DE670582C - Verfahren zur Darstellung von 2-Chlorchinolin-4-carbonsaeuren und 2-Oxychinolin-4-carbonsaeuren - Google Patents

Verfahren zur Darstellung von 2-Chlorchinolin-4-carbonsaeuren und 2-Oxychinolin-4-carbonsaeuren

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DE670582C
DE670582C DET48656D DET0048656D DE670582C DE 670582 C DE670582 C DE 670582C DE T48656 D DET48656 D DE T48656D DE T0048656 D DET0048656 D DE T0048656D DE 670582 C DE670582 C DE 670582C
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Dr Ernst Thielepape
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  • Verfahren zur Darstellung von 2-Chlorchinolin-4-carbonsäuren und 2-Oxychinolin-4-carbonsäuren Im Hinblick auf die etwaige Synthese von Chinaalkaloiden u. dgl. hat die Herstellung von reinen oder in --Stellung subsituierten Chinolin-4-carbonsäuren eine besondere Bedeutung. Das vorliegende Verfahren betrifft die Herstellung von --Chlor- bzw. 2-Oxychinolin-4-carbonsäuren. Nachstehend seien die bisherigen Darstellungsweisen jeweils des einfachsten Vertreters dieser beiden Verbindungsklassen mitgeteilt.
  • 2 - Chlorchinolin - 4- carbonsäure (2 - Chlorcinchoninsäure) wird auf verschiedene Weise erhalten'), vielleicht am einfachsten aus der bisher schwer zugänglichen 2-Oxycinchonin-
    1) Königs und Nef, Ber. d. Deutsch. Chem. Ges. i2, 99
    [1879;. Königs und Körner, Ber. d. Deutsch.
    Chem. Ges. 16,2152 [1883]. Thielepape, Ber. d.
    Deutsch. Chem. Ges. 55, 127 [192=;. Aeschlimann,
    Journ. Chem. Soc. London 1926 II, 2902.
    säure (s. u.) 2) durch Chlor ierung mit einem Gemisch von Phosphorpentachlorid und Phosphoroxychlorid (Thielepape).
  • 2-Oxychinolin-4-carbonsäure (2-Oxyciuchoninsäure) stellt man gewöhnlich her-) durch die Kalischmelze von Cinchoninsäure (Königs) -) Meyer-Jacobsen, Lehrbuch der organ. Chemie, z. Bd., 3. Teil, 192o, S. ggo ff. Königs, Ber. d. Deutsch. Chem. Ges. 12, 99 [I879]. W eidel, Cobenzl, Monatshefte f. Chemie i, 855 ['88o'. Weidel, Monatshefte f. Chemie 2, 571 [I881'. Königs und Körner, Ber. d. Deutsch. Chem. Ges. 16, z15= [1883l. Camps, Arch. d. Pharm. 237, 687 [i899. H. Meyer, Monatshefte f. Chemie 26, 13=I [igo5]. Borsche und Jacobs, Ber. d. Deutsch. Chem. Ges. 47,354[19i4]. Aeschlimann (a. a. O:). Borsche, Ber. d. Deutsch. Chem. Ges. 69, 1376 [i936]. Patentschrift 431 510, Klasse 12 p, nach welchem Verfahren 2-Oxycinchoninsäure entsteht (nicht aber die vermeintliche Oxindol-3-methincarbonsäure). oder aus z Acetylisatin bzw. i-Acetylisatinsäure mit siedender verd. Natronlauge (Camps) oder aus den gleichen Ausgangsstoffen ohne Lösungsmittel im Schmelzfluß mit kristallisiertem Naacetat bei'22o° (Aeschlimann) oder aus Isatin, Malonsäure und geschmolzenem Naacetat in siedendem Eisessig (Borsche und Jacobs).
  • Das vorliegende Verfahren zur Darstellung von 2-Chlorchinolin-4-carbonsäuren und 2-Oxychinolin-4-carbonsäuren bedeutet einen wesentlichen technischen Fortschritt und eine @ grundsätzliche Vereinfachung, da es von den synthetisch ganz besonders leicht zugänglichen 2-Chlorchinolin-4-carbonsäureestern3) ausgeht, womit die bisher unerläßliche Verwendung von Alkaloidabkömmlingen oder von schwerer zugänglichen Verbindungen der Indolreihe Entbehrlich wird. Durch systematische Versuche mit allen möglichen Reduktionsmitteln ergab sich nämlich, daß das Chlor an Stelle 2 der 2-Chlorchinolin-4-carbonsäaren außerordentlich fest gebunden ist4). Das vorliegende Verfahren gründet sich hinsichtlich der Gewinnung der 2-Chlorchinolin-4-carbonsäuren auf diesen Befund. Durch vorsichtige Verseifung der 2-Chlorchinolin-4-carbonsäureester (istündiges oder längeres Kochen mit etwa n/io-Alkalilauge) gelangt man in nahezu quantitativer Ausbeute zu den entsprechenden 2-Chlorchinolin-4-carbonsäuren. Dagegen führt ein istündiges oder gegebenenfalls längeres Erhitzen der 2-Chlorchinolin-4-carbonsäureester mit 3o°/oiger Alkalilauge zu den entsprechenden 2-Oxychinolin-4-carbonsäuren. Ausbeute nahezu quantitativ.
