DE69001686T2 - Behandlung von leukozytstoerungen mit gm-csf. - Google Patents
Behandlung von leukozytstoerungen mit gm-csf.Info
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Description
- Die Erfindung betrifft die Behandlung von Leukocyten- Dysfunktion, verbunden fit einem körperlichen Trauma, besonders Verletzung durch Hitzeeinwirkung, durch Verabreichen wirksainer Dosen von GM-CSF.
- GM-CSF ist ein Lymphokin (Stimulator des immunsystems), das ein breites Spektrum der Immun-Zellen-Stimulation zeigt, wie in Burgess und Metcalf, Blood, 56: 947 (1980) und Metcalf, Blood, 67: 257 (1986) beschrieben ist. Es wurde gezeigt, daß GM-CSF die Leukocytenzahl bei Patienten mit Erworbenem- Immunschwäche-Syndrom [Brandt et al., N. Engl. J. Med., 318:869 (1988)] und Personen, die an durch Chemotherapie induzierter Myelosuppression leiden [Antman et al., New Engl. J. Med., 319: 593 (1988)], erhöht, und es wurde angeregt, daß die Verwendung verschiedener Kolonie-stimulierender Faktoren allein oder in Koinbination mit Erythropoetin und/oder einein antiviralem Mittel und/oder Interleukin 2 (IL-2) für die Behandlung von Patienten, die an Erkrankungen vom AIDS-Typ (PCT Anwendung Nr. 87/03204) leiden, nützlich sein kann.
- Obwohl GM-CSF wegen seiner Fähigkeit, Proliferation von hämatopoetischen Vorläufer-Zellen zu stimulieren, erkannt wurde, kann es auch eine Anzahl funktioneller Seiten reifer Granulocyten und Makrophagen stimulieren. Diese Wirkungen umfassen eine Synthese biologisch aktiver Moleküle, wie z. B. Prostaglandin E [Hancock et al., J. Immunol., 140: 3021 (1988) und Kurland et a1., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 76: 2326 (1979)]; erhöhte Phagocytose-Aktivität [Weisbart et al., Nature, 332: 647 (1988)]; Expression und/oder Affinität verschiedener Membranmarker, wie z.B. den IL-2 Rezeptor [Hancock et al., J. Immunol., 140: 3021 (1988)] und den Bakterien-Produkt-Formylmethionylleucylphenylalanin-Rezeptor auf Neutrophilen, wobei die Rezeptoren die Bildung von Peroxidanionen hervorrufen [Atkinson et al., Immunology, 64: 519 (1988)]; und die Regulierung einer Enzym-Aktivität, wie z.B. die Stimulation von Guanylat-Cyclase und die Hemmung von Adenylat-Cyclase [Coffey et al., J. Immunol., 140: 2695 (1988)].
- In Fällen von körperlichen Traumen, wie z. B. Verletzung durch Hitzeeinwirkung, gibt es eine begleitende Dysfunktion der weißen Blutzellen (WBC), besonders Monocyten und Leukocyten. Daher gibt es, obwohl eine für eine Funktion ausreichende Zahl von WBC vorhanden sein kann - z.B. Beteiligung an Phagocytose und Peroxidbildung - wenn normal gearbeitet wird, wegen der Leukocyten-Dysfunktion eine Funktionsstörung oder Suppression des Immunsystems. Die Funktionsstörung des Immunsystems ist eher der Leukocyten- Dysfunktion als einer unzureichenden Zahl von Leukocyten zuzuschreiben.
- Die Fachleute wissen, daß diese Leukocyten-Dysfunktion den Heilprozeß des Patienten mit einem körperlichen Trauma gefährdet. Z.B. kann bei einem Patienten mit Hitzeverbrennung solche Dysfunktion in einem größeren Infektionsrisiko resultieren. Bis heute ist kein bedeutender Vorstoß zur Behandlung einer Leukocyten-Dysfunktion in vivo von Patienten mit Verletzung durch Hitzeeinwirkung (Verbrennung) und den begleitenden klinischen Folgen, wie z. B. Infektion, gemacht worden.
