α]²&sup0;= +43,32º (C = 1,00 in MeOH)
GLC-Analyse: (+) (αS, βR, γR) = 92,5 %
(-) (αS, βR, γS) = 7,5 %

Beispiel 6

(+) (αR, βS, γR)-5,6-Dimethoxy-2-[[2-(4-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid.

a) (+) (αR, γR)-5,6-Dimethoxy-2-[(2-(4-benzyloxyphenyl)-2-oxo- 1-methylethyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid.

1,2 g (+) (R)-5,6-Dimethoxy-2-aminotetrahydronaphthalin und 1,9 g 2-Brom-(4-benzyloxy)-1-propiophenon werden in 11 ml Ethanol gelöst, mit 0,8 Triethylamin versetzt und 4 Stunden lang am Rückfluß gekocht.
Das Gemisch bleibt über Nacht stehen, und der Feststoff, bestehend aus dem Diastereoisomer (+) (αS, γR), wird abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft, und der Rückstand wird in 5 ml Ethanol gelöst. Anschließend werden 1,5 ml einer 10-prozentigen Triethylamin-HCl in Ethanol hinzugegeben, und die Mischung wird eine Stunde lang gerührt und 2 Tage lang bei einer Temperatur von 4 ºC gehalten. Der Feststoff wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft, der Rückstand in 30 ml Ethanol gelöst, und nach Zugabe einer Lösung von 1 M HCl in Methanol wird das Gemisch 2 Stunden lang stehen gelassen.
Der ausgefällte Feststoff wird abfiltriert, mit Ethanol und anschließend mit Ether gewaschen und bei 40 ºC vakuumgetrocknet.
Der so gewonnene Feststoff wird eine Stunde lang in 25 ml eines am Rückfluß kochenden Ethanol/Methanol-Gemischs im Verhältnis 6:4 suspendiert. Die Suspension bleibt 2 Stunden stehen, wird dann filtriert, mit Diethylether gewaschen und bei 40 ºC vakuumgetrocknet.
Man erhält 0,4 g eines weißen Feststoffs, der aus dem Stereoisomer (+) (αR, γR) besteht und einen stereoisomeren Reinheitsgrad von 90 % hat. Schmelzpunkt = 263 - 265 ºC (Zersetzung).

b) (+) (αR, αS, γR)-5,6-Dimethoxy-2-[[2-(4-hydroxyphenyl)-2- hydroxy-1-methylethyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid.

0,4 g (+) (αR, γR)-5,6-Dimethoxy-2-[[2-(4-benzyloxyphenyl)- 2-oxo-1-methylethyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid werden in 25 ml Methanol suspendiert. Es werden 0,1 g 5-prozentiger Pd/C hinzugefügt, und das Gemisch wird bei 35 psi unter Rühren hydriert.
Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel eingedampft, und der feste Schaum wird in 10 ml warmem Aceton gelöst. Der feste Rückstand wird abfiltriert und unter Rühren auf Zimmertemperatur abgekühlt.
Die Lösung wird über Nacht stehen gelassen und der Feststoff dann abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und 24 Stunden lang bei 70 ºC vakuumgetrocknet. Man erhält 0,2 g des Isomers (+) (αR, βS, γR).
[α]²&sup0; = +51,45º (C = 1,036 in MeOH)
[α]²&sup0; = +60,91º (C = 1,036 in MeOH)
GLC-Analyse: (+) (αR, βS, γR) = 98,49 %
(+) (αS, βR, γR) = 1,51 %
Ausgehend von (-) (S)-5,6-Dimethoxy-2-aminotetrahydronaphthalin und 2-Brom-(4-benzyloxy)-1-propiophenon werden bei gleicher Vorgehensweise folgende Verbindungen gewonnen:

a) (-) (αS, γS)-5,6-Dimethoxy-2-[[2-(4-benzyloxyphenyl)- 2-oxo-1-methylethyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid,

b) (-) (αS, βR, γS)-5,6-Dimethoxy-2-[[2-(4-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid (Ih).

[α]²&sup0; = -49,03º (C = 1,03 in MeOH)
GLC-Analyse: (-) (αS, βR, γS) = 95,9 %
(-) (αR, βS, γS) = 4,1 %
Die inotrope und die chronotrope Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung (Ia) wurden unter Verwendung eines isolierten linken bzw. rechten Atriums einer Ratte in vitro bestimmt.

Linkes Atrium: inotrope Wirkung

Die Herzkammern wurden einem Ausgangsdruck von 0,5 g unterworfen und in einem Bad mit lufthaltiger Krebs-Henseleit-Lösung, die 95 % O&sub2; und 5 % CO&sub2; enthielt und auf 32 ºC gehalten wurde, suspendiert. Das Präparat wurde mit jeweils 5 ms dauernden Frequenzstößen von 4 Hz angeregt. Die Kontraktionsstärke wurde mit einem isometrischen Meßwertgeber gemessen und mit einem Mikrodynamometer aufgezeichnet.

Rechtes Atrium: chronotrope Wirkung

Das Präparat wurde in gleicher Weise und unter denselben Bedingungen wie vorstehend beschrieben hergestellt, es wurde jedoch keiner elektrischen Stimulierung ausgesetzt. Die Frequenz wurde mit einem Kardiotachographen erfaßt.
Die Meßergebnisse wurden als Prozentsatz des mit einer Maximaldosis (10&supmin;&sup8; M) Isoproterenol erzielten Reaktionswertes, der bei Versuchsbeginn ermittelt worden war, dargestellt. In Tabelle 1 werden die Wirksamkeit (EC&sub5;&sub0; = Wirkungsdosis, die 50 % der maximalen Wirkung hervorruft) und die relative intrinsische Aktivität (ausgedrückt als α und verglichen mit der Aktivität von Isoproterenol, für die 1 gesetzt wird) dargestellt.
Bei diesen Versuchen wurden außer der Verbindung Ia und der Vergleichsverbindung noch zwei weitere 2-Aminotetralinderivate, und zwar die Verbindungen (VIII) und (IX), bestimmt. Die genannten Verbindungen wurden im Rahmen einer Struktur/Wirkungs-Studie hergestellt, die durchgeführt wurde, um die Strukturmerkmale herauszufinden, die bei diesen Verbindungen gegeben sein müssen, damit letztere die gewünschte Wirkung zeigen. Tabelle 1: Wirksamkeit (EC&sub5;&sub0;) und intrinsische Aktivität (α) von 2-Aminotetralinderivaten in isoliertem linkem und rechtem Atrium von Ratten verglichen mit Dopamin (Vertrauensgrenze in Klammern). Verbindungen linkes Atrium (Kraft) rechtes Atrium (Frequenz) Dopamin Vergleichsverb. inaktiv
a) Wie oben angegeben, diente die von Gorczynski R.J. et al. in J. Med. Chem. 1981, 24, 835-839 berichtete Verbindung 14 als Vergleichsverbindung.
Zur kürzeren Darstellung werden die Verbindungen nachstehend mit den bei den Versuchen verwendeten und in der Tabelle angegebenen Kürzeln bezeichnet (CHF).
Wie aus Tabelle 1 zu entnehmen ist, zeigte CHF 1255 bei diesen Versuchen eine herzstimulierende Wirkung, die der Wirkung von Dopamin und von CHF 1026, die als dem Stand der Technik entsprechende Vergleichsverbindung verwendet worden ist, vergleichbar war.
Im Gegensatz zu den Vergleichsverbindungen zeigt CHF 1255 jedoch eine geringere intrinsische Aktivität; ausgehend von ihrer Aktivität, die, wie nachfolgend belegt wird, in der Beta-1-Stimulierung besteht, ist die Verbindung daher als partiell wirkender Agonist von adrenergen Beta-1-Rezeptoren anzusehen. Dieses Verhalten wurde zusätzlich bestätigt anhand von isolierten Atrien anderer Tierarten (Katze und Meerschweinchen), bei denen die Verbindung eine inotrope Aktivität zeigt, die 45 - 31 % der Aktität von Isoproterenol entspricht. Der partielle Agonismus von CHF 1255 gegenüber adrenergen Beta-1-Rezeptoren hat große Bedeutung für die Charakterisierung der Verbindung.
Tatsächlich waren lange Zeit die Forschungsbemühungen auf die Synthese und die Entwicklung partiell auf Beta-1-Rezeptoren agonistisch wirkender Moleküle gerichtet; ausgehend von dieser Annahme wurden Prenalterol und etwas später Xamoterol hergestellt, von denen letzteres weniger wirksam (agonistische Wirkung entspricht 40 % der Wirkung von Isoproterenol), jedoch besser verträglich ist.
Der Denkansatz einer Therapie mit partiell wirkenden Agonisten bezieht sich auf die Einführung einer steuerbaren Beta-agonistischen Wirkung. Tatsächlich stimulieren diese Verbindungen, die sowohl agonistisch als auch antagonistisch wirken, die Herzfunktion bei Patienten mit Herzversagen in Ruhe und unter geringer Belastung.
Bei körperlicher Belastung dagegen, wenn der sympathische Tonus hoch ist, sind sie in der Lage, das Herz vor adrenerger Überstimulierung zu schützen, indem sie antagonistisch wirken.
Eine weitere wichtige, aus Tabelle 1 zu entnehmende Tatsache ist, daß CHF 1296 und CHF 1297 sich als vollkommen unwirksam erwiesen, womit erneut bestätigt wird, daß minimale Strukturunterschiede bei diesen Verbindungen sich entscheidend auf ihre Wirksamkeit auswirken.
Anschließend wurden eine Reihe von Versuchen mit CHF 1255 durchgeführt, um den Mechanismus der inotropen Wirkung zu untersuchen.
Wie bereits erwähnt, konnte gezeigt werden, daß diese Wirkung in der Stimulierung adrenerger Beta-1-Rezeptoren besteht.
Ausgehend von unterschiedlichen Versuchsansätzen konnte ausgeschlossen werden, daß die herzstimulierende Wirkung der Verbindung auf die Freisetzung von Katecholaminen oder auf die Stimulierung von adrenergen Alpha-Rezeptoren oder auf die Stimulierung histaminerger H&sub1;- und H&sub2;-Rezeptoren zurückzuführen ist.
Ferner wurde ausgeschlossen, daß die herzstimulierende Wirkung von CHF 1255 auf eine Phosphodiesteraseinhibierung zurückzuführen ist.

Isoliertes linkes Atrium von Ratten: Wechselwirkungen mit adrenergen Beta-Rezeptoren

Die Affinität zu adrenergen Beta-1-Rezeptoren wurde, wie vorstehend beschrieben, für das linke Atrium der Ratte untersucht.
Bei diesem Versuch wurden die Dosis/Reaktions-Kurven für CHF 1255 bei Fehlen und in Gegenwart steigender Konzentrationen (10&supmin;&sup8; bis 3 x 10&supmin;&sup7; M) von Atenolol, einem selektiv wirkenden Beta-1- Blocker, aufgezeichnet.
Die Vorbehandlung mit dem Beta-1-Blocker hat die Dosis/Reaktions-Kurve von CHF 1255 dosisabhängig nach rechts verschoben, was für diese Verbindung eine konkurrierende Wechselwirkung an den adrenergen Beta-1-Rezeptoren zeigt.
Die Selektivität dieser Wechselwirkung wurde untersucht, indem die Wirkungen auf adrenerge Beta-2-Rezeptoren in der isolierten Luftröhre von Meerschweinchen ausgewertet wurden, wobei CHF 1026 als Vergleichsverbindung diente.

Isolierte Meerschweinchen-Luftröhre: Wechselwirkungen mit adrenergen Beta-2-Rezentoren

Luftröhrenstreifen wurden isoliert und nach dem von Emerson J. und Mackay D. in J. Pharm. Pharmacol. 1979, 31, 798, beschriebenen Verfahren vorbereitet, in Krebs-Henseleit-Lösung (37 ºC, 95 % O&sub2; + CO&sub2;) getaucht, einem Anfangsdruck von 1 g unterworfen und mit Carbachol (3 x 10&supmin;&sup7; M) kontrahiert.
Dosis/Reaktions-Kurven von CHF 1255 und CHF 1026 wurden sowohl vor als auch nach Zugabe von Propranolol (10&supmin;&sup6; M), das als Antagonist eingesetzt und vor der Stimulation mit Carbachol in das Bad gegeben worden war, aufgezeichnet.
Die Versuchsergebnisse sind in Tabelle 2 als Wirksamkeit (EC&sub5;&sub0; errechnet aus der Dosis/Reaktions-Kurve) und intrinsische Aktivität (α, Isoproterenol = 1) dargestellt. Tabelle 2: Wirksamkeit (EC&sub5;&sub0;) und intrinsische Aktivität (α) von CHF 1255 und CHF 1026 bei isolierten Meerschweinchen-Luftröhren ohne Propranolol mit Propranolol Verbindungen Vergleichsverbindung
Beide Verbindungen bewirken eine dosisabhängige Hemmung der carbacholinduzierten Kontraktionen, während jedoch in Gegenwart von Propranolol die Dosis/Reaktions-Kurve von CHF 1026 parallel nach rechts verschoben wird, was eine konkurrierende antagonistische Wirkung anzeigt, bleiben die Wirkungen von CHF 1255 unverändert.
Aufgrund dieser Ergebnisse kann gesagt werden, daß CHF 1255 im Gegensatz zu CHF 1026 die adrenergen Beta-2-Rezeptoren nicht stimuliert. Die Spannungslösende Wirkung ist wahrscheinlich anderen Mechanismen zuzuschreiben, da durch eine hohe Dosis von Propranolol keine konkurrierende Antagonisierung bewirkt wird.
Wegen ihrer selektiven agonistischen Wirkung aufadrenerge Beta- 1-Rezeptoren hat die Verbindung CHF 1255 im Unterschied zu CHF 1026 keine tachykardische und arrhythmiefördernde Wirkung, wie sie bei Stimulierung der Beta-2-Rezeptoren auftritt.
Die Wirkung von CHF 1255 ist mit zwei vor kurzem eingeführten inotropen Arzneimitteln, die einen anderen Wirkungsmechanismus haben, verglichen worden, und zwar mit Xamoterolfumarat und Amrinon, wovon ersteres ein Teilagonist von adrenergen Beta-1- Rezeptoren und letzteres ein Phosphodiesteraseinhibitor ist.

