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Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische
Zusammensetzungen. Insbesondere betrifft die Erfindung neue
Zusammensetzungen, in denen esterhaltige ß-Blocker-Medikamente gegenüber
Hydrolyse bei Transport und Lagerung stabilisiert sind.
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In der Vergangenheit lag der Schwerpunkt der ß-Blocker-Forschung
auf der Entwicklung stabiler Medikamente, die Herzpatienten über
relativ lange Zeiträume hinweg verabreicht werden konnten. In der
kritischen Betreuung ist es jedoch während einer Herzkrise, z.B.
während oder kurz nach einem Myokardinfarkt, häufig
wünschenswert, die Herzarbeit rasch zu reduzieren oder die rhythmische
Folge zu verbessern. Für eine solche Behandlung können
konventionelle ß-Blocker verwendet werden, aber ihre langen Wirkungsdauern
können unerwünschte Nebenwirkungen verursachen.
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Kürzlich wurde gefunden, daß bestimmte Verbindungen, die
Esterfunktionen enthalten, eine ß-adrenergische Blockierungswirkung
besitzen. (Siehe U.S.-A-4,387,103 und US-A-4,593,119.) Diese
Verbindungen haben in vivo im allgemeinen eine kurze
Wirkungsdauer und besitzen nicht die Nachteile der oben beschriebenen
konventionellen ß-Blocker. Man fand jedoch, daß die Estergruppen
in diesen Verbindungen in wäßrigen Umgebungen, wie Lösungen für
die intravenöse Infusion, etwas instabil sind. Die praktische
Wirkung dieser Instabilität besteht darin, daß konventionelle
Zusammensetzungen, die die Verbindungen enthalten, relativ geringe
Lagerbeständigkeiten haben, was die kommerzielle Verteilung und
Lagerung schwierig macht.
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Es besteht daher weiterhin ein Bedarf an pharmazeutischen
Präparaten kurzzeitig wirkender ß-Blocker, die in vitro stabil sind
und eine relativ hohe Lagerbeständigkeit haben.
Kurzbeschreibung der Erfindung
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Gemäß der vorliegenden Erfindung wird hier eine wäßrige
pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Prophylaxe von
Herzstörungen in einem Säuger offenbart, umfassend von 1 mg bis
250 mg/ml einer injizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
einer ß-adrenergischen Blockerverbindung mit der Formel I:-
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oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei sich diese
Verbindung (Esmolol) in wäßriger Lösung unter Bildung von 3-{4-
[2-Hydroxy-3-(isopropylamino)propoxy]phenyl}propionsäure
(Zersetzungsprodukt, Formel II) zersetzt, wobei das Zersetzungsprodukt
einen pK-Wert im pH-Bereich der Zusammensetzung hat, so daß es
dadurch als sekundärer Puffer wirkt, um die Pufferkapazität zu
erhöhen und die pH-Änderung zu minimieren und dadurch die
Stabilität von Esmolol in einer wäßrigen Zusammensetzung zu
maximieren.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
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Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde entdeckt, daß eine stabile
pharmazeutische Zusammensetzung, die eine relativ hohe
Lagerbeständigkeit besitzt, unter Verwendung eines kurzzeitig wirkenden,
esterhaltigen ß-Blockers der Formel:
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oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, vorzugsweise
des Hydrochloridsalzes, hergestellt werden kann.
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Die Stabilität von
Methyl-3-{4-[2-hydroxy-3-(isopropylamino)propoxy]phenyl}propionat (Esmolol, Formel I) in Wasser wird durch die
Geschwindigkeit der Säure/Base-Hydrolyse der labilen
aliphatischen Methylestergruppe vermittelt. Zur Zeit gebräuchliche
Esmololzubereitungen verwenden Alkohol und Propylenglycol, um die
Konzentration von Wasser in der Zubereitung zu minimieren und daher
die Zersetzung auf diesem Weg zu verlangsamen. Als Alternative
zur gemischten organisch/wäßrigen Zubereitung wurde auch an
vollständig wäßrigen Lösungen gearbeitet. Diese Arbeit zeigte, daß
die Geschwindigkeit der Zersetzung von Esmolol reduziert werden
kann durch:
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1) Verwendung von Acetat als Puffer,
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2) Halten des pH-Werts so nahe wie möglich bei pH = 5,0,
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3) Minimieren der Esmololkonzentration in der Lösung und
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4) Minimieren der verwendeten Pufferkonzentration.