- Ein willkommener Beitrag zum Fachwissen wäre ein Verfahren zur Behandlung einer von einem körperlichen Trauma, besonders Verletzung durch Hitzeeinwirkung, begleiteten Leukocyten-Dysfunktion. Einen solchen Beitrag liefert diese Erfindung.
- Die Erfindung kann in folgender Weise zusammengefaßt werden. Überraschend und unerwartet wurde gefunden, daß eine Leukocyten-Dysfunktion, die von einem körperlichen Trauma begleitet ist, besonders Verletzung durch Hitzeeinwirkung, durch die Verabreichung von GM-CSF wirkungsvoll behandelt werden kann. Es wurde gefunden, daß GM-CSF, das Patienten mit Verletzung durch Hitzeeinwirkung verabreicht wurde, in einer Zunahme der Leukocyten-Funktion resultierte - d.h., es gibt eine Steigerung der Leukocyten-Funktion. Daher resultiert solch eine Behandlung in einer signifikant höheren Antwort auf Infektion bei Patienten mit Verletzung durch Hitzeeinwirkung. Die in vivo-Steigerung der Leukocyten- Funktion mit GM-CSF muß vom bloßen Anwachsen der Zahl der dysfunktionierende Leukocyten unterschieden werden. Da eine Leukocyten-Dysfunktion auch bei anderen Typen eines körperlichen Traumas neben einer Verletzung durch Hitzeeinwirkung vorhanden ist, rechnet man damit, daß die Leukocyten-Dysfunktion, die mit diesen oder anderen Typen eines körperlichen Traumas verbunden ist, in ähnlicher Weise mit GM-CSF behandelbar ist.
- Die Erfindung stellt auch die Verwendung von GM-CSF zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in einer Behandlungsmethode bei einem Säuger, der eine Leukocyten- Dysfunktion hat, die mit einem körperlichen Trauma verbunden ist, wie z.B. Verletzung durch Hitzeeinwirkung, zur Verfügung, durch Verabreichen einer wirksamen Menge von GM-CSF an den Säuger, um die Funktion der Leukocyten zu steigern.
- Figur 1 ist eine graphische Darstellung der vergrößerten Monocyten-Proliferation bei Patienten mit Verletzung durch Hitzeeinwirkung, die mit GM-CSF behandelt wurden.
- Figuren 2 und 3 sind graphische Darstellungen vergrößerter oxidativer Monocyten-Ausbrüche bei Patienten mit Verletzung durch Hitzeeinwirkung, die mit GM-CSF behandelt wurden.
- Figuren 4 und 5 sind graphische Darstellungen, die keine signifikante Stimulation oxidativer Monocyten-Ausbrüche während eines Zeitraums von FMLP (Formylmethionylleucylphenylalanin) allein zeigen, bei Patienten mit Verletzung durch Hitzeeinwirkung, die mit GM-CSF behandelt wurden.
- Vorzugsweise sind die behandelten Säuger Menschen und der verwendete GM-CSF ist einer der humanen Allotypen.
- In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird eine wirksame Menge GM-CSF intravenös verabreicht, wie z.B. durch Injektion oder Infusion, für eine Zeit, die ausreicht, um dem GM-CSF zu erlauben, ohne signifikanten Verlust an GM-CSF-Aktivität (wie z.B. beim Metabolismus des GM-CSF), die Leukocyten-Funktion zu steigern. Im allgemeinen liegt die wirksame Menge bei 3 bis 30 Mikrogramm GM-CSF pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag, die über einen Zeitraum von 30 Minuten bis 24 Stunden durch intravenöse Infusion verabreicht wird. Vorzugsweise liegt die wirksame Menge bei 3 bis 15 Mikrogramm GM-CSF pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag die über einen Zeitraum von 2 bis 6 Stunden, mehr bevorzugt von 2 bis 4 Stunden und am meisten bevorzugt in 4 Stunden durch intravenöse Infusion verabreicht wird. Die am meisten bevorzugten verwendeten Dosierungen sind 3, 10 oder 15 Mikrogramm pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag. Die tatsächliche Dosierung kann in Abhängigkeit vom Gewicht und der GM-CSF-Toleranz des Patienten unterschiedlich sein.
- Sofern nicht anders angegeben ist, betrifft die Bezeichnung "körperliches Trauma", wie sie hier verwendet wird, ein Trauma der verschiedenen Gewebe und Organe des Körpers, einschließlich des Organsystems, der Muskulatur, des Skelettsystems, des Vaskularsystems und dergleichen. Das Trauma kann von jeder beliebigen Art oder Handlung stammen, die ausreicht, Verletzungen zu verursachen, wie z.B. Verletzung durch Hitzeeinwirkung (Verbrennung), elektrische Verbrennung, chem\ische Verätzung, stumpfes Trauma, wie z.B. das durch einen Unfall oder Angriff, traumatische Amputation und dergleichen.
- Sofern nicht anders angegeben ist, bedeutet der Begriff "Verletzung durch Hitzeeinwirkung", wie er hier verwendet wird, den physiologischen Insult eines Individuums, der durch übermäßige Hitze verursacht ist, zum Unterschied von elektrischen und chemischen Verbrennungen.
- Sofern nicht anders angegeben ist, bedeutet der Begriff "Leukocyten-Dysfunktion", wie er hier verwendet wird, daß die Leukocyten, z.B. Monocyten, eine signifikant verminderte funktionelle Fähigkeit oder vollständige Einbuße ihrer Fähigkeit haben, den Menschen vor einer überwältigenden Infektion zu schützen. Einige Funktionen der Monocyten und Granulocyten schließen in vitro oder in vivo Beispiele für Phagocytose und/oder Peroxid-Bildung ein.
- Sofern nicht anders angegeben ist, betrifft der Begriff "Leukocyten-Funktion", wie er hier verwendet wird, die normale Leukocyten-Funktion, d.h. Nonocyten in ihrer Tätigkeit der Phagocytose und/oder Peroxid-Bildung.
- Sofern nicht anders angegeben ist, hat der Begriff "Leukocyt", wie er hier verwendet wird, seine allgemeine fachbezogene Bedeutung und umfaßt daher die verschiedenen Zelltypen, die als weiße Blutzellen klassifiziert sind, einschließlich beispielweise Markzellen, Lymphzellen und Monocytenreihen.
- Diese Erfindung stellt ein Verfahren zur Steigerung der Leukocyten-Funktion bei dysfunktionellen Leukocyten in Säugern zur Verfügung, wobei die Dysfunktion mit Verletzung durch Hitzeeinwirkung oder anderen Formen des körperlichen Traumas verbunden ist. Bei diesem Verfahren wird eine wirksame Menge GM-CSF in einem Zeitraum verabreicht, der ausreicht, um eine gesteigerte Leukocyten-Funktion zu bewirken. Tatsächlich vermindert das Verfahren dieser Erfindung signifikant die Dysfunktion der Leukocyten oder macht sie rückgängig.
- Irgendein geeigneter GM-CSF kann in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden. Komplementäre DNAs (cDNAs) für GM-CSF wurden kürzlich geclont und von einer Anzahl Laboratorien Sequenziert, z.B. Gough et al., Nature, 309: 763 (1984) (Maus); Lee et al., Procl. Natl. Acad. Sci. USA, 82: 4360 (1985) (Mensch) ; Wong et al. , Science, 228: 810 (1985) (Mensch und Gibbon); Cantrell et al., Procl. Natl. Acad. Sci. USA, 82: 6250 (1985) (Mensch). Außerdem wurde nicht-recombinante GM-CSF aus verschiedenen Kulturüberständen gereinigt, z.B.Burgers et al., Exp. Hematol., 9: 893 (1981) (Maus); Sparrow et al., Exp. Hematol., 12: 267 (1984) (Ratte); Gasson et al., Science 230: 1171 (1985) (Mensch); Burgess et al., Blood, 69: 43 (1987) (Mensch). Unter den menschlichen GM-CSFs wurde Heterogenität in der Nucleotid- und Aminosäuresequenz beobachtet. Z.B. wurden sowohl Threonin, als auch Isoleucin in der Position 100 des menschlichen GM-CSF bezogen auf das N-terminale Alanin beobachtet, wobei vermutet wird, daß allele oder polymorphe Formen des GM-CSF innerhalb der menschlichen Populationen vorhanden sein können. Auch können verschiedene Leitseguenzen an der N-terminalen Position der Aminosäure-Seguenz auftreten. Diese Leitseguenzen können verschieden lang sein und unterschiedliche Aminosäurezusammensetzungen haben, was die biologische Aktivität beeinflussen oder nicht beieinflussen kann. Vorzugsweise ist der in der vorliegenden Erfindung verwendete GM-CSF zur Behandlung des Menschen ein humaner GM-CSF (hGM-CSF), am meisten bevorzugt ein recombinanter humaner GM-CSF (rhGM-CSF), der in Lee et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82: 4360 (1985), als gereinigter in US-Patent Anmeldung Nr. 111 886, vom 23.Oktober, 1987 beschrieben ist.
- Gemäß dieser Erfindung wird Säugern eine wirksame Menge an GM-CSF verabreicht. Fine wirksame Menge ist diejenige, die erforderlich ist, um die Funktion der dysfunktionellen Leukocyten zu steigern. Vorzugsweise ist der Säuger, wie vorher festgestellt wurde, ein Mensch und der bevorzugte GM-CSF ist recombinanter humaner GM-CSF (rhGM-CSF). Im allgemeinen reicht eine Menge von 3 bis 30 Mikrogramm GM-CSF pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag bei den meisten Patienten aus, um die gewünschte Funktionssteigerung bei den dysfunktionellen Leukocyten zu erreichen. Vorzugsweise werden 3 bis 25 Mikrogramm pro Kilogramm Körpergewicht täglich verabreicht, wobei 3 bis 15 Mikrogramm pro Kilogramm mehr bevorzugt sind und Dosierungen von 3, 10 oder 15 Mikrogramm pro Kilogramm am meisten bevorzugt sind. Eine noch bevorzugtere Dosis ist 10 Mikrogramm pro Kilogramm.
- GM-CSF ist am wirksamsten, wenn es so verabreicht wird, daß ein wirksamer Blutspiegel von GM-CSF während eines Zeitraums erhalten bleibt, als Gegensatz zur raschen Verabreichung, die in einem plötzlichen Anstieg der GM-CSF-Blutspiegel resultiert, worauf ein rascher Abfall der GM-CSF-Blutspiegel auf Grund des Metabolismus des GM-CSF folgt. Im allgemeinen ist die Verabreichung über einen intravenösen Bolus und/oder eine intravenöse Infusion während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 24 Stunden ausreichend. Vorzugsweise wird solch eine Verabreichung während eines Zeitraums von 2 bis 6 Stunden vorgenommen, mehr bevorzugt 2 bis 4 Stunden und am meisten bevorzugt 4 Stunden. Der GM-CSF kann auch intramuskulär, subkutan, topisch durch direkte Anwendung an der offenen, Verletzungsstelle, transdermal, nasal (Nasenspray) oral (Mundspray), durch Einblasen und dergleichen, verabreicht werden. Auf diese Weise kommt jede beliebige Methode der Verabreichung einer wirksamen Dosis zur Erzeugung wirksamer Blutspiegel während eines Zeitraums in Frage.
- GM-CSF, vorzugsweise rhGM-CSF, kann In jeder beliebigen Ausführung herkömmlicher Dosierungsformen hergestellt werden, wie z.B. parenteral, einschließlich sterile Lösungen oder Suspensionen; topische Dosierungsformen, wie z.B. Cremes, Salben, Lotionen und transdermale Vorrichtungen (z.B. vom herkömmlichen Reservoir- oder Matrixpflastertyp).
- Die Formulierungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen können im Hinblick auf die obigen Dosierungsformen mit herkömmlichen, pharmazeutisch annehmbaren Trägern und Zusätzen unter Verwendung herkömmlicher Techniken hergestellt werden.
- Gegenwärtig wird GM-CSF, vorzugsweise recornbinanter humaner rhGM-CSF auf dem intravenösen Wege verabreicht. Die zu verabreichenden Lösungen können aus lyophilisierten Pulvern rekonstituiert sein, und sie können zusätzlich Konservierungsmittel, Puffer, Dispersionsmittel, usw. enthalten. Vorzugsweise wird rhGM-CSF mit irgendeinem isotonischen Mittel, das normalerweise für die intravenöse Injektion verwendet wird, rekonstituiert, z.B. konservierungsmittelfreies steriles Wasser. Die maximale rhGM-CSF-Konzentration sollte vorzugsweise 1500 Mikrogramm pro Milliliter nicht überschreiten. Die Verabreichung kann durch kontinuierliche intravenöse Infusion oder durch intravenöse Injektion vorgenommen werden. Für eine kontinuierliche Infusion kann die tägliche Dosis normaler Kochsalzlösung zugesetzt und die Lösung mittels einer mechanischen Pumpe oder mittels Schwerkraft infundiert werden.
- Die folgenden Beispiele dienen nur der Verdeutlichung und sollen die Erfindung in keiner Weise einschränken. Die Fachleute wissen, daß Variationen innerhalb des Sinns und Umfangs der angefügten Ansprüche möglich sind.
- Die Wirkung von GM-CSF, die Funktion dysfunktioneller Leukocyten bei Patienten zu steigern, die unter Verletzung durch Hitzeeinwirkung über 20 bis 70% ihrer Körperoberfläche leiden, kann mit folgendem Test-Protokoll nachgewiesen werden: Zuerst wurden 18-jährige oder ältere Patienten mit Verletzung durch Hitzeeinwirkung über 20 bis 40% ihrer Körperoberfläche, bei denen cardiovaskuläre Stabilisierung stattgefunden hat oder fortschreitet und ohne Lungenschädigung durch Einatmen mit recombinantem humanem rhGM-CSF innerhalb 48 Stunden nach Verlertzung behandelt. Danach wurden 18-jährige oder ältere Patienten mit 40 bis 70% Verletzung durch Hitzeeinwirkung ihrer Körperoberfläche, bei denen cardiovasculäre Stabilisierung stattgefunden hat oder fortschreitet und ohne Lungenschädigung durch Einatmen wurden mit rhGM-CSF innerhalb 48 Stunden nach Verletzung behandelt. Danach wurden 18-jährige oder ältere Patienten mit über 40 bis 70% Verletzung durch Hitzeeinwirkung ihrer Körperoberfläche, bei denen cardiovasculäre Stabilisierung stattgefunden hat oder fortschreitet und mit leichter oder mittlerer Verletzung durch Einatmen (wie durch körperliche Untersuchung auf Xenon Abtastung diagnostiziert wurde), aber ohne bronchoskopisch sichtbare Verlertzung durch Einatmen, mit rhGM-CSF innerhalb 48 Stunden nach Verletzung behandelt. Der rhGM-CSF wurde wie in Lee et al., Procl. Natl. Acad. Sci. USA, 82: 4360 (1985) und US-Patent Anmeldung Nr. 111 886, vom 23. Oktober 1987, beschrieben, erhalten. Der rhGM-CSF lag in Form eines lyophilisierten Pulvers vor und wurde zur intravenösen Verabreichung durch den behandelnden Arzt oder Apotheker durch Verdünnen auf 1 ml mit sterilem Wasser und anschließendem Hinzufügen von 50 ml einer normalen Kochsalzlösung zu dieser entstandenen Lösung hergestellt. Den Patienten wurde mehr bevorzugt rhGM-CSF in Dosen von 3, 10 oder 15 Mikrogramm pro Kilogramm Körpergewicht intravenös (Bolus oder Infusion) während 2 bis 4 Stunden, am meisten bevorzugt 4 Stunden, einmal täglich verabreicht. Jeder GM-CSF Dosisspiegel wurde Gruppen von 3 bis 5 Patienten verabreicht.
- Für in vitro Analysen zum Nachweis der Leukocyten-Funktion wurden Blutproben abgenommen. Die Blutproben wurden nach in Fachkreisen bekannten Methoden analysiert. Ein Anwachsen der weißen Blutzellenzahlen von 50% oder mehr oberhalb der Basislinie zeigt die therapeutische Wirksamkeit und klinisch bedeutungsvollen Ergebnisse auf.
- Eine Zusammenstellung der Ergebnisse aller Dosisspiegel ist in den Figuren 1 bis 5 wiedergegeben. In den Figuren 1 bis 5 bezieht sich "Normal" oder "Kontrolle" auf die Ergebnisse mit einer normalen Population von Patienten - d.h. keine Verletzung durch Hitzeeinwirkung -, "Verbrennungs-Kontrolle" bezieht sich auf eine Patientenpopulation mit Verletzung durch Hitzeeinwirkung und keiner GM-CSF-Behandlung. In den Figuren 2 bis 5 bezieht sich "Vor" auf Vorbehandlung - d.h. keine Verabreichung von GM-CSF - und die Zahlen "1", "8" und "15" auf der X-Achse beziehen sich auf die Anzahl der Behandlungstage mit rhGM-CSF.
- Figur 1 stellt einen Vergleich zwischen einer Gruppe von Patienten mit tritiierter Thymidin-Inkorporation im Vergleich zu einer historischen Kontrollgruppe dar. Wie in Figur 1 festgehalten ist, gab es in der vier Patienten- Studie (N = 4) bei mehr als zehn Tagen nach der Verbrennung eine signifikante Verstärkung der Proliferation von Monocyten, wie durch die tritiierte Thymidin-Inkorporation festgestellt wurde. Zwei Kontrollen wurden in Figur 1 festgehalten, der ganz linke Balken (N = 5) gibt die normale Kontrolle an ohne intracedente Krankheit, wie z.B. Verletzung durch Hitzeeinwirkung, und der mittlere Balken (N = 7, mehr als 15 Tage nach der Verbrennung) stellt eine Gruppe von Patienten dar, die wirklich Verletzung durch Hitzeeinwirkungen hatte.
- Die Figuren 2 und 3 stellen den oxidativen Ausbruch mit PMA stimulierten Monocyten beim Menschen dar. Diese Figuren versuchen zu verdeutlichen, daß mit kontinuierlicher rhGM-CSF-Verabreichung während eines Zeitraums von 15 Tagen eine Verstärkung des oxidativen Ausbruchs der Monocyten gegeben ist.
- Die Figuren 4 und 5 zeigen FMLP-Stimulation der menschlichen oxidativen Atmung. Diese Figuren zeigen, daß während eines Zeitraums keine signifikante Stimulation des oxidativen Ausbruchs in Monocyten durch FMLP allein bewirkt wird.
Claims (4)
1. Verwendung von GM-CSF für die Herstellung eines
Medikaments zur Verwendung in einer Behandlungsmethode
bei Säugern, die eine Leukocyten-Dysfunktion haben, die
mit einem körperlichen Trauma verbunden ist, durch das
Verabreichen einer wirksamen Menge von GM-CSF an den
Säuger, um die Funktion der Leukocyten zu potenzieren.
2. Verwendung nach Anspruch 1, worin das GM-CSF
rekombinantes humanes GM-CSF ist.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, worin das Medikament
in einer für die Verabreichung durch intravenöse
Infusion oder Injektion geeigneten Form vorliegt.
4. Verwendung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche,
worin das körperliche Trauma eine thermische Schädigung
ist.
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