Vergleich der inotropen Wirkung von CHF 1255 mit Xamoterol und Amrinon

Die Wirkungen der Verbindungen wurden nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren an isolierten Atrien von Ratten ermittelt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefaßt. Tabelle 3: Wirksamkeit (EC&sub5;&sub0;) und intrinsische Aktivität (α; Isoproterenol = 1) bei isolierten linken Atrien (inotrope Aktivität) und rechten Atrien (chronotrope Aktivität) der Ratte Verbindungen linkes Atrium (Kraft) rechtes Atrium (Frequenz) DOPAMIN AMRINON XAMOTEROL
Die Wirksamkeit von CHF 1255, ausgedrückt als Konzentration, die 50 % des maximalen Effekts hervorruft (Zunahme der Kontraktionskraft), ist ungefähr 10 Mal so groß wie die Wirksamkeit von Amrinon und etwa 300 Mal geringer als die Wirksamkeit von Xamoterol.
Zu beachten ist, daß die chronotrope Wirkung von CHF 1255 deutlich geringer ist als die von Xamoterol.
Dies ist sehr wichtig, weil ein inotropes Arzneimittel nicht zu einer übermäßigen Steigerung der Herzschlagfrequenz führen sollte.
CHF 1255 zeigt im Unterschied zu Xamoterol auch eine deutliche hämodynamische Wirkung.

Perfundierte Rattenhinterteile: vasodilatatorische Wirkung

Die vasodilatatorische Wirkung von CHF 1255 wurde am arteriellen Rattenhinterteil, welches gleichmäßig mit Krebs-Henseleit-Lösung durchströmt wurde, untersucht.
Die Erhöhung des arteriellen Widerstandes wurde durch K&spplus;-angereicherte Lösung (40 mM), Norepinephrin (5 x 10&supmin;&sup6; M) und Serotonin (5 x 10&supmin;&sup7; M) bewirkt.
Als Vergleichsverbindungen wurden Papaverin und Prazosin, hochwirksame α-Blocker-Vasodilatatoren, verwendet.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengefaßt. Tabelle 4: Wirkung (ED&sub4;&sub0; und Wirksamkeit (α) der untersuchten Verbindungen hinsichtlich der Reduzierung des mit verschiedenen Agenzien in Rattenhinterteilen hervorgerufenen arteriellen Widerstands ED&sub4;&sub0; ist die Dosis (Mol), welche die durch den Agonisten induzierte Kontraktion um 40 % verringert. Bei 100 % liegt keine Kontraktion mehr vor. Verbindungen PAPAVERIN PRAZOSIN inaktiv
CHF 1255 wirkt gegen die verschiedenen Agenzien, im Unterschied zu Papaverin jedoch, welches bei den verschiedenen Versuchsbedingungen denselben ED&sub4;&sub0; hat, zeigte es eine besonders hohe Wirksamkeit auf die norepinephrininduzierten Kontraktionen.
Diese Wirkung ist auf eine α-Blocker-Aktivität zurückzuführen, während die Wirksamkeit bei den kalium- oder serotonininduzierten Kontraktionen wahrscheinlich auf einen aspezifischen Mechanismus zurückzuführen ist, der sogar Ursache der nicht über Beta-2-Rezeptoren vermittelten entspannenden Wirkung auf die isolierte Meerschweinchen-Luftröhre sein könnte.
Die α-Blocker-Wirkung von CHF 1255 wurde bei isolierten Kaninchen-Luftröhren bestätigt, wobei sich eine konkurrierende Inhibierung der Norepinephrindosis/Reaktions-Kurve ergab.
Die interessanten hämodynamischen Eigenschaften von CHF 1255 wurden in vivo an einem narkotisierten Hund bestätigt.

Narkotisierter Hund: kardiovaskuläre Wirkung

Beagle-Hunde wurden mit Natriumpenthobarbital (30 mg/kg i.v.) narkotisiert. Nach Brustkorberöffnung wurden sie an Instrumente zur Aufzeichnung der Herzkreislaufparameter angeschlossen.
CHF 1255 und die Vergleichsmedikamente (Amrinon und Xamoterol) wurden per intravenöser Schnellinjektion verabreicht.
Bei i.v. verabreichten Dosen von 0,3-1-3 uM/kg CHF 1255 bestätigte sich die Wirkung, die in einer Änderung der hämodynamischen Parameter besteht.
Tatsächlich zeigt CHF 1255 im Unterschied zu Xamoterol, dessen Wirkungen zu vernachlässigen sind, eine gute blutdrucksenkende Wirkung (-17 bzw. -22 bzw. -31 %) und eine deutliche Herabsetzung des systemischen arteriellen Widerstands (-28 bzw. -37 bzw. 45 %) sowie eine deutliche Steigerung des Schlagvolumens (10 bzw. 16 bzw. 21) und der Herzleistung (17 bzw. 28 bzw. 34 %).
Zu beachten ist, daß die hämodynamischen Wirkungen stärker ausgeprägt sind als bei Amrinon (1-3-10 uM/kg i.v.).
CHF 1255 zeigte außerdem eine bemerkenswerte inotrope Wirkung, indem es den dF/dT-Index (Peak der ersten Ableitung des Aortastroms in ml/s&supmin;²), der für die Bewertung der Herzfunktion hilfreich ist, erhöhte.
Somit hat CHF 1255 ein sehr interessantes pharmakologisches Profil gezeigt, und es ist in die Gruppe der "Inodilatatoren" einzureihen, da es sowohl inotrope als auch vasodilatatorische Wirkung hat.
Es hat auch einen Langzeiteffekt, wahrscheinlich deshalb, weil es wegen der Methylierung der Katechingruppen nicht leicht durch Katechin-O-methyltransferasen (COMT) metabolisch inaktiviert werden kann.
Wir haben ferner untersucht, ob die pharmakodynamischen Wirkungen von CHF 1255 einem bestimmten Isomer zuzuschreiben sind, indem wir Versuche mit dem Diastereoisomer-Gemisch (αS, βR) (CHF 1389) und mit dem Diastereoisomer-Gemisch (αR, βS) (CHF 1388) durchgeführt haben.
CHF 1389 erwies sich beim isolierten linken Rattenvorhof als ebenso wirksam wie CHF 1255, während CHF 1388 keinerlei inotrope Aktivität zeigte.
Andererseits beruht die vasodilatatorische Wirkung von CHF 1255 hautsächlich auf CHF 1388.
Die Gesamtaktivität von CHF 1255 (Verbindung Ia) beruht daher auf einer synergistischen Wechselwirkung der von den zwei Diastereoisomer-Gemischen hervorgerufenen Wirkungen, wobei die Gemische jeweils spezifisch wirken, so daß ein getrennter therapeutischer Einsatz gerechtfertigt ist.

Erprobung auf akute Toxizität

Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 dargestellt. Tier Geschlecht Verabreichungspfad Akute Toxizität (mittl. LD&sub5;&sub0; mg/kg Maus Ratte Ratte oral
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff die Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Isomere als solche oder in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Trägersubstanzen enthalten. Diese Zusammensetzungen können in der Herz/Kreislauf-Therapie eingesetzt werden, insbesondere als inotrope Agenzien.
Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise oral oder subkutan in Form von Kapseln, Tabletten oder Ampullen verabreicht.
Die pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung in Einzeldosen kann hergestellt werden, indem der Wirkstoff mit einem pulverförmigen Trägerstoff, wie beispielsweise Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Kartoffel-, Getreide- oder Maisstärke, Amylopektin, Cellulose oder Gelatinederivate, oder wahlweise auch mit Gleitmitteln, wie beispielsweise Talk, Magnesium- oder Calciumstearat, Polyethylenglykol oder Kieselerde, vermischt wird.
Tabletten können entsprechend bekannter pharmazeutischer Technik unterschiedlich beschichtet werden. Kapseln aus Hartgelatine können den Wirkstoff als Granulat zusammen mit pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke der vorgenannten Art, Cellulose oder Gelatinederivaten, enthalten; sie können auch Stearinsäure oder Magnesiumstearat oder Talk enthalten. Bei den vorstehend beschriebenen Formulierungen liegt die Einzeldosis des Wirkstoffs zwischen 10 und 100 mg.
Bei den injizierbaren Formulierungen zur parenteralen Verabreichung kann die Trägersubstanz eine pharmazeutisch verträgliche sterile Flüssigkeit, wie Wasser oder eine wässrige Polyvinylpyrrolidonlösung, sein und wahlweise auch einen Stabilisator und/oder eien Puffer enthalten.
Der Wirkstoff kann in der Flüssigkeit aufgelöst und vor der Abfüllung in Ampullen filtersterilisiert werden, oder er kann direkt gefriertrocknet werden, in welchem Fall die Medikamentenpackung Ampullen mit Injektionsflüsssigkeit enthält, so daß die Lösung vor Verabreichung hergestellt werden kann.
Eine weitere besonders vorteilhafte Möglichkeit der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist die transdermale Applikation, bei der Klebestreifen auf die Haut aufgebracht werden. Diese Klebestreifen enthalten den Wirkstoff in geeigneter Konzentration und geben ihn allmählich durch die Haut hindurch in den Brustkreislauf frei.

Claims

1. Verbindung der Formel

die Stereoisomere hiervon und die Mischungen von einem oder mehreren Stereoisomeren und die pharmazeutisch verwendbaren Salze hiervon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe von:

Erythro-5,6-dimethoxy-2[[2-(4-hydroxyphenyl)-2-hydroxy- 1-methylethyl]amino]1,2,3,4-tetrahyronaphtalin,

Threo-5,6-dimethoxy-2[[2-(4-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-1- methylethyl]amino]1,2,3,4-tetrahyronaphtalin;

( R, βS)-5,6-Dimethoxy-2[[2-(4-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]1,2,3,4-tetrahyronaphtalin;

( S, βR)5,6-Dimethoxy-2[[2-(4-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]1,2,3,4-tetrahyronaphtalin;

(-) ( R, βS, S)-5,6-Dimethoxy-2[[2-(4-hydroxyphenyl)-2- -hydroxy-1-methylethyl]amino]1,2,3,4-tetrahyronaphtalin;

(+) ( S, βR, R)-5,6-Dimethoxy-2[[2-(4-hydroxyphenyl)-2- hydroxy-1-methylethyl]amino]1,2,3,4-tetrahyronaphtalin;

(+) ( R, βS, R)-5,6-Dimethoxy-2[[2-(4-hydroxyphenyl)-2- -hydroxy-1-methylethyl]amino]1,2,3,4-tetrahyronaphtalin;

(-) ( S, βR, S)-5,6-Dimethoxy-2[[2-(4-hydroxyphenyl)-2- -hydroxy-1-methylethyl]amino]1,2,3,4-tetrahyronaphtalin.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 5,6-Dimethoxy-2-tetralon (II)

einer reduktiven Aminierung mit dem Amin der Formel (III)

unterworfen wird.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die reduktive Aminierung unter Verwendung von Metallhydriden durchgeführt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß Natriumcyanoborhydrid oder eine Mischung von Natriumcyanoborhydrid mit Tetrabutylammonium-Cyanoborhydrid in einem 4:1 bis 1:1 Geweichtsverhältnis als Metallhydride verwendet werden.

6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (VI)

einer Reduktion unterworfen wird, worin R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff oder eine Benzylgruppe oder eine Gruppe mit ähnlicher sterischer Hinderung sind, wobei diese Gruppen anschließend mit an sich bekannten Verfahren entfernt werden können.

7. Verbindung der Formel (VI)

worin R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff oder eine Benzylgruppe oder eine Gruppe mit ähnlicher sterischer Hinderung sind, als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindung des Anspruches 1.

8. Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Kardiovaskulär-Krankheiten, solche wie Herzversagen, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 2 in Mengen von 10 bis 100 mg pro Einheitsdosis.

9. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 2 für die Herstellung eines Medikaments mit kardiovaskulärer Wirkung.