DE68905869T2 - Verfahren fuer die synthese von athocyanidinen und neues zwischenprodukt. - Google Patents

Verfahren fuer die synthese von athocyanidinen und neues zwischenprodukt.

Info

Publication number
DE68905869T2
DE68905869T2 DE8989306163T DE68905869T DE68905869T2 DE 68905869 T2 DE68905869 T2 DE 68905869T2 DE 8989306163 T DE8989306163 T DE 8989306163T DE 68905869 T DE68905869 T DE 68905869T DE 68905869 T2 DE68905869 T2 DE 68905869T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
phloroglucinaldehyde
benzoyl
formula
compound
derivative
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE8989306163T
Other languages
English (en)
Other versions
DE68905869D1 (de
Inventor
Gabetta Bruno
Pifferi Giorgio
Giorgi Raffaello
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
IDB Holding SpA
Original Assignee
IDB Holding SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by IDB Holding SpA filed Critical IDB Holding SpA
Application granted granted Critical
Publication of DE68905869D1 publication Critical patent/DE68905869D1/de
Publication of DE68905869T2 publication Critical patent/DE68905869T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
    • C07D311/62—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2 with oxygen atoms directly attached in position 3, e.g. anthocyanidins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/516—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of nitrogen-containing compounds to >C = O groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

  • Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Synthese von Anthocyanidinen und ein neues, mit diesem Verfahren hergestelltes Zwischenprodukt.
  • Anthocyanidine sind Polyphenole, die in der Natur in Form von Glucosiden, die als Anthocyanine bekannt sind, weit verbreitet sind. Anthocyanine sind Substanzen, die überwiegend für die Färbung von Blumen und Früchten verantwortlich sind.
  • Der hier verwendete Begriff "Anthocyanidin" bedeutet ein substituiertes 2-Arylbenzopyranderivat der Formel
  • in der X&supmin; ein Anion und "Aryl" eine Arylgruppe darstellen, insbesondere eine mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen oder niederen Alkoxygruppen substituierte Phenylgruppe. Der hier beispielsweise für eine Alkyl- oder Alkoxygruppe verwendete Begriff "nieder" bedeutet eine solche Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
  • Die gebräuchlichsten Anthocyanidine werden dargestellt durch die Formel
  • in der a R&sub1;=R&sub3;=H, R&sub2;=OH
  • b R&sub1;=R&sub2;=OH, R&sub3;=H
  • c R&sub1;=R&sub2;=R&sub3;=OH
  • d R&sub1;=OMe, R&sub2;=OH, R&sub3;=H
  • e R&sub1;=R&sub2;=OH, R&sub3;=OMe
  • f R&sub1;=R&sub3;=OMe, R&sub2;=OH
  • und X&supmin; ein Anion, z.B. Cl&supmin;, sind.
  • Die in der Natur am häufigsten vorkommenden Anthocyanidine (Pelargonidin, Ia; Cyanidin, Ib; Delphinidin, Ic; Peonidin, Id; Petunidin, Ie; Malvidin, If) unterscheiden sich voneinander in der Art des oder der in der Stellung 2 des 2-Arylbenzopyrankerns am Benzolring hängenden Substituenten. Anthocyanidine verfügen über bemerkenswerte Heilungseigenschaften und sind deshalb besonders geeignet für die Behandlung von Hautverletzungen, torpiden Wunden sowie innerlichen und äußerlichen Geschwüren. Darüber hinaus wirken sie entzündungshemmend, gefäßschützend, hypolipämisch, hypocholesterämisch und hypoglykämisch. Da viele Anthocyanidine durch geringe Toxizität gekennzeichnet sind, sind sie besonders für längere Therapien geeignet (vgl. GB-1589294, GB-1595351; Inverni Della Beffa SpA).
  • Ein Verfahren zur Herstellung von Anthocyanidinen ist die Säurehydrolyse natürlich vorkommender Anthocyanine.
  • Außer der Herstellung durch Säurehydrolyse von Ahthocyaninen umfassen bekannte Verfahren zur Herstellung von Anthocyanidinen die Semisynthese aus natürlichen Stoffen wie Flavonen und Cathecholen, die den 2-Phenylbenzopyrankern bereits enthalten, oder die Vollsynthese. Eine solche Vollsynthese, wie nachstehend in Schema 1 gezeigt, wurde von R. Robinson durchgeführt [The Chemistry of Flavonoid Compounds (Die Chemie flavonoider Verbindungen), Pergamon Press, Oxford, 1962; J.B. Harborne, T.J. Mabry, H. Mabry, The Flavonoids (Die Flavonoide), Chapman and Hall, London, 1975].
  • Dieses Verfahren beinhaltet die Umwandlung von Phloroglucinol (II) in Phloroglucinaldehyd (III), die selektive O-Benzoylierung des letzteren zu dem 2-O-Benzoat (IV'), die Kondensation von (IV') mit dem geeigneten Acetophenonderivat (V'), bei der das geschützte Anthocyanidin (VI') entsteht, das nach der basischen Hydrolyse ein Anthocyanidin, z.B. I (a-f) ergibt. Schema 1
  • Alle vorstehend erwähnten Verfahren zur Herstellung von Anthocyanidinen sind mit Nachteilen behaftet. Zum Beispiel lassen sich alle nur schwer in industriellem Maßstab durchführen. Die Semisynthese aus natürlichen Flavonsynthonen ergibt eine geringe Ausbeute und führt zu unreinen Endprodukten. Außerdem sind die Ausgangsmaterialien (z.B. Anthocyanine, Flavone und Cathechole) nicht in großen Mengen vorhanden. Auch die Verfahren, die eine Vollsynthese beinhalten, sind nicht zufriedenstellend. So sind in der Synthese von Robinson die Ausbeuten ebenfalls gering (4 % - 6 %), und es werden gefährliche Reagenzien wie Blausäure dabei verwendet.
  • In der Synthese von Robinson stößt man besonders bei der Herstellung von Phloroglucinaldehyd (III) auf Probleme. Es werden drei Syntheseverfahren beschrieben. Das erste sieht die Reaktion von Phloroglucinol (II) mit Blausäure in Gegenwart von Säurekatalysatoren vor (D. Pratt et al., J. Chem. Soc. 1132, 1925). Das zweite erfordert die Reaktion von Phloroglucinol mit Dichlormethylthioethern in Gegenwart von Titantetrachlorid (H. Gross et al., Ber. 97, 2606, 1964), und im dritten Verfahren wird Phloroglucinol in Gegenwart von Aluminiumchlorid mit Alkylorthoformiaten zur Reaktion gebracht (H. Gross et al., Ber. 96, 308, 1963). Alle diese Verfahren sind arbeitsaufwendig, ergeben Phloroglucinaldehyd von unbefriedigender Qualität und Reinheit und sind zudem durch niedrige Ausbeuten gekennzeichnet. Dementsprechend besteht Bedarf nach einem verbesserten Verfahren zur Herstellung von Phloroglucinaldehyd mit hoher Ausbeute und hoher Reinheit.
  • Es wird ferner darauf hingewiesen, daß bei dem Verfahren von Robinson Phloroglucinaldehyd (III) als solches nicht für den Aufbau des Anthocyanidinkerns verwendet werden kann, weil in dem Stadium, in dem es mit dem Acetophenonderivat (V') kondensiert wird, Polymerisationsprodukte entstehen können. Um das zu vermeiden, schlägt Robinson die Verwendung des Benzoats (IV') vor, das durch selektive Benzoylierung aus Phloroglucinaldehyd gewonnen werden kann (R. Robinson et al., J. Chem. Soc. 2672, 1931). Allerdings ergibt das von Robinson vorgeschlagene Verfahren nur eine Ausbeute von 35 %, in der Phloroglucinaldehyd-2,4-di-O-benzoat und Phloroglucinaldehyd- 2,4,6-tri-O-benzoat als Verunreinigungen vorhanden sind.
  • Diese Verunreinigungen sind insofern problematisch, als für das anschließende Syntheseverfahren die Verwendung von reinen Zwischenprodukten erforderlich ist, um die Bildung von Nebenprodukten zu vermeiden, die durch normale Reinigungsverfahren nicht aus den als Endprodukt entstehenden Anthocyanidinen entfernt werden können. Deshalb besteht außerdem Bedarf nach einem Verfahren, das ein geeignetes Zwischenprodukt in verhältnismäßig reiner Form zur Verfügung stellen kann.
  • Die Erfindung löst die vorstehend beschriebenen Probleme durch ein neues Verfahren zur Synthese von Anthocyanidinen sowie durch ein neues Zwischenprodukt, das in diesem Verfahren verwendet wird. Das neue Verfahren zur Herstellung von Anthocyanidinen schließt die Verwendung eines in 2- und 4-Stellung geschützten Phloroglucinaldehyd-Derivats als Zwischenprodukt ein.
  • Deshalb wird gemäß einem Aspekt der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Anthocyanidins zur Verfügung gestellt, bei dem man
  • (a) Phloroglucinaldehyd mit einem Reagens umsetzt, das in der Lage ist, Benzoylgruppen einzuführen, um so ein in 2-,4- und 6-Stellung jeweils am O-Atom geschütztes Phloroglucinaldehydderivat der Formel
  • herzustellen, in der Pg¹, Pg² und Pg&sup4; Benzoylgruppen bedeuten,
  • (b) die Benzoylgruppe Pg&sup4; in Stellung 6 selektiv entfernt, um ein in 2- und in 4-Stellung jeweils am O-Atom geschütztes Phloroglucinaldehydderivat der Formel VII
  • herzustellen, in der Pg¹ und Pg² jeweils eine Benzoylgruppe bedeuten,
  • (c) die so gebildete Verbindung der Formel VII mit einer Verbindung der Formel
  • umsetzt, in der Ar ein gegebenenfalls substituiertes Aryl und Pg³ eine Carbonsäureacylgruppe bedeutet, um eine Verbindung der Formel
  • herzustellen, in der Pg¹ und Pg² und Ar die vorstehend gegebene Bedeutung aufweisen und X&supmin; ein Anion ist, und
  • (d) die geschützten Hydroxylgruppen in freie Hydroxylgruppen überführt.
  • Wie vorstehend bereits ausgeführt, ist die Verwendung eines 2,4-Di-O-benzoyl-phloroglucinaldehydderivats als Zwischenprodukt ein Hauptmerkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens. Die Herstellung dieses Zwischenprodukts umfaßt die Reaktion von Phloroglucinaldehyd mit einem Reagens, das in der Lage ist, Benzoylgruppen einzuführen, um ein 2,4,6-Tri-O-benzoylderivat von Phloroglucinaldehyd der Formel
  • zu bilden, in der Pg¹, Pg² und Pg&sup4; Benzoylgruppen bedeuten, und die selektive Entfernung der Benzoylgruppe Pg&sup4; in Stellung 6, um die erwünschte Verbindung der Formel VII zu ergeben.
  • In diesem Verfahren ist das zur Herstellung des Zwischenprodukts der Formel VIII verwendete Reagens vorzugsweise Benzoesäure oder ein esterbildendes Derivat davon, z.B. Benzoylchlorid.
  • Die Entfernung der Benzoylgruppe in Stellung 6 kann durch selektive Hydrolyse des Zwischenprodukts der Formel VIII unter milden Bedingungen erfolgen, z.B. in Gegenwart von Wasser und einer schwachen Base wie Triethylamin, um VII zu ergeben.
  • Das Phloroglucinaldehyd der Formel
  • kann durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel
  • hergestellt werden, in der Hal ein Halogenatom und Alk jeweils eine niedere Alkylgruppe bedeutet.
  • In diesem Verfahren ist Hal vorzugsweise Chlor und Alk vorzugsweise Methyl. Die Verbindung der Formel X wird vorzugsweise dadurch hergestellt, daß man Phloroglucinol (II) in Gegenwart eines Phosphor-Oxyhalogenids mit einem Formamid der Formel
  • umsetzt, in dem Alk die gleiche Bedeutung wie vorstehend hat.
  • Als spezifisches Beispiel kann das erfindungsgemäße Verfahren durch folgendes Schema dargestellt werden: Schema 2
  • Dieses Schema zeigt bevorzugte Schutzgruppen und Reagenzien. Es wird jedoch darauf hingewiesen, daß, wie vorstehend beschrieben, auch alternative Schutzgruppen und Reagenzien verwendet werden können.
  • In bezug auf das vorstehende Schema haben wir festgestellt, daß das Zwischenprodukt II einfach durch Behandlung mit Dimethylformamid und Phosphor-oxychlorid Oxidchlorid in einem aprotischen Lösungsmittel formoyliert werden kann. Das dabei gebildete Addukt wird durch Filtrieren gewonnen und durch Erwärmen in Wasser hydrolysiert; daraus kristallisiert nach dem Abkühlen der Phloroglucinaldehyd III mit hoher Ausbeute und hoher Reinheit.
  • Darüber hinaus haben wir festgestellt, daß es wesentliche Vorteile bringt, wenn man zur Reaktion mit dem Acetophenonderivat V' anstatt dem in bekannten analogen Verfahren verwendeten Monobenzoat das 2,4-Dibenzoat VII' nimmt. So werden, wie in Schema 2 gezeigt, die 5,7- Dibenzoylanthocyanidine IX' erhalten (bei denen es sich um neue Verbindungen handelt), aus denen man durch alkalische Hydrolyse, gefolgt von Ansäuern, einfach Anthocyanidine in hohen Mengen gewinnt.
  • Wir haben festgestellt, daß das Dibenzoat VII' durch die direkte Benzoylierung des Phloroglucinaldehyds (III) nicht in zufriedenstellenden Mengen hergestellt werden kann, da dabei Mischungen von Mono-, Di- und Tribenzoaten anfallen. Die Erfindung liefert jedoch ein wirksames Verfahren zur Synthese von Dibenzoat VII', das die Perbenzoylierung von III mit Benzoylchlorid umfaßt, z.B. in Lösung in Aceton und in Gegenwart einer tertiären organischen Base, gefolgt von der selektiven Hydrolyse von VIII', z.B. in wäßrigem Triethylamin bei 0 - 30ºC. Mit diesem neuen Verfahren ist die Umwandlung von III in VII' praktisch quantitativ.
  • In dem vorstehend beschriebenen spezifischen Beispiel wird die Erfindung deshalb durch ein neues Verfahren zur Herstellung von Phloroglucinaldehyd (III) aus Phloroglucinol (II) und durch ein neues Verfahren zur Herstellung von Phloroglucinaldehyd-2,4-di-O-benzoat (VII') aus dem entsprechenden Tri-O-benzoat (VIII'), erhältlich aus Phloroglucinaldehyd (III) durch erschöpfende Benzoylierung, gekennzeichnet.
  • Darüber hinaus bieten die einfache Verwendung des Zwischenprodukts VII' in der Synthese des 2-Arylbenzopyranrings und der neuen Dibenzoate IX' zur Herstellung der Anthocyanidine I weitere Vorteile.
  • Die neuen Verfahren lassen sich leicht auf einen zur industriellen Verwendung geeigneten Maßstab erweitern und vermeiden die Verwendung von hochtoxischen Reagenzien. Andere Vorteile liegen in der deutlichen Verbesserung der Gesamtausbeute und in der Möglichkeit, Anthocyanidine mit einem hohen Reinheitsgrad zu erhalten.
  • Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
    • Beispiel 1 - Synthese von Phloroglucinaldehyd (III)
  • 9 l (1,47 kg, 96,4 Mol) Phosphor-oxychlorid werden einer Lösung zugesetzt, die 11,2 kg (88,9 Mol) wasserfreies Phloroglucinol (11) und 7,5 l (7 kg, 96,4 Mol) N,N-Dimethylformamid in 33 l Ethylacetat enthält. Der ausgefällte Feststoff wird gefiltert und der Rückstand in heißem Wasser aufgelöst. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Kristallisat gefiltert. Man erhält 11,4 kg 111 (Ausbeute: 83 %) mit einem Schmelz punkt von 185º - 186ºC, E 1265 bei 292 nm (CH&sub3;OH), IR- Banden (KBr) bei 3300, 1635 und 1600 cm&supmin;¹, M&spplus; bei m/z 154.
    • Beispiel 2 - Synthese von Phloroglucinaldehyd- 2,4-di-O-benzoat (VII') nach Isolierung von (VIII')
  • 12,5 (9,12 kg, 91,5 Mol) Triethylamin werden unter Rühren einer Lösung zugesetzt, die 4,7 kg (30,5 Mol) Phloroglucinaldehyd (III) und 10,6 l (12,8 kg, 91,5 Mol) Benzoylchlorid in 45 l Aceton enthält. Der Niederschlag wird durch Zentrifugieren entfernt, und die organische Phase wird konzentriert. Durch Verdünnen mit entionisiertem Wasser erhält man 14,2 kg VIII' in einer im wesentlichen quantitativen Ausbeute; Schmelzpunkt 111º - 112ºC, E 970 bei 235 nm (CH&sub3;OH), M+ bei m/z 466.
  • Der erhaltene Feststoff wird in 85 l Aceton und 1,6 l Wasser aufgelöst; anschließend wird 1,1 l Triethylamin zugesetzt. Nachdem die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gestanden hat) wird sie konzentriert und in eine verdünnte wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Der ausgefällte Feststoff (10,5 kg) von VII' (Ausbeute: 95 %) wird durch Filtration gewonnen; Schmelzpunkt 122º - 123ºC, E 526 bei 268 nm (Dioxan), M&spplus; bei m/z 362.
    • Beispiel 3 - Direktsynthese von Phloroglucinaldehyd 2,4-di-O-benzoat (VII')
  • Eine Lösung, die 4,7 kg (30,5 Mol) von III in 45 l Aceton enthält, wird mit 10,6 l (12,8 kg, 91,5 Mol) Benzoylchlorid in Gegenwart von 12,5 l (9,12 kg, 91,5 Mol) Triethylamin mit dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren behandelt. Nach der Filtration des Feststoffs, der abgetrennt wird, wird die Acetonlösung mit 1,1 l Triethylamin und 1,6 l Wasser verdünnt, über Nacht stehengelassen, konzentriert und in eine verdünnte wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Der ausgefällte Feststoff wird gefiltert und besteht aus 10,5 kg VII' (Ausbeute: 95 %), identisch (in bezug auf den gemischten Schmelzpunkt und den Extinktionskoeffizienten) mit der in Beispiel 2 beschriebenen Verbindung.
    • Beispiel 4 - Synthese von Pelargonidinchlorid (Ia, X=Cl&supmin;)
  • 400 g Chlorwasserstoffgas werden unter Rühren einer Suspension zugesetzt, die 500 g (1,38 Mol) Phloroglucinaldehyd 2,4-Di-O-benzoat (VII) und 362 g (1,53 Mol) omega- Acetoxy-4-acetoxyacetophenon (Va) in 4 l eines 4 : 1- Ethylacetat-Ethanol-Gemischs enthält; anschließend läßt man die Suspension über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Der ausgefällte Feststoff wird durch Filtration gewonnen und besteht aus 580 g Pelargonidinchlorid5,7-di-O-benzoat (IXa) (1,13 Mol; Ausbeute: 81 %), das mit 4 l einer 50-prozentigen Wasser-Methanol-Lösung, die 130 g Natriumhydroxid enthält, und anschließend mit 4 l 25- prozentiger Salzsäure behandelt wird. Der ausgefällte Feststoff wird gefiltert und aus einer 3 : 1-Mischung aus Methanol und konzentriert er Salzsäure kristallisiert. Man erhält 285 g Pelargonidinchlorid in Form von Monohydrat (Ausbeute: 78 %), Schmelzpunkt 302ºC (Zerf.), E 1131 bei 525 nm (MeOH), HPLC-Bestimmung 99,2 %.
    • Beispiel 5 - Synthese von Cyanidinchlorid (Ib, X=Cl&supmin;)
  • 1,5 kg Chlorwasserstoffgas werden unter Rühren einer Suspension zugesetzt, die 1,5 kg (4,14 Mol) Phloroglucinaldehyd-2,4-di-O-benzoat (VII) und 1,35 kg (4,59 Mol) omega-Acetoxy-3,4-diacetoxyacetophenon in 15 1 eines 4 : 1-Ethylacetat-Ethanol-Gemischs enthält; anschließend läßt man die Suspension über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Der abgetrennte Feststoff, der aus 1,75 kg Cyanidinchlorid- 5,7-di-O-benzoat (IXb) (3,29 Mol, Ausbeute: 79 %) besteht, wird durch Filtration gewonnen und mit 15 l einer 50-prozentigen Wasser- Methanol-Lösung, die 500 g Natriumhydroxid enthält, und anschließend mit 15 l 25-prozentiger Salzsäure behandelt. Der ausgefällte Feststoff wird gefiltert und aus einem 3 : 1-Gemisch aus Methanol und konzentrierter Salzsäure kristallisiert. Dabei erhält man 1,02 kg (2,93 Mol) Cyanidinchlorid in Form von Monohydrat (Ausbeute: 89 %), Schmelzpunkt 300ºC (Zerf.) E 1220 bei 540 nm (MeOH), HPLC-Bestimmung 98,9 %.

Claims (11)

1. Verfahren zur Herstellung eines Anthocyanidins, bei dem man:
(a) Phloroglucinaldehyd mit einem Reagenz, das in der Lage ist, Benzoylgruppen einzuführen, um so ein 2,4,6-Tri-O-geschütztes Phloroglucinaldehydderivat herzustellen, umsetzt, wobei das Phloroglucinaldehydderivat folgende Formel aufweist:
in der Pg¹, Pg² und Pg&sup4; Benzoylgruppen bedeuten,
(b) die Benzoylgruppe Pg&sup4; in Stellung 6 selektiv entfernt, um auf diese Weise ein 2,4-Di-O-geschütztes Phloroglucinaldehydderivat der Formel VII herzustellen
in der Pg¹ und Pg² jeweils eine Benzoylgruppe bedeuten,
(c) die so gebildete Verbindung der Formel VII mit einer Verbindung der Formel:
umsetzt, in der Ar ein gegebenenfalls substituiertes Aryl bedeutet und Pg³ eine Carbonsäureacylgruppe bedeutet, um eine Verbindung der Formel
herzustellen, in der Pg¹ und Pg² und Ar die vorstehend gegebene Bedeutung aufweisen und X ein Anion ist, und
(d) die geschützten Hydroxylgruppen in freie Hydroxylgruppen überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Reagenz Benzoesäure oder einer esterbildendes Derivat davon ist.
3. Verfahren nach Anspruch 2, bei dem das Reagenz Benzoylchlorid ist.
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem die Benzoylgruppe Pg&sup4; in Stellung 6 selektiv entfernt wird, indem man die Verbindung der Formel VIII einer Hydrolyse unter milden Bedingungen unterwirft.
5. Verfahren nach Anspruch 4, bei dem die Hydrolyse in Gegenwart von Wasser und einer schwachen Base durchgeführt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 5, bei dem die schwache Base Triethylamin ist.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 6, bei dem die Hydrolyse bei einer Temperatur von 0ºC bis 30ºC durchgeführt wird.
8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem das gebildete Anthocyanidin die folgende Formel aufweist
in der R¹, R² und R³ unabhängig aus Wasserstoff, Hydroxyl und Methoxygruppen ausgewählt sind und X ein Anion ist.
9. Verfahren nach Anspruch 8, bei dem R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; eine der folgenden Bedeutungen aufweisen:
a R&sub1;=R&sub3;=H, R&sub2;=OH
b R&sub1;=R&sub2;=OH, R&sub3;=H
c R&sub1;=R&sub2;=R&sub3;=OH
d R&sub1;=OMe, R&sub2;=OH, R&sub3;=H
e R&sub1;=R&sub2;=OH, R&sub3;=OMe
f R&sub1;=R&sub3;=OMe, R²=OH
10. 2,4-Di-O-benzoyl-phloroglucinaldehyd der Formel:
in im wesentlichen reiner Form, in der Pg¹ und Pg² jeweils Benzoyl bedeuten.
11. Verwendung von 2,4-Di-O-benzoyl-phloroglucinaldehyd der Formel:
in der Pg¹ und Pg² jeweils Benzoyl bedeuten, als Zwischenprodukt für die Synthese von Anthocyanidinen.
DE8989306163T 1988-06-20 1989-06-19 Verfahren fuer die synthese von athocyanidinen und neues zwischenprodukt. Expired - Fee Related DE68905869T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888814603A GB8814603D0 (en) 1988-06-20 1988-06-20 Intermediates for synthesis of anthocyanidines & processes for their production

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE68905869D1 DE68905869D1 (de) 1993-05-13
DE68905869T2 true DE68905869T2 (de) 1993-07-15

Family

ID=10638995

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE8989306163T Expired - Fee Related DE68905869T2 (de) 1988-06-20 1989-06-19 Verfahren fuer die synthese von athocyanidinen und neues zwischenprodukt.

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP0348121B1 (de)
JP (1) JPH0240376A (de)
AT (1) ATE87917T1 (de)
DE (1) DE68905869T2 (de)
ES (1) ES2053992T3 (de)
GB (1) GB8814603D0 (de)
PT (1) PT90920B (de)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5239937A (en) * 1992-05-14 1993-08-31 Kumao Nino Attachment for sewing machines

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1595351A (en) * 1978-03-01 1981-08-12 Inverni Della Beffa Spa Pharmaceutical compositions containing flavylium compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP0348121A1 (de) 1989-12-27
GB8814603D0 (en) 1988-07-27
ES2053992T3 (es) 1994-08-01
PT90920A (pt) 1989-12-29
JPH0240376A (ja) 1990-02-09
PT90920B (pt) 1994-11-30
EP0348121B1 (de) 1993-04-07
DE68905869D1 (de) 1993-05-13
ATE87917T1 (de) 1993-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69400334T2 (de) Diaminsalze von clavulansäure
DE1445506C3 (de) Verfahren zur Gewinnung von reinem a-Aminobenzylpenicillin
EP0024525A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Luciferin und seinen Derivaten
DE1962757C3 (de) Evomonosid-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
DE68905869T2 (de) Verfahren fuer die synthese von athocyanidinen und neues zwischenprodukt.
DE2125112A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 7-Halogenlincomycinen
DE3887212T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Derivaten von 6,7-Diazyl-7-desacetylforskolin.
DD239591A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2,4-dichlor-5-fluor-benzoesaeure
DE69014378T2 (de) Zwischenprodukte, nutzbar für die Synthese von Delphinidinchlorid.
DE3743111A1 (de) Dierythromycin- und dicholinsalze von (3s(z))-2-(((1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-((2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfooxy)-3-azetidinyl)-amino)-2-oxoaethyliden)-amino)-oxy)-essigsaeure
EP0161617A2 (de) Zwischenprodukte sowie Verfahren zur Herstellung von Zwischenproducten für die Synthese von Cephalosporinen
DE2433176C3 (de) N-Cyano-cyano-acetimidate und Verfahren zur Herstellung von 2-Halopyrinüdinderivaten
DE3135728C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Apovincaminsäureestern
EP0442431B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Quadratsäure
DE60004054T2 (de) Neue verfahren zur herstellung von 17beta-hydroxy-17alpha-methyl-2-oxa-5alpha-androstane-3-on
DE3780112T2 (de) Verfahren zur herstellung von penicillansaeure-derivaten.
DE3323510A1 (de) 2-ketosulfonamide und verfahren zu deren herstellung
DE69011996T2 (de) Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydroxy-2-arylnaphthoat.
DE60225270T2 (de) Verfahren zur herstellung von isoflavonen
DE2755637C2 (de)
DE3884412T2 (de) Verfahren zur Herstellung von alpha-(Benzyliden)-acetonylphosphonate.
EP0442385A2 (de) Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-3-methoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure
DE3590057C1 (de) Verfahren zur Herstellung von Diacyldianhydrohexiten
DE69209094T2 (de) Verfahren zur herstellung von 2-amino-7-nitrobenzothiazolen
AT372940B (de) Verfahren zur herstellung von (d)-(-)-phydroxyphenylglycylchlorid-hydrochlorid

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee