DE68921814T2 - VIP-Konjugate und deren aktive Fragmente mit hydrophoben Anteilen und topische Zuberetungen zur Verwendung in der Behandlung männlicher Impotenz. - Google Patents
VIP-Konjugate und deren aktive Fragmente mit hydrophoben Anteilen und topische Zuberetungen zur Verwendung in der Behandlung männlicher Impotenz.Info
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Description
- Die Erfindung betrifft Arzneimittel zur Behandlung von Impotenz bei Männern.
- Impotenz, eine Krankheit, die dem Leben der betroffenen Person und denen, die sie umgeben, viel Leid bringen kann, kann durch psychologische sowie organische Probleme hervorgerufen werden. Man schätzt, daß in den Vereinigten Staaten allein 10 Millionen Männer an verschiedenen Graden von Impotenz leiden. Impotenz ist im allgemeinen ein häufiges Syndrom, das mindestens 10-15 % der männlichen Bevölkerung betrifft. Bei Männern, die älter als 40 Jahre sind, ist das Auftreten von Impotenz infolge von mit dem Altern verbundenen neuroendrokrinen Störungen weit verbreitet, und jeder Mann im Alter von über 40 Jahren kann eine gelegentliche Impotenz erfahren. Der Mechanismus der Erektion des Penis ist kompliziert und erfordert die Intaktheit des endokrinen Systems, des Nervensystems und des Gefäßsystems. Häufig zögert die leidende Person, medizinische Hilfe aufzusuchen, und im Augenblick sind die Arzneimittel, die dem Arzt zur Verfügung stehen, eher beschränkt. Organische Anomalien können durch Operationen und Implantationen behandelt werden. Eine Erektion wurde auch durch die Injektion von Relaxantien der glatten Muskulatur, wie Phenoxybenzamin, erreicht. Es ist natürlich ganz verständlich, daß eine bessere Behandlung benötigt wird, und die Erfindung betrifft eine Salbe zur Behandlung von Impotenz.
- Eine Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines verbesserten Produkts zur Behandlung von Impotenz bei Männern. Diese Aufgabe wird durch die überraschende Entdeckung gelöst, daß die transdermale Anwendung eines vasoaktiven intestinalen Peptids (VIP) oder von Derivaten oder Fragmenten davon, die an eine geeignete hydrophobe Einheit gekoppelt sind, die sexuelle Aktivität erhöht.
- Daher ist der Gegenstand der Erfindung ein Konjugat eines an eine hydrophobe Einheit gekoppelten vasoaktiven intestinalen Peptids (VIP), eines wirksamen Derivats oder Fragments davon und ein transdermal wirksames Arzneimittel zur äußeren Anwendung zur Behandlung von Impotenz bei Männern, das das Konjugat als Wirkstoff umfaßt.
- Die Wirkstoffe sind VIP, funktionelle Derivate davon, wirksame Fragmente davon, und modifizierte Peptide, in denen eine oder mehrere der Aminosäuren durch andere substituiert sind. Die Zusammensetzungen beruhen auf einer natürlich vorkommenden Substanz oder einem Derivat davon.
- Das Peptid von Interesse, das Vasoaktive Intestinale Peptid (VIP), erfüllt mehrere der chemischen Kriterien für einen Neurotransmitter bei der Erektion des Penis beim Mann: es kommt in Nervenfasern mit den Nerven enden um den kavernösen glatten Muskel und Blutgefäßen vor, und es wird während der Erektion erhöht. Ferner induziert eine Injektion von exogenem VIP eine Erektion beim Mann. Es ist wichtig, hinzuzufügen, daß bei impotenten Männern eindeutig gezeigt wurde, daß die Mengen an VIP in ihren Penissen lokal abnehmen. Da gefunden wurde, daß VIP ein Schlüsselneurotransmitter bei der Erektionsbildung ist, sollte seine lokale Verabreichung bei der Behebung der Dysfunktion helfen. Frühere Untersuchungen verwendeten eine lokale VIP-Injektion in den Penis als Verabreichungsart des Arzneistoffes. Unter Verwendung eines Tiermodells entwikkelten wir eine Salbe, die modifiziertes VIP enthält, das, wie aus den Experimenten mit Ratten ersichtlich, das Paarungsverhalten bei Säugern steigert.