  • Es sei noch erwähnt, daß bisher im Schrifttum jeweils die Gewinnung nur einer einzigen 2-Chlor- bzw. 2-Oxychinolin-4-carbonsäure beschrieben wurde (Chemisches Zentralblatt 1927 I S. 6o6; 1922 I S.571; Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft Bd.12, S.99 und Bd. 16, 2152). Das vorliegende Verfahren ist demgegenüber nicht auf die Gewinnung r der in den Beispielen erläuterten Verbindungen beschränkt, sondern gestattet auch die Darstellung im Benzolring beliebig substituierter Abkömmlinge, da die diese Substituenten enthaltenden und als Ausgangsstoffelfür die Darstellung der 2-Chlorchinolin-4-carbonsäureester dienenden Acetanilide mühelos gewonnen werden können.
  • Das Verfahren gibt ferner bei Einhaltung der im Patentanspruch genannten besonderen ') Thielepape (a. a. O.) verwendet zu ihrer Herstellung sehr einfache Ausgangsstoffe (Oxalester und N-Allcylacetanilide). Vgl. ferner Thielepape, Ber. d. Deutsch. Chem. Ges. 68, 751 [193s;: Über die N-Methylierung von Acetaniliden.
  • ") Vgl. auch J. A. Aeschlimann, Journ. chem. Soc. 19261I, 2905, der sich vergeblich bemühte, das Chloratom der -2-Chlorchinolin-4-carbonsäure durch Wasserstoff zu ersetzen. Versuchsbedingungen ausgezeichnete und in den meisten Fällen nahezu quantitative Ausbeuten an 2-Chlor- bzw. 2-Oxychinolin.-4-carbonsäuren,und zwar ohne die Bildung unerwünschter Nebenstoffe. Die Bildung einheitlicher Produkte z. B. aus der 2-Chlorcinchoninsäure stellt insofern ein, unerwartetes Ergebnis dar, als der unscharfe Schmelzpunkt dieser Verbindung eine starke Neigung zu unkontrollierbarer Zersetzung nicht nur bei thermischen, sondern auch bei chemischen Eingriffen befürchten ließ. Beispiel z 2 - Chlorchinolin - 4 - carboasäure (2-Chlor cinchoninsäure) (I) vom F. r98 bis Zoo ° (korr.) (Zers.).
  • 4,71 g 2-Chlorchinolin-4-carbonsäureäthylester (2-Chlorcinchoninsäureäthylester) 5) vom F. 63 ° (korr.) ('=/iQO Mol.) werden 3/4 Stunden mit Natronlauge (o,9 g NaOH in 400 ccm Wasser) unter Zusatz von etwas Entfärbungskohle gekocht. Die heiß filtrierte gelbliche Lösung wird mit Salzsäure kongosauer gemacht. Die 2-Chlorcinchoninsäure erscheint als weißer, käsiger Niederschlag und wird nach längerem Stehen abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Ausbeute 4,0 g weißes Pulver (96,5 °/o d. Th.), welches unscharf von 196 bis 230' schmilzt. Die Säure kommt aus der fünffachen Menge 96°/oigem Alkohol in farblosen Kristallen, die bei z92° (korr.) sich gelb verfärben, bei 198 bis Zoo ° (korr.) blasig zusammenfallen und schließlich unscharf schmelzen (wechselnd zwischen 23o bis 25o°).
  • 3,730m9 Substanz: 7,940m9 C02, z,070 mg H20. - 3,28o mg Substanz: o,209 ocm N (--i', 7i7 mm). - i9,305 mg Substanz: i3,625 Ag Cl.
  • CloH,;02NC1 (2o7,6). Ber. C57,85, H2,91, N6,75, Cl i7,09. Gef. C 58,o7, H3,20, N6,97, Cl 17,46. Beispiel 2 2 - Chlor - 6 - methoxychinolin - 4 - carbonsäure (2-Chlorchininsäure) (1I) vom F. 230 ° (korr.) (unter Schäumen).
  • Diese noch nicht beschriebene Säure wird entsprechend Beispiel i aus dem 2-Chlor-6 - methoxychinolin - 4 - carbonsäureäthylester (2-Cblorchininsäureäthylester) vom F.99 bis ioo ° (korr.) hergestellt. Die Säure fällt aus 92°/oigem Alkohol in fast farblosen Prismen vom F. 230' (korr.) (unter Schäumen) an. Ausbeute nahezu quantitativ.
  • 4,795 mg Substanz: 9,775 mg C02, 1,490 mg H20.
  • Cil H$N 03 Cl (237,53) Ber. C 55,57, H 3,39. Gef. C 55,6o, H 3,48. @) Thielepape (a. a. O.). Beispiel 3 2-Oxychinolin-4-carbonsäure (2-Oxycinchoninsäure) (III) vom F. 343' (korr.).
  • 2,359 2-Chlorchinolin-4-carbonsäureäthylester (2-Chlorcinchoninsäureäthylester) vom F.63° (korr.) '/,o, MOI.) werden 1i/2 Stunden mit 2o ccm 3o°/oiger Natronlauge gekocht. Die klare, farblose Lösung wird mit Zoo ccm Wasser verdünnt und heiß mit Salzsäure kongosauer gemacht. Die feinkristalline, verfilzte Ausscheidung wird nach längerem Stehen abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Ausbeute 2,oo g farblose 2-Oxycinchoninsäure (i Mol. Kristallwasser) (lufttrocken) (g7 °/o d. Th.) vom F. 342 bis 343' (korr.) nach Sintern bei 3400.
  • Kristallwasserbestimmung : 1,9882 g farblose Substanz hinterließen (6 Stunden bei 105 bis iio° getrocknet) 1,8140 g zitronengelben Rückstand.
  • C1oH703N -f- H20 (2o7,1). Ber. Trockensubstanz 91,31. Gef. Trockensubstanz 9i,25.
  • Das getrocknete, gelbe Produkt (1,814o g) wurde aus 5oo ccm Wasser umkristallisiert. Die 2-Oxycinchoninsäure erschien wieder in farblosen, verfilzten Nadeln (i. Krist. 1,5942 g, lufttrocken) vom scharfen F. 343' (korr.).
  • Durch Trocknen dieser Kristalle bei 105 bis iio° entstand neuerdings der zitronengelbe Rückstand (1,459o g), F. 343 ° (korr.).
  • Die 2-Oxycinchoninsäure in der kristallwasserhaltigen, farblosen Form hat vielleicht, wie Aeschlimann (a. a. 0.) vermutet, unter Öffnung des Chinolinringes die Zusammensetzung der o-Aminophenylfumarsäure angenommen. Die Umwandlung der farblosen, wasserhaltigen Säure in die zitronengelbe, wasserfreie 2-Oxycinchoninsäure (Chinolinring 1) erfolgt übrigens auch beim Umkristallisieren aus der ioofachen Menge abs. Alkohol. Feine Nadeln vom F. 343' (korr.).
  • Beispiel 4 2 - Oxy - 6 - methoxychinolin - 4 - carbonsäure (2-Oxychininsäure) (IV) vom F.335 bis 336° (korr.).
  • Diese noch nicht beschriebene Säure wird entsprechend Beispiel 3 aus dem 2 - Chlore - methoxychinolin - 4 - carbonsäureäthylester (2-Chlorchininsäureäthylester) vom F. 99 bis ioo ° (korr.) hergestellt. Die erhaltene Säure fällt aus abs. Alkohol in zitronengelben, verfilzten Nadeln vom F. 335 bis 336' (korr.) an. Ausbeute nahezu quantitativ.
  • 4,717 mg Substanz: 10,425 mg C02, 1,720 mg H2 0.
  • C.oHs04N (219,o8) Ber. C 6o,25, H 4,14. Gef. C 6o,27, H 4,o8.
  • Kristallwasserbestimmung: o,6186 g aus Wasser umgelöste Oxychininsäure (wasserhaltig, ebenfalls zitronengelb gefärbt) hinterließen nach dem Trocknen (105', 6 Stunden) 0,5747 g zitronengelbe Trockensubstanz.
  • C" H904N -f- H20 (237,o8) Ber. Trockensubstanz - 92,40. Gef. Trockensubstanz - 92,36.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung von 2-Chlorchinolin-4-carbonsäuren und 2-Oxychinolin-4-carbonsäuren, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Chlorchinolin-4-carbonsäureester im ersten Fall durch Kochen mit etwa n/io-Alkalilauge, im zweiten Fall'durch Kochen mit etwa 30 °/oiger Alkalilauge vei seift.
DET48656D 1937-05-25 1937-05-25 Verfahren zur Darstellung von 2-Chlorchinolin-4-carbonsaeuren und 2-Oxychinolin-4-carbonsaeuren Expired DE670582C (de)

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