DE68921418T2 - Imidazochinoxaline und ihre Herstellung. - Google Patents
Imidazochinoxaline und ihre Herstellung.Info
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Description
- Die Erfindung betrifft Imidazochinoxaline und ihre Herstellung.
- EP-A-0225013 offenbart Imidazochinoxaline der allgemeinen Formel A
- worin R' C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Phenyl, Thienyl oder (C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy)-methyl ist;
- R&sup6; und R&sup7; jeweils Wasserstoff oder Halogen sind; und
- R" Wasserstoff, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist. Die Verbindung des dortigen Beispiels 1 ist 3-(3-Cyclopropyl-1,2,4- oxadiazol-5-yl)-4,5-dihydro-5-methyl-4-oxoimidazo[1,5-a]-chinoxalin.
- Diesen Verbindungen werden pharmakologische Eigenschaftzugeschrieben, welche sie z.B. verwendbar machen als krampf- und angstlösende Mittel. Verschiedene Verfahren zur Herstellung der Verbindungen werden beschrieben.
- EP-A-0283162 bezieht sich auf kondensierte Imidazoderivate, die ebenfalls Affinität gegenüber Benzodiazepin-Rezeptoren besitzen, jedoch in 5-Stellung eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe tragen. Die bevorzugten Ausführungsformen leiten sich ab von Pyridopyrazin.
- EP-A-0320136 offenbart Imidazochinoxaline, die in 5-Stellung eine Isopropylgruppe tragen.
- Die neuen Verbindungen entsprechend der vorliegenden Erfindung haben die Formel A, worin X wie vorstehend definiert ist und R' C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl ist; R&sup6; und R&sup7; unabhängig Wasserstoff, Halogen oder CF&sub3; sind; und R" tert.-Butyl ist. Diese Verbindungen haben krampf- und angstlösende Eigenschaften.
- Die neuen Verbindungen können nach irgendeinem Verfahren hergestellt werden, das allgemein in EP-A-0225013 beschrieben ist, und insbesondere in den Verfahrensansprüchen dieser Patentschrift.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
- Zu einer gerührten Lösung von 2-Nitro-N-tert-butylanilin (37 g) und Triethylamin (35 ml) in Tetrahydrofuran (400 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Ethoxalylchlorid (25 ml) in Tetrahydrofuran (50 ml) gegeben. Die Mischung wurde dann 8 Stunden auf Rückflußtemperatur gebracht. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt und der Rückstand wurde zwischen Ether (300 ml) und Wasser (500 ml) geteilt. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingedampft. Hierbei blieb die Titelverbindung in Form hellgelber Kristalle, F. 73-74ºC, zurück.
- Eine Lösung von N-tert-butyl-N-ethoxalyl-2-nitroanilin (45 g) in absolutem Ethanol (500 ml) wurde unter Standardbedingungen (1 Atm) unter Verwendung von 5% Pd/C (5 g) als Katalysator hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Hierbei blieb ein Öl zurück, das beim Stehenlassen kristallisierte, F. 64-65ºC.
- Die sauberen Kristalle von N-tert-Butyl-N-ethoxyalyl- o-phenylendiamin (88 g) wurden 4 Stunden auf 100ºC erhitzt. Das Rohprodukt schied sich hierbei aus der Schmelze als Kristalle ab. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde der Feststoff in Ether aufgenommen und-das Produkt wurde als weiße Kristalle, F. > 300ºC, abfiltriert.
- Zu einer gerührten Lösung von 1-tert-Butyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalin (0,5 g, 2,3 mMol) in trockenem Dimethylformamid (DMF) (30 ml) wurde Kalium-t-butylat (0,34 g, 3 mMol) gegeben. Nach weiterem Rühren für 15 Minuten wurde Diethylchlorophosphat zugegeben (0,43 ml, 3 mMol). Das Rühren wurde bei Umgebungstemperatur weitere 20 Minuten fortgesetzt, worauf die Lösung auf -30ºC abgekühlt wurde. 5-Cyclopropyl- 3-isocyanatomethyl-1,2,4-oxadiazol (0,5g, 3,5 mMol) wurde nun zugegeben, gefolgt von der Zugabe einer Lösung von Kalium- t-butylat (0,5 g, 3,5 mMol) in DMF (15 ml). Die Mischung wurde nun auf Raumtemperatur gebracht (45 Minuten), bevor Essigsäure (1 ml) zugegeben wurde. Nach dem Abtrennen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand zwischen Wasser : Ether (50 ml, 20 ml) getrennt. Diese Behandlung ergab eine Ausfällung der rohen Titelverbindung als blasse Kristalle, die durch Umkristallisation aus 2-Propanol weiter gereinigt werden konnten, F. 154-155ºC.
- In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 wurde die folgende Verbindung hergestellt:
- Ethyl-5-tert-butyl-4,5-dihydro-4-oxo-imidazo[1,5-a]chinoxalin- 3-carboxylat, F. 289-290ºC, durch Reaktion zwischen Ethylcyanoacetat und 1-tert-Butyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin
- Ethyl-5-tert-butyl-4,5-dihydro-4-oxo-imidazo[1, 5-a]chinoxalin- 3-carboxylat (0,5 g), Cyclopropancarboxaimidoxim und 5 g zerstoßenes Molekularsieb (4Å) wurden zu absolutem trockenem Ethanol (30 ml) gegeben, in dem vorher Natrium (30 mg) aufgelöst worden ist. Die gerührte Mischung wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und durch ein Celite-Polster filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum auf ca. 5 ml eingedampft, und Wasser (25 ml) wurde zugegeben. Das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert und durch Umkristallisation aus 2-Propanol gereinigt, F. 182-184ºC.
Claims (4)
1. Verbindung der Formel A
worin R' C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl ist; und
R&sup6; und R&sup7; unabhängig Wasserstoff, Halogen oder CF&sub3; sind.
2. Verbindung nach Anspruch 1, welche 3-(3-Cyclopropyl-
1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-tert-butylimidazo[1,5-a]chinoxalin ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, welche 3-(3-Cyclopropyl-
1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-3-oxo-5-tert-butylimidazo[1,5-a]chinoxalin ist.
4. Verbindung nach irgendeinem vorangehenden Anspruch zur
Verwendung bei der Behandlung von Angst oder Krämpfen.
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