- Das Verhaltensmodell für Untersuchungen des Sexualverhaltens war das Modell kastrierter Ratten. Kastrierte Ratten verlieren ihre sexuelle Aktivität in einer zeitabhängigen Art, und wir verwendeten diese charakteristische Eigenschaft zur Entwicklung eines Modells zur Untersuchung der therapeutischen Wirksamkeit von VIP.
- Die Sequenz von VIP, einem Peptid aus 29 Aminosäuren, ist folgende:
- Die Peptidkette wurde gemäß dem Festphasen-Verfahren (Merrifield (1963) J. Am. Chem. Soc. 85:2149) bereitgestellt. Durch dieses Verfahren wurden auch partielle Sequenzen hergestellt. VIP&sub7;&submin;&sub2;&sub8; und VIP&sub1;&sub6;&submin;&sub2;&sub8; sind zum Beispiel wirksame Fragmente.
- Die folgenden hydrophoben Derivate von VIP wurden hergestellt, indem man als letzten Kopplungsschritt eine langkettige aliphatische Carbonsäure mit dem N-Ende der Peptidkette verknüpfte. Dies wurde durchgeführt, während das Peptid noch an den polymeren Träger gebunden war:
- Die folgenden Peptide wurden durch Aminolyse der Peptidpolymerkonjugate mit langkettigen aliphatischen Aminen hergestellt; die Kettenverlängerung erfolgt am C-Ende von VIP:
- 1. VIP-NHCH&sub2;CH&sub3;
- 2. VIP-NH(CH&sub2;)&sub3;CH&sub3;
- 3. VIP-NH(CH&sub2;)&sub7;CH&sub3;
- Alle Peptide wurden durch HPLC gereinigt und durch ihre Aminosäureanalyse gekennzeichnet.
- Im allgemeinen wird ein Konjugat von VIP oder ein wirksames Fragment davon an eine hydrophobe Einheit gekoppelt, wobei das wirksame Fragment eine solche Wirksamkeit aufweist, daß die Injektion dieses Fragments eine Erektion beim Mann induziert. Die hydrophobe Einheit kann eine aliphatische Einheit, wie eine Einheit der Formel CH&sub3;(CH&sub2;)n-CO-, in der n eine ganze Zahl von 1 bis 16 ist, oder eine Einheit der Formel
- in der n eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, und m eine ganze Zahl von 2 bis 12 ist sein, die durch Kopplung der entsprechenden Carbonsäuren an das N-Ende des VIP- Moleküls oder eines wirksamen Fragments davon gebunden ist.
- Die hydrophobe Einheit kann auch eine aliphatische Einheit, wie eine Einheit der Formel CH&sub3;(CH&sub2;)m-NH-, in der m eine ganze Zahl von 1 bis 12 ist sein, die durch Kopplung mit den entsprechenden Aminen an das C-Ende des VIP-Moleküls oder eines wirksamen Fragments davon gebunden ist.
- Die Synthese wurde durch die Festphasen-Strategie durchgeführt. Alle Aminosäurederivate wurden von Peptide Institute Inc. (Japan) käuflich erworben. Sie wurde entweder automatisch unter Verwendung eines Peptidsynthesizers (Applied Biosystem) oder manuell durchgeführt. Funktionelle α-Aminogruppen wurden durch eine t-Butyloxycarbonylgruppe (t-Boc) geschützt. Schutzgruppen der Seitenkette waren folgende: His, eine Nim-p-Toluolsulfonylgruppe; Lys, eine 2-Chlorbenzyloxycarbonylgruppe; p Tyr, eine O-2,6-Dichlorbenzylgruppe; Arg, eine NG-p-Toluolsulfonylgruppe; Asp, eine β-Benzylgruppe; Thr und Ser, eine O- Benzylgruppe. Die erste Aminosäure (Asn) wurde unter Verwendung von N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) als Kopplungsmittel an das Benzhydrylaminharz (Chemalog) gebunden. Alle Kopplungsstufen wurden unter Verwendung von DCC und 1-Hydroxylbenzotriazol (HOBt) als Kopplungsmittel mit einem dreifachen Uberschuß der geschützten Aminosäurederivate durchgeführt. Alle Stufen der Kopplung wurden mit Ninhydrin überwacht. Der Stearinsäurerest wurde entsprechend unter Verwendung von DCC/H0Bt zu den Aminosäureresten gegeben. Die endgültige Abspaltung des Peptids vom polymeren Träger zusammen mit der Abspaltung der Schutzgruppe wurde durch wasserfreies HF erreicht. Das Produkt wurde zuerst durch Gelfiltration auf einer Sephadex -Säule G-25 und anschließend durch HPLC auf einer Reversed-Phase-C&sub1;&sub8;-Säule unter Verwendung eines linearen Gradienten gereinigt, der durch Mischen von (A) 0,1 %iger Trifluoressigsäure (TFA) in Wasser und (B) 0,1 %iger TFA in 70 % Acetonitril und 30 % Wasser erhalten wurde. Das Produkt ergab nach der Säurehydrolyse das erwartete Verhältnis seiner Aminosäurebestandteile.