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Wenn diese vier Bedingungen erfüllt werden können, ist es
möglich, Esmolol mit einer annehmbaren Lagerbeständigkeit in einer
vollständig wäßrigen Lösung zuzubereiten.
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Jede der oben skizzierten vier Bedingungen, die für eine stabile
wäßrige Esmolollösung notwendig sind, wird im folgenden
diskutiert. Wie man sieht, kann die Lagerbeständigkeit einer wäßrigen
Esmololzubereitung durch die richtige Wahl des Puffers, des pH-
Werts und der Esmololkonzentration maximiert werden. Die
neuartige Verwendung eines "sekundären Puffers", um die
Pufferkonzentration zu minimieren, ist für die Stabilität der wäßrigen
Zubereitung entscheidend.
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Puffer, die auf ihre Wirkung auf die Stabilität von Esmolol hin
getestet wurden, waren: Acetat, Tartrat, Lactat, Gluconat,
Natriumphosphat und
3-{4-[2-Hydroxy-3-(isopropylamino)propoxy]phenyl}propionsäure (Zersetzungsprodukt, Formel II). Bei diesen
Experimenten lieferte Acetatpuffer die beste Esmololstabilität in
wäßriger Lösung. Es wurde als solches als Puffer der Zubereitung
gewählt.
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Die Stabilität von Esmolol in Wasser wurde von pH = 0 bis pH = 12
bestimmt. Als pH-Wert, der maximale Stabilität zeigt, wurde
pH = 5,0 ± 0,50 gefunden. Ein pH-Stabilitäts-Profil in
Acetatpuffer wurde von pH = 4 bis pH = 7 durchgeführt. Es wurde gefunden,
daß die maximale Stabilität in einem engen pH-Bereich um etwa
pH = 5,0 herum auftritt. Die Breite dieser Stabilität scheint
sehr eng zu sein (d.h. ± 0,2 pH-Einheiten).
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Es wurde gezeigt, daß die Zersetzungsgeschwindigkeit von Esmolol
mit abnehmender Esmololkonzentration abnimmt. Die bevorzugte
beschriebene wäßrige Zubereitung ist 1% (10 mg/ml) gegenüber einer
25%igen (250 mg/ml) Esmolollösung auf Glycol/Alkohol-Basis.
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Die Wahl von Acetat als Puffer, die Reduktion der
Esmololkonzentration in der Lösung, und das Halten des pH-Werts in einem engen
Bereich um pH = 5 begünstigen allesamt eine Stabilitätserhöhung
für Esmolol in einem vollständig wäßrigen Medium. Die vierte
Bedingung, die für eine annehmbar stabile wäßrigen
Esmololzubereitung notwendig ist, ist die Reduktion der Konzentration des
Acetatpuffers. Ohne einen "sekundären Puffereffekt" wäre eine
höhere als die gewünschte Acetatkonzentration erforderlich, um
den optimalen pH-Wert aufrechtzuerhalten.
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Die in Lösung notwendige Acetatpufferkonzentration kann aufgrund
der Natur der Zersetzung von Esmolol in Lösung auf ein
annehmbares Niveau reduziert werden. Die Gründe dafür sind:
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1) Esmolol zersetzt sich in Lösung zum Zersetzungsprodukt;
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2) das Zersetzungsprodukt hat einen pK von 4,80; und
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3) dieser pK liegt im pH-Bereich der Zubereitung.
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Wenn sich Esmolol in wäßriger Lösung zersetzt, "erzeugt" es also
einen sekundären Puffer, der im pH-Bereich der Zubereitung aktiv
ist (d.h. eine additive Wirkung zur Pufferkapazität der
Zubereitung besitzt). Die Gleichungen und ihre Ableitungen, die zum
Berechnen der pH-Änderung aufgrund von Zersetzung in Gegenwart
eines sekundären Puffers notwendig sind, werden im folgenden
beschrieben. Durch Berechnen der für die 1%ige Zubereitung
erwarteten entworfenen pH-Änderungen war es möglich, die Menge des in
der Zubereitung verwendeten primären Puffers (Acetat) zu
minimieren.
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Beschrieben wird die Identifizierung, Berechnung und Verwendung
eines Zersetzungsprodukts als sekundärer Puffer zum Stabilisieren
einer Zubereitung. Die Vorteile dieses sekundären Puffersystems
sind:
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1) Der sekundäre Puffer wird aufgrund von Zersetzung erzeugt
und daher nimmt die Pufferkapazität zu, wenn Zersetzung
auftritt;
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2) die Konzentration des primären Puffers in der Zubereitung
kann minimiert werden, wodurch die Stabilität von Esmolol
in einer vollständig wäßrigen Zubereitung erhöht wird. Der
Hauptteil der Pufferkapazität der Zubereitung beruht auf
dem erzeugten sekundären Puffer und nicht auf dem primären
Acetatpuffer. Diese wird verstärkt, da
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3) der pK des sekundären Puffers, des Zersetzungsprodukts,
gerade unterhalb des Anfangs-pH-Werts (d.h. dem pH-Wert der
maximalen Stabilität) liegt.
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Dadurch wird die Pufferkapazität des sekundären Puffers maximiert
und die pH-Änderung aufgrund der Zersetzung reduziert. Die
Stabilität und die Lagerbeständigkeit von Esmolol in einer wäßrigen
Zubereitung wird dadurch erhöht. Ein weiterer Vorteil der
vollständig wäßrigen Zubereitung besteht darin, daß keine
"zusätzlichen" Zersetzungswege möglich sind. Die einzig mögliche
konkurrierende Reaktion in der vollständig wäßrigen Esmololzubereitung
ist die Rekombination des Zersetzungsprodukts mit Methanol unter
Neubildung von Esmolol.
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Der pH-Wert eines parenteralen pharmazeutischen Produkts wird
normalerweise auf einen für die Stabilität, Löslichkeit und
andere Zubereitungsfaktoren oPtimalen Wert eingestellt. Mit der Zeit
beginnen sich die meisten Medikamente in Lösung zu zersetzen.
Diese Zersetzung kann aufgrund der Erzeugung oder des Verbrauchs
von Säure oder Base eine pH-Änderung der Lösung bewirken. Eine
genaue Vorhersage der pH-Änderung ist bei der Zubereitung eines
Medikaments nützlich, wie auch die Vorhersage der zu erwartenden
Lagerbeständigkeit der Zubereitung.
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Eine genaue Vorhersage der pH-Änderung aufgrund von Zersetzung
ist ein einfaches Problem, wenn das (die) Zersetzungsprodukt (e)
die Berechnungen nicht stört. In diesen Fällen kann eine einfache
Henderson-Hasselbalch-Gleichung verwendet werden, um die
pH-Änderung der Lösung vorherzusagen. Wenn bei der Zersetzung jedoch
eine Verbindung mit einer ionisierbaren Gruppe (sekundärer
Puffer) entsteht, dann muß die Vorhersage der pH-Änderung durch
Berechnung dies möglicherweise berücksichtigen und korrigieren.
Um diese Berechnungen auszuführen, ist es notwendig, den Typ der
durch die Zersetzung erzeugten ionisierbaren Gruppe (sauer oder
basisch) und den Protonierungszustand dieser Gruppe unmittelbar
im Anschluß an ihre Bildung zu kennen. Der Typ der Gruppe (sauer
oder basisch), der Protonierungszustand und der pH-Wert der
Lösung bestimmen dann, ob der sekundäre Puffer an das
Lösungsmittel ein Hydronium- oder Hydroxid-Ion abgibt oder von diesem
verbraucht. Die drei möglichen Fälle sind:
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1) Der pK des sekundären Puffers ist viel größer als der pH-
Wert der Lösung;
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2) der pK des sekundären Puffers ist viel kleiner als der pH-
Wert der Lösung; und
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3) der pK des sekundären Puffers ist mit dem pH-Wert der
Lösung vergleichbar.
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Es werden Gleichungen vorgestellt, um die pH-Änderung für die
Zersetzung von Esmolol (d.h. das Zersetzungsprodukt wirkt als
sekundärer Puffer, Fall 3) genau zu berechnen.
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Esmolol zersetzt sich über eine wasservermittelte Hydrolyse
seiner aliphatischen Carboxymethylestergruppe zu dem erwähnten
Zersetzungsprodukt und Methanol. Das resultierende
Zersetzungsprodukt hat einen pK von 4,80, was innerhalb des pH-Bereichs (pH der
Zubereitung ± 1,0) der gewünschten Zubereitung liegt. Dieser
sekundäre Puffer (Zersetzungsprodukt) beeinflußt die pH-Änderung
aufgrund seiner Fähigkeit, als Puffer zu wirken. Gleichungen, um
den berechneten pH-Wert aufgrund dieses sekundären Puffereffekts
zu korrigieren, werden vorgestellt. Die vorgestellten Gleichungen
sagen die pH-Änderung aufgrund von Zersetzung genau vorher, wenn
der sekundäre Puffer eine Säure ist. Von den vorgestellten
Gleichungen können Gleichungen abgeleitet werden, um den sekundären
Puffereffekt einer basischen Verbindung zu korrigieren.
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Der pK der aliphatischen Aminogruppe von Esmolol wurde nach einem
potentiometrischen Differentialverfahrenbestimmt. Dies-es
Verfahren wurde ausführlich beschrieben (L. S. Rosenberg et al., Drug
Development and Industrial Pharmacy, 12(10), 1449-1467, (1986)).
Der pK für die aliphatische Carboxygruppe des Zersetzungsprodukts
von Esmolol wurde nach einem potentiometrischen
Routinetitrationsverfahren bestimmt, wobei dasselbe Verfahren verwendet wurde
wie oben beschrieben. Beide pK-Werte wurden in wäßriger Lösung
bestimmt.
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Die Zersetzungskinetik von Esmolol wurde durch Überwachen des
Esmololverlusts durch eine HPLC-Routine bestimmt. Bei dem HPLC-
Verfahren wurde eine uBondapak-15-cm-Cyansäule (Waters) und eine
Hitachi-655-11A-Pumpe mit einem auf 214 nm eingestellten Hitachi-
655A-UV-Detektor mit variabler Wellenlänge verwendet. Die mobile
Phase war Acetonitril : 0,1 M Natriumacetat : Eisessig = 15 : 84
: 1 mit einer Fließgeschwindigkeit von 1 ml/min. Die Proben
wurden in 3 ml Milli-Q-Wasser verdünnt, um die Zersetzung zu
unterdrücken, und dann bei Raumtemperatur gehalten, bis sie analysiert
wurden. Die Zersetzungsgeschwindigkeit bei Raumtemperatur ist
minimal, und die Proben wurden innerhalb einer Woche nach
Probenahme getestet.
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Die pH-Änderung aufgrund von Zersetzung wurde mit Hilfe eines
ION-85-Radiometers mit einer Halbmikro-Ross-Elektrode bestimmt.
Man ließ alle Proben auf Raumtemperatur abkühlen, bevor der pH-
Wert gemessen wurde.
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Bei der Entwicklung eines parenteralen Produkts werden
routinemäßig mehrere Puffersysteme untersucht, um ihre relativen
Auswirkungen auf die Stabilität der Zubereitung zu bewerten. Wenn die
pH-Änderung aufgrund von Zersetzung a priori bekannt ist, kann
die notwendige Konzentration des Puffers für einen optimalen pH-
Erhalt vorhergesagt werden. Dies kann die Zahl der zum Optimieren
einer Arzneizubereitung notwendigen Zubereitungsdurchmusterungen
reduzieren.
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Die pH-Änderung einer wäßrigen Zubereitung, die einen
Essigsäure/Acetat-Puffer verwendet, aufgrund von Zersetzung kann durch
die Henderson-Hasselbalch-Gleichung berechnet werden:
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wobei
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und
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wobei [HA]&sub0; und [A&supmin;]&sub0; die Konzentrationen von Essigsäure bzw.
Acetat sind. [H&spplus;]&sub0; ist die Wasserstoffionenkonzentration beim
Anfangs-pH-Wert, Ka ist die Dissoziationskonstante des Puffers,
und Ct ist die Gesamtanfangskonzentration des Puffers. [H&spplus;] ist
die Wasserstoffionenkonzentration bei irgendeinem
Zersetzungsgrad, und Cd ist die molare Konzentration der aufgrund der
Esmololhydrolyse verbrauchten Base oder erzeugten Säure. Gleichung 1
kann verwendet werden, um die pH-Änderung einer Zubereitung für
jeden prozentualen Medikamentverlust vorherzusagen.
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Wenn man annimmt, daß das Ergebnis der Hydrolyse die Erzeugung
eines Produkts mit einem pK im pH-Bereich der Zubereitung ist,
wird Gleichung 1 abgewandelt, um der erhöhten Pufferkapazität des
sekundären Puffers Rechnung zu tragen, zu:
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wobei [DH] die Konzentration des aufgrund von Zersetzung
erzeugten sekundären Puffers ist. Wenn man annimmt, daß ein Mol dieses
sekundären Puffers pro Mol zersetzten Medikaments erzeugt wird,
kann die Konzentration des sekundären Puffers berechnet werden
durch:
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wobei [H&spplus;] die Wasserstoffionenkonzentration bei dem berechneten
pH-Wert und Kd die Dissoziationskonstante des sekundären Puffers
ist. Kombinieren von Gleichung 4 und 5 und Umformen ergibt:
[H&spplus;]²[A&supmin;]&sub0; + [H&spplus;]*(Kd[A&supmin;]&sub0;-CdKd-[HA]&sub0;Ka) - KaKd*([HA]&sub0;+Cd) = 0 (6)
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Gleichung 6 kann durch die quadratische Formel für jeden Anfangs-
pH-Wert und jede Pufferkonzentration gelöst werden, was den pH-
Wert für jede prozentuale Zersetzung ergibt.
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In Gleichung 4 vermittelt die Konzentration des erzeugten
sekundären Puffers die pH-Abnahme durch ihre Fähigkeit, durch die
Hydrolyse von Esmolol erzeugte Säure zu verbrauchen.
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Oftmals zersetzen sich das aktive Medikament oder die
Arzneimittelhilfsstoffe nicht in einer Weise, daß die Produkte
ionisierbare Gruppen haben. In diesen Fällen ist die einzige
Pufferkapazität der Zubereitung die des primären Puffers. Die
Konzentration des primären Puffers muß groß genug sein, um merkliche
pH-Änderungen zu verhindern. Die Menge des notwendigen Puffers
wird entsprechend dem Medikament, den
pH-Stabilitätserfordernissen, Ionenstärkeeffekten und anderen Zubereitungsfaktoren
variieren. Die Änderung des Anfangs-pH-Werts der Zubereitung aufgrund
von Zersetzung kann durch Gleichung 1 genau vorhergesagt werden.
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Wenn das Ergebnis der Zersetzung die Erzeugung eines Produkts mit
einer sauren ionisierbaren Gruppe ist, deren pK mehr als 2 pH-
Einheiten höher ist als der pH-Wert der Zubereitung, so ändert
sich der pH-Wert der Lösung aufgrund der Zersetzung nicht. Dabei
wird angenommen, daß die Zersetzungsreaktion ein Mol Base
verbraucht (ein Mol Säure erzeugt) und für jedes verlorene Mol des
Medikaments ein Mol sekundären Puffer erzeugt. Dann verbraucht
der sekundäre Puffer für jedes Mol der zersetzten aktiven
Substanz des Medikaments ein Mol Säure, um die "erzeugte"
konjugierte Base zu protonieren. Dies ist der "bestmögliche Fall". Der pH-
Wert ändert sich aufgrund der Hydrolyse des Esmolols nicht, und
daher kann die notwendige Konzentration des primären Puffers
minimiert werden.
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Frühere Experimente zeigten, daß sich Esmolol durch Hydrolyse
seiner aliphatischen Methylestergruppe zersetzt, wobei für jedes
Mol zersetztes Esmolol ein Mol Hydroxid-Ionen verbraucht wird.
Das Zersetzungsprodukt und ein Mol Methanol sind die einzigen
Zersetzungsprodukte. Dieser Zersetzungsweg führt zur
Nettoerzeugung eines Mols Säure für jedes Mol zersetztes Esmolol. Der
sekundäre Puffer wird in Form seiner konjugierten Base "erzeugt".
Das Zersetzungsprodukt erhöht die Pufferkapazität der
Zubereitung,
während es gebildet wird, wodurch die pH-Änderung aufgrund
von Zersetzung minimiert wird. Die Pufferkapazität der
Zubereitung erhöht sich also, während sich der Zersetzungsgrad erhöht.
Dies erlaubt eine Reduktion der Anfangskonzentration des primären
Puffers und ihre Einstellung entsprechend der Stabilität,
Isotonie und anderen Zubereitungsfaktoren.
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Die Stabilität von Esmolol in wäßriger Lösung wird durch mehrere
Zubereitungsfaktoren beeinflußt. Erstens findet man, daß
der-optimale pH-Wert für die Stabilität in Acetatpuffer in einem engen
Bereich um pH = 5,0 liegt. Zweitens beeinflußt die Konzentration
des Acetatpuffers die Stabilität von Esmolol in Lösung.
Experimente zeigten, daß die Geschwindigkeit der Esmololhydrolyse von
der Konzentration des Acetatpuffers abhängt. Wenn die
Acetatkonzentration erhöht wird, erhöht sich auch die Geschwindigkeit
der Esmololhydrolyse.
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Bei der Zubereitung vieler parenteraler Verbindungen gibt es
diese Art von Zweischneidigkeit. Die Notwendigkeit, eine Komponente
der Zubereitung wegen der Stabilität zu erhöhen, beeinträchtigt
tatsächlich die Lagerbeständigkeit des Produkts aufgrund anderer
konkurrierender Lösungsfaktoren. Es wurde jedoch gefunden, daß
dieses Zubereitungsproblem umgangen werden kann, wenn das Problem
pH-Wert gegenüber Pufferkapazität lautet und sich das Medikament
unter Bildung eines sekundären Puffers zersetzt.
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Die tatsächliche pH-Änderung aufgrund der Zersetzung von Esmolol
ist in Tabelle I gezeigt. Zu Vergleichszwecken ist auch die
berechnete pH-Änderung mit und ohne Korrektur wegen eines
sekundären Puffers aufgeführt. Bei der Zubereitung mit 50 mg/ml (5%) ist
die Änderung des unkorrigierten pH-Werts (kein sekundärer
Puffereffekt) für den 0,01 M Puffer schnell. Bei Zersetzung von 20%
Esmolol beträgt dieser pH-Wert weniger als 2. Für den 0,05 M
Puffer wird die Pufferkapazität durch 20% Zersetzung vollständig
erschöpft, und der pH-Wert ist kleiner als 3. Bei 0,10 M
Pufferkonzentration nimmt der pH-Wert jedoch nicht so dramatisch ab, der
pH-Wert wird nicht innerhalb von 0,5 pH-Einheiten des Anfangs-pH-
Werts gehalten. Daher wären ohne einen sekundären Puffereffekt
anfangs über 0,10 M Acetatpuffer notwendig.
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In Gegenwart eines sekundären Puffereffekts wird der pH-Wert der
50-mg/ml-Zubereitung durch den 0,05-M-Acetatpuffer innerhalb von
0,5 pH-Einheiten des Anfangs-pH-Werts gehalten. Sogar bei 0,01
M Acetatpuffer wird die Pufferkapazität der Zubereitung durch 20%
Zersetzung nicht völlig neutralisiert. Daher kann die für den-pH-
Erhalt über die Lagerzeit dieses Produkts hinweg notwendige
Konzentration des Acetatpuffers durch die Bildung eines sekundären
Puffers um mehr als einen Faktor zwei reduziert werden.
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Für die Esmololzubereitung mit 100 mg/ml (10%) ist die pH-
Änderung aufgrund von Zersetzung ohne sekundären Puffereffekt
dramatisch. Sogar bei 0,10 M Acetatpuffer nimmt der pH-Wert bei
20% Zersetzung auf weniger als 2,5 ab. Wesentlich mehr als 0,10
M Acetatpuffer wären erforderlich, um den pH-Wert innerhalb der
optimalen Grenzen zu halten. Aufgrund der Gegenwart eines
sekundären Puffereffekts kann die Konzentration des primären Puffers
jedoch auf 0,10 M eingestellt werden.
Tabelle I: Vorhergesagte und tatsächliche Änderung des
pHWerts der Zubereitung aufgrund von Zersetzung
Anfangs-pH-Wert ist pH = 5,0.
Acetatpuffer
Esmolol (mg/ml)
Prozent Zersetzung
unkorrigierter*
korrigierter&spplus;
tatsächlicher
pH-Wert
* Gleichung 1
&spplus; Gleichung 4
Tabelle II: Vorhergesagte und tatsächliche Änderung des pH-
Werts der Zubereitung aufgrund von Zersetzung
Anfangs-pH-Wert ist pH = 5,5.
Die Konzentration des Acetatpuffers beträgt 0,05 M
Esmololkonzentration (mg/ml)
Prozent Zersetzung
unkorrigierter*
korrigierter&spplus;
tatsächlicher
pH-Wert
* Gleichung 1
&spplus; Gleichung 4
Beispiel 1
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Im folgenden ist die Herstellung von Gläschen mit einer
pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, die 10 ml
Lösung mit einer Konzentration an Esmolol HC1 von 10 mg/nil
enthalten, beschrieben. Die Konzentration jedes Bestandteils der
Zusammensetzung in einer Menge pro ml Lösung war wie folgt:
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Menge/ml Lösung
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Esmolol HC1 10 mg
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Natriumacetat 3H&sub2;O 2,8 mg
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Eisessig USP 0,546 mg
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Natronlauge (10N) pH auf 5,0 eingestellt
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Salzsäure (5N) pH auf 5,0 eingestellt
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Wasser für die Injektion USP qs
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Die Gläschen und die Glasgeräte zum Vermischen, Filtern und
Einfüllen wurden gewaschen und depyrogeniert. Die Filteranordnung,
Füllrohranordnung und andere Teile und Ausrüstungsgegenstände
wurden sterilisiert.
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Sechsundzwanzig Prozent des Endvolumens kühlen Wassers für die
Injektion wurden in einem Mischtank aufgefangen. Das
Natriumacetat wurde hinzugefügt, und die Lösung wurde gerührt, bis sich
das Natriumacetat auflöste. Dann wurde der Eisessig hinzugefügt,
und die Lösung wurde 5 Minuten gerührt, woraufhin das Esmolol HC1
hinzugefügt wurde, und es wurde weitergerührt, bis alle
Bestandteile aufgelöst waren. Der pH-Wert der Lösung wird dann mit Hilfe
von Salzsäure oder Natriumhydroxid auf 4,9 bis 5,1 eingestellt.
Die Lösung wird dann mit kühlem Wasser für die Injektion, 25ºC
± 5ºC, auf das Endvolumen gebracht, und der pH-Wert wird, falls
notwendig, auf 4,9 bis 5,1 eingestellt. Die Lösung wurde dann in
Gläschen gegeben, die verschlossen, auf Undichtigkeiten geprüft
und in Augenschein genommen wurden.
Beispiel 2
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Gläschen, die nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt
worden waren, wurden ausgewählt und einem Stabilitätstest
unterzogen. Zu jedem Stabilitätszeitpunkt wurde eine Ampulle jeder
Lösung entnommen. Der pH-Wert, die Wirksamkeit und die
physikalische Erscheinung der Lösungen wurden bestimmt. Die Konzentration
des Medikaments wurde durch ein HPLC-Verfahren (high performance
liquid chromatography) bestimmt. Jedes Gläschen enthielt 10 ml
Lösung und wurde in der invertierten Stellung gelagert, was wegen
des Kontaktes der Lösung mit dem Stopfen ein aggressiver Test
ist. Die Ergebnisse sind in Tabelle III aufgeführt.
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Das Glossar für die in der Tabelle verwendeten Abkürzungen ist
wie folgt:
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TZ - Anfang, Zeitpunkt Null
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RT - Raumtemperatur, 150 bis 30ºC
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EL40 - 40ºC
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EL55 - 55ºC
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EL75 - 75ºC
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MOS - Monate
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Die Proben wurden in der mobilen Phase,
Methanol/Phosphatpufferlösung (pH 3,4), gelöst oder damit verdünnt. Die resultierenden
Lösungen wurden mit interner Benzoesäure-standardlösung verdünnt
und auf einer Octadecylsilansäule mit Nachweis bei 229 nm
chromatographiert. Die Selektivität des Chromatographiesystems für
die intakte Verbindung wurde durch Auflösen des Stammmedikaments
zwischen synthetischen Zwischenprodukten, potentiellen
Verunreinigungen und Reaktionsprodukten, die sich aus den Bedingungen
einer beschleunigten Zersetzung ergeben, nachgewiesen. Das
Verfahren ist linear, quantitativ, robust und reproduzierbar mit
einer Empfindlichkeit von 2 ug/ml.
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Für die Quantifizierung können entweder Peakhöhen- oder
Peakflächenverhältnisse verwendet werden.
Tabelle III: Stabilität der Zubereitung bei verschiedenen
Temperaturen und zu verschiedenen Zeiten
Wirksamkeit (aktiv)
pH-Wert
Wert
Änderung
physikalische
Testzeit
Beobachtungen
alle
klare farblose Lösung