- Weitere Peptide wurden entsprechend hergestellt.
- Es ist offensichtlich, daß die Einführung hydrophober Einheiten in die Peptidkette von VIP auch innerhalb der Kette stattfinden kann, z.B. an den Aminoseitenketten von Lys. Die hydrophoben Einheiten können aliphatische, lineare gesättigte (wie in den hergestellten Verbindungen), lineare ungesättigte (enthaltend Doppel- oder Dreifachbindungen), verzweigte gesättigte und ungesättigte, lineare und verzweigte mit Heteroatomen, aromatische-aliphatische oder aromatische sein, und können entweder an das C- oder N-Ende oder innerhalb der Peptidkette oder an zwei oder mehr Stellungen eingeführt werden. Alle diese Modifikationen können ebenso an VIP-Fragmenten oder an einem beliebigen anderen biologisch wirksamen Analogon von VIP durchgeführt werden.
- Alle untersuchten Ratten (Wistar, abstammend von der Kolonie der Fachabteilung, Hormone Research Department, am Weizmann Institute of Science) sind sexuell erfahrene männliche Ratten in einem Alter von etwa 3 Monaten (Körpergewicht 250 g). In diesem Alter werden die Ratten durch die Entfernung der Hoden kastriert, und es wird ihnen an mindestens 14 aufeinanderfolgenden Tagen täglich Testosteron injiziert.
- Alle Ratten (männliche und weibliche), die an diesem Experiment teilnehmen, werden bei einem Zyklus mit 12 Stunden Licht und 12 Stunden Dunkelheit gehalten. Vor der Untersuchung wird jedes Männchen mindestens 1 Stunde lang in einen getrennten Käfig gesetzt. Ein sexuell empfängliches Weibchen wird jedem Männchen zugeführt. Die Weibchen werden durch Vaginalabstriche auf ihre Empfänglichkeit untersucht. Die Latenzzeiten der Begattungen und Penetrationen werden aufgezeichnet. Die Versuche werden beendet, wenn das Männchen innerhalb von 15 Minuten nicht begattet. Unter Verwendung kastrierter Tiere erreichten wir eine verminderte sexuelle Aktivität, die durch längere Zeitabstände zwischen den Penetrationen und weniger Penetrationen während der 15-minütigen Beobachtungsdauer ausgedrückt wird.
- Zuerst untersuchten wir einige VIP-Analoga durch Injektion (intravenös 5-10 ug/Tier). Als Kontrolle injizierten wir Salzlösung mit identischen Volumina (5-10 ul).
- Tabelle I zeigt die Ergebnisse für die Stearyl-VIP-Injektion. An der oberen linken Seite des Diagramms sehen wir, daß Stearyl-VIP die sexuelle Aktivität in einer zu VIP (rechte Seite der Tabelle) vergleichbaren Art und Weise verstärkt. Dieses Analogon ist lipophil und kann daher ein Kandidat für die äußere Anwendung sein.
- Da wir durch die Injektion von Stearyl-VIP positive Ergebnisse erhielten, entwickelten wir nun ein Verfahren zur äußeren Anwendung. Dies wurde durch Mischen von 20 ul von 1 ug/ml VIP-Stearyl mit 10 ul Dimethylsulfoxid (DMSO) und direktes äußeres Auftragen auf das Geschlechtsorgan durchgeführt. In Tabelle II kann man, verglichen mit Kontrollratten, bei denen DMSO angewendet wurde, nach der Stearyl-VIP-Anwendung eine bemerkenswerte sexuelle Erregung leicht feststellen. Wir schlagen daher vor, daß Stearyl-VIP als Verstärker der sexuellen Aktivität bei Tieren verwendet werden kann.
- In Tabelle III vergleichen wir die äußere Anwendung des Trägers (DMSO) mit Stearinsäure selbst, mit VIP selbst und mit Stearyl-VIP. Es ist eindeutig, daß Stearyl-VIP das wirksamste Analogon ist. Ein kürzeres (8 Aminosäuren) VIP-Analogon, das mit dem menschlichen Immundefekt-Virus (HIV) Peptid T (HIV-PEPT) verwandt ist, das bei der äußeren Anwendung selbst keine große Wirksamkeit zeigte, ist in einer konjugierten Form etwas wirksamer, jedoch nicht wie VIP-Stearyl.
- (A) Die Wirkung der äußeren Anwendung von Stearyl-VIP auf das Sexualverhalten von männlichen Ratten ist in Tabelle IV zusammengefaßt.
- 1 g Lanolin, 3 g Wasser, 7 Tropfen DMSO und 10 mg Stearyl-VIP wurden in einem Mörser manuell hoinogenisiert. Eine Menge der Paste, die 30-50 ug des Peptids enthielt, wurde auf den Penis der Ratte aufgetragen, und das Sexualverhalten wurde nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren überwacht. Wie in der Tabelle gezeigt, zeigte das Peptid bei 10 Tieren eine etwa 25 %ige Abnahme der Latenzzeit der Penetration und eine zweifache Zunahme der Ejakulationen.
- (B) Unter Verwendung desselben Protokols wie in (A) wurde eine Salbe von VIP-Oleyl zubereitet und untersucht. Sie zeigte eine bestimmte Wirkung bei der Verkürzung der Latenzzeit der Penetration ( 10 %) und erhöhte auch die Anzahl der Ejakulationen, jedoch viel geringer als Stearyl-VIP.
- Die wirksame Dosis für Menschen beträgt zwischen 1 und 5 ug.
- Wir beanspruchen, daß VIP-Stearyl äußerlich angewendet werden kann, um das Sexualverhalten von sexuell unzulänglichen männlichen Säugern zu verbessern. Ferner beanspruchen wir, daß weitere Modifikationen unter Verwendung derselben Idee eines lipohilen Derivats die Substanz noch verbessern können, da von VIP bekannt ist, daß es sowohl ein Bronchodilatator als auch ein Vasodilatator ist. Weitere therapeutische Anwendungen, wie bei Asthma und zur Regulation des Blutdruckes, werden auch beansprucht.
- Die Ratten wurden kastriert, und es wurde ihnen an 15 aufeinanderfolgenden Tagen täglich 4 ug/100 g Körpergewicht (KG) Testosteron injiziert. Die Versuche wurden mit 10 ug/Tier Stearyl-VIP oder VIP durchgeführt.
- Die Ratten wurden kastriert, und es wurde ihnen an 16 aufeinanderfolgenden Tagen täglich 2 ug/100 g KG Testosteron injiziert. Die Versuche wurden durch die äußere Anwendung von 20 ug/20 ul Stearyl-VIP, gemischt mit 10 ul DMSO, durchgeführt und mit der äußeren Anwendung von 30 ul DMSO verglichen.
- 6 Ratten, 120 Tage alt, sexuell erfahren, wurden untersucht. Die Ratten wurden 14 Tage früher kastriert, und es wurde ihnen täglich 4 ug/100 g KG Testosteron injiziert. In der Tabelle sehen wir eine Zunahme der Anzahl der Penetrationen und eine Verkürzung der Latenzzeit nach der äußeren Anwendung von HIV-PEPT-Stearyl und Stearyl-VIP. Alle 6 Substanzen wurden durch äußere Anwendung geprüft. Auch hier gibt es eine deutliche Zunahme der Anzahl der Ejakulationen nach den Anwendungen von HIV-PEPT-Stearyl und Stearyl-VIP. Entsprechende Ergebnisse werden bei Männern erwartet.
- Zusammenfassung der Wirkung der äußeren Anwendung von Stearyl-VIP auf das Sexualverhalten männlicher Ratten. TABELLE I Salzlösung VIP-Stearyl Ratte Latentzeit der Penetration (Sekunden) Beob. = Zahl der Penetrationen pro 15-minütiger Versuchsdauer. E = Ejakualtionen M = Begattungen ohne Penetrationen TABELLE II ÄUSSERE ANWENDUNG Stearyl-VIP Ratte Latenzzeit Penetration
- Es ist zu bemerken, daß die Ratten B&sub2; und A&sub3; nur nach der Anwendung von Stearyl-VIP sexuell aktiv waren. TABELLE III HIV-Pep-T-Stearyl Stearinsäure Stearyl-VIP Ratte Latenzzeit der Penetr. TABELLE IV: Die Wirkung von Staeryl-VIP auf das Sexualverhalten männlicher Ratten Keine Behandlung Kontrollsalbe Stearyl-VIP-Salbe Ratten L.P. = Latezzeit der Penetrationen E = Ejakulationen
Claims (12)
1. Konjugat des vasoaktiven intestinalen Peptids (VIP) oder
eines wirksamen Fragments davon, gekoppelt an eine
hydrophobe Einheit, wobei das wirksame Fragment derart wirksam ist,
daß die Injektion des Fragments eine Erektion beim Mann
induziert.
2. Konjugat nach Anspruch 1, wobei die hydrophobe
Einheit eine aliphatische Einheit oder eine Einheit der Formel
ist, in der n eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, und m eine
ganze Zahl von 2 bis 12 ist, und an das N-Ende des
VIP-Moleküls oder eines wirksamen Fragments davon gebunden ist.
3. Konjugat nach Anspruch 1 oder 2, wobei die
hydrophobe Einheit eine Einheit der Formel CH&sub3;(CH&sub2;)n-CO- ist, wobei n
eine ganze Zahl von 1 bis 16 ist, die an das N-Ende des VIP-
Moleküls oder eines wirksamen Fragments davon gebunden ist.
4. Konjugat nach Anspruch 1, wobei die hydrophobe
Einheit eine Einheit der Formel CH&sub3;(CH&sub2;)m-NH- ist, wobei m eine
ganze Zahl von 1 bis 12 ist, die an das C-Ende des
VIP-Moleküls oder eines wirksamen Fragments davon gebunden ist.
5. Konjugat nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das
wirksame Fragment des VIP's VIP&sub7;&submin;&sub2;&sub8; oder VIP&sub1;&sub6;&submin;&sub2;&sub8; ist.
6. Konjugat nach Anspruch 1, wobei das Konjugat durch die
Formel
in der die hydrophobe Einheit durch das N-Ende des VIP's oder
eines wirksamen Fragmentes davon gekoppelt ist, oder
VIP-NHCH&sub2;CH&sub3;
VIP-NH(CH&sub2;)&sub3;CH&sub3; oder
VIP-NH(CH&sub2;)&sub7;CH&sub3;
dargestellt wird, wobei die hydrophobe Einheit durch das C-
Ende des VIP's gekoppelt ist.
7. Konjugat nach Anspruch 1 der Formel
8. Transdermales Arzneimittel, das zur Behandlung von
Impotenz bei Männern verwendbar ist, umfassend eine
physiologisch wirksame Menge eines Konjugats nach einem der
Ansprüche 1 bis 7, kombiniert mit einem pharmazeutisch verträglichen
Träger.
9. Mittel nach Anspruch 8, wobei das Konjugat Stearyl-VIP
ist, und der Träger DMSO umfaßt.
10. Verfahren zur Herstellung eines Konjugats des
vasoaktiven intestinalen Peptids (VIP) oder eines wirksamen Fragments
davon, gekoppelt an eine hydrophobe Einheit, wobei das
wirksame Fragment derart wirksam ist, daß die Injektion des
Fragments eine Erektion beim Mann induziert, das die Kopplung
einer langkettigen aliphatischen Carbonsäure an das N-Ende der
Peptidkette oder die Kopplung eines langkettigen aliphatischen
Amins an das C-Ende der Peptidkette umfaßt.
11. Verfahren nach Anspruch 10, wobei die aliphatische
Carbonsäure CH&sub3;(CH&sub2;)&sub1;&sub6;-COOH ist, und das Konjugat die Formel:
aufweist.
12. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, wobei die
Kopplung der aliphatischen Carbonsäure an das N-Ende der
Peptidkette die Kopplung von Stearinsäure an das N-Ende der
Peptidkette unter Verwendung von N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid und
1-Hydroxylbenzotriazol als Kopplungsmittel umfaßt